1

S T E R O I D Y

Aleksander Kołodziejczyk

Gdańsk 2011

2

S T E R O I D Y stanowią ważną grupę związków naturalnych pochodzenia zarówno roślinnego, zwierzęcego, jak i mikroorganicznego. Wspólną ich cechą jest czteropierścieniowy szkielet węglowy (sterydowy) wywodzący się od 1,2-cyklopentanoperhyrofenantrenu.

fenantren 1,2-cyklopentanoperhydrofenantren

A B

C D1

2

3

4 67

89

10

11

12

13

14 15

16

17

18

19

20

21

23

24

25

26

27

5

22

szkielet węglowy cholesterolu

Węglowodory zawierające szkielet węglowy 1,2-cyklopentanoperhy-drofenantrenu nazywane są sterydami, a ich pochodne zawierające grupy funkcyjne noszą nazwę steroidów. Sterydy różnią się wzajemnym ułożeniem pierścieni A/B B/C i wielkością łańcuchów alifatycznych R1, R2 i R3 przy 10, 13 i 17.

A B

C DR1

R2 R3

10

1317

3

R1 R2

R3 Przykłady

A/B – cis(normalny)

A/B – tras (allo)

-CH3 -CH3 -H testan androstan

-CH3 -H -H estran  

-CH3 -CH3 -CH2CH3 pregnan allopregnan

-CH3 -CH3 -CH(CH3)CH2CH2CH3 cholan allocholan

-CH3 -CH3 -CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2 koprostan cholestan

A B

C DR1

R2 R3

W tabeli wyszczególniono grupy sterydów wynikające z tych różnic.

4

Stereochemia sterydów Pierścienie A i B, podobnie jak w dekalinie mogą być ułożone w stosunku do siebie w sposób cis- lub trans-:

Sterydy typu cis- zostały zidentyfikowane jako pierwsze, dlatego zostały nazwane normalnymi, a trans- – allo (co oznacza inne).

CH3

H

CH3

Hcis-metylodekalina

CH3

H

CH3

H trans-metylodekalina

H

R1 R2R3

AB

C D

HH

A BC D

R1 R2

R3

szkielet normalny (np. koprostanolu) szkielet allo (np. cholestrolu)

Sterole, należą do najbardziej znanych steroidów. Są to pochodne sterydów zawierające grupę -OH, zwykle przy C3.

5

Grupa funkcyjna (podstawnik) w sterolach i innych steroidach może znajdować się pod płaszczyzną cząsteczki i wówczas, zgodnie z sugestią Fischera, są to izomery , zaś te, w których występuje nad płaszczyzną cząsteczki określane są jako izomery .

cholestanol –

przedstawiciel steroli

epi-cholestanol –

przedstawiciel steroli

w izomerach – grupa –OH jest związana aksjalnie a w izomerach ekwatorialnie.

CH3CH3

H

OH

cholestanol

OH

H

H

HH

CH3CH3

H

OHH3C

H3C

OH H

H

HH

CH3CH3

HOH

H3C

H3C

Najpopularniejszym sterolem zwierzęcym jest cholesterol, w mikroorganizmach najczęściej spotykany jest ergosterol, a w świecie roślinnym obserwuje się ich dużą różnorodność.

6

Steroidy powstają podobnie jak terpeny z pirosforanu 3-

izopentylu. CH3 O O

O O

CH2=CCH2CH2-O-P-O-P-O-

--

Cholesterol w postaci wolnej lub związanej (np. estrów) znajduje się we wszystkich komórkach zwierzęcych, wchodzi w skład błony komórkowej, polepszając jej elastyczność. W większym stężeniu występuje w podskórnej tkance tłuszczowej i tkankach nerwowych; stanowi 10-15% suchej masy mózgu, jest głównym składnikiem (90%) kamieni żółciowych. Cholesterol krąży we krwi w postaci lipoprotein. Jego zawartość we krwi powyżej 0,2% (200 mg%) jest uznawane za zwiększone ryzyko zaistnienia zawałów i rozwoju miażdżycy. Dieta, tryb życia i uwarunkowania genetyczne wpływają na poziom cholesterolu we krwi. Leki – statyny obniżają poziom cholesterolu we krwi.Cholesterol jest ważnym substratem w biosyntezie kwasów żółciowych, hormonów płciowych i kortykosterydów. W tłuszczowej tkance podskórnej występuje 7,8-didehydrocholesterol, który pełni funkcję prowitaminy D, i z niego pod wpływem promieni słonecznych powstaje witamina D. Witamina D znajduje się w mleku, maśle, jajach (żółtkach), wątrobie; szczególnie dużo jest jej w tranie, czyli oleju otrzymywa-nym z wątroby ryb, głównie z dorszy. 1g tranu zawiera 80-170 j.m. witaminy D, a mleko krowie jedynie 0,3-4 j.m./g; j.m. = jednostka międzynarodowa odpowiadająca 0.025 mg cholekalcyferolu, czyli witaminy D3. Witamina D ułatwia przyswajanie

przez organizm wapnia i fosforu.

7

Brak, a nawet niedostatek witaminy D prowadzi do krzywicy – nieprawidłowego rozwoju szkieletu kostnego. Witaminą D nazwano substancję wyizolowaną z tranu, witamina otrzymana syntetycznie z ergosterolu została nazwana witaminą D2, a z 7,8-

didehydrocholesterolu – D3.

Witamina D (z tranu) i D3 są identyczne pod względem konstytucji. Witamina D jest

około dwukrotnie aktywniejsza od D2; różnią się one budową łańcucha bocznego R3.Znanych jest 10 prowitamin D; do najważniejszych należą 7,8-didehydrocholesterol i ergosterol. Z nich wytwarza się syntetyczną witaminę D.

OH

R3

OH

UV

R3

prekalcyferol5,6-cis witamina D

dla witaminy D3 (cholekalcyferolu) powstającej z 7,8-didehydrocholesterolu

R3 = -CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2 , a dla D2 (ergokalcyferolu) powstajacej z

ergosterolu R3 = -CH(CH3)CH=CHCH2CH(CH3)2

5,6-trans

OH

R3

5

67

8

310

OH

R3

105

67

8

3

7,8-didehydrocholesterol lub ergosterol

8

Witamina D jest bardzo nietrwała w środowisku utleniającym i na świetle. Produkcja witaminy D odbywa się w atmosferze gazu obojętnego. Witamina D jako lek podawana jest w roztworze olejowym. W tej postaci powinna być chroniona przed dostępem światła i powietrza. W atmosferze beztlenowej i w ciemności jest odporna nawet na podwyższoną temperaturę. Nadmiar witaminy D jest szkodliwy, prowadzi do hiperwitaminozy powodującej przykre dolegliwości, łącznie ze zwapnieniem tkanek miękkich.

Kwasy żółciowe są steroidami zawierającymi 1-3 grup -OH przyłączonych do

pierścieni A,B lub/i C oraz grupę -COOH w łańcuchu bocznym. Wywodzą się od nie występującego w naturze kwasu cholanowego.

COOH

H

H

H H

H

kwas cholanowy

COOH

H

H

H H

HO

OH

H

kwas deoksycholowy czyli 3,12-dihydroksycholanowy

COOH

H

H

H H

H

OH

kwas litocholowy czyli

3-hydroksycholanowy

COOH

H

H

H H

HO

OH OH

H

kwas cholowy

Kwas cholowy to kwas 3,7,12-trihydroksycholanowy

U ludzi kwas cholowy stanowi 60% kwasów żółciowych wchodzących w skład żółci.

9

RCO-NHCH2COOH

kwas glikocholowy

RCO-NHCH2CH2SO3H

kwas taurocholowy

RCO- reszta

kwasu żółciowego Żółć , jako wodna emulsja, zawierająca oprócz kwasów gliko- i taurocholowych także cholesterol, fosfolipidy i bilirubinę jest dozowana z woreczka żółciowego do jelit. Składniki żółci, głównie kwasy gliko- i taurocholowe emulgują hydrofobowe cząstki pożywienia, tworząc z nimi kompleksy, tzw. kwasy choleinowe, mające zdolność przechodzenia przez ściany jelit do krwioobiegu.

Kwasy żółciowe wytwarzane są z cholesterolu w wątrobie. Niedobór witaminy C utrudnia przekształcanie cholesterolu w kwasy żółciowe. Kwasy żółciowe po połącze-niu w wątrobie z glicyną lub tauryną w tzw. kwasy gliko- lub taurocholowe – główne składniki żółci – są przesyłane do woreczka żółciowego w postaci soli sodowych.

Kwasy choleinowe po wchłonięciu do krwioobiegu rozpadają się, przy czym 90% kwasów żółciowych zawraca do wątroby, a reszta jest wydalana z kałem. W ciągu doby organizm ludzki wytwarza około 2g nowych kwasów żółciowych, a wątroba przekazuje ich do żółci 20g. Mniejsza zawartość kwasów żółciowych w układzie pokarmowym spowodowana, np. żółtaczką zakaźną czy mechaniczną utrudnia trawienie pokarmów hydrofobowych (głównie tłuszczów). Jest także przyczyną awitaminozy poprzez zahamowanie przyswajania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, i K).

10

Wydzielanie kwasów żółciowych można stymulować podawaniem doustnie preparatów zawierakące te kwasy. Pomimo dużej toksyczności są one stosowane jako leki żółciotwórcze; tych właściwości nie wykazują kwasy gliko- i taurocholowe. Lekiem żółciotwórczym jest także wysuszona żółć wołowa z dodatkiem urotropiny jako środka odkażającego.Kamienie żółciowe, tworzące się głównie poprzez zagęszczenie żółci, oprócz bolesnych dolegliwości, są przyczyną żółtaczki mechanicznej, ponieważ zatykają odpływ żółci. Usuwa się je operacyjnie, poprzez rozbijanie ultradźwiękami lub rozpuszcza się za za pomocą odpowiednich leków, np. kwasu chenodeoksycholo-wego. Raphacholin, ziołowy lek ułatwiający trawienie, zawiera kwas dehydroholowy, który zwiększa objętość wydzielanej żółci. Kwasy żółciowe są bezbarwne; żółto-brunatny kolor żółci nadaje bilirubina, produkt oksydacyjnej degradacji hemu.

11

Hormony płciowe, należą do steroidów, mają szkielet węglowy cyklopentanoperhy-drofenatrenu. Ich biosynteza z cholesterolu zachodzi głównie w gruczołach płciowych (jajnikach i jądrach), oraz mniejszym stopniu w korze nadnerczy, skąd są wydzielane do krwioobiegu. Wpływają na różnicowanie i rozwój narządów płciowych, na kształtowanie 2o i 3o cech płciowych, a także oddziałują na zachowania osobnicze, nie tylko związane z prokreacją. Wyróżnia się dwie grupy hormonów płciowych: androgeny – męskie (gr. andros – mężczyzna) i ginogeny – żeńskie (gr. gyne –kobieta). Żeńskie hormony płciowe dzieli się dodatkowo na: estrogeny (hormony pęcherzykowe) i gestageny (hormony luteinizujące czyli ciążowe).

Hormony płciowe

Androgeny wytwarzane są głównie w jądrach – 3-10 g/dobę i dodatkowo (0,5 g/dobę) przez korę nadnerczy. Produkują je również w niewielkich ilościach jajniki, łożysko i żeńska kora nadnerczy. Pierwszym wyizolowanym adrogenem byłandrosteron. W 1931 r. A. Butenadt opublikował procedurę wyodrębniania tego hormonu; z 15 000 l moczu pobranego od żołnierzy stacjonujących niedalekoPolitechniki Gdańskiej wydobył 15 mg androsteronu. Kilka lat później E. Laqueur

ze 100 kg jąder byków wyizolował 10 mg innego androgenu; został on nazwanytestosteronem. Testosteron okazał się znacznie aktywniejszy od androsteronu i większość badaczy uważa go za właściwy męski hormon płciowy.

12

Później wyizolowano inny bardzo aktywny hormon – androstanolon (dihydrotestosteron lub stanolon), który na równi z testosteronem uczestniczy w kształtowaniu męskiej płciowości. Androsteron jest metabolitem testosteronu.

OH

O

H

H H

H androsteron O

OH

H

H Htestosteron O

OH

H

H H

Handrostanolon

Biologiczna aktywność androgenów Testosteron i androstanolon biorą udział w:- prenatalnym kształtowaniu męskich narządów moczo-płciowych; - rozwoju męskich narządów płciowych w okresie dojrzewania; - decydują o kształcie ciała, zaroście (twarzy i całego ciała), mutacji oraz - formowania męskiej osobowości (psychiki).

U zwierząt decydują o męskich cechach, np.- pojawieniu się grzebieni (u koguta), korali (u indora);- grzywy (u lwa), rogów (u jelenia i innych); - zdolności do śpiewu czy tokowania czy - wystroju weselnego (u ryb) itp.Podawanie kastratom androgenów przywraca utracone męskie drugo- i trzeciorzędne cechy płciowe.

13

Próba kapłona – smarowanie androgenami głowy kapłona powoduje pojawienie się typowego dla kogutów grzebienia. Grzebień kury smarowany roztworem androgenów rozrasta się do wielkości grzebienia koguta. Jednostka kogucia – masa hormonu wywołująca przyrost grzebienia o 20%; odpowiada mniej więcej j.m. = 0,1 mg androsteronu.Testosteron wpływa na cechy psychiczne, np. napewność siebie, agresję, dążenie do

rywalizacji, stymuluje popęd płciowy, również samic. Jest stosowany jako lek w niedomodze płciowej mężczyzn, leczeniu eunuchoidyzmu,przyspieszeniu dojrzewania płciowego chłopców, likwidacji wnętractwa, leczeniu przerostu gruczołu krokowego, a u kobiet w leczeniu raka sutka, hamowaniu nadmiernej laktacji, zaburzeniach miesiączkowania. Testosteron jest antagonistą estrogenów, wywołuje zanik rui, hamuje jajeczkowanie, czyli powoduje bezpłodność samic, prowadzi do zaniku laktacji. Testosteron słabo wchłania się z przewodu pokarmowego; można go podać domięśniowo w postaci estrów lub przez wszczepienie preparatów podskórnie (działają do pół roku). Są znane jego analogi łatwiej przyswajalne z przewodu pokarmowego.

W przemyśle testosteron wytwarzany jest z cholesterolu.

14

Antyandrogeny. Naturalnymi antyandrogenami są ginogeny, czyli żeńskie hormony płciowe, szczególnie progesteron i jego analogi. W praktyce klinicznej stosuje się syntetyczny octan cyproteronu, który hamuje wydzielanie androgenów i blokuje receptory wiążące testosteron.

OH H

OCOCH3

Cl

COCH3

HH2C

octan cyproteronu NH

OH H

H

O NHC(CH3)3

finasteryd

Antyandrogeny stosowane są w leczeniu zaburzeń seksualnych mężczyzn, w tym pewnych dewiacji, przerostu i raka prostaty, a u kobiet w przeciwdziałaniu androgenizacji, np. nadmiernemu owłosieniu, zwłaszcza po histerektomii i w okresie przekwitania, u młodych chłopców w celu opóźnienia dojrzewania płciowego.

Progesteron służy do chemicznej kastracji, np. przestępców seksualnych.

Inaczej działa finasteryd; inhibituje on działanie steroidowej 5-reduktazy, a więc uniemożliwia przekształcanie się testosteronu w androstanolon. Znane są też niesterydowe antyandrogeny (np. flutamid); działają one bardziej selektywnie.

15

Syntetyczne analogi testosteronu Udało się otrzymać analogi testosteronu, które są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Do androgenów aktywnych po podaniu doustnym należą pochodne T zawierające dodatkową grupę metylową w pozycji 17 lub 1, np. metylotestosteron (Mesteron) i mesterolon lub fluorowiec w pozycji 9 – fluoksymesteron (Halotestin) i inne.

metylotestosteron mesterolon fluoksymesteron O

OH

O

OHH

O

OH

F

OH

A n a b o l i k i

Testosteron oprócz aktywności androgennej wykazuje silne działanie anaboliczne, tzn. jest stymulatorem rozwoju mięśni. Anaboliki ułatwiają przyrost masy mięśni poprzez zwiększanie przyswajalności składników odżywczych i zahamowanie wydalania składników mineralnych. Dzięki endogennemu testosteronowi mężczyźni są zwykle bardziej umięśnieni i fizycznie silniejsi od kobiet. Anaboliczne działanie T wykryli Niemcy i w czasie II WŚ podjęli próby wyprodukowania supermenów. Z ich rezultatów skorzystali sportowcy radzieccy i NRD-owscy. Po wojnie odnosili oni ogromne sukcesy w sportach siłowych. Później stosowanie T do dopingu rozpowszechniło się w innych krajach.

16

Wyrażenie doping pochodzi od słowa ang. dope, które oznacza zarówno maź, lakier samolotowy lub głupka, jak i niedozwolone działanie mające na celu stymulowanie wysiłku.Już podczas starożytnych olimpiad zawodnicy starali się pokonać przeciwników nie tylko sprawnością i wolą walki, też podstępem i substancjami wspomagającymi. Wówczas stosowano najczęściej miksturę wina i strychniny. Strychnina, obok morfiny i kokainy pojawiła się ponownie w nowożytnym sporcie w latach 80. XIX w. Na początku XX w. największą popularnością cieszyła się morfina, a w latach 30. XX w. wprowadzono amfetaminę.Anaboliki zostały wprowadzone do użytku w latach 60. XX w.; niedługo po tym z niewyjaśnionych w tym czasie powodów, zanotowano zgon ponad 30 sportowców. Liczne przypadki śmiertelne pośród sportowców zwróciły uwagę na testosteron jako ich przyczynę. Przedwcześnie umierali zarówno czynni sportowcy, jak i ci, którzy kilka lat przed śmiercią zakończyli karierę sportową. Początkowo uważano, że aktywność androgenna jest główną przyczyną szkodliwego działanie T jako anaboliku. Otrzymane później analogi T o obniżonej aktywności androgennej lub pozbawionych tej cech (np. metandienon, oksymetolon), także wykazywały szkodliwie działanie.

O

OH

metandienon O

OH

HOCH2

oksymetolon

17

Anaboliki poprzez polepszenie przyswajania białka i ułatwianie jego syntezy, miały one służyć do leczenia: osteoporozy wieku starczego; zaniku mięśni; owrzodzenia podudzi; odmrożeń; niedokrwistości; pomocy w rekonwalescencji po wypadkach i po operacjach.Nadużywanie anabolików prowadzi zatrzymywania wody w organizmie (obrzęki), nadciśnienia, uszkodzenia nerek i wątroby, obniżenia libido, żółtaczki, zawału serca, wzmożonej agresji, a dodatkowo: u mężczyzn do zahamowania czynności jąder, zapalenia najądrza i impotencji; u kobiet do maskulinizacji, trądziku i zaburzenia miesiączkowania; u młodzieży do dysfunkcji podwzgórza, przysadki i gonad, zatrzymania wzrostu kości długich, zmiany proporcji ciała.

Anaboliki steroidowe są łatwe do wykrycia w organizmie, nawet długi czas po ich zażyciu. Z powodu niskiej ceny i dużej dostępności stają się coraz popularniejsze; nazwano je dopingiem ubogich.

Niedozwolone środki i sposoby dopingu dzielą się na 4 grupy:- anaboliki sterydowe, narkotyki, stymulatory, diuretyki; hormony peptydowe; używki (w tym alkohol), nienarkotyczne środki przeciwbólowe, - -blokery; przetaczanie krwi oraz preparaty krwiotwórcze; - sposoby fizjologiczne, w tym ciąża.

18

Eliksiry młodości

Melatonina jest uwalniana w siatkówce oka i w szyszynce kręgowców.

Wpływa także na dobowo zależny poziom niektórych hormonów. Wytwarzają ją też niektóre rośliny, przez co uznawana jest za preparat ziołowy.

Reguluje i koordynuje procesy zależne od rytmu dobowego i sezonowego, w tym: - przestawienie metabolizmu z dziennego na nocny; - z letniego na zimowy; - zmiany aktywności, np.

- - rozpoczęcie pory godowej, - - wędrówki ryb czy ptaków.

NH

CH2CHNHCCH3

O

H3CO

Melatonina zalecana jako środek łagodzący dolegliwości związane z szybką zmianą stref czasowych, tzw. zespołu jet lag. Pomaga w leczeniu zaburzeń snu, chociaż nie na wszystkich działa skutecznie.M nie jest magazynowana, jej stężenie we krwi zależy od pory dnia, sezonu i wieku osobnika. U ludzi maksymalne stężenie M obserwuje się u 20-latków; potem jej poziom systematycznie spada. Na podstawie tej obserwacji wysnuto wniosek, że M może być hormonem młodości, a podawanie jej osobom starszym pomoże im w podwyższania sprawności, a nawet w przedłużania młodości. Jak na razie nie ma dowodów potwierdzających prawdziwość tego przypuszczenie, natomiast pewne jest, że nadmiar M wywiera szkodliwy wpływ na organizm ludzki.

19

Podobnie, za eliksir młodości jest uważany DHED (dehydro-epi-androsteron), substancja wytwarzany w nadnerczach, mózgu i w skórze, a jej sekrecja rozpoczyna się około 7. roku życia. OH

H

O

H H

Najwyższe stężenie osiąga w czasie dojrzewania, po czym jego poziom w organizmie szybko spada; u osób w wieku 40 lat wynosi jedynie 10% maksymalnej wartości. Nie ma dowodów, że przywraca on młodość lub opóźnia proces starzenia, ponieważ badania, które mogłyby potwierdzić takie sugestie wymagają czasu, rzędu przynajmniej kilkudziesięciu lat. Nieznane są skutki długotrwałego działania melatoniny czy DHED. Przyjmowanie zarówno melatoniny, jak i DHEA jako eliksirów młodości jest ryzykowne.

20

Estrogeny są wytwarzane głównie przez jajniki i w mniejszym stopniu przez korę

nadnerczy; nieznaczną ich ilość produkują jądra. Najbardziej aktywnym estrogenem jest estradiol, zwany również estradiolem-17; ważną rolę pełni także estron. Z moczu ciężarnych samic wyizolowano również estriol. Estron, w śladowych ilościach jest produkowany przez niektóre rośliny, znaleziono go, np. w pestkach daktyli, jabłek, granatów; estron i estradiol występują w morelach, a estriol w kwiatach wierzby.

OH

H

H H

OH

OH

estriol OH

H

H H

O

OH

H

H H

OH

estron estradiol

Estriol i estron uważane są za metabolity estradiolu, występują w moczu głównie w postaci estrów; estry są znacznie mniej aktywne niż wolne steroidy.

Estrogeny

Estrogeny znalazły zastosowanie kliniczne. Estriol łagodzi drętwienie kończyn, bezsenność, pomaga zwalczać suchość skóry, marskość sromu i kruchość naczyń krwionośnych. Estron jest stosowany w zaburzeniach okresu przekwitania, miesiączkowania oraz leczenia prostaty. Estradiol pomaga w leczeniu niedorozwoju żeńskich narządów płciowych, opóźnionego dojrzewania dziewcząt, zaburzeń miesiączkowania, wtórnego braku miesiączki, ostereoporozy menopauzalnej, utrzymywaniu w dobrej kondycji organizmu żeńskiego po kastracji lub mezopauzie, a także do hamowania laktacji.

21

Znane są syntetyczne analogi znacznie aktywniejsze od estradiolu, np. etynyloestra-diol, mestranol czy chinestrol. Estradiol można przyjmować poprzez nalepienie na skórę plastra zwierającego hormon. Wprowadzenie reszty etynylowej do cząsteczki estradiolu przy 17powodujewzrost aktywności.

OH

H

H H

OHCHC

etynyloestradiol

H

H H

OHCHC

H3COmestranolO

H

H H

OHCHC

chinestrol

W przeciwieństwie do androgenów aktywność estrogenna nie jest ściśle związana z określoną strukturą steroidową; nawet istotne modyfikacje nie zawsze powodują utratę aktywności. Znane są estrogeny niesteroidowe; należą do nich pochodne stilbenu. Jedynie izomer (E) – trans-stilbenu jest estrogennie aktywny.

EtEt

Et

Et

OEt

EtO

C Cheksaestrol

CH3CH

CHCH3

OH

OH

C C

dienestrol Et

EtC C

stilbestrol

22

Pochodne trans-stilbenu wykazują powinowactwo do receptorów estrogennych z uwagi na zbliżony kształt do estradiolu.

estradiol stilbestrol

Niektóre pochodne stilbenu były stosowane kliniczne, jako aktywniejsze analogi estradiolu; działają dłużej, ponieważ wolniej są metabolizowane, jednak na niepożądane działania uboczne zostały wycofane z lecznictwa. Dienestrol był stosowany w przywracaniu miesiączki, leczeniu niedorozwoju jajników, łagodzeniu skutków zespołu Turnera, po usunięciu lub zaniku czynności jajników.

OH

OH

RO

OR

23

Progesteny – hormony ciążowe Progesteron, pochodna pregnanu – jest wytwarzany z cholesterolu w drugiej fazie cyklu miesiączkowego, w gruczole wydzielania wewnętrznego, zwanym z uwagi na

jego kolor ciałkiem żółtym. Gruczoł ten powstaje cyklicznie i zanika, jeżeli nie dojdzie do zapłodnienia komórki jajowej; po zapłodnieniu ciałko żółte nie zanika, lecz rozrasta się i zwiększa wydzielanie progesteronu. Po implantacji zarodka (8-10 dni) i zwiększe-niu rozmiarów nazywane jest ciałkiem żółtym ciążowym.

O

H

O

H H

Od 3 miesiąca ciąży progesteron jest wytwarzany głównie w łożysku. Niewielkie ilości P powstają także w korze nadnerczy i w jądrach.

Progesteron przygotowuje macicę do zagnieżdżenia płodu, podtrzymuje ciążę, hamuje kolejną owulację, a razem z estradiolem i prolaktyną przygotowuje gruczoły mlekowe do laktacji.W środkowym okresie ciąży organizm kobiety wydziela do 75 mg progesteronu, a pod koniec nawet 300 mg. Stosowany jest klinicznie do podtrzymania zagrożonej ciąży, w leczeniu zaburzeń miesiączkowych i w łagodzeniu napięcia przedmenstruacyjnego. Długotrwałe przyjmowanie progesteronu prowadzi do maskulinizacji pacjentki, jak i płodu żeńskiego.

24

Progesteron nie występuje w moczu nawet ciężarnych samic. Produkuje się go z sapogeniny zwanej diosgeniną; występującej w bulwach roślin (Dioscorea composita i D. mexicana) rosnących w Am. Środkowej.

O

O

OH

H

H HH

H AcO

O

AcO

H

H HH

HAcOH

octan 2-pregnenolonu

progesteron

O

AcO

H

H HH

O OAc

O

[O]

AcO

H

H H

OH2/Pd

O

H

H H

O

1. H+/HOH

2. [O]

diosgenina

Środki przeciwciążowe Zaobserwowanie zjawiska hamowania owulacji przez progesteron przyczyniło się do rozpoczęcie badań nad antykoncepcją. Sam P, nawet w dużych dawkach jest małoskuteczny, a na dodatek szkodliwy dla zdrowia kobiet. Analogi aktywniejsze od progesteronu umożliwiają stosowanie mniejszych dawek, ale nie zwiększają skuteczności antykoncepcyjnej.

25

Chlormadinon jest 35 razy aktywniejszy od progesteronu. Silnymi gestagenami okazały się pochodne zawierające resztę etynylową w położeniu 17np. etysteron; działają one doustnie.

O

OHH

O

Cl

HH

chlormadinonO

H

HH

CHCOH

etysteron

Aktywnymi gestagenami są 19-norsteroidy (bez grupy CH3 przy C19), np.

noretysteron czy norgestrel (100x aktywniejszy od progesteronu.

O

H H

HH

CHCOH

19

noretysteron

O

H H

HH

CHCOH

19

Et

norgestrel

26

Przełomem w doustnej antykoncepcji było odkrycie synergicznego oddziaływania estrogenów na aktywność gestagenów. Niewielkie ilości analogu estrogenu (najczęściej etynyloestradiolu) pozwalają istotnie podwyższyć skuteczność tabletek przeciwciążowych i znacznie obniżyć dawki gestagenów.

CH

OH

OHC

etynyloestradiol

Tabletki przeciwciążowe przyjmuje się w rytmie miesięcznym – codziennie przez trzy tygodnie, potem następuje tydzień przerwy. Nawet jednodniowa przerwa w trzytygo-dniowym okresie przyjmowania hormonów znacznie zmniejsza skuteczność zabezpieczenia. Współczesne tabletki przeciwciążowe, tzw. trójfazowe mają zmienną zawartość składników czynnych, na podobieństwo zmiany stężenia ginogenów w organizmie kobiety w cyklu miesięcznym. Zwykle, w zależności od składu, tj. stężenia hormonów oznaczane są one innym kolorem. Często przyjmowane są przez cały miesiąc, z tym że w czwartym tygodniu nie zawierają hormonów.

.

Wpływ hormonów płciowych na psychikę

Zmieniający się w ciągu miesiąca poziom hormonów płciowych wywiera silny wpływ na psychikę kobiet. Jeszcze nie tak dawno większość kobiet okresie rozrodczym była permanentnie w ciąży. Obecnie kobiety są w ciąży średnio kilka razy w życiu, wobec czego często odczuwają cykliczne zmiany poziomu estrogenów i gestagenów, tzw. huśtawkę hormonalną. Hormony na zmiany wpływają na ich nastrój. Nie zawsze zdajemy sobie sprawę z tego, że jeszcze niedawno mężatki przechodziły w ciągu życia jedynie kilka razy menstruację.

27

Kobiety późno dojrzewały, jeszcze na przełomie XIX i XX w. pierwsza miesiączka pojawiała się w 18 r. życia dziewcząt, a okres rozrodczy kobiet kończył się około czterdziestki. Mężatki zachodziły w kolejne ciąże często przed pojawieniem się kolejnej miesiączki, opóźnionej z powodu karmienia piersią. Zmiany cywilizacyjne spowodowały wydłużenie okresu rozrodczego u kobiet. Antykoncepcja doprowadziło do tego, że obecnie w ciągu swego życia przeżywają kilkaset razy comiesięczne gwałtowne wahania poziomu hormonów.

Zmiany te nastąpiły szybko, tak że organizmy kobiet nie zdążyły się do nich przyzwy-czaić. Dolegliwości związane ze spadkiem poziomu ginogenów odczuwają kobiety też w wieku około 50 lat w okresie przekwitania (menopauzy). Ponadto ginogeny skutecznie chronią organizmy kobiet przed zawałem, ostereopozą i niektórymi nowotworami.W celu przedłużenia osłony hormonalnej, opóźnienia i złagodzenia skutków menopauzy wprowadzono tzw. hormonalną terapię zastępczą (HTZ) zwaną inaczej estrogenową terapia zastępczą (ETZ). Pacjentki pod kontrolą lekarzy przyjmują estrogeny w postaci tabletek, zastrzyków, kremów, globulek, aerozoli lub plastrów. HTZ redukuje lub nawet usuwa nieprzyjemne objawy związane z menopauzą, takie jak duszność, uderzenia gorąca, bezsenność, zmiany ciśnienia tętniczego, skłonności do pocenia się czy ogólne rozdrażnienie. HTZ nie zyskała powszechnego poparcia.

28

Hormonalna determinacja płci

Pytania dotyczące płci są fundamentalne; zadają je zarówno naukowcy, filozofowie, jak i dzieci od chwili, kiedy tylko zaczynają rozróżniać płeć. Dotyczą one m.i. skąd się biorą kobiety i mężczyźni? Czy te same czynniki generują określoną płeć u wszystkich gatunków? Okazuje się, że natura jest bardzo pomysłowa i znalazła wiele sposobów różnicowania płci.Zwykle nietrudno rozróżnić płeć dorosłych osobników; z noworodkami bywają problemy. Oddzielenie kurek od kogutków ma duże znaczenie ekonomiczne i powinno być przeprowadzone pierwszego dnia po wykluciu; to trudne zadanie wykonuje sekserka. Dyskutując o płci trzeba zdać sobie sprawę z tego, że nie ma jednoznacznej definicji płci, oprócz płci biologicznej, znana jest jeszcze płeć genotypowa (genetyczna), gonadalna, hormonalna, fenotypowa (somatotypowa), a także prawna, socjalna i psychiczna (subiektywne poczucie przynależności).U ludzi, jeszcze do niedawna, płeć określano „na oko”, tj. po wyglądzie; ostatecznym kryterium było stwierdzenie występowania określonych narządów rodnych (płciowych), czyli II-rzędowych cech płciowych. Płeć biologicznej i gonadalnej są determinowane obecnością gonad; zaś płeć fenotypowa wynika z wyglądu zewnętrznego. Zbliżone jest znaczenie płci prawnej (inaczej metrykalnej) i socjalnej. Prawnie osoba będzie uznawana za kobietę lub mężczyznę od tego jaka płeć zostanie zgłoszona w USC.

29

Na świecie corocznie rodzi się wiele dzieci, których płeć jest trudna do określenia. Bywa i tak, że wszelkie cechy wskazują na określoną płeć, a osoba identyfikuje się z płcią odmienną. Noworodki hermafrodyczne od dawna przekształcano chirurgicznie w osobniki jednopłciowe. Najłatwiej dziecko pozbawić męskich atrybutów i w ten sposób z większości hermafrodytów robiono dziewczynki. Osoby dorosłe nie zawsze akceptują swoją płeć. Na około 20 tys. dziewcząt pojawia się jedna z zaburzoną identyfikacją płci; zjawisko to zwane transseksualizmem jest 3x rzadsze u chłopców.Odmienność w ramach jednej płci może być przyczyną poważnych frustracji. Zdarza się, że płeć genotypowa nie pokrywa się z fenotypową, np. osoba posiadająca jądra wygląda zupełnie jak kobieta - ma kobiece ciało, tzn. drugorzędowe i trzeciorzędowe żeńskie cechy płciowe. Byliśmy przyzwyczajeni do tego, że płeć raz wykształcona utrzymuje się na zawsze, obecnie jest możliwa zmiana płci. Zmiany płci z kobiety na mężczyznę i odwrotnie można dokonać u dorosłych osób za pomocą skalpela i hormonalnej stymulacji. Zmianie ulega jedynie płeć fenotypowa, niknie gonadalna, a genotypowa pozostaje. U niektórych zwierząt dochodzi w sposób naturalny do rzeczywistej zmiany płci. U ryb rodzaju Poronotus płeć kształtowana jest w zależności od potrzeb: niedobór przedstawicieli jednej płci wywołuje przemianę osobników nadmiarowych. Zmiana ta, sterowana mózgiem, dokonuje się w ciągu kilku minut, a osobnik po przemianie jest zdolny pełnić funkcją rozrodczą nowej płci, ponieważ takie ryby są w pełni hermafrodyczne, tzn. posiadają zarówno tkankę jajnikową, jak i jądrową. Znane są gatunki ryb, u których zmiany płci odbywają się sezonowo.

30

Płeć wielu gatunków gadów, w tym krokodyli i żółwi, a także niektórych jaszczurek zależy od temperatura wylęgu jaj. Temperatura pełni rolę przełącznika uwalniającego żeńskie bądź męskie hormony płciowe oraz bierze udział w kształtowaniu ich receptorów. Wprowadzenie hormonów płciowych do jaj gekona we wczesnym okresie rozwoju zarodkowego powoduje rozwój płci niezależny od temperatury inkubowania, zgodny z podawanym hormonem.

Hormony płciowe mają również decydujący wpływ na kształtowanie płci fenotopowej u ssaków. Płeć gonadalną determinują chromosomy płciowe. Obecność chromosomu Y prowadzi do rozwoju jąder; jego brak, niezależnie od kariotypu (X0 czy XX) umożliwia rozwój jajników. Różnicowanie tkanki gonadalnej w jajniki lub w jądra zachodzi w 6. tygodniu rozwoju płodu – jajniki zaczynają wytwarzać estrogeny, a jądra androgeny. Hormony płciowe już w okresie prenatalnym kształtują drugorzędowe cechy płciowe oraz receptory płciowe, które znajdują się w mózgu. Pozbawienie płodu jąder przed rozpoczęciem wytwarzania androgenów kształtuje płeć fenotypową w kierunku żeńskim. Usunięcie jajników nie wywołuje istotnych zmian w rozwoju płciowym. Androgeny przekształcają płeć pierwotną, czyli żeńską na męską, zmieniając kierunek rozwoju płciowego.

31

+

XY

jądra

androgeny

XY

+

XX

jajniki

estrogeny

XX

+

XY

+

XX

jądra jajniki

usunięcie gonad

XXandrogenyegzogenne

XY

32

Jałówki, które jako płody bliźniacze rozwijały się razem z byczkami są w życiu dorosłym nie tylko bezpłodne, ale wykazują wiele męskich cech. Za ich maskulinizację odpowiadają androgeny produkowane przez płodowego męskiego sąsiada, które na drodze dyfuzji wnikały do płodu żeńskiego, zmieniając jego płciowość. W ciążach mnogich, np. u szczurów czy mysz samice rozwijające się pomiędzy płodami męskimi ulegają jeszcze silniejszej maskulinizacji. Po urodzeniu wykazują wiele cech męskich, łącznie z drugorzędowymi cechami płciowymi, są mało atrakcyjne dla partnera przeciwnej płci, są mniej płodne i odznaczają się wzmożoną agresją.

W płodach ludzkich hormony płciowe kształtują nie tylko 2o cechy płciowe, ale również mózg, decydując o cechach charakterologicznych osób dorosłych. Stężenie h. płciowych w płodach ludzkich jest porównywalne ze stężeniem w czasie dojrzewania, czyli jest wyższe niż niemowląt i dzieci.

Różne inne substancje o właściwościach estrogennych lub androgennych, zarówno endogenne, jak i egzogenne, mogą w każdym okresie życia wywołać dramatyczne, fizyczne lub/i psychiczne zmiany. Właściwości estrogenne wykazują niektóre leki przeciwcukrzycowe, pestycydy, a nawet kwiaty wierzby i części innych roślin, natomiast androgennie działają choroby nadnercza, a także stres. Czynniki te, w tym leki hormonalne przyjmowane przez kobietę w ciąży, mogą spowodować feminizację płodu męskiego lub maskulinizację płodu żeńskiego. Zmiany te rzutują na przyszłe cechy osobnicze, zarówno psychiczne jak i fizyczne.

33

Od niedostatku czy nadmiaru androgenów lub estrogenów w życiu płodowym zależy rozwój receptorów płciowych, a tym samym późniejsza psychika osób dorosłych. Hormony płciowe przez całe życie wywierają silny wpływ na kształtowanie płciowości, ale najsilniej w okresie prenatalnym. To wówczas stworzone zastają wówczas podstawy pełnienia funkcji macierzyństwa lub ojcostwa, istotne w procesie zachowania gatunku. Wtedy także formują się zaczątki preferencji seksualnych.Oczywiście zachowanie i preferencje seksualne są wynikiem oddziaływania wielu innych czynników, nie tylko genetycznych i hormonalnych. Duże znaczenie mają przekonania religijne, wychowanie, wzorce osobowe, literatura, film, rówieśnicy, a nawet warunki życiowe.Dwie płci zostały utworzone, zróżnicowane i wyposażone odpowiednio do zadań, czyli pełnienia właściwych funkcji w procesie reprodukcji. Przedstawiciele obu płci różnią się fizycznie i psychicznie, gdyż natura kształtuje organizmy wg potrzeb i stawianych zadań. Natura nie uznaje równości. Równość jest pojęciem społecznym, kulturowym, a przede wszystkim politycznym. Przedstawiciele obu płci dysponują różnymi hormonami, organami oraz psychiką, które mają ułatwiać macierzyństwo lub ojcostwo.

34

KortykosterydyKortykosterydami, hormonami adrenokortykoidowymi lub hormonami kory nadnercza nazywane są wytwarzane w korze nadnercza związki o steroidowej budowie, odpowiedzialne za metabolizm cukrów i białek oraz za gospodarkę elektrolitami. Usunięcie nadnerczy zwierzętom doświadczalnym prowadzi do ich śmierci. Można je utrzymać przy życiu podając wyciąg z kory nadnercza, tzw. kortynę. Wytwarzaniem kortykosterydów steruje ACTH – hormon peptydowy produkowany w przednim płacie przysadki mózgowej. Również somatotropina – hormon wzrostu (STH) wpływa na sekrecję kortykosterydów.

Właściwości kortykosterydów zależą od ich konstytucji, dzielą się na mineralokortykosteroidy i glikokortykosteroidy. Mineralokortykosteroidy regulują stężenie elektrolitów w organizmie; nie zawierają one atomu tlenu przy C11. Najbardziej znanym mineralokortykoidem jest 11-deoksykortykosteron. Hamuje on wydalanie jonów sodu i wody, a przyspiesza wydalanie jonów potasu. Stosuje się go w niewydolności nadnerczy i w leczeniu choroby Addisona (cisawicy). W organizmie przekształca się on w aktywniejszy aldosteron, uważany za właściwy hormon mineralokortykosteroidowy.

35

Aldosteron zawiera nietypową dla hormonów funkcje aldehydową. Występuje w stanie równowagi z cyklicznym hemiacetalem.

OH

H

H

CH2OHO

11

11-deoksykortykosteronO

H

H

H

CH2OHO

OHO CH

11

OH

H

H

CH CH2OHO

O

OH

11

Aldosteron nie jest stosowany klinicznie ze względu na zbyt dużą aktywność. Nad-produkcja endogennego aldosteronu wymaga stosowania leków antagonistycznych.

aldosteron

Glikokortykosteroidy regulują przemianę cukrów w organizmie, w tym metabolizm glukozy i glikogenu. Są antagonistami insuliny.

Hamują syntezę białek i spalanie tłuszczów . Biorą udział w utrzymywa-niu równowagi elektrolitycznej. Wykazują aktywność przeciwzapalną, przeciwobrzękową i przeciwalergiczną.

OH

H

H

CH2OHO

OH11

kortykosteronO

H

H

H

CH2OHO

O11

kortyzonO

H

H

H

COCH2OHOH OH11

kortyzol(hydrokortyzon)

36

Kortyzol jest zredukowanym analogiem kortyzonu. Należy do hormonów stresu. Zwiększone jego wydzielanie następuje w sytuacjach stresowych; przygotowuje organizm do spodziewanego wysiłku – ucieczki lub walki. Wzrost stężenia kortyzonu i adrenaliny obserwuje się: w trakcie rozłąki z bliską osobą, udziału w wypadkach, napadach, skokach ze spadochronem, przed i w czasie egzaminu, wystąpienia, itp.

37

Kliniczne zastosowanie kortykosteroidów i ich pochodnych

Kortyzon i jego analogi są używane w leczeniu stanów zapalnych, artretyzmu i reumatyzmu. Długotrwałe stosowane glikokortykostero-idów jest szkodliwe. Wywołują one obrzęki, nadciśnienie tętnicze, zanik mięśni, cukrzyce steroidową, a także przerost tkanki tłuszczowej na twarzy i karku. Otrzymano wiele bardziej przeciwzapalnie aktywnych analogów kortyzolu, a przy tym mniej szkodliwych.

OH

H

H

COCH2OHOH

OH11

prednizolon OF

H

H

COCH2OHOH

OHOH

11

betametazon OF

H

H

COCH2OHOH

OHOH

11

deksametazon

Deksametazon jest 100 razy aktywniejszy od kortyzolu.

Do cennych leków steroidowych należy 6-metyloprednizolon. Jest 10x aktywniejszy od kortyzolu, nie wykazuje aktywności mineralogennej i nie wywołuje owrzodzeń.

Najsilniejszym lekiem przeciwzapalnym przeciwuczuleniowym jest octan kortywazolu.

H

H

H

COCH2O-OH

OH

CH3

CH3NN

Ph

11

Ac

6-metyloprednizolon octan kortywazoluOH

H

H

COCH2OHOH

OH

CH3

11

38

Ekdysteroidy, zwane również hormonami linienia lub kokonowymi pełnią ważna funkcje w rozwoju owadów i stawonogów. Większość larw owadów zmienia pancerz chitynowy kilkakrotnie w trakcie wzrostu, zaś pajęczaki i skorupiaki rosną przez całe

życie i dorosłe osobniki też linieją.

Ekdysteroidy regulują proces linienia; pełnią również inne ważne funkcje życiowe stawonogów. Są wytwarzane ze steroidów, w tym cholesterolu; owady nie syntezują steroidów, muszą więc je pobierać wraz z pożywieniem.

OH

OHH O

OHH OH

OH

1

17

21

25

4 ekdyson, hormonlarw jedwabnika

OH

OHH O

OHH OH

OHOH

4

1

17

21

25

ekdysteron, aktywniejszy od ekdysonu, popularny w świecie owadów

Rośliny wytwarzają fitoekdysteroidy – hamują one linienie, a tym samym niszczą larwy owadów.

39

Aglikony glikozydów nasercowych, zwane geninami należą do steroidów. Są połączone z resztą cukrową poprzez grupę -hydroksylową przy C3 (sterolową).

W glikozydach naparstnicy, zwanych glikozydami kardenolidowymi,

przy C17 znajduje się nienasycony pięcioczłonowy -lakton.

W glikozydach cebuli morskiej, zwanych glikozydami bufadienolidowymi, przy C17znajduje się nienasycony sześcioczłonowy -lakton.

R – reszta cukrowa, najczęściej oligosacharydowa, zawierająca reszty takich aldoz, jak: L-ramnoza, D-digitaloza, D-cymaroza i innych. Glikozydy występujące w naparstnicach są mieszaniną analogów różniących się składem części cukrowej jak i budową genin. W trakcie izolacji glikozydów macierzystych część cukrowa ulega często skróceniu.

O

OH

H

H OH

O

RO

OH

H

H OH

O

R

Glikozydy nasercowe są to roślinne glikozydy stereoidowe wzmacnia-jące akcję serca. Kumulują się w mięśniu sercowym; niektóre z nich są bardzo toksyczne. Znalazły zastosowanie w lecznictwie, ale używano je również do zatruwania strzał, białej broni czy do skrytobójstwa. Do najbardziej znanych glikozydów nasercowych należą glikozydy wytwarzane przez naparstnice i cebulę morską.

40

W terapii stosuje się zarówno oczyszczone pojedyncze glikozydy naser-cowe, ich naturalne lub komponowane mieszaniny, a także preparaty półsyntetyczne. Podwyższają one wydolność serca, bez zwiększania ciśnienia krwi. Glikozyd z czerwonej cebuli morskiej, zwany scylirozydem, stosuje się do wyrobu specyficznej

trutki na szczury. Poszczególne glikozydy różnią się czasem rozpoczęcia działania (od 15 min. – 6 godz.) i trwałością (czas półtrwania 1,5 – 9 dni). W przypadku zatrucia glikozydami nasercowymi podaje się specjalne przeciwciała wytworzone w organizmach owiec.

Podobne glikozydy wyodrębniono także z miłka wiosennego, strafantusa i z konwalii majowej. Są one rzadko stosowane w lecznictwie.

Glikozydy bufadienolidowe występują w cebuli morskiej, również w innych roślinach, a także na skórze niektórych gatunków ropuch. Mają podobnie jak glikozydy naparstnicy działanie kardiotoniczne, szybciej jednak ulegają rozkładowi, przez co są słabiej kumulowane; znalazły zastosowanie w terapii.

41

Saponiny są glikozydami zawierającymi steroidowy aglikon - sapogeninę . Ich charakterystyczna cechą jest zdolność do tworzenia z wodą trwałej i obfitej piany.

Sapogeniny zbudowane są z 27 atomów węgla, zawierają charakterystyczny pierścień spiroketalowy. Saponiny podane doustnie są nietoksyczne. Wprowadzone do krwi niszczą czerwone ciałka i powodują śmierć. Stosowano je do mycia się i prania. Ich roztworów nie wolno wylewać do zbiorników wodnych – są bardzo toksyczne dla ryb.

O

OHH

H

H H

O

H

H

tigogenina – przykładowyaglikon saponin

Niektóre saponiny znalazły zastosowanie do produkcji leków steroidowych. Z włókien agawy sizalanowej wydobywa się hekogeninę, surowiec do produkcji kortyzonu. Bulwy Dioscorea composita lub D. mexicana są źródłem diosgeniny, wykorzystywanej do otrzymywania progesteronu.