Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2015

reklama_okladka_przemysl_wybrana_ok_krzywe.indd 1 2015-02-24 16:38:29

NR 01/2015 (31) 19 z (w tym 5% VAT)

ISSN

: 189

8-77

10

EyeC Proofiler GraphicTM chroni przed bdami

EyeC Proofiler GraphicTM jest systemem inspekcji wizyjnej stworzo-nym na potrzeby brany farmaceutycznej. Jego gwnym zadaniem jest ochrona przed konsekwencjami niewykrycia rnic w procesie ak-ceptacji projektu drukarni.System EyeC Proofiler GraphicTM szybko i precyzyjnie bada zgod-no projektu Klienta z projektem do akceptacji drukarni. Porwnuje wszystkie elementy projektu opakowania - kartonika, ulotki, etykiety, folii alu. Sprawdza grafik, teksty (kady alfabet), kolory, kody kresko-we, kody 2D i QR oraz zapis alfabetu Braillea (w kadym alfabecie).Stworzony dla farmacji.

Wicej informacji znajdziesz na stronie www.eyecpolska.pl EyeC Polska

Marcin WekslerBusiness Development Pharma

t. +48 512 354 354e-mail: [email protected]

EyeC ProofilerTM spenia wymogi

cGMP, GAMP4 i CFR 21 cz 11

Bezpieczne i niezawodne napenianie ciekych iniekcji

spis treci

1/2015 e-wydanie do pobrania na: www.farmacom.com.pl

Zgoszenie wydzielone w postpowaniu przed Europejskim Urzdem Patentowym

20

34

74

Wymagania pozafunkcjonalne dla systemw EAM w brany farmaceutycznej

8 Wyzwania podczas realizacji projektw inwestycyjnych w przemyle farmaceutycznym. Cz 1.

12 Oprzyrzdowanie tabletkarki. Zrozumienie znaczenia, dugo stempla i gboko czaszy

16 Proleki prekursory lekw20 Wymagania pozafunkcjonalne dla systemw EAM

w brany farmaceutycznej24 Produkty do fi ltracji farmaceutycznej28 Szybka i czua analiza ladowych pozostaoci

lekw weterynaryjnych w misie, osoczu i mleku przeprowadzona na systemie Q Exactive Focus LC-MS

34 Bezpieczne i niezawodne napenianie ciekych iniekcji36 Listeria monocytogenes 42 Technika NIR najlepszy sposb potwierdzenia

tosamoci substancji. Cz 1. 46 Fizyczne cechy chemicznych substancji50 EyeC. Proofi ler Graphic 52 Odzie ochronna dla brany farmaceutycznej56 Nowe moliwoci pomiaru API60 ywno specjalnego przeznaczenia medycznego

a suplementy diety

66 Nowe szanse na rozwj68 System informatyczny zwiksza efektywno produkcji

w zakadzie farmaceutycznym70 Etykiety dedykowane brany farmaceutycznej

73 Przyspieszenie rynku sprzeday aptecznej od roku 2015

74 Zgoszenie wydzielone w postpowaniu przed Europejskim Urzdem Patentowym

76 Nowelizacja Prawa farmaceutycznego przegld zmian

e - w y d a n i e d o p o b r a n i a n a : www.farmacom.com.pl1 / 20 15

Grzegorz Cessak Prezes Urzdu Rejestracji Produktw Leczniczych, Wyrobw Medycznych i Produktw BiobjczychAndrzej Szarmaski GMDP ServicesIrena Rej Prezes Izby Gospodarczej Farmacja PolskaDaniel Gralakdr Jarosaw Jan Hoyski Doktor nauk farmaceutycznych Polskie Towarzystwo Farmaceutycznedr n. farm. Leszek Borkowski Ekspert UE do spraw lekw, byy prezes Urzdu Rejestracji Produktw Leczniczychprof. dr hab. Zbigniew E. Fijaek Dyrektor Narodowego Instytutu LekwMarcin Koakowski Wiceprezes ds. Produktw Leczniczych Urzdu Rejestracji Produktw Leczniczych, Wyrobw Medycznych i Produktw BiobjczychMarek Gny Dyrektor Produkcji Polfa TarchominAndrzej Wrblewski Dyrektor w fi rmie konsultingowoszkoleniowej LeanSigma in Practice.

Rada Programowa:

Kwartalnik Wydawnictwa FARMACOM

ul. w. Jana 16 44-300 Wodzisaw [email protected]

Redaktor Naczelny

Robert Millertel./fax 032 455 31 61tel. kom. 502 084 [email protected]

Redakcja

Teresa Kubsz-Miller, Joanna Korzonek, tel./fax 32 456 60 79, [email protected]

Studio graficzne: Prografika, www.prografika.com.pl

Druk: Drukarnia Nowiny

Nakad: 3 500 egz.

Partner:

Magazyn kierowany jest do specjalistw ds. utrzymania ruchu, technologw, automatykw, szefw dziaw produkcji, kontroli i zapewnienia jakoci, szefw dziaw logistyki i zaopatrzenia oraz dziaw rozwoju produktw w zakadach farmaceutycznych. Odbiorcami czasopisma s rwnie organizatorzy targw, konferencji i szkole bran owych, urzdy, ministerstwa, instytuty, uczelnie wysze z kierunkami farmaceutycznymi i biura projektowe.

Redakcja zastrzega sobie prawo do skracania i redagowania tekstw. Redakcja nie odpowiada za tre reklam. Wykorzystywanie materiaw i publikowanie reklam opracowanych przez Wydawc wycznie za zgod redakcji. Wszelkie prawa zastrzeone. Przedruk materiaw lub ich czci tylko za pisemna zgod redakcji. Za tre ogosze reklamowych i artykuw autorskich redakcja nie odpowiada. Artykuy te nie musz odzwierciedla pogldw wydawnictwa. www.ispe.org.pl

Prenumerata i kolporta Wydawnictwo FARMACOMul. w. Jana 16 44-300 Wodzisaw lskitel./fax 032 455 31 61

[email protected] egzemplarza PF 19 zCena rocznej prenumeraty 80 zNr konta: ING Bank lski O/Wodzisaw lski 56 1050 1403 1000 0023 2091 8119

VADEMECUM TABLETKOWANIASzanowny Technologu, projektancie formulacji do tabletkowania!

Przekonaj si o zaletach pyncych z posiadania inynierskiej wiedzy n/t mechanicznych waciwoci tabletkowanych produktw, nie pozwl by wyprzedzili Ci inni, ktrych nie trzeba byo do tego zachca.Nowa wiedza przybywa systematycznie od 2012 roku dziki Vademecum Tabletkowania, ktre jest pierwszym, w peni inynierskim poradnikiem materiaoznawstwa dla technologw tabletek.

Korzystaj z nieznanych dotd informacji, pozwalajcych jeszcze lepiej dopasowa Twoje formulacje do realiw nowo-czesnego przemysu. Wspdziaaj w atmosferze poufnoci i poszanowania wasnoci intelektualnej. Ciesz si osigni-ciami, w postaci minimalizacji kosztw produkcji i poprawy jakoci tabletek.

REKOMENDACJA KATEDRY I ZAKADU FARMACJI STOSOWANEJ GDASKIEGO UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO.

FARMASERWIS Jerzy Lasota

Laboratorium mechanikimateriaw sypkich i formulacji d.c.

Grodzisk Mazowiecki, tel. 604 474 152

czesnego przemysu. Wspdziaaj w atmosferze poufnoci i poszanowania wasnoci intelektualnej. Ciesz si osigni-ciami, w postaci minimalizacji kosztw produkcji i poprawy jakoci tabletek.


FARMASERWIS Jerzy Lasota

Laboratorium mechanikimateriaw sypkich i formulacji d.c.

Grodzisk Mazowiecki, tel. 604 474 152

25 lat bada

czesnego przemysu. Wspdziaaj w atmosferze poufnoci i poszanowania wasnoci intelektualnej. Ciesz si osigni-


reklama

8 | 8 |


Wyzwania podczas realizacji projektw inwestycyjnych w przemyle farmaceutycznym

Cz 1. Rozpoczcie inwestycji: przygotowanie URS, projektu koncepcyjnego, pisanie VMP i umiejtnoci realizacji projektu, DQ.

Przewodnik ISPE Commissioning and Qualification (Baseline Guide Volume 5) wydany w marcu 2001 jest oglnie uznawany za podstawowy standard odniesienia dla waciwej realizacji projektu inwestycyjnego zgodnie z GMP. Ten przewodnik, z uzupenieniem kolejnego: Science and Risk-Based Approach for the Delivery of Facilities, Systems, and Equipment (FSE Guide) oraz Applied Risk Management in Commissioning and Qualification (Applied Risk Management Guide) s bardzo przydatnymi narzdziami w planowaniu, kontrolowaniu i wykonaniu, od pocztku do kocowego przekazania do uytkownika, zakadw produkcyjnych ale te przy modernizacji istniejcych wydziaw w przemyle farmaceutycznym. Poniszy schemat przedstawia w bardzo czytelny sposb kolejno prac podczas przygotowania, projektowania, budowy i kwalifikacji.

Niezalenie od tego, e profesjonalici z brany mog liczy na zestaw solid-nych i sprawdzonych wytycznych do uru-chomienia projektw farmaceutyczny obser-wujemy, e bardzo mao inwestycji prowa-dzonych jest zgodnie z dobrymi praktykami inynierskimi i wytwarzania.

Jako osoba reprezentujca fi rm zajmu-jc si projektowaniem budow i kwali-fi kacjami, chciabym skonfrontowa moje osobiste dowiadczenia z opini przedsta-wicieli przemysu w tej sprawie. Do rozmo-wy zaprosiam Marzio Mercuri, Corporate Engineering Director z Polpharma Group. Przedstawi on swj punkt widzenia na temat kluczowych wyzwa, przed ktrymi staj specjalici podczas realizacji projektw in-westycyjnych , aby speni wymagania wa-cicieli fi rm / akcjonariuszy, ale te wymo-gw narzucanych przez konieczno pracy zgodnie z dobrymi praktykami wytwarzania.Podczas rozmowy, ktr przedstawimy w trzech kolejnych numerach (tak, trzy to ma-giczna cyfra w farmacji), skupimy si przede wszystkim, w nawizaniu do przedstawione-go schematu blokowego, na: Rozpoczcie inwestycji: przygotowanie

URS, projektu koncepcyjnego, pisanie VMP i umiejtnoci realizacji projektu, DQ

Podstawowe fazy projektowania : projekt podstawowy ( w Polsce to czsto projekt budowlany), projekt wykonawczy; kosz-torysy, harmonogram, przygotowanie przetargw

Faza realizacji: budowa, uruchomienie i odbiory, kwalifi kacje. W tym numerze skupimy si na pierwszej czci.

Sownik skrtw na schemacie:URS User Requirements Specifi cation Specyfi kacja Wymaga UytkownikaVMP Validation Master Plan Gwny Plan WalidacjiDQ Design Qualifi cation Kwalifi kacja ProjektuFAT Factory Acceptance Test Testy Odbiorowe u DostawcySAT Site Acceptance Test Testy Odbiorowe w Miejscu PrzeznaczeniaIQ Installation Qualifi cation Kwalifi kacja InstalacyjnaOQ Oparational Qualifi cation Kwalifi kacja OperacyjnaPQ Proces Qualifi cation Kwalifi kacja ProcesowaCV Cleaning Validation Walidacja CzyszczeniaCV Cleaning Validation Walidacja CzyszczeniaCVPV Proces Validation Walidacja Procesu PV Proces Validation Walidacja Procesu PVISPE International Society for Pharmaceutical Engineering, www.ispe.org

99

e-wydanie do pobrania na: www.farmacom.com.pl 1/2015

Magorzata MatyjekMarzio, jak ci si podoba schemat propono-wany przez ISPE, opisujcy przebieg procesu inwestycyjnego?

Marzio MercuriTo na pewno wane narzdzie do zrozumienia logiki wszystkich krokw niezbdnych przy pla-nowaniu, projektowaniu, budowie, walidacji i przekazaniu do uytkowania systemw i / lub zakadu farmaceutycznego zgodnie z GMP.

Obserwuj, po ponad 20 latach dowiadczenia zawodowego w zakresie projektowania i eksploatacji zakadw farmaceutycz-nych, e jest kilka kluczowych zasad: pooenie wikszego nacisku na planowanie i faz koncepcji (projekt koncepcyjny, projekt pod-stawowy) ni na dalsze etapy (od projektu wykonawczego do osta-tecznego przekazania).

W rzeczywistoci 80% kosztw skapitalizowanych dla pro-jektw farmaceutycznych zaley od defi nicji i dokadnoci URS i kluczowych specyfi kacji funkcjonalnych, ktre s przygotowane w trakcie 20% do 30% czasu powiconego projektowi.

Czy ten schemat jest uyteczny? Czy stosujesz go w praktyce na co dzie?

W caej Grupie Polpharma, niezalenie od wielkoci inwestycji, mamy procedury inynierii oraz zarzdzania projektami, ktre s inspirowane wytycznymi ISPE, w tym tymi o ktrych mowa w tym wywiadzie. Utworzenie systemu zarzdzania jakoci dla inynierin-gu i zarzdzania projektami farmaceutycznymi byo moim gwnym celem gdy 12 lat temu doczyem do zespou Polpharmy.

Wszystkie nasze projekty s zorganizowane w trybie: planowa-nie-wykonanie-kontrola, przygotowanie URS, powoanie zespou, opracowanie projektu koncepcyjnego (albo przez naszych pracow-nikw lub fi rmy zewntrzne) i okrelenie kosztw (zazwyczaj z do-kadnoci nie mniejsz ni +/- 10%).

S to czasochonne fazy, ale jak ju wspomniaem odpowiada-jc na poprzednie pytanie, prawidowo wykonana faza planowania pozwoli na ograniczenie ryzyka niepowodzenia w harmonogramie i ryzyka przekroczenia kosztw, ze wzgldu na brak zgodnoci z pierwotnym URS.

Gdy mamy caa inwestycj zatwierdzon przechodzimy do fazy realizacji, ktra rozpoczyna si projektem wykonawczym a nastp-nie przystpujemy do pozostaych dziaa (czyli od budowy do osta-tecznego przekazania po walidacji).

Kluczowy aspekt, ktry sta si dla mnie oczywisty podczas adaptacji generalnych zasad z przewodnika ISPE, to ten, e DQ i VMP s yjc czci projektu i nie mog by przygotowane (i wykonywane w przypadku DQ) ani za wczenie, ani za pno.Po przygotowaniu kocowej wersji VMP i DQ mona prowadzi dziaania kwalifi kacyjne w uporzdkowany i kontrolowany sposb, z minimalnymi i kontrolowanymi zmianami w stosunku do zatwier-dzonych projektw.

Czy moesz doradzi kto powinien przygotowa URS? Czy zaley to od wielkoci projektu i jego skomplikowania? Jak szczegowy powinien by ten dokument? Niektrzy inwe-storzy opisuj istniejc technologi, ktr znaj, wcznie z wyposaeniem.

Nie ma to sztywnych regu. Jeli mog zasugerowa wiodc zasad, chciabym powiedzie, e URS powinny by przygotowa-ne przez eksperta, ktry zna te systemy, ktre maj by wykonane i kwalifi kowane.

W naszej brany ekspertami mog by projektanci, iny-nierowie procesowi (np. z produkcji) inynierowie utrzyma-nia ruchu, a po ekspertw od laboratoriw po specjalistw IT.Zoono projektu jest na pewno czynnikiem kluczowym. W Po-lpharmie, gdy projekty s uznane za zoone (ze wzgldu na technologi, skal, harmonogram, koszty, ale rwnie kultu-r kraju gdzie s realizowane), URS s zwykle przygotowywane przez przedstawiciela uytkownika kocowego (inyniera pro-cesu lub technologa) z podstawowym wsparciem mojej gru-py, ktra zyskaa w cigu ostatnich 10 lat bogate dowiadczenie w duych projektach midzynarodowych. Dla bardzo zoonych projektw URS s przygotowywane przez moj grup przy zaan-gaowaniu specjalistw od wszystkich systemw technicznych.Ksztat, tre i stopie szczegowoci URS musz by dostosowane do tematu i organizacji.

W kadym przypadku naley unika czstego bdu tzn. za-mieszczania szczegowego opisu w URS sprztu i technolo-gii, szczeglnie jeli URS nie jest przygotowywany dla zakadu z prawnie zastrzeon lub unikaln technologi / procesem.Instalacje w przemyle farmaceutycznym, zwaszcza w brany lekw generycznych, musz by zaprojektowane w sposb umoliwiajcy elastyczno i skrcenie czasu dostarczenia wyrobu do sprzeday. URS naley opracowa majc na uwadze te gwne zasady i okre-lajc oglne wymagania, ktre musz zosta spenione, a nie typ maszyny do nabycia.

Co mylisz o takim stwierdzeniu w URS: Projekt musi speni wymogi EU GMP I FDA.

Bezsensowne. Aby to zobrazowa dam przykad. USP w roz-dziale woda do celw farmaceutycznych odnosi si do wody do wstrzykiwa jako wody pochodzcej z destylacji lub rw-nowanego procesu w celu usuwania substancji chemicznych i mikroorganizmw, co sugeruje, e destylacja nie jest jedynym obowizkowym procesem przy otrzymywaniu WFI (tzn. Wysoko Oczyszczona Woda otrzymana z systemw RO + EDI, nastpnie ultrafi ltracji moe by te systemem do produkcji WFI).

W UE sytuacja jest inna. Eur Ph i zapis Committee for Proprieta-ry Medicinal Products (CPMP) wyranie stwierdza, e .destylacjaobecnie pozostaje jedynym ofi cjalnym sposobem wytwarzania WFI.Wszyscy profesjonalici z brany projektowania zakadw farma-ceutycznych wiedz, e wymg z USP jest mniej rygorystyczny ni wymagania okrelone w przepisach UE. Projekt powinien zawsze by taki, aby umoliwia wytwrcy elastyczno i dostosowanie do spenienia wielu rygorystycznych wymogw.

Na podstawie mojego dowiadczenia, kiedy musimy zaprojek-towa zakad produkcyjny certyfi kowany przez EMEA i zwizanych

10 |

e-wydanie do pobrania na: www.farmacom.com.pl1/2015

z ni organw kontroli lub inspekcji produktu przez FDA, musimy przynajmniej doda formu co bardziej rygorystyczne, odnoszc si do konkretnych wymaga.

Kiedy jest najlepszy moment do przygotowania Gwnego Pla-nu Walidacji? Wedug mnie jak tylko powstanie projekt kon-cepcyjny. Umoliwia to oszacowanie kosztw na kwalifikacje i uwzgldnienie ich w budecie caej inwestycji. Jakie jest Twoje zdanie?

Jeli bybym zmuszony, aby da zalecenie dla przemysu, chcia-bym powiedzie, e w trakcie stosunkowo zoonego projektu (obiekt nowy lub modernizacja) za sensowne uwaam przygotowa-nie VMP w dwch etapach: po projekcie koncepcyjnym, po pierwszej szybkiej ocenie wpy-

wu ryzyka dla wszystkich systemw wchodzcych w zakres (jako sformalizowany, uproszczony przegld GMP),

na kocu projektu podstawowego po formalnym wykonaniu Oceny Wpywu, dla wszystkich systemw wchodzcych w zakres projektu, podzia na systemy bezporedniego wpywu, po-redniego wpywu i bez wpywu.

To dziaanie daje podzia na systemy wpywajce na jako pro-duktu (std wynika zakres kwalifi kacji) i nie majce wpywu na ja-ko produktu (podlegaj wykonaniu zgodnie z dobrymi praktykami inynierskimi od projektu do odbiorw).

Teraz pytanie o DQ. Inspektorzy pytaj o ten etap kwalifikacji. Z moich dowiadcze wynik, e robimy czsto DQ gdy zakad jest ju zbudowany, co wydaje si ju bezuyteczne. Kiedy wedug ciebie powinno by to robione? Co powinno stanowi kryteria akceptacji? Kto powinien to robi? Wiem e czsto robi to projektanci. Czy to jest prawidowe?

Odpowied na Twoje pytanie znajduje si w wytycznych ISPE, ale chciabym powiedzie, e dowiadczenie w brany sugeruje to samo.

Zakres i szczegowo DQ powinny by dostosowane do ro-dzaju i zoonoci projektu. W kadym przypadku DQ powinno by wykonywane przed etapem realizacji. Oznacza to, e w przypadku urzdze technologicznych typu wcz i pracuj (plug and play, ta-kich jak sterylizator, linia do pakowania i etykietowania) DQ powi-nien zosta wykonany przed rozpoczciem produkcji.

W przypadku projektu dotyczcego modernizacji lub budowy nowego zakadu produkcyjnego DQ powinny by opracowane i wy-konane w fazie projektu podstawowego lub zamknicia tego etapu; innymi sowy, gdy projekt podstawowy jest ju zatwierdzony i stano-wi baz dla projektw wykonawczych zgodnie z wewntrznymi SOP.Jeli chodzi o odpowiedzialnoci za przygotowanie protokou i jego wykonanie, podejcie powinno by podobne do tego, co sugero-waem jeli chodzi o przygotowanie URS. Przygotowanie DQ moe by wykonane przez ekspertw z danej dziedziny pochodzcych z zakadu lub z fi rmy zewntrznej (czyli projektanta instalacji i / lub producenta okrelonego sprztu), a wykonanie wymaga jednocze-snego zaangaowania inynieringu, produkcji i zapewnienia jakoci.

I ostatnie pytanie. Dlaczego ten projektant ktry oferuje krt-szy czas projektowania jest zawsze uznawany przez inwestora za lepszego ni inny? Jak zachci pracownikw farmacji do wprowadzania prawdziwych innowacyjnoci?

Krtszy harmonogram, nie oznacza koniecznie dobrego pro-jektu. W rzeczywistoci czsto jest odwrotnie. Oczywicie du-szy harmonogram, dla tego samego zakresu, nie musi by lepszy.Waciciele fi rm i uytkownicy kocowi powstajcych instalacji maj czsto trudnoci w zrozumieniu tej podstawowej zasady.Czas jest jednym z wymiarw, ktre musz by zarzdzane i zrw-nowaone z innymi ograniczeniami (np. zakresu i kosztw) w trakcie trwania projektu.

Kluczem do zarzdzania s trzy rzeczy: posiadanie solidnego pla-nu w twoich rkach (lub jeszcze lepiej w swoich gowach), ktry jest uzgodniony ze wszystkimi zainteresowanymi stronami i zrealizowany z dyscyplin. To wymaga czasu; kurczy si faza planowania, co czsto zagraa harmonogramowi projektu a wpywa te na zakres i koszty.Cytujc Stephen Covey: kluczem do planowania jest zacz od ko-ca, majc na uwadze wizj i wzr podanego rezultatu. To jest istota procesu planowania.

Biorc pod uwag fazy rozwoju typowego projektu, 1 lub 2 mie-sice spdzone na projektowaniu koncepcji i projekcie podstawo-wym to na og zmniejszenie ryzyka wielu zmian w trakcie projektu wykonawczego.

Wracajc do innowacji. Przemys farmaceutyczny jest pod bezprecedensow presj dostarczenia innowacyjnych korzyci zdrowotnych w przystpnej cenie. Oznacza to, e wszyscy specja-lici z brany w ich codziennym yciu zawodowym, pracuj aby zmaksymalizowa korzyci strategiczne dostarczajc produkty, rozwizania i narzdzia, przy akceptowalnym poziomie kosztw.Innowacyjno i ciga poprawa powinna by prawidowo rozumia-na jako czynniki przetrwania i konkurowania na rynku farmaceu-tycznym. Osobicie uwaam, e kreatywno i innowacyjno po-winny sta si elementami przy rekrutacji nowych pracownikw i rozwija talenty w naszej brany.

Dzi innowacyjno i ciga poprawa to s czynniki rnicujce midzy liderw i naladowcw. Nie ma produktu wysokiej jakoci bez innowacji. Pacjenci domagaj si coraz bardziej innowacyjnych syste-mw przenoszenia (tj np. o okrelonym miejscu uwalniania lub eko- produktw), jak rwnie lepszej obsugi. Innowacyjne rodowisko musi da moliwo rnym specjalistom z brany do tworzenia inte-raktywnych spoecznoci, aby dzieli si pomysami, dowiadczenia-mi, sukcesami i porakami, pielgnowaniu idei,,ktre mog si zma-terializowa w nowych inicjatywach i dostarczy nowych wartoci.Od 2006 roku mamy w Polpharmie formaln grup: Process Excel-lence Community skadajc si z liderw i osb odpowiedzialnych za zmiany w ramach naszej organizacji. Wyniki w kategoriach eko-nomicznych spki i wzrostu morale i zaangaowanie pracownikw s imponujce.

W cigu 10 lat wykonalimy przegld ponad 500 nowych pomy-sw i mamy w naszej Ksice Innowacji ponad 200, ktre w wielu przypadkach s opatentowane i sprawiy e Polpharma jest liderem w swojej brany.

Chciabym wicej powiedzie na ten temat i jeli si zgadzasz moemy zostawi go jako konkretny temat w nastpnym wywia-dzie.

Zapraszamy czytelnikw do przesyania swoich pyta (na adres [email protected]) zwizanych z realizacjami inwestycji zgod-nie z GMP. Postaramy si odpowiedzie w kolejnych odcinkach.

12 | 12 |

Dale Natoli Natoli Engineering Company INC

Produkcja tabletek o jednakowej twardoci, wadze i gruboci wymaga, aby stemple byy o okrelonej dugoci. Niniejszy artyku opisuje sposb, w jaki naley rozumie dugo stempla, jak prawidowo go zmierzy oraz, jak zuycie wpywa na proces tabletkowania. Artyku take podnosi kwesti okrelenia tolerancji dla gbokoci czaszy stempla.

Oprzyrzdowanie tabletkarkiZrozumienie znaczenia, dugo stempla i gboko czaszy


1313

Rys. 1.

szego i najkrtszego z nich wynosi nie wicej ni 0,05 mm. Zaleca-

ne jest, aby okresowo sprawdza stemple w celu upewnienia si, czy dugoci robocze nie przekraczaj tolerowanej wartoci (lub wartoci ustalonych przez Pastwa fi rm). W trakcie sprawdzania,

UUUycie w tabletkarek rotacyjnych stempli o okrelonej dugoci ycie w tabletkarek rotacyjnych stempli o okrelonej dugoci ycie w tabletkarek rotacyjnych stempli o okrelonej dugoci jest najwaniejsze, gdy dugo stempla bezporednio wpy-jest najwaniejsze, gdy dugo stempla bezporednio wpy-jest najwaniejsze, gdy dugo stempla bezporednio wpy-wa na twardo, wag i grubo prasowanych tabletek. Brak zrozu-wa na twardo, wag i grubo prasowanych tabletek. Brak zrozu-wa na twardo, wag i grubo prasowanych tabletek. Brak zrozu-mienia, w jaki sposb dugo stempla i gboko czaszy stempla mienia, w jaki sposb dugo stempla i gboko czaszy stempla mienia, w jaki sposb dugo stempla i gboko czaszy stempla wpywa na jako tabletki, moe powodowa, e problem defektu wpywa na jako tabletki, moe powodowa, e problem defektu wpywa na jako tabletki, moe powodowa, e problem defektu tabletki bdzie przypisany do zego rda. Zatem, wanym jest, aby tabletki bdzie przypisany do zego rda. Zatem, wanym jest, aby tabletki bdzie przypisany do zego rda. Zatem, wanym jest, aby ustanowi program inspekcji oraz konserwacji stempli, ktry po-ustanowi program inspekcji oraz konserwacji stempli, ktry po-ustanowi program inspekcji oraz konserwacji stempli, ktry po-zwoli na sprawdzenie, czy wszystkie dugoci stempli i gbokoci zwoli na sprawdzenie, czy wszystkie dugoci stempli i gbokoci zwoli na sprawdzenie, czy wszystkie dugoci stempli i gbokoci czaszy znajduj si w granicach dopuszczalnych tolerancji.czaszy znajduj si w granicach dopuszczalnych tolerancji.czaszy znajduj si w granicach dopuszczalnych tolerancji.

Dugo roboczaDugo roboczaDugo roboczaStemple s projektowane i wytwarzane wedug staych znor-Stemple s projektowane i wytwarzane wedug staych znor-Stemple s projektowane i wytwarzane wedug staych znor-

malizowanych dugoci. Dugo robocza stempla to odlego od malizowanych dugoci. Dugo robocza stempla to odlego od malizowanych dugoci. Dugo robocza stempla to odlego od paskiej gowy stempla do najniszego, mierzalnego obszaru czaszy paskiej gowy stempla do najniszego, mierzalnego obszaru czaszy paskiej gowy stempla do najniszego, mierzalnego obszaru czaszy stempla. Patrz rys. 1. Rysunek ten dodatkowo pokazuje gboko stempla. Patrz rys. 1. Rysunek ten dodatkowo pokazuje gboko stempla. Patrz rys. 1. Rysunek ten dodatkowo pokazuje gboko czaszy i dugo cakowit stempla, ktra jest odlegoci od gowy czaszy i dugo cakowit stempla, ktra jest odlegoci od gowy czaszy i dugo cakowit stempla, ktra jest odlegoci od gowy stempla do kocwki stempla - pola styku. Kocwka stempla ska-stempla do kocwki stempla - pola styku. Kocwka stempla ska-stempla do kocwki stempla - pola styku. Kocwka stempla ska-da si z czaszy i pola styku, tak jak pokazano na rys. 2.da si z czaszy i pola styku, tak jak pokazano na rys. 2.da si z czaszy i pola styku, tak jak pokazano na rys. 2.

Zrozumienie dugoci roboczej stempli bdzie prowadzio do sta-Zrozumienie dugoci roboczej stempli bdzie prowadzio do sta-Zrozumienie dugoci roboczej stempli bdzie prowadzio do sta-ej, powtarzalnej twardoci, wagi i gruboci tabletki, a wic powin-ej, powtarzalnej twardoci, wagi i gruboci tabletki, a wic powin-ej, powtarzalnej twardoci, wagi i gruboci tabletki, a wic powin-no by uznane za najbardziej istotny wymiar programu pomiarw no by uznane za najbardziej istotny wymiar programu pomiarw no by uznane za najbardziej istotny wymiar programu pomiarw oprzyrzdowania. Jeeli dugo robocza waha si i nie mieci si w oprzyrzdowania. Jeeli dugo robocza waha si i nie mieci si w oprzyrzdowania. Jeeli dugo robocza waha si i nie mieci si w tolerancjach, wtedy twardo, waga i grubo tabletki bd take tolerancjach, wtedy twardo, waga i grubo tabletki bd take tolerancjach, wtedy twardo, waga i grubo tabletki bd take niestae. niestae. niestae.

Staa dugo robocza jest kluczowa. Standardowo, zakres du-Staa dugo robocza jest kluczowa. Standardowo, zakres du-Staa dugo robocza jest kluczowa. Standardowo, zakres du-go roboczej stempli w produkcji wynosi 0,05 mm. Oznacza to, e go roboczej stempli w produkcji wynosi 0,05 mm. Oznacza to, e go roboczej stempli w produkcji wynosi 0,05 mm. Oznacza to, e w zestawie stempli, rnica midzy dugociami roboczymi najdu-w zestawie stempli, rnica midzy dugociami roboczymi najdu-w zestawie stempli, rnica midzy dugociami roboczymi najdu-szego i najkrtszego z nich wynosi nie wicej ni 0,05 mm. Zaleca-szego i najkrtszego z nich wynosi nie wicej ni 0,05 mm. Zalecaszego i najkrtszego z nich wynosi nie wicej ni 0,05 mm. Zaleca-

reklama

14 | 14 |

czy dugo robocza stempli jest jednakowa, wanym jest, aby stemple grne byy sprawdzane niezalenie od stempli dolnych. Wanym jest take, aby zostay one prawidowo zmierzone. Obli-czenie dugoci roboczej jako rnica dugoci cakowitej i gbo-koci czaszy stempla moe dawa bdne wyniki. Dugo robocza stempli powinna by mierzona odchyleniem stempla od stempla, a nie przy uyciu wylicze matematycznych. Dugo robocz po-winno si mierzy przy uyciu cyfrowego czujnika, zamontowane-go na stalowym statywie zamocowanym do granitowej podstawy. Jest to podstawowy instrument mierniczy, w cenie mniejszej ni 500 USD i uzyskuje on tosam dokadno, co bardziej wyrafi no-wane systemy, kosztujce powyej 50 000 USD.

Niezalenie od uywanego typu sprztu, pomiar dugoci robo-czej stempli, ktre posiadaj grawer lub kresk w najniszej swojej czci, pozostaje bardziej skomplikowany. W tych przypadkach wa-nym jest aby pomiar przeprowadza od najgbszego obszaru cza-szy, ktry jest w zasigu kocwki wskanika (Rys.3). W momencie, gdy zostanie ustalony najniszy obszar czaszy, naley si upewni, e pomiar caego zestawu prowadzony jest od tego samego punktu. W przeciwnym wypadku, trzeba bdzie za kadym razem szuka najniszego obszaru czaszy stempla.

Producenci oprzyrzdowania zwykle do nowego zestawu stempli doczaj raport pomiarw dugoci roboczych. W raporcie, kady ze stempli grnych odpowiada jednemu ze stempli dolnych, od naj-duszego do najkrtszego. Takie dopasowanie zestaww stempli powoduje, e tabletki posiadaj sta twardo i grubo, a raport daje praktyczn pomoc w trakcie ustawiania tabletkarki. Dugo stempla dolnego jest waniejsza ni grnego. Spowodowane jest to tym, e dugo stempla dolnego ma wpyw na wypenienie matry-cy. Odchylenia w iloci produktu wprowadzanego do matrycy maj wpyw na twardo i wag tabletki.

Gboko czaszyGboko czaszy jest okrelona przez odlego od koca kra-

wdzi stempla, do najniszego, teoretycznego punktu w czaszy. Niektre konfi guracje czasz posiadaj zrnicowane gbokoci, np. czasze uywane do produkcji tabletek z karbowanymi brzega-mi. Czasza okrela konfi guracj i powierzchni tabletki. Obszar po-midzy dwoma powierzchniami tabletki, wytworzony przez matryc nazywany jest ciank boczn tabletki (Rys. 4). Jakkolwiek cianka boczna nie jest zwykle sprawdzana lub mierzona, jest ona niezwykle wana dla ksztatu tabletki i jej produkcji. Idealnie jeeli szeroko cianki bocznej bdzie w dobrej proporcji do cakowitej gruboci tabletki. Jest to wane, dlatego, e tabletka o zbyt grubej ciance bocznej bdzie wydawaa si grubsza, dajc wraenie, e tabletka bdzie niewygodna do przeknicia. Zbyt gruba cianka boczna wy-maga take uycia wikszej siy, aby wyrzuci tabletk z matrycy.

Szeroko cianki bocznej zaley od twardoci, wagi i gruboci tabletki i jest zwizana z gbokoci czaszy. W miar zuywanie si kocwki stempla, gboko czaszy zmniejsza si i grubo cian-ki wzrasta. Tak wic porwnujc dwie tabletki o rwnej twardoci i wadze - jedna tabletka wykonana za pomoc stempla z pytk czasz, a druga, za pomoc stempla z gbok czasz - mona za-uway, e pierwsza z nich ma grubsz ciank boczn. Jednake, tabletka pytkiej czaszy bdzie w sumie zauwaalnie ciesza od tabletki wykonanej z gbokiej czaszy. Tu natomiast, jej szersze cianki boczne bd powodowa, e bdzie miaa niepodany wy-gld, niekorzystny dla produkcji.

Szeroka cianka boczna tabletki wykonanej przy uyciu pytkiej czaszy bdzie take sprawiaa trudnoci przy powlekaniu, dlatego, e tabletka moe erodowa na ostrym kocu, gdzie spotykaj si promie i pionowa cianka boczna (Rys. 5).

Rys. 2.

Rys. 4.

Rys. 5.

Rys. 3.

Gboko czaszy


1515

Wikszo stempli posiada tolerancj gbokoci czaszy rzdu 0.076 mm, ktra jest podana w Specifi kacjach Technicznych Ta-bletkowania [1]. Ta 0,076 mm tolerancja jest szeroko akceptowana w przemyle pakowania tabletek i jest uywana przez producentw oprzyrzdowania na caym wiecie. Podczas, gdy podana tolerancja jest odpowiednia przy wikszoci zastosowa, moe okaza si zbyt dua przy wytwarzaniu tabletek o maej rednicy, lub zbyt maa przy wytwarzaniu tabletek o duej rednicy.

Aby zrozumie t zaleno, naley rozway tabletk pask z faz. Przyjmijmy, e tabletka ta jest w Wykazie II Substancji Kon-trolowanych i wymaga gbokoci czaszy ok. 0,25 mm. Jeli bdzie-my trzyma si podanej tolerancji gbokoci czaszy, to gboko czaszy bdzie waha si od 0,17 mm do okoo 0,33 mm. Oznacza to, e bdzie mona wytworzy cakowite odchylenie, rwne 60 procen-tom podanej gbokoci czaszy.

Porwnajmy, co stanie si przy produkcji wikszej, zmodyfi -kowanej tabletki-kapsuki (tj. suplement diety). Dla tej tabletki, zamy, e najgbsza cz czaszy wyniesie 1,52 mm. Zgodnie z podanym standardem, akceptowalna tolerancja wyniesie 1,44 do 1,6 mm. Jako, e czasza jest gbszy ni ten, uyty do produkcji maej tabletki, odsetek zasigu odchylenia bdzie znaczco niszy: 10 pro-cent. Jest to wana rnica, ktrej to znaczenie jest powikszone przez fakt, e dana tabletka o maej rednicy jest farmaceutykiem z Wykazu II.

Dugo cakowitaDugo cakowita jest najmniej wanym wymiarem stem-

pla. Dugo cakowita to wymiar odniesienia, skadajcy si z dwch lub kilku znaczcych wymiarw, dugoci roboczej i gboko-

ci czaszy. Jako, e dugo robocza oraz gboko czaszy s wytwa-rzane z ustalon tolerancj, nie ma potrzeby, aby ustala tolerancje dla dugoci cakowitej. Tak dugo jak jest potwierdzone, e dugo robocza i gboko stoka mieszcz si w akceptowanym zakresie, dugo cakowita bdzie staa i nie bdzie potrzeby sprawdzania jej.

Jeli jednak standardowe procedury operacyjne Waszej fi rmy wymagaj sprawdzenia dugoci cakowitej, mona do tego celu uywa tego samego sprztu uywanego do sprawdzenia dugoci roboczej i gbokoci czaszy. Oczywicie, naley ustali zakres tole-rancji i polityk wyniku negatywnego/pozytywnego.

WniosekJednakowa dugo oprzyrzdowania jest niezbdna przy utrzy-

maniu staej i bezproblemowej pracy tabletkarki. Najwaniejszym wymiarem stempla, zwizanym z jakoci tabletki jest dugo robo-cza, a nastpnie, gboko czaszy i dopiero potem, dugo cakowi-ta. W celu osignicia najwyszego poziomu jednorodnoci tabletek, naley te parametry kontrolowa.

Dale NatoliDale Natoli jest Prezesem Natoli Engineering, 28 Research Park

Circle, St. Charles, MO 63304. Tel. 636 926 8900, fax 636 926 8910. Strona internetowa: www.natoli.com.

Firma produkuje stemple, matryce i inne czci oraz akcesoria do tabletkarek. Dale Natoli mam ponad 30 lat dowiadczenia z oprzy-rzdowaniem do tabletkarek. By przewodniczcym grupy, ktra prowadzia prace nad trzeci edycj podrcznika IPT, znanym dzisiaj jako Specyfi kacja Techniczna Tabletkowania.

Wikszo stempli posiada tolerancj gbokoci czaszy rzdu 0.076 mm, ktra jest podana w Specifi kacjach Technicznych Ta-bletkowania [1]. Ta 0,076 mm tolerancja jest szeroko akceptowana w przemyle pakowania tabletek i jest uywana przez producentw oprzyrzdowania na caym wiecie. Podczas, gdy podana tolerancja jest odpowiednia przy wikszoci zastosowa, moe okaza si zbyt dua przy wytwarzaniu tabletek o maej rednicy, lub zbyt maa przy wytwarzaniu tabletek o duej rednicy.

Aby zrozumie t zaleno, naley rozway tabletk pask z faz. Przyjmijmy, e tabletka ta jest w Wykazie II Substancji Kon-trolowanych i wymaga gbokoci czaszy ok. 0,25 mm. Jeli bdzie-my trzyma si podanej tolerancji gbokoci czaszy, to gboko czaszy bdzie waha si od 0,17 mm do okoo 0,33 mm. Oznacza to, e bdzie mona wytworzy cakowite odchylenie, rwne 60 procen-tom podanej gbokoci czaszy.

Porwnajmy, co stanie si przy produkcji wikszej, zmodyfi -kowanej tabletki-kapsuki (tj. suplement diety). Dla tej tabletki, zamy, e najgbsza cz czaszy wyniesie 1,52 mm. Zgodnie z podanym standardem, akceptowalna tolerancja wyniesie 1,44 do 1,6 mm. Jako, e czasza jest gbszy ni ten, uyty do produkcji maej tabletki, odsetek zasigu odchylenia bdzie znaczco niszy: 10 pro-cent. Jest to wana rnica, ktrej to znaczenie jest powikszone przez fakt, e dana tabletka o maej rednicy jest farmaceutykiem z Wykazu II.

Dugo cakowitaDugo cakowita jest najmniej wanym wymiarem stem-

pla. Dugo cakowita to wymiar odniesienia, skadajcy si z dwch lub kilku znaczcych wymiarw, dugoci roboczej i gboko-

ci czaszy. Jako, e dugo robocza oraz gboko czaszy s wytwa-rzane z ustalon tolerancj, nie ma potrzeby, aby ustala tolerancje dla dugoci cakowitej. Tak dugo jak jest potwierdzone, e dugo robocza i gboko stoka mieszcz si w akceptowanym zakresie, dugo cakowita bdzie staa i nie bdzie potrzeby sprawdzania jej.

Jeli jednak standardowe procedury operacyjne Waszej fi rmy wymagaj sprawdzenia dugoci cakowitej, mona do tego celu uywa tego samego sprztu uywanego do sprawdzenia dugoci roboczej i gbokoci czaszy. Oczywicie, naley ustali zakres tole-rancji i polityk wyniku negatywnego/pozytywnego.

WniosekJednakowa dugo oprzyrzdowania jest niezbdna przy utrzy-

maniu staej i bezproblemowej pracy tabletkarki. Najwaniejszym wymiarem stempla, zwizanym z jakoci tabletki jest dugo robo-cza, a nastpnie, gboko czaszy i dopiero potem, dugo cakowi-ta. W celu osignicia najwyszego poziomu jednorodnoci tabletek, naley te parametry kontrolowa.

Dale NatoliDale Natoli jest Prezesem Natoli Engineering, 28 Research Park

Circle, St. Charles, MO 63304. Tel. 636 926 8900, fax 636 926 8910. Strona internetowa: www.natoli.com.

Firma produkuje stemple, matryce i inne czci oraz akcesoria do tabletkarek. Dale Natoli mam ponad 30 lat dowiadczenia z oprzy-rzdowaniem do tabletkarek. By przewodniczcym grupy, ktra prowadzia prace nad trzeci edycj podrcznika IPT, znanym dzisiaj jako Specyfi kacja Techniczna Tabletkowania.

Oferujemy badania w zakresie:

- czysto mikrobiologiczna produktw leczniczych - czysto mikrobiologiczna suplementw diety - czysto mikrobiologiczna kosmetykw - monitoring rodowiska - testy skutecznoci ochrony przeciwdrobnoustrojowej

Posiadamy zezwolenie na wytwarzanie wydane przez Gwnego Inspektora Farmaceutycznego oraz Certykat GMP.

w w w.mikrograa.plLabolatorium Mikrobiologiczne MIKROGRAFIA sp. z o.o. 30-716 Krakw ul. Przewz 40 A; tel. 012 341 49 50

C

M

Y

CM

MY

CY

CMY

K

reklama_mikro.pdf 1 06.10.2014 11:57

reklama

16 |

Rys.1. Porwnanie dziaania prekursora leku oraz tradycyjnego leku

mgr in. Justyna Urbaska Specjalista ds. Transferu i Walidacji


Zastosowanie prolekw stworzyo szans wykluczenia wielu problemw obecnych na etapie bada i rozwoju tradycyjnych lekw. Zaliczy tutaj mona takie aspekty jak: niestabilno preparatw (np. dopami-na), sab rozpuszczalno w wodzie (np. kortykosteroidy), nisk przenikalno, nie-korzystne oddziaywanie leku na komrki zdrowe (np. leki przeciwnowotworowe) czy te niepodane waciwoci organo-leptyczne (np. chloramfenikol). Ponadto problemy formulacyjne dotyczce danego preparatu farmaceutycznego, nieakcepto-walny smak czy te zapach, pojawiajce si dziaania niepodane lub toksyczne, przypadki podranie oraz bl po podaniu miejscowym danego leku.

Porwnanie dziaania prekursora leku oraz tradycyjnego leku przedstawiono na rysunku 1.

Szacuje si, e okoo 10-14% prepara-tw leczniczych obecnych na rynku farma-cetycznym caego wiata oraz jedna trze-cia niskoczsteczkowych medykamentw to wanie prekursory lekw. Ponadto cay czas oberwuje si zdecydowany wzrost patentw dotyczcych prolekw, np. do ponad 20% w 2002 roku w porw-naniu do lat 90-tych. Szczeglnie trend ten utrzymuje si w przypadku lekw

antynowotworowych, stanowicych 37% wszystkich tego typu lekw. Praktycznie wszystkie farmaceutyki wykazuj skutki uboczne, jednak ich skuteczno i bez-pieczestwo mona ulepszy za pomoc czynnikw biologicznych zmiana drogi podawania, fi zycznych zmiana formy leku lub chemicznych teoria prolekw.

Koncepcja prolekw zostaa po raz pierwszy zaproponowana przez Adriana Alberta oraz jego wsppracownikw w 1958 roku w celu opisania zwizkw, kt-

re pod wpywem biotransformacji wywo-yway efekt farmakologiczny. Pierwsz, speniajc kryteria prolekw substancj by acetanilide (Antifebrin). Lek ten zosta wprowadzony w 1867 roku przez Cahna i Heppa jako rodek przeciwgorczkowy. W organizmie czowieka ulega przeksztace-niu do aktywnego biologicznie acetamino-fenu (paracetamolu).

Kolejnym przykadem proleku jest popu-larna aspiryna (kwas acetylosalicylowy) otrzy-mana w 1897 roku przez Feliksa Ho mana

Proleki

Proleki (ang. prodrugs) s to substancje nieaktywne bd te sabo aktywne biologicznie w warunkach in vitro czyli poza organizmem czowieka, natomiast w peni rozwijajce swoje waciwoci terapeutyczne wewntrz ustroju czyli w warunkach in vivo. Czynnikami wyzwalajcymi ten efekt s przemiany metaboliczne, fizyko-chemiczne, zmiany pH czy te reakcje enzymatyczne.

prekursory lekw

17

Tab. 1. Klasyfikacja prolekw uwzgldniajca sposb konwersji


Typ proleku

Sposb konwersji proleku

Podtyp Obszar konwersji Przykady prolekw Zastosowanie proleku

Typ I Metaboli-zowanewewntrz-komrkowo

A Tkanki/ komrki Typ IA:Acyclovir5-Flurouracil Cyclophosphamide Diethlstilbestrol diphosphateL-DOPA6-Mercaptopurine Mitomycine C Zidovudine

infekcje wirusowe (opryszczka)rak jelita grubegorne rodzaje raka, choroby nerek u dzieciniedobory estrogenw, hipogonadyzmchoroba Parkinsonaostra biaaczka limfatycznarak pcherza, rak trzustki, rak odkaHIV

B Tkanki metaboliczne (wtroba, komrki luzwki, puca)

Typ IB:

CabamazepineCaptopril

Carisoprodol Heroin Molsidomine Paliperidone Phenacetin Primidone Psilocybin

epilepsja, nerwobleinhibitor ACE, nadcinienie, niewy-dolno serca, choroby nerek urazy ukadu miniowo-szkieletowegoumierzanie bluchoroby ukadu kreniachoroby psychotyczne, schizofreniable, gorczkaepilepsjachoroby psychiczne, uzalenienia

Typ II Metaboli-zowanezewnatrzko-mrkowo

A Pyny ustrojowe Typ IIA:Lisdexamfetamine

Loperamide oxide Oxyphenisatin

Sulfasalazine

zaburzenia centralnego ukadu nerwowego, ADHDprzewleke biegunkiprzewleke zapalenie watroby, marsko wtrobywrzodziejce zapalenie jelita grubego, reumatoidalne zapalenie staww

B Ukad krenia oraz pyny pozakomrkowe

Typ IIB:

AcetylsalicylateBacampicillin

Bambuterol Chloramphenicol succinateDipivefrinFosphenytoin

blezapalenie migdakw/ puc/ oskrzeli, zakaenia drg moczowych, rzeczka, infekcje skryastmainfekcje bakteryjnejaskraepilepsja, drgawki

C Tkanki/komrki Typ IIC:ADEPs (Antibody-directed enzyme prodrug)GDEPs (Gene-directed enzyme prodrug)VDEPs (Virus-directed enzyme prodrug)

choroby nowotworowe

z niemieckiej firmy Bayer iwprowadzona do uytku w 1899 roku przez Dresera. Aspiryna jest prekursorem aktywnego kwasu salicylo-wego, przy czym posiada wiksz lipofilowo ni kwas salicylowy, przez co jest lepiej wcha-niana z odka. Ponadto proces estryfikacji powoduje, e jest mniej dranica dla cian odka ni kwas salicylowy.

Mimo wczeniejszych odkry, koncepcja prolekw zostaa celowo wykorzystana do-

piero wpoowie XX wieku przez firm Par-ke-Davis. Miao to miejsce w czasie bada prowadzonych nad antybiotykiem o na-zwie chloramfenikol, w celu poprawy jego gorzkiego smaku oraz ulepszenia sabej rozpuszczalnoci w wodzie. W wyniku tych prac stwierdzono obecno dwch form proleku: pierwszej w postaci bursztynian sodu o dobrej rozpuszczalnoci w wodzie oraz drugiej w formie palimtynianu sto-

sowan w postaci zawiesiny przeznaczonej w szczeglnoci dla dzieci.

Prolekami mog by substancje wy-stpujace naturalnie w przyrodzie lub otrzymywane na drodze syntez. Przy czym uzyskiwanie prekursorw moe si odby podczas zaplanowanego procesu produkcji albo te, jak pokazuje wiele przypadkw, moe nastpi w sposb niezamierzony, podczas wytwarzania konkretnej substancji

18 |

Rys. 2. Uproszczony mechanizm dziaania proleku


leczniczej. Przykadami prolekw pochodze-nia naturalnego lub bdcych pochodnymi lekw s: aspirina, psilocybin, parathion, irinotecan, codeine, heroin, L-DOPA czy te leki przeciwwirusowe. Z kolei przedstawi-cielami prekursorw lekw, produkowa-nych w sposb zaplanowany izamierzony s: sulfasalazine, oseltamivir, niesteroidowe leki przeciwzapalne (ketoprofen, diclofe-nac), statyny (lovastatin, simastatin), inhi-bitory ACE (captopril, lisinopril), pochodne peniciliny (bacampicillin, sarmoxicillin).

Projektowanie prekursorw lekw wykorzystuje endogenne enzymy w celu przeksztacenia ich w form aktywn leku. Mechanizm ich dziaania polega na zoptymalizowaniu procesw wchaniania (Absorption), dystrybucji (Distribution), metabolizmu (Metabolism) oraz wydalania (Excretion), przy jednoczesnym zminima-lizowaniu toksycznoci (Toxicity) wyjcio-wych lekw tak zwane dziaanie ADMET.

Uproszczony mechanizm dziaania pro-leku przedstawiono na rysunku 2.

Wyrniamy dwie podstawowe klasy prolekw:1. Proleki nonikowe (ang. carrier - linked prodrugs) aktywna czsteczka (lek) jest przejciowo poczona z nonikiem (pre-kursorem) za pomoc wizania kowalen-cyjnego. Po biotransformacji worganizmie uwalniany jest lek dominujcy oraz sam nonik. Przy czy transporter ten powinien by atwy do zsyntetyzowania oraz nie po-winien wywoywa reakcji alergicznych, po-nadto powinien atwo ulega biodegradacji do nieaktywnych metabolitw. W przypad-ku tak zwanych co - drugs prekursor jest utworzony z dwch substancji czynnych

poczonych ze sob w jedn czsteczk oraz dziaajcych na siebie wzajemnie jak prekursory, np. sulfapyridine 5-amino-salicylic acid, indomethacin paracetamol, L-DOPA enthacapone, ampicilin sulbactram

Najczciej wystpujacymi w przypadku prolekw nonikowych s grupy: estrowe i amidowe, ale take reszty kwasu fosforo-wego, karbaminiany czy wglany, itp.

2. Proleki bioprekursorowe (ang. bioprecur-sor prodrugs) nie zawieraj typowych pre-kursorw, apowstaj poprzez modyfi kacj samej substancji czynnej. Ulegaj przeszta-ceniom na drodze przemian chemicznych lub metabolicznych do substancji aktywnej, np. hydratacja (statyny), oksydacja (dexa-panthenol), redukcja (platinum complex IV).

Ponadto uwzgldnic sposb konwersji, czyli jak dana substancja nieaktywna bio-logicznie przeksztaca si w docelowy lek, wrd prolekw moemy wyrni Typ I oraz Typ II. Z kolei wrd wymienionych ty-pw obecne s rwnie podtypy (tabela 1).

Ponadto niektre proleki nale do le-kw mieszanych (mixed- types prodrugs), czc waciwoci wicej ni jedej z powy-szych klas.

Proleki stanowi szerok grup pre-paratw farmaceutycznych, wrd kt-rych moemy wyrni leki o dziaaniu antynowotworowym, przeciwwirusowym, antybakteryjnym, ponadto niesteroido-we leki przeciwazapalne, leki dziaajce na ukad sercowo-naczyniowy, ukad ner-wowy, ukad pokarmowy czy oddechowy.

Stworzenie prolekw wynikao z potrzeby poprawy biodostpnoci typowych lekw, w wielu przypadkach pozytywnie wpyno na popraw efektu terapeutycznego, przy jednoczesnym ograniczeniu negatywnych skutkw tradycyjnych farmakoterapii. Obecnie trudno wyobrazi sobie leczenie wielu chorb bez stosowania prolekw. W wielu przypadkach umoliwiaj one uycie substancji leczniczych, ktre bez okrelonych modyfi kacji byyby po prostu zbyt toksyczne dla czowieka, nie wspomi-najc o zbyt sabym wchanianiu czy te przenikaniu przez bony komrkowe. Nie mniej jednak w celu zapewnienia bezpie-czestwa dla pacjenta niezbdne s dalsze badania, zwaszcza na wczesnych etapach rozwoju tych lekw.

Literatura1. V.Stella,W.Charman,V.Naringrekar,Prodrugs-

DoTheyHaveAdvantagesinClinicalPractice?,Drugs29:455-473,1985

2. W.Kuei-Meng,ANewClassificationofPro-drugs:RegulatoryPerspectives,Pharmaceuti-cals,2,77-81,2009

3. M.Grzybek,P.Wyrozumska,K.Sdebelska,A.F.Sikorski,Prodrugsandtheirformulations,Review,

4. S.Patil,P.Shirote,Prodrug approach: an effec-tive solutiontoovercomeside-effects,Interna-tionalJournalofMedicalandPharmaceuticalSciences,Vol01issue07,2011

5. Lewodopapodsumowanie(ang.).PubChemPublicChemicalDatabase.

6. Psylocynapodsumowanie(ang.).PubChemPublicChemicalDatabase.

7. Ketoprofenpodsumowanie(ang.).PubChemPublicChemicalDatabase.

8. J.Zawilska,J.Wojcieszak,A.Olejniczak,Pro-drugs:Achallengeforthedrugdevelopment,PharmacologicalReports,2013,65,114,ISSN1734-1140

9. A.Mielcarek,Lekwczapceniewidce,PortalFarmaceutyczno-Medyczny

10. K.Huttunen,H.Raunio,J.Rautio,Prodrugsfromserendipitytorationaldesign.PharmacolRev,2011,63,750771

11. A.Bertolini,A.Ferreri,S.Guerzoni,R.Tacchi,S.Leone,Paracetamol:Newvistaofanolddrug.CNSDrugRev,2006,12,250275

12. V.Stella,R.Burchardt,M.Hageman,R.Oliyai,H.Maah,J.Tilley,Prodrugs:ChallengesandRewards.Part1,Springer,NewYork,2007

13. B.Testa,Prodrugs;bridgingpharmacodynam-ic/pharmacokineticgaps.CurrOpinChemBiol,2009,13,338344.

14. N.Das,M.Dhanawat,B.Dash,R.Nagarwal,S.Shrivastava,Codrug:Anefficientapproachfordrugoptimization.EurJPharmSci,2010,41,571588.

15. http.://www.drugs.com

16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Trade 1 Consult LtdM SpM z oMoM SpMkM05-500xStaraxIwiczna,xNowax6Tel.:x+48x22x2503951,xFax:x+48x22x2503950e-mail:[email protected]

TRACK1TRACE b SERIALIZACJANowy kompaktowy AllhInhOne CIShA1g System jest zaprojektowanydo oznaczania kontrolowania i manipulowania kartonikamio rnych rozmiarach i rodzajach wykoczenia powierzchniMMoliwe jest przetwarzanie danych z duych systemw planowaniazasobw przedsibiorstwaMCIShA1g jest dostpny w wersji autonomicznej i zintegrowanejdo nowych i istniejcych linii pakowaniaM

20 | 20 |

Robert Zientara Consulting Director, Vetasi Sp. z o.o.


Sowo wyjanienia co oznacza podzia wymaga na funkcjonal-ne i pozafunkcjonalne. Inynieria systemw i oprogramowania okrela opis tego, co system informatyczny powinien realizowa jako wymaganie funkcjonalne. Wymagania niefunkcjonalne (lub pozafunkcjonalne) opisuj sam system i to jak dobrze wypenia on swoje funkcje. Wymagania niefunkcjonalne obejmuj m.in. dostp-no, wydajno, wygld, niezawodno, bezpieczestwo, moliwo-ci utrzymania.

Poniej znajduje si lista wybranych wymaga pozafunkcjonal-

nych, ktre s istotne z punktu widzenia brany farmaceutycznej: Kompetencje i rzetelno fi rmy dostarczajcej system EAM Dostpno wsparcia technicznego Moliwo wsppracy z rnymi platformami sprztowymi

i programowymi Dostpno rnych form zakupu i utrzymania systemu Nowoczesna technologia Moliwo integracji z systemami zewntrznymi Cigo dziaania i skalowalno Moliwoci modyfi kacji systemu Rozwizanie mobilne Wsparcie dla wielu wersji jzykowych Bezpieczestwo danych Kontrola poprawnoci wprowadzanych danych

Kryteria te zostay wybrane ze wzgldu na specyfi k brany: rozbudowany park maszynowy, nowoczesn infrastruktur, regulo-wany charakter produkcji, innowacyjno oraz konieczno cigego rozwoju. Cz z powyszych wymaga wynika z obowizujcego prawa (m.in. Dyrektywy Komisji Europejskiej 2003/94/EEC, Rozp. Ministra Zdrowia w sprawie wymaga Dobrej Praktyki Wytwarza-nia z 01.10.2008 z pn. zmianami, 21 CFR Part 11), inne z zalece stricte informatycznych.

Kompetencje i rzetelno firmy dostarczajcej system EAM

Znalezienie waciwego partnera (producenta i/lub dostawcy systemu) jest najwaniejszym czynnikiem wpywajcym na dalsze

prace. Cena wdroenia nie moe by jedynym kryterium oceny, nale-y rwnie wzi pod uwag histori i plany rozwojowe producenta programu, a take wiedz i dowiadczenie personelu wdraajcego rozwizania. Warto zapyta o dowiadczenia z projektw o wikszej skali, midzynarodowych zamawiajcy moe tylko skorzysta na wiedzy z innych wdroe. Istotn kwesti s take moliwoci wy-twrcze fi rmy (liczba programistw zaangaowanych w produkcj oprogramowania), plany rozwojowe produktu. Wszystkie ww. czyn-niki warunkuj moliwoci rozwoju systemu w przyszoci oraz za-pewniaj cigo jego dziaania. Niekiedy istotna jest take marka producenta w kontaktach midzynarodowych wiarygodno part-nera korzystajcego ze znanych na wiecie rozwiza jest wiksza, poniewa oznacza powane podejcie do tematyki utrzymania naj-wyszej jakoci produkcji.

Dostpno wsparcia technicznegoWybierajc system EAM warto zwrci uwag na dostpno

wiedzy zwizanej z danym produktem: czy jest oferowany tylko przez jedn fi rm, ktra posiada kompletn wiedz na ten temat? Czy na rynku (polskim i midzynarodowym) dziaaj inne fi rmy po-siadajce kompetencje w konfi guracji systemu? Jaki jest dostp do wiedzy technicznej na temat produktu czy mona j znale za darmo w Internecie, czy funkcjonuj fora i grupy uytkownikw? Im szersza baza uytkownikw, tym atwiejsze znalezienie rozwizania problemu, ale istotna jest take moliwo zmiany partnera (np. gdy fi rma wdraajca koczy swoj dziaalno). Firma farmaceutyczna, ktra wprowadzi tysice rekordw o swoich maszynach do progra-mu, ktry nagle przestaje dziaa i nie mona znale nigdzie pomo-cy, moe mie powane kopoty z dalszym utrzymaniem majtku, a co za tym idzie nie speni wymaga formalnych z tym zwizanych.

Moliwo wsppracy z rnymi platformamisprztowymi i programowymi

Wspomniana wczeniej cigo dziaania polega m.in. na tym, e zamawiajcy moe wymienia sprzt i oprogramowanie syste-mowe i bazodanowe na nowsze wersje lub zmienia platformy ze wzgldu na wygaszanie pewnych technologii (np. producent sys-temu operacyjnego przestaje oferowa wsparcie techniczne dla

Wymagania pozafunkcjonalne dla systemw EAM w brany farmaceutycznej

Decydujc si na wdroenie systemu komputerowego klasy Enterprise Asset Management (EAM) do zarzdzania majtkiem, naley wzi pod uwag wiele czynnikw oceny: funkcjonalnych i niefunkcjonalnych. Poniewa w literaturze przedmiotu wymagania funkcjonalne s obszernie opisane, w niniejszej publikacji omwiono pozostae czynniki.

22 | 22 |


starszych wersji). Wskazane jest, aby system EAM nada za zmia-nami technologii oraz wspiera rne platformy, umoliwiajc np. zmian bazy danych np. z MS SQL Server na Oracle bez potrzeby wikszych nakadw. Rwnie kupujc nowy system, Zamawiajcy moe mie take swoje preferencje, co do systemu operacyjnego i bazy danych, na ktrym ma dziaa system (aby zminimalizowa koszty obsugi wielu platform), dlatego system EAM powinien dopasowa si do istniejcej infrastruktury. Z uwagi na rosnce od kilku lat wykorzystywanie rodowisk wirtualnych w informa-tyce, wskazane jest, aby system EAM potrafi dziaa rwnie w takim otoczeniu. Pozwala ono lepiej wykorzysta fi zyczne zasoby sprztowe w fi rmie.

Dostpno rnych form zakupu i utrzymania systemu

Do niedawna podstawow form zakupu systemu EAM by wy-datek inwestycyjny (Capex) pokrywajcy zakup licencji oraz koszty wdroenia. Pojawia si jednak nowa opcja polegajca na opatach miesicznych za korzystanie z systemu udostpnianego przez pro-ducenta/dostawc w ramach modelu: oprogramowanie jako usuga (Software As A Service SaaS). Model ten pozwala na ksigowanie opat za korzystanie z systemu po stronie kosztw operacyjnych (Opex). Model, w ktrym zamawiajcy dokonuje zakupu licencji oraz instaluje je na sprzcie we wasnej serwerowni, oznacza ko-nieczno zaangaowania zasobw lokalnego dziau informatyki do obsugi nowego systemu. Jednoczenie model ten pozwala na zaawansowan konfi guracj oraz wprowadzenie integracji z inny-mi systemami komputerowymi. W przypadku modelu SaaS, zama-wiajcy nie musi delegowa wasnego personelu do utrzymywania systemu EAM, poniewa tym zajmuje si producent/dostawca. Z drugiej strony oprogramowanie jako usuga ogranicza moliwoci konfi guracyjne oraz integracyjne systemu. Dostpne s te mode-le hybrydowe (np. zamawiajcy paci za zakup licencji, ale system jest udostpniany w postaci oprogramowania jako usuga). Rni-ca midzy powyszymi opcjami ley w wysokoci kosztw zakupu, utrzymania oraz otrzymywanej funkcjonalnoci. Wybr okrelonego modelu powinien by uzaleniony od potrzeb i moliwoci zama-wiajcego, ale take liczby uytkownikw systemu EAM. Model za-kupu ponownie wie si z zagadnieniem doboru partnera warto znale fi rm, ktra moe zaproponowa odpowiedni do potrzeb zamawiajcego model, ale take pomoe zmieni go w przyszoci (jeli potrzeby fi rmy si zmieni).

Nowoczesna technologiaNaley zadba, aby system EAM by napisany z wykorzysta-

niem nowoczesnych rozwiza informatycznych. ywotno takie-go systemu liczy si w latach, dlatego powinien by przygotowany z wykorzystaniem najlepszych dostpnych obecnie technologii, aby unikn szybkiego moralnego starzenia. Wracajc do przykadu, w ktrym fi rma farmaceutyczna prowadzi w przestarzaym progra-mie utrzymanie swojego sprztu, koszt wymiany systemu na nowy bdzie znaczcy. Obejmie on nie tylko koszt zakupu, ale rwnie mi-gracj danych, a take czasem konieczno pogodzenia si z utrat danych, ktrych nie da si przenie (poniewa na przykad nie jest dostpna dokumentacja starego systemu).

Moliwo integracji z systemami zewntrznymiSystemy EAM zawsze stanowi cz wikszej caoci: wielu sys-

temw informatycznych zamawiajcego. eby unikn kopiowania danych, system EAM integruje si np. z systemem kadrowym, sys-

temami monitorowania maszyn, systemem fi nansowo-ksigowym. W przypadku fi rmy farmaceutycznej istotna jest szybko usuwania usterek, dlatego integracja z systemami typu SCADA pozwala za-rejestrowa j bezporednio po wykryciu i rozpocz prace zmie-rzajce do jej usunicia. Dokonujc wyboru systemu EAM, naley sprawdzi czy i jakie mechanizmy integracyjne posiada. Czy s to mechanizmy otwarte (pozwalajce na integracj praktycznie z do-wolnymi programami), czy te dedykowane (opracowane tylko dla konkretnych systemw)? Naley rwnie sprawdzi czy mechanizmy integracyjne korzystaj z nowoczesnych technologii np. Web Servi-ces. Idealny system zapewni moliwo korzystania take z szyny danych (Enterprise Service Bus).

Cigo dziaania i skalowalnoWiele wdroe systemw EAM zaczyna si od niewielkiej liczby

uytkownikw. Stopniowo system moe obejmowa swoim zasi-giem kolejnych pracownikw, kolejne obszary utrzymania oraz ko-lejne lokalizacje (fabryki). System EAM powinien zapewnia moli-wo rozbudowy, aby nady za rozwojem przedsibiorstwa. Nale-y take pamita o tym, e wano systemu bdzie rosa (w bran-y farmaceutycznej system EAM powinien gromadzi informacje o pochodzeniu czci zamiennych, co pozwala odtworzy przyczyny potencjalnych awarii wpywajcych na produkcj lekw) i dlatego musi on wspiera rozwizania zapewniajce wysok dostpno np. klastry serwerw, aby zapobiec utracie danych lub brakowi dostpu do systemu.


23

Moliwoci modyfikacji systemuCzy cena zakupu i wdroenia systemu EAM to jedyne koszty

z nim zwizane? Oczywicie nie, podobnie jak w przypadku maszyn i urzdze, zamawiajcy bdzie ponosi koszty utrzymania systemu komputerowego. Obejmuj one m.in. tworzenie kopii bezpieczestwa danych, utrzymanie serwerw, zarzdzanie uytkownikami, ale rw-nie opaty za wsparcie techniczne rozwizania. Ta ostatnia opata moe by podzielona na koszty wsparcia samego produktu oraz wdro-onego rozwizania. Moe obejmowa darmowy dostp do najnow-szych wersji produktu, moliwo zgaszania bdw, ale take prace rozwojowe np. zmian funkcjonalnoci lub dodanie nowych funkcji. Wybierajc rozwizanie naley upewni si, e produkt moe by w ogle modyfi kowany oraz jaki bdzie koszt takich modyfi kacji. Naley take zada pytanie o to, kto bdzie mia moliwo wprowadzania zmian: czy jest to ograniczone wycznie do producenta lub dostawcy oprogramowania? Czy jest moliwo wyboru fi rmy zewntrznej, ktra oferuje takie usugi? (patrz punkt Dostpno wsparcia technicznego). A moe zamawiajcy mgby je wykonywa wasnymi siami? Wybr rozwizania zaley od przyjtej polityki utrzymania, ale nie powinien by ograniczany brakiem moliwoci po stronie programu.

Rozwizanie mobilneRozwj technologii teleinformatycznych oraz trend tzw. BYOD

(Bring Your Own Device - korzystanie z urzdze prywatnych do ce-lw subowych) spowodoway, e pracownicy coraz czciej korzy-staj w pracy ze smartfonw i tabletw. Praca pracownikw utrzy-

mania wymaga dostpu do wielu informacji np. o historii urzdzenia. W przypadku brany farmaceutycznej, ktra posiada tysice urzdze, pracownicy nie s w stanie zapamita informacji o wszystkich ma-szynach, wsparcie ze strony aplikacji jest wtedy wskazane. Wydaje si wic naturalne, e system EAM powinien pracowa na ww. urzdze-niach zapewniajc w ten sposb dostp do potrzebnych danych, ale take dajc moliwo szybkiej reakcji na nowe zgoszenia (pracownik zgasza usterk na swoim urzdzeniu, ale take otrzymuje powiado-mienie o nowych pracach do wykonania). Rozwizania mobilne do-stpne s zwykle w dwch wersjach: online (z bezporednim dost-pem do serwera przez WiFi lub sie komrkow) i o ine (czyli potrafi synchronizowa dane korzystajc z cznoci z serwerem, a nastpnie pracuj w trybie bez cznoci zapisujc dane na urzdzeniu). Dru-gie rozwizanie jest z reguy bardziej kosztowne. Wybr jednej z tych wersji zaley od wymaga zamawiajcego oraz dostpu do sieci w po-szczeglnych lokalizacjach. Przykadowo, jeeli siedziba fi rmy znajduje si w miecie i w wikszoci budynkw jest sygna sieci komrkowej, to nie ma potrzeby zakupu aplikacji do pracy w trybie o ine.

Wsparcie dla wielu wersji jzykowych Z uwagi na szerokie powizania fi rm farmaceutycznych z zagra-

nic (produkcja na zlecenie, eksport produktw, powizania kapi-taowe), coraz czciej pojawia si potrzeba, aby mona byo za-prezentowa w systemie EAM wykonane prace konserwacyjne oso-bom z zagranicy. Aby unikn koniecznoci tumaczenia zawartoci ekranw, naley rozway wybr systemu, ktry pozwala na prac w kilku jzykach (przynajmniej polskim i angielskim). Wsppraca z kontrahentami zagranicznymi bdzie uatwiona, a wiarygodno polskiego partnera wzronie.

Bezpieczestwo danychPrzez bezpieczestwo danych w systemie EAM rozumiana jest

z jednej strony moliwo skonfi gurowania w programie uprawnie, ktre ograniczaj dostp do informacji lub blokuj moliwo zmia-ny danych nieuprawnionym uytkownikom. Z drugiej, system po-winien rejestrowa (w sposb uniemoliwiajcy dalsz edycj), kto i kiedy zmieni zawarto kluczowych informacji w systemie. W ten sposb zabezpieczane s informacje dla celw dowodowych. Przy okazji dostpnych obecnie technologii (aplikacje wielowarstwowe dziaajce w przegldarce) warto wspomnie, e przechowywanie danych w jednym miejscu (na serwerze) zabezpiecza je przed kra-dzie/utrat, z kolei brak danych na komputerach uytkownikw zmniejsza prawdopodobiestwo ich wyniesienia na zewntrz.

Kontrola poprawnoci wprowadzanych danychTysice posiadanych urzdze, wielo procedur utrzymanio-

wych powoduj, e ronie ryzyko niespjnoci danych poczynajc od rnej pisowni nazw samych urzdze np. rurocig, rurociag, ruro cig. Utrudnia to wyszukiwanie informacji oraz tworzenie ze-stawie i analiz danych. Odpowiedzi bdzie system, w ktrym bez programowania, mona budowa sowniki dozwolonych warto-ci oraz defi niowa mechanizmy sprawdzania poprawnoci danych.

Przemys farmaceutyczny stawia przed utrzymaniem ruchu szcze-glnie wysokie wymagania. Ich spenienie wymaga dobrania odpo-wiednich narzdzi. W przypadku wyboru systemu informatycznego dla utrzymania ruchu naley nie tylko rozway wymagania funkcjo-nalne np. moliwo tworzenia planu konserwacji, ale take wzi pod uwag inne czynniki, ktre zapewni, e system bdzie rozwija si wraz z fi rm oraz bdzie dziaa niezawodnie przez wiele lat.

24 |

Karolina Lubas HENNLICH Sp. z o.o.


Produkty przemysu farmaceutycznego poddaje si fi ltracji praktycznie na ka-dym etapie produkcji. Doskonaa fi ltracja jest niezbdna, aby speni wymogi narzu-cone przez midzynarodowe przepisy wy-dane przez FDA i GMP. Przy dzisiejszych ro-sncych wymaganiach dla bezpieczestwa lekw, higieny produkcji oraz koniecznoci eliminacji substancji szkodliwych dla ro-dowiska naturalnego, wiele fi rm farmaceu-

tycznych stosuje proste i opacalne rodki do selektywnego usuwania produktw ubocznych bd niebezpiecznych dla zdro-wia, z szeregu pproduktw farmaceu-tycznych i produktw kocowych. Metody oczyszczania stosuje si rwnie podczas fi ltracji hormonw, fi ltracji ekstraktw witaminowych, fi ltracji osocza krwi, prze-cierania i przesiewania laboratoryjnego, oczyszczania potasu, przetwarzania poli-

merw, oczyszczania fosforanw i wiele innych. Oczyszczanie ma istotne znaczenie dla otrzymywania wody zdemineralizowa-nej oraz ultra czystej, produkcji nawozw, granulacji i regranulacji nawozw, przetwa-rzania chemikaliw, odzysku aktywatorw, odzysku katalizatorw, wymiany jonowej lub napromieniowywania UV. Podstawowe elementy podlegajce fi ltracji w przemyle farmaceutycznym to obrbka enzymw

Produkty do fi ltracji farmaceutycznej

Usunicie czstek staych, filtracja produktw ubocznych oraz zawiesiny jest wanym krokiem w otrzymaniu wysokiej jakoci produktw farmaceutycznych. Producenci farmaceutyczni musz przestrzega najwyszych standardw higienicznoci i poziomu czystoci podczas caego procesu wytwarzania lekw. Czysto wszystkich produktw kocowych w przemyle farmaceutycznym musi by nieskazitelna, co gwarantuje otrzymanie produktu niestanowicego zagroenie dla zdrowia i ycia czowieka.

25


oraz oczyszczanie i odzyskiwanie biaek, oczyszczanie i zagszczanie aminokwa-sw, zagszczanie i demineralizacja osocza krwi, zagszczanie peptydw, produkcja somatatropiny, bacytracyny, penicyliny, produkcja kwasu mlekowego, kwasu ma-sowego oraz kwasy cytrynowego, produk-ty komponentw chemicznych (ywice, lakiery, kleje, produkty petrochemiczne, chemikalia w postaci staej), fi ltracja cieczy (kwasy, ugi, woda zabrudzona podczas procesu produkcji, wody wodocigowe, wody odsalane, wody obiegowe), fi ltracja olejw (olej mineralny, olej syntetyczny, olej hydrauliczny, ropa naftowa).

Wspczesna technologia w przemyle farmaceutycznym zna wiele metod oczysz-czania produktw, jak np. odwirowywanie, wytrcanie, krystalizacja, destylacj i inne. Ostatnie lata sprawiy, e moliwym sta-o si stosowanie technik fi ltracyjnych na du skal. Zwizane to jest z rozwojem chemii tworzyw sztucznych, a szczegl-

nie produkcji polimerw syntetycznych, z ktrych zbudowana jest wikszo no-woczesnych oraz wysoce przepuszczalnych i selektywnych fi ltrw. Materiay te w a-den inny sposb nie wpywaj na fi ltrowa-ny roztwr. Stosowanie fi ltrw jest atrak-cyjn alternatyw do tradycyjnie stosowa-nych metod separacyjnych, ze wzgldu na niedestrukcyjne oddziaywanie na produkt i niskie zuycie energii.

Filtr, w zalenoci od kontekstu, moe oznacza pojedynczy wkad fi ltracyjny lub kompletne oraz samoczyszczce urzdzenie fi ltracyjne, stosowane do pracy cigej oraz do automatycznego pukania. Typowy fi ltr skada si z obudowy fi ltracyjnej oraz wka-dw. Dostpne s obudowy jedno- i wielo-fi ltrowe. Istnieje wiele klasyfi kacji fi ltrw. Niekiedy, szczeglnie w przypadku workw fi ltracyjnych, istnieje moliwo stosowania samego wkadu fi ltracyjnego bez obudowy. Ze wzgldu na przeznaczenie, budow oraz funkcj mona wymieni proste fi ltry wie-

cowe, wykorzystywane do oczyszczania produktw kocowych, wkady nawijane, wkady plisowane, wkady wiecowo-mem-branowe oraz fi ltry workowe.

W brany farmaceutycznej szeroki ob-szar zastosowa znajduj fi ltry workowe i wiecowe. Filtry wiecowe inaczej zwane wkady rurowe, wiece fi ltracyjne czy wka-dy polipropylenowe, maj bardzo szeroki zakres zastosowania. Filtry wiecowe nale- do grupy fi ltrw o dziaaniu okresowym. Maj bardzo due zastosowanie do fi ltracji cieczy zawierajcych niewielk ilo osadu. Przeznaczone s do czyszczenia cieczy, fi l-tracji cieczy o niskiej lepkoci, fi ltracji kwa-sw i zasad. Odpowiednie do mikrofi ltracji z bakterii i czstek >1 m. Mona stosowa je jako fi ltry kocowe lub jako fi ltry wstp-ne. Filtry te s budowane jako aplikacje jednowiecowe bd w zalenoci od po-trzeb wielowiecowe. Skuteczno fi ltrw wiecowych przeznaczonych do usuwania zanieczyszcze, pyw oraz osadw, okrela si tzw. stopniem zatrzymywania zdefi nio-wanym dla okrelonej wielkoci zanieczysz-cze. Oferta materiaw, z ktrych wykona-ne s wkady wiecowe, rwnie jest bardzo obszerna. Obejmuje bowiem polipropylen, nylon, mikrowknin ze szka borokrzemia-nowego, politetra uoroetylen PTFE, PTFE impregnowane mikrowknin, polietero-sulfon PES i wgiel aktywny. Dostpne s rwnie modele fi ltrw odpornych na pod-wyszone cinienie i wysz temperatur, nawet do 120C. Wkady fi ltracyjne wie-cowe, produkowane s metod rozdmuchu wkien z tworzyw termoplastycznych: po-liamidowych (nylonowych) i poliestrowych, polipropylenu (w postaci pianki) bez dodat-ku kleju i innych lepiszczy, co gwarantuje to, e adne zanieczyszczenie nie przedostaje si do fi ltrowanej cieczy. ciany fi ltrw wiecowych charakteryzuje anizotropowa struktur, tzn. kanay por rozszerzaj si od powierzchni w gb jej struktury, dziki temu czsteczki, ktre s zatrzymywane, zatrzymuj si na jej powierzchni. Oferta fi ltrw wiecowych jest bardzo obszerna i obejmuje wkady jednorazowe (np. poli-propylenowe, membranowe) oraz wkady wielokrotnego uytku. Klasyfi kacji pozwa-lajcych na podzia fi ltrw wiecowych jest wiele. Mona je podzieli, uwzgldnia-jc chociaby rodzaj materiau obudowy, a tym samym stopie odpornoci korpusu na agresywne medium. Filtry wiecowe ce-chuje wgbny mechanizm fi ltracji (zanie-czyszczenia wnikaj w struktur fi ltra), bar-dzo wysoka skuteczno dziaania (0.01m dla gazw i 0.04m dla cieczy), wysoka

r

do:

HE

NN

LIC

H S

p. z

o.o

.

26 |


odporno chemiczna oraz niskie waciwo-ci higroskopijne. Filtry wiecowe stosowa-ne s rwnie jako precyzyjna bariera dla mikroorganizmw oraz kontrola zanieczysz-cze staych. Dobierajc fi ltr i wkad wie-cowy, konieczne jest uwzgldnienie liczby wkadw wymiennych oraz cinienia i tem-peratury fi ltrowanego medium.

Drug, bardzo czsto wykorzystywa-n w przemyle farmaceutycznym gam fi ltrw, s fi ltry workowe. Filtry workowe najczciej znajduj zastosowanie w pro-cesach zwizanych z mechaniczn fi ltracj wody, a take cieczy technologicznych oraz chodziw. Filtry workowe dobierane s pod ktem odpornoci chemicznej na dane me-dium oraz pod ktem wielkoci przepywu. Stosowane s w przemyle farmaceutycz-nym, ze wzgldu na niewielkie gabaryty i du przepustowo, wysok skuteczno, niskie koszty inwestycyjne oraz eksploata-cyjne. Ze wzgldu na zastosowanie, pod-stawowa klasyfi kacja fi ltrw workowych opiera si na podziale na fi ltry workowe do fi ltracji mokrej czyli do fi ltracji cieczy oraz fi ltry workowe do fi ltracji suchej czyli odpylania gazw. Filtry workowe przewa-nie wykonane s z polipropylenu, poliestru, te onu, wiskozy lub nylonu. Wkady worko-we po renowacji oraz wyczyszczeniu mog nadawa si do powtrnego wykorzystania. Wymiana zuytego worka na nowy jest atwa i bardzo szybka. Worki nie zawiera-j silikonu. Wydajno fi ltrw workowych zaley przede wszystkim od wymaganej selektywnoci worka, rodzaju przegrody fi ltracyjnej, lepkoci cieczy oraz stenia zanieczyszcze. Przy wyborze fi ltra worko-wego naley przede wszystkim kierowa si systemem pracy fi ltru cigej lub okresowej. Dobr odpowiedniego materiau zaleny od kompatybilnoci chemicznej oczyszczanego medium oraz warunkw temperaturowych fi ltracji. Zalet stosowania fi ltrw worko-

wych jest niski koszt prowadzenia procesu fi ltracji. Jedn z podstawowych rnic dla fi ltrw workowych i wiecowych jest kie-runek fi ltracji: od zewntrz do rodka dla wiec fi ltracyjnych oraz od wewntrz na zewntrz dla fi ltrw workowych.

Obudowy fi ltracyjne, wykonane z r-nych materiaw, dobiera si pod ktem kompatybilnoci chemicznej ze rodowi-skiem, w ktrym obudowa fi ltra pracuje. Rodzaj materiau obudowy fi ltracyjnej do-biera si w zalenoci od rodzaju fi ltrowa-nego czynnika. Wielko stalowej obudowy fi ltracyjnej jest zalena od iloci workw i danej wydajnoci. Najbardziej popular-ne s obudowy fi ltracyjne na pojedynczy fi ltry jednoworkowy (jednokoszowy). Takie obudowy posiadaj wydajno maksymal-nie 20-40 m3/godz. dla cieczy o lepkoci 1 cP, przycze 2 gwintowane lub konie-rzowe. Worek fi ltracyjny umieszczony jest pionowo w pojemniku obudowy w kszta-cie cylindra. Specjalnie zaprojektowana klamra zaciskowa wraz z uszczelnieniem zapewnia, e worek fi ltracyjny jest szczelny i waciwie umiejscowiony. Zamknicie moe by rwnie w formie pokrywy ze rubami oczkowymi. Materia uyty do konstrukcji to AISI 304, AISI316L, Hastelloy lub inne mate-riay na wykonania specjalne. Obrbka po-wierzchni jest wewntrz trawiona, zewntrz piaskowana lub mechanicznie polerowana W przypadku fi ltracji duych iloci cieczy stosuje si obudowy wieloworkowe. Ilo workw w jednej obudowie moe dochodzi nawet do kilkudziesiciu sztuk. Umieszcze-nie wielu workw w obudowie skraca czas ich wymiany. Czyszczenie lub wymiana wor-kw jest jednak realizowana rcznie, co przy duej iloci workw powoduje wyduenie czasu przestoju. W zwizku z tym fi ltry wor-kowe, stosuje si na kocowym etapie pro-cesu fi ltracji, jako doczyszczenie fi nalnego produktu, po fi ltracji wstpnej.

W zastosowaniach produkcyjnych wy-magania dotyczce pracy fi ltrw s wyso-kie, a uytkownicy przewanie szukaj roz-wiza tanich, bo ma to bezporedni wpyw na pniejszy koszt produkcji. Podstawo-wym problemem jest dobr waciwego rozwizania, ktre sprosta oczekiwaniom. Typowe rozwizania dostpne na rynku nie zawsze s dostosowane do konkret-nych potrzeb. Przy wyborze sposobu fi ltracji w pierwszej kolejnoci powinno si stoso-wa fi ltry zalecane przez producenta urz-dzenia lub wykonawc instalacji. Gdy takich informacji nie posiadamy podstawowym parametrem dobory waciwego fi ltru jest jego skuteczno, czyli stosunek masy cz-stek zanieczyszcze o okrelonych rozmia-rach, wychwyconych przez fi ltr, do masy wszystkich czstek docierajcych do fi ltru. Skuteczno jest wyraana w procentach. Kolejnym parametrem jest chonno, czyli zdolno do zwizania przez fi ltr zanie-czyszcze, bez spadku cinienia medium eksploatacyjnego poniej dopuszczalnej wartoci. Wie si z tym kolejny parametr, jakim jest przepustowo, czyli ilo pynu eksploatacyjnego, ktry przechodzi przez dan powierzchni fi ltru w jednostce czasu. Na polskim rynku dziaaj fi rmy wyspecja-lizowane w dziedzinie fi ltracji przemyso-wej. S to zarwno dystrybutorzy majcy w ofertach produkty wielu wiatowych producentw, jak i krajowi producenci wkadw i caych systemw fi ltracyjnych. Wybierajc wkad fi ltracyjny naley zapy-ta producenta o moliwo wielokrotnego mycia fi ltra i ponownego wykorzystania materiau fi ltracyjnego. Czasami doradza si zastosowanie dwch lub wicej rodza-jw fi ltrw, ktre wsppracujc, potrafi znacznie wyduy okres pomidzy wymia-nami fi ltru. Dziki dobrze dobranemu syste-mowi, moemy rzadziej wymienia wkady fi ltracyjne. Kada instalacja powinna by traktowana indywidualnie. Daje to pen kontrole nad skutecznoci fi ltracji, a dzi-ki temu rwnie nad jakoci fi ltrowanego medium. Monta fi ltra jest atwy, nie wy-magane s adne prace konstrukcyjno-bu-dowlane, oprcz przygotowania odpowied-nich przyczy. Niskie koszty inwestycyjne, brak kosztw remontowych, atwo uycia, bezpieczestwo, oraz niski cakowity koszt uytkowania, to kluczowe elementy prze-mawiajce za instalacj systemu fi ltracyj-nego. Dobrze zaplanowany i odpowiednio dobrany system fi ltracji, przyczynia si do znacznego obnienia kosztw eksploatacyj-nych, wyduenia ywotnoci pynw oraz utrzymania cigoci produkcyjnej.

r

do:

HE

NN

LIC

H S

p. z

o.o

.

System do serializacji opakowa produktw leczniczych

Urzdzenie spenia wymagania Dyrektywy 2011/62/UE

Serializacja i znakowanie opakowa drukark atramentow wysokiej rozdzielczoci Domino lub laserem Domino Zintegrowany system wizyjny do weryfikacji nadruku Sterowanie z jednego panelu (ekran dotykowy 19)

Intuicyjne i przyjazne w obsudze oprogramowanie Intrex atwo integracji z liniami pakujcymi

Etykietowanie zabezpieczajce Tamper Evident (opcja)

Urzdzenie suy do nadruku wysokiej jakoci kodw GS1 Data Matrix ECC 200, numerw serii, daty przydatnoci oraz unikalnych numerw na opakowaniach z jednoczesn kontrol czytelnoci i klasy kodw

zgodnie ze standardem ISO15415 i ISO15418.

System do serializacji opakowa produktw leczniczych

Urzdzenie spenia wymagania Dyrektywy 2011/62/UE

Serializacja i znakowanie opakowa drukark atramentow wysokiej rozdzielczoci Domino lub laserem Domino Zintegrowany system wizyjny do weryfikacji nadruku Sterowanie z jednego panelu (ekran dotykowy 19)

Intuicyjne i przyjazne w obsudze oprogramowanie Intrex atwo integracji z liniami pakujcymi

Etykietowanie zabezpieczajce Tamper Evident (opcja)

Urzdzenie suy do nadruku wysokiej jakoci kodw GS1 Data Matrix ECC 200, numerw serii, daty przydatnoci oraz unikalnych numerw na opakowaniach z jednoczesn kontrol czytelnoci i klasy kodw

zgodnie ze standardem ISO15415 i ISO15418.

28 |

Rys. 1. Stacjonarny spektrometr mas Q Exactive Focus z technologi Orbitrap

W tym artykule omwiono metod oznaczania lekw weteryna-W tym artykule omwiono metod oznaczania lekw weteryna-W ryjnych w prbkach misa, osocza i mleka z wykorzystaniem ultraszybkiej chromatografi i cieczowej sprzonej z tandemowym spektrometrem mas wysokiej rozdzielczoci Q Exactive Focus z technologi Orbitrap. Wspomniana metoda jest kombinacj krt-kiej, standardowej metody chromatografi cznej oraz nowej metody akwizycji danych zwanej vDIA (variable Data-Independent Acquisi-tion). Korzystnymi aspektami tego podejcia jest krtki cakowity czas analizy, wysza selektywno oraz lepsza czuo. Ta efektyw-na metoda dostarcza danych, ktre pozwalaj wykona dodatkowy screening pod ktem znanych lub nieznanych substancji. Metoda vDIA zostaa opracowana i wykorzystana do tworzenia krzywych kalibracyjnych oraz analizy znanych i nieznanych substancji. Istnieje moliwo uycia kilku okien izolacji MS/MS przy uyciu akwizycji vDIA o zakresach od 50Da do 800Da. Okna o mniejszych przedzia-ach uywane s dla maych mas aby zwikszy zakres dynamiki oraz czuo. Szersze zakresy okien izolacji stosowane s dla duych mas i zapewniaj lepsz efektywno. W omaiwanym przypadku zastosowano typowe ustawienie akwizycji danych polegajce na zaprogramowaniu 5 okien izolacji MS/MS tak, aby pokry cay za-kres mas okrelony poprzez poprzedzajcy full scan, jednoczenie zachowujc szybko analizy MS/MS.

Tabela 1. przedstawia list 44 weterynaryjnych lekw o rnej zoonoci, ktrych ladowe pozostaoci w miniach, osoczu lub mleku poddane zostay analizie. Do oznacze ilociowych przygoto-wano prbki wzorcw ze znanymi steniami wszystkich z wymie-nionych 44 pozostaoci lekw zawierajce 8 punktw kalibracyj-

nych (od 100 pg/ml (ppt) do 500ng/ml (ppb)). W celu oceny metody przeprowadzono analiz HRAM LC-MS/MS wzbogaconych prbek matrycy (minie i nerki pod ktem antybiotykw, mleko awer-mektyn i osocze nitroimidazoli).

Analiza lekw weterynaryjnych w produktach pochodzenia zwierzcego jest pracochonna zarwno na etapie przygotowania prbki jak i samej analizy spektrometrycznej. Stworzenie optymalnych warunkw do analizy ilociowej ladowych pozostaoci zoonych lekw weterynaryjnych w produktach takich jak miso, osocze czy mleko, czsto wymaga wielokrotnego nastrzykiwania prbki w celu uzyskania optymalnych warunkw dla kadej grupy oznaczanych substancji. Dotyczy to wielu metod chromatograficznych i spektrometrycznych. Otrzymane w ten sposb dane zawieraj tylko informacj o wybranych zwizkach i nie pozwalaj na dodatkow analiz retrospektywn innych analitw.

Olaf Scheibner, Maciej Bromirski Thermo Fisher Scienti c, Bremen, Germany DISTRIBUTOR

Szybka i czua analiza ladowych pozostaoci

lekw weterynaryjnych w misie, osoczu i mleku

przeprowadzona na systemie Q Exactive Focus LC-MS


29

Tab. 1. Lista zwizkw uytych do badania oraz ich granice oznaczalnoci

Rys. 2 Ustawienie typowej analizy FS-vDIA

Cz eksperymentalna

Wszystkie prbki analizowano w trybie full scan - vDIA (FS-vDIA): Compound

LOQ(ppb)

CompoundLOQ(ppb)

Abamectin* 5.0 Marbo oxacine 5.0

Amoxicillin 1.0 Metronidazole 0.5

Ampicillin 0.5 Metronidazole-OH 0.5

Cefalexin 0.5 Moxidectin 0.5

Cefalonium 0.5 Nafcillin 0.5

Cefaperazone 1.0 Oxacillin 0.1

Cefapirim 0.1 Penicillin G 0.5

Cefquinome 5.0 Penicillin V 0.5

Chlorotetracycline 1.0 Ronidazol 0.5

Cipro oxacin 0.5 Sara oxacine 0.5

Cloxacillin 0.1 Sulfadiazine 0.1

Dano oxacin 5.0 Sulfadimethoxin 0.5

Dapsone 0.5Sulfadimidin/

Sulfamethazine0.1

Di oxacin 0.5 Sulfadoxin 0.5

Dimetridazol 5.0 Sulfamerazin 0.1

Doramectin* 10.0 Sulfamethoxazole 0.5

Doxycyclin 0.5Sulfamethoxy-

pyridazine0.1

Enro oxacin 1.0 Sulfathiazole 0.5

Eprinomectin 5.0 Tetracycline 0.5

Erythromycine 1.0 Thiamphenicol 0.5

Flumequine 1.0 Trimethoprim 0.1

Ipronidazol-OH 0.5 Tylosine 1.0

Opis metody chromatografi i cieczowej

InstrumentThermo Scientifi c Dionex Ultimate

3000 Rapid Separation LC (RSLS)

KolumnaThermo Scientifi c Accucore C18 aQ 100 x 2,1mm (nr kat. 17326-102130)

Faza ruchoma AWoda Fisher Chemical + 0,1%

kwasu mrwkowego

Faza ruchoma BAcetonitryl Fisher Chemical + 0,1% kwasu mrwkowego

Gradient 6 min. wzrost od 5% B do 95% B

Przepyw 300 l/min

Cay cykl chromatografi czny

15 min.

Metoda Spektrometrii Mas

Instrument Q Exactive Focus MS system

Full scan:rozdzielczo

zakres mas (m/z)70000 (FWHM) dla 200 m/z

100 1000

vDIA:rozdzielczo

okna izolacji (m/z)

17500 (FWHM) dla 200 m/z100-205, 195-305, 295-405,

395-505, 495-1000

Napicie sprayu 4,4 kV

Gaz podstawowy 30,0

Gaz pomocniczy 5,0

Temp. kapilary 250C

Temp. rda 300C

RF - soczewki 50

Energia kolizyjna komory HCD

35 eV

Opracowanie wynikwWyniki opracowano uywajc oprogramowania TraceFinder

wersja 3.2 fi rmy Thermo Scientifi c. Do wyekstrahowania chroma-togramw jonowych uyto okna ekstrakcji o wielkoci 5 ppm. Scre-ening substancji nieznanych zosta wykonany z wykorzystaniem wbudowanej bazy zwizkw zawierajcej m.in. wartoci m/z.

Oznaczenie ilociowe analitw zostao dokonane na podstawie informacji otrzymanych w full scanie (jony quasi molekularne). Do-datkowo dla jednego do piciu jonw fragmentacyjnych przepro-wadzono potwierdzenie identyfi kacji zgodnie z wymaganiami UE (EC/657/2002) osigajc liniow krzyw kalibracyjn dla zakresu opisanego powyej.

Omwienie wynikwOpisane zastosowanie akwizycji danych vDIA jest uzupenieniem

analizy FS-ddMS2 (Full Scan data-dependent MS2) i trybu fragmen-tacji (np. AIF fragmentacja wszystkich jonw). Na rysunku 2. Poka-zano kombinacj full scanu oraz kilku izolacji MS2 o szerokim zakre-sie. Przy takim ustawieniu szerokoci okien izolacji (100Da-500Da) pokrywaj one cay zakres mas okrelony poprzez poprzedzajcy full scan.

Eksperymenty typu FS-ddMS2, gdzie skanowanie MS2 wykonuje si pod ktem wykrycia w caym zakresie konkretnych zwizkw, s wysoce selektywne i bardzo czue oraz dostarczaj dokadnych informacji o jonie fragmentacyjnym. Jednake retrospektywna analiza danych otrzymanych w FS-ddMS2 pod ktem wykrywania dodatkowych zwizkw jest ograniczona do oznacze ilociowych z wykorzystaniem dokadnej masy, bez moliwoci potwierdzenia poprzez MS/MS.

vDIA m/z 5001000

full scan m/z 1001000

vDIA m/z 100200

vDIA m/z 200300

vDIA m/z 300400

vDIA m/z 400500


30 |

Rys. 3. Selektywno wybranych zwizkw w matrycy; A ampycylina w miniu wini (5ppb); B sulfadiazyna w wiskiej nerce (5 ppb); C ronidazol w osoczu wiskim (1ppb); D moksydektyna w krowim mleku (1ppb)

Analiza z fragmentacj jonw z caego zakresu mas (np. AIF) gdzie w pojedynczym skanowaniu MS2 oznaczane s jony frag-mentacyjne czsteczek z caego zakresu skanowania, jest bardziej przydatna ze wzgldu na to, e gromadzi wszystkie moliwe infor-macje dla danej prbki. Z jednej strony jest to bardzo uyteczne w retrospektywnej analizie danych, z drugiej jednak strony zakres dynamiczny, selektywno oraz limity detekcji s w tym przypadku nisze. Wynika to ze zoonoci natury tego typu analiz, ktra po-zwala na badanie mniejszej iloci jonw fragmentacyjnych.

Podejcie vDIA, gdzie detekcja jonw fragmentacyjnych poprzez szerokie okna izolacji pokrywajce cay zakres mas odbywa si z wy-korzystaniem wielokrotnego skanowania MS2, utrzymuje wysoki po-ziom czuoci i selektywnoci z kompletnym cyfrowym zapisem prb-ki. Dodatkowo, wspomniana metoda pozwala na pniejsz analiz retrospektywn danych. Tabela 1 pokazuje zaobserwowane limity detekcji w serii rozciecze dla oznacze ilociowych z potwier-dzeniem jonu fragmentacyjnego. Limit detekcji jest tu defi niowany

jako najniszy poziom stenia, przy ktrym zwizek moe zosta potwierdzony w oparciu o co najmniej jeden jon fragmentacyjny.

Dla dokadnego oznaczenia ilociowego i potwierdzenia nie-zbdne jest, aby jony fragmentacyjne, uyte do potwierdzenia, byy dokadnie rozdzielone po czasie i po masie. Pozwoli to unikn in-terferencji zwizanych z szumem ta lub nakadajcymi si pikami. Rysunek 3 pokazuje przykady jak naoenie wyekstrahowanych chromatogramw jonu potwierdzajcego (prawa kolumna) odpo-wiada wykresowi oznacze ilociowych (lewa kolumna). Materiay dostpne dziki skanowi vDIA i opracowaniu wynikw w programie TraceFinder. Wszystkie jony potwierdzajce byy wolne od interfe-rencji zapewniajc jednoznaczne potwierdzenie, niezbdne szcze-glnie dla skomplikowanych matryc. Dziki temu, e tryb akwizycji vDIA generuje kompletne profi le wymywania dla kadego jonu, piki chromatografi czne jonw fragmentacyjnych mog by przedstawio-ne zbiorczo tak, aby uatwi obliczenie stosunku jonw i uzyska wiksz pewno w potwierdzeniu.


31Rys. 4. Liniowo wybranych zwizkw

Rys. 5. Przykadowy rozkad izotopowy cyprofloksacyny. Widmo ekperymen-talne pokazano na czerwono, teoretyczny rozkad izotopowy na niebiesko

Rysunek 4. Pokazuje przykady dynamicznego zakresu liniowego dla wybranych zwizkw analizowanych z wykorzystaniem akwizy-cji danych vDIA. Dla zakresu kalibracji od 0,5 do 500 ppb liniowo kadego przypadku wynosia ponad R2= 0,99.

Dla abamektyn i doramektyn zaobserwowano ograniczon stabilno quasi molekularn std czuo detekcji w trybie full scan bya ograniczona. Wspomniana niestabilno moe by wynikiem zastosowania urednionych parametrw dla metody oglnej uywanej w badaniu duej grupy lekw. We wspomnia-nych przypadkach, zastosowanie akwizycji danych vDIA pozwala na oznaczenia ilociowe na podstawie kilku jonw fragmentacyj-nych abamektyny i doramektyny okrelajc ilo i potwierdzajc tosamo z jeszcze wiksz dokadnoci ni full skan jonw quasi molekularnych.

Po wyznaczeniu krzywych kalibracyjnych, wszystkie zwizki za-warte we wzbogaconych matrycach zostay oznaczone ilociowo. Do tkanki miniowej i nerki zostay dodane antybiotyki na poziomie 5ppb, do mleka dodano abamektyny na poziomie 1ppb, a do osocza nitroimidazol na poziomie 1 ppb.

Oprogramowanie TraceFinder umoliwia detekcj zwizkw z wysok selektywnoci (okno 5ppb) podczas skanowania z po-twierdzeniem na podstawie czasu retencji. Dodatkowo, Trace-Finder posiada 3 opcje automatycznego potwierdzenia. Pierwsza uywa do tego informacji izotopowych jonu prekursora wykrytego w Full Scanie. Rysunek 5 pokazuje nakadanie si widma cypro- oksacyny (czerwony) oraz teoretycznego rozkadu izotopowego (niebieski). Rozdzielczoci rzdu 70000 umoliwia jednoznaczne potwierdzenie na podstawie rozkadu izotopowego, nawet tak zoonych matrycach.

Potwierdzenie moe by wykonane uywajc danych MS/MS poprzez detekcj znanych jonw fragmentacyjnych. Po-niej znajduj si wyniki analizy prbki tkanki miniowej wzbogaconej na poziomie 0,5 ppb. Rysunek 6 prezentuje re-zultat potwierdzenia jonw fragmentacyjnych z zastosowa-niem vDIA. Widma vDIA otrzymuje si stosujc szerokie okna izolacji, co umoliwia detekcj jonw fragmentacyjnych wielu


32 |

Rys. 6. Dopasowanie

fragmentw cypro-floksacyny. Widmo

eksperymentalne po-kazano na czerwono, masy potwierdzenia

na niebiesko.

Rys. 7. Rezultat screeningu

pod ktem substancji nieznanych z uzyciem

oprogramowania TraceFinder

prekursorw. Wysoka rozdzielczo i dua dokadno mas systemw MS/MS typu Orbitrap pozwala na selektywn iden-tyfi kacj jonw fragmentacyjnych, co w poczeniu z porw-naniem profi li RT daje du pewno potwierdzenia.

Wikszo rutynowych metod znajduje zastosowanie w anali-zie ograniczonej liczby analitw. Moliwo ponownego badania prbki pod ktem konkretnego leku ju po wykonaniu analizy MS jest korzystna dla laboratoriw pozwalajc zaoszczdzi zarwno czas jak i prbk. W celu przeprowadzenia retrospektywnej anali-zy danych wykorzystano dane pochodzce z badania vDIA tkanki miniowej. W oparciu o wbudowan baz danych (1500 sub-stancji) przeprowadzono screening pod ktem substancji niezna-nych skadnikw i uzyskano kilka jednoznacznych dopasowa. Rysunek 7 pokazuje potwierdzenie na podstawie rozkadu izo-topowego, jonw fragmentacyjnych i dopasowanie w bibliotece widm na przykadzie analizy kortyzolu.

WnioskiW celu analizy ilociowej ladowych pozostaoci 44 zoonych

lekw weterynaryjnych metod akwizycji danych vDIA, posuono si spektrometrem mas Q Exactive Focus w poczeniu z chromato-grafem UHPLC UltiMate 3000. Metoda spenia wymagan czuo, limity detekcji oraz zdolno potwierdzenia na podstawie czasu retencji, dokadnego stosunku m/z, stosunku izotopowego czy jo-nw fragmentacyjnych zgodnie z zarzdzeniem UE (EC/657/2002). Stosowanie metody vDIA stwarza nowe opcje potwierdzania za-rwno dla screeningu pod ktem substancji znanych, jak i niezna-nych utrzymujc ten sam wysoki poziom czuoci i selektywnoci. Kompletne opracowanie danych, od identyfi kacji do potwierdzenia, zostao przeprowadzone z wykorzystaniem atwego w obsudze oprogramowania TraceFinder. Metoda vDIA spenia oczekiwania co do dokadnej i czuej analizy pod ktem zwizkw nieznanych oraz screeningu substancji nieznanych po zakoczeniu analizy.


Dziewi Wk 27B83-021 Wilina

tel. +48 58 341 16 69tel. +48 58 341 90 00

[email protected]@hydrolab.plfax +48 58 585 86 97

ISO 9001:2009 Projekt

Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2015

Documents

Transcript of Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2015