RZECZPOSPOLITA POLSKA

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej

Polskiej

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2068822

(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 20.09.2007 07842914.9 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 02.11.2011 Europejski Biuletyn Patentowy 2011/44 EP 2068822 B1

(13) (51)

T3 Int.Cl. A61K 9/00 (2006.01) A61K 47/02 (2006.01) A61K 47/10 (2006.01) A61K 47/26 (2006.01)

(54) Tytuł wynalazku:

Wodne kompozycje farmaceutyczne o właściwościach samokonserwujących

PL/E

P 20

6882

2 T3

(30) Pierwszeństwo:

21.09.2006 US 826529 P 28.09.2006 US 827411 P

(43) Zgłoszenie ogłoszono:

17.06.2009 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/25

(45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:

30.03.2012 Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/03

(73) Uprawniony z patentu:

Alcon Research, Ltd., Fort Worth, US

(72) Twórca(y) wynalazku:

BHAGWATI P. KABRA, Euless, US MASOOD A. CHOWHAN, Arlington, US L. WAYNE SCHNEIDER, Crowley, US WESLEY WEHSIN HAN, Arlington, US

(74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Surmiak

KULIKOWSKA & KULIKOWSKI SP. J. ul. Nowogrodzka 47 A 00-695 Warszawa

Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

EP 2 068 822 21451/PE/11

Opis

Tło wynalazku

[0001] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji

farmaceutycznych o właściwościach samokonserwujących.

Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy zaopatrzenia w wodne,

wielodawkowe kompozycje farmaceutyczne, które zostały tak

przygotowane, aby mieć wystarczającą aktywność

przeciwbakteryjną, spełniającą wymagania Farmakopei Stanów

Zjednoczonych ("USP") i analogicznych wytycznych w innych

krajach, w zakresie skutecznej ochrony przeciwbakteryjnej,

bez konieczności stosowania tradycyjnych przeciwbakteryjnych

środków konserwujących, takich jak chlorek benzalkoniowy,

polikwaternium-1, nadtlenek wodoru (np. nadboran sodu), lub

środki zawierające chlorany. Zdolność do osiągnięcia

właściwości samo-konserwacji jest oparta na specyficznej

kombinacji składników farmaceutycznego preparatu i kryteriów

doboru.

[0002] Wiele kompozycji farmaceutycznych musi być sterylnymi

(tzn. wolnymi od bakterii, grzybów i innych drobnoustrojów

chorobotwórczych). Przykłady takich kompozycji to: roztwory i

zawiesiny, które są wstrzykiwane ludziom lub innym ssakom,

kremy, płyny, roztwory lub inne preparaty, które są stosowane

miejscowo na rany, otarcia, oparzenia, wysypki, chirurgiczne

nacięcia, lub w innych przypadkach, w których skóra nie jest

w stanie nienaruszonym; i różnego rodzaju kompozycje, które

są stosowane bezpośrednio do oka (np. sztuczne łzy, roztwory

do irygacji i produkty lecznicze), lub do urządzeń, które

będą w kontakcie z oczami (np. soczewki kontaktowe).

2

[0003] Powyższe rodzaje kompozycji mogą być wytwarzane w

warunkach sterylnych przez stosowanie procedur, które są

dobrze znane specjalistom w dziedzinie. Jednak, gdy

opakowanie produktu zostanie otwarte i zawarta w nim

kompozycja jest narażona na kontakt z atmosferą i na inne

potencjalne źródła skażenia mikrobiologicznego (np. ręce

chorego), to sterylność produktu może być zagrożona. Takie

produkty są zazwyczaj wykorzystywane wielokrotnie przez

pacjenta, stąd często są określane jako "wielodawkowe"

(wielokrotnego użytku).

[0004] Ze względu na częste, powtarzające się narażanie

produktów wielodawkowych na ryzyko mikrobiologicznego

zanieczyszczenia, należy stosować środki zapobiegające

występowaniu skażeń. Stosowane mogą być następujące środki:

(i) środek chemiczny, który zapobiega rozmnażaniu się

drobnoustrojów w kompozycji, i który jest tu określany jako

"konserwant przeciwbakteryjny", lub (ii) system opakowania,

który zapobiega lub zmniejsza ryzyko pojawienia się

drobnoustrojów w kompozycji farmaceutycznej zawartej w

opakowaniu.

[0005] Pierwsze wielodawkowe kompozycje oczne zawierały

zazwyczaj jeden lub kilka przeciwbakteryjnych środków

konserwujących, dodawanych w celu zapobiegania rozmnażaniu

się bakterii, grzybów i innymi drobnoustrojów. Takie

kompozycje mogą bezpośrednio lub pośrednio wchodzić w kontakt

z rogówką. Rogówka jest szczególnie wrażliwa na egzogenne

środki chemiczne. W konsekwencji, w celu zminimalizowania

ryzyka szkodliwego wpływu kompozycji na rogówkę, zaleca się

stosowanie bakteriobójczych środków konserwujących, które są

stosunkowo mało toksyczne względem rogówki, oraz stosowania

3

takich konserwantów w możliwie najmniejszym stężeniu (tzn.,

minimalne ilości konieczne do wykonywania swoich

przeciwbakteryjnych funkcji).

[0006] Pogodzenie przeciwbakteryjnej skuteczności z

potencjalnymi toksycznymi skutkami takiego

przeciwbakteryjnego środka konserwującego jest czasami trudne

do osiągnięcia. W szczególności stężenie środka

przeciwbakteryjnego, niezbędne dla zabezpieczenia

okulistycznych preparatów przed mikrobiologicznym skażeniem,

może stwarzać potencjalne zagrożenie zmian w wyniku zatrucia

w rogówce i/lub w innych tkankach oka. Stosowanie mniejszych

stężeń środków przeciwbakteryjnych zazwyczaj prowadzi do

zmniejszenia ich toksycznych skutków, jednakże mniejsze

stężenia mogą być niewystarczające do osiągnięcia wymaganego

poziomu biobójczych właściwości (np. zapewnienia

przeciwbakteryjnego działania).

[0007] Zastosowanie niewystarczającego poziomu zabezpieczenia

przeciwbakteryjnego może stwarzać potencjalne zagrożenie

mikrobiologicznego skażenia kompozycji i w efekcie infekcję

oczu z powodu takich skażeń. Jest to również poważny problem,

ponieważ infekcje oczu z udziałem Pseudomonas aeruginosa lub

innych wirulentnych drobnoustrojów mogą prowadzić do utraty

wzroku, a nawet do utraty oka.

[0008] Zatem, istnieje zapotrzebowanie na środek zapewniający

zwiększenie aktywności środków przeciwbakteryjnych, tak aby

można było stosować bardzo małe ich stężenia, bez zwiększenia

potencjału ich toksycznego oddziaływania lub, gdy poddawane

pacjentom, nie stwarzałyby ryzyka mikrobiologicznego skażenia

i wynikających stąd infekcji oczu.

4

[0009] Kompozycje oczne są zwykle przygotowywane jako

buforowane roztwory izotoniczne. Jednym ze sposobów

zwiększenia przeciwbakteryjnego działania takich kompozycji

jest stosowanie w kompozycjach substancji wielofunkcyjnych.

Takie wielofunkcyjne komponenty, poza wykonywaniem swoich

podstawowych funkcji, przyczyniają się również do poprawy

ogólnego przeciwbakteryjnego działania kompozycji.

[0010] Następujące publikacje można polecić jako dalsze tło

dotyczące stosowania wielofunkcyjnych komponentów do

zwiększenia przeciwbakteryjnych właściwości kompozycji

ocznych:

1. US patent Nr 5817277 (Mowrey-McKee, i in; trometamina);

2. Patent USA Nr 6503497 (Chowhan, i in.; kompleksy

boran/poliole);

3. Patent USA No 5741817 (Chowhan, i in.; aminokwasy o

małej masie cząsteczkowej, takie jak glicyna);

4. Patent USA Nr 6319464 (Asgharian; aminoalkohole o małej

masie cząsteczkowej);

5. Zgłoszenie patentowe USA nr 2002/0122831 publikacja A1,

(Mowrey-McKee, i in.; bis-aminopoliole);

6. Patent USA Nr 6348190 (Illes, i in.; cynk), oraz

7. JP 2003-104870 (cynk).

[0011] Zastosowanie cynku do zwiększania aktywności

przeciwbakteryjnej kompozycji farmaceutycznych, w tym

roztworów do oczu, jest dobrze znane. Patrz, przykładowo,

niżej wymienione artykuły i publikacje patentowe, jak również

patent USA Nr 6348190 i patent JP 2003-104870, cytowane

powyżej:

McCarthy, "Jony metali i inhibitory wzrostu bakterii",

Cosmetic & Toiletris, 100:69-72 (Feb . 1985);.

5

Zeelie, i in., "Wpływ wybranych soli metali na działanie

drobnoustrojów w środkach stosowanych w przemyśle

farmaceutycznym i przemysłach pokrewnych", Związki

Metali w Środowisku i w Życiu, 4:193-200 (1992);

Zeelie, i in., "Wpływ jonów miedzi i cynku na

właściwości bakteriobójcze dwóch popularnych

antyseptycznych środków farmaceutycznych, chlorku

cetylopirydyninowego i jodopowidonu", Analityk, 123:503-

507 (marzec 1998);

McCarthy i in., "Wpływ jonów cynku na aktywność

przeciwbakteryjną wybranych konserwantów", Journal of

Pharmacy and Pharmacology, Vol. 41 (1989);

Patent USA Nr 6.482.799 (Tuse ", i in.);

Patent USA Nr 5320843 (Raheja, i in.);

Patent USA Nr 5221664 (Berkowitz, i in.);

Patent USA Nr 6.034.043 (Fujiwara, i in.);

Patent USA Nr 4522806 (Muhlemann, et al.;)

Patent USA Nr 6017861 (Fujiwara, i in.); oraz

Patent USA nr 6.121.315 (Nair, i in.).

Niniejszy wynalazek dotyczy dostarczenia lepszych układów

konserwujących zawierających jony cynku.

[0012] Kompozycje według wynalazku są wielodawkowymi

produktami, które nie wymagają konwencjonalnych

przeciwbakteryjnych środków konserwujących (np. chlorku

benzalkoniowego), ale mimo to zachowują właściwości chroniące

przed mikrobiologicznym skażeniem. Takie kompozycje są

określane w dziedzinie jako kompozycje "wolne od

konserwantów" (patrz, np. patent USA Nr 5597559, autorstwa

Olejnik, i in.). Kompozycje, które zachowują odporność na

mikrobiologiczne skażenia w wyniku naturalnej

6

przeciwbakteryjnej aktywności jednego lub więcej składników

tej kompozycji, są również cytowane w stanie techniki i

określane jako "kompozycje samokonserwujące" (patrz, np.

patent USA Nr 6492361 autorstwa Muller, i in.).

[0013] Publikacja, która może być polecana jako dalsze tło

dotyczące kompozycji farmaceutycznych które są "bez

konserwantów" lub "samokonserwujące", to: Kabara i in.,

„Środki konserwujące i samokonserwujące, leki i kosmetyki -

zasady i praktyka”, Rozdział 1, str. 1-14, Marcel Dekker, Inc

(1997).

[0014] Wielodawkowe kompozycje według wynalazku, które nie

zawierają konwencjonalnych przeciwbakteryjnych środków

konserwujących, są dalej określane jako "kompozycje o

właściwościach samokonserwujących ".

Istota wynalazku

[0015] Niniejszy wynalazek dotyczy wodnych kompozycji

oftalmicznych o właściwościach samokonserwujących, dzięki

zastosowaniu bardzo małych stężeń jonów cynku. Wynalazek

opiera się częściowo na odkryciu, że aby wykorzystać małe

stężenia jonów cynku do samokonserwowania wielodawkowych

kompozycji oftalmicznych o oftalmicznie dopuszczalnych

wartościach pH i osmolalnościach, to muszą być zachowane

niektóre parametry preparatu. W szczególności stężenie

anionów buforujących, wykorzystywanych do utrzymywania

wartości pH w zakresie oftalmicznie dopuszczalnym, musi być

ograniczone do poziomu 15 milimoli ("mM") lub mniejszego, w

celu uniknięcia zakłócania przeciwbakteryjnej aktywności

jonów cynku.

[0016] Ponadto stwierdzono, że przeciwbakteryjna aktywność

kompozycji według wynalazku zawierających cynk, może być

7

wzmocniona poprzez wykorzystanie jonów cynku w połączeniu z

boranem lub kompleksem boranowo/poliolowym, a jeśli taka

kombinacja jest stosowana, to zdecydowanie wskazane jest

użycie glikolu propylenowego po to, aby uniknąć jonowego

oddziaływania pomiędzy anionami pochodzącymi z innych polioli

(np. sorbitolu) z kationami cynku.

[0017] Stwierdzono również, że działanie sporządzonych na

bazie cynku układów konserwujących według wynalazku, jest

dalej wzmocniane poprzez: (i) ograniczenie w kompozycjach

według wynalazku kationów wielowartościowych metali innych

niż cynk (np. kationów wapnia i magnezu), oraz (ii)

ograniczenie w tych kompozycjach ilości zjonizowanych soli

(np. chlorku sodu i chlorku potasu). Jak bardziej szczegółowo

opisano poniżej, kompozycje według wynalazku są korzystnie

wolne, lub zasadniczo wolne, zarówno od zjonizowanych soli

jak i kationów wielowartościowych metali innych niż cynk.

[0018] Wielodawkowe kompozycje o właściwościach

samokonserwujących według obecnego wynalazku, mają szereg

zalet w stosunku do istniejących preparatów do oczu, które

obejmują: albo (i) produkty opakowane w "pojedynczych

dawkach" lub "jednostkach dawkowania", co pozwala uniknąć

wprowadzania przeciwbakteryjnych środków konserwujących (np.

BION®TEARS, Olejowe Krople do Oczu, które są sprzedawane

przez firmę Alcon Laboratories, Inc), albo (ii)

zakonserwowane za pomocą tak zwanych "znikających" środków

konserwujących, takich jak zestawy na bazie chlorynu, opisane

w patentach USA Nr 5.424.078; Nr 5.736.165; Nr 6.024.954;

oraz Nr 5.858.346 (np. produkt określany jako sztuczne łzy,

"REFRESH™ Tears”, który sprzedawany jest przez firmę

Allergan), lub system zawierający nadtlenki, opisany w

8

patentach USA Nr 5.607.698; Nr 5.683.993; Nr 5725887, oraz Nr

5858996 (np. sztuczne łzy "GenTeal™ Tears”, produkt który

sprzedawany jest przez firmę CIBAVision).

[0019] W przeciwieństwie do wyżej opisanych istniejących

produktów, wielodawkowe kompozycje oczne według wynalazku

spełniajką wymagania farmakopei USP w zakresie skuteczności

środków konserwujących, jak również analogiczne wymagania w

innych krajach, w tym Farmakopei Japońskiej ("JP") i

Farmakopei Europejskiej ("EP"), w zakresie standardów

skuteczności środków konserwujących, bez stosowania

jakichkolwiek konwencjonalnych konserwantów

przeciwbakteryjnych, takich jak chlorany czy nadtlenek

wodoru.

[0020] Omówione powyżej stwierdzenia dotyczące cynku mogą być

stosowane w celu zwiększenia przeciwbakteryjnej aktywności

różnego rodzajów kompozycji farmaceutycznych. Jednakże,

obecny wynalazek szczególnie nadaje się do wodnych roztworów

oftalmicznych, które skutecznie zapobiegają mikrobiologicznym

skażeniom w przypadku gdy nie zawierają one konwencjonalnych,

przeciwbakteryjnych konserwantów, takich jak chlorek

benzalkoniowy ("BAC"), polikwaternium-1 (POLYQUAD), chlorany,

lub nadtlenek wodoru.

Krótki opis rysunków

[0021] Na rysunku, Fig. 1-3, przedstawiono wykresy wzajemnego

oddziaływania kwasu borowego i różnych polioli.

Szczegółowy opis wynalazku

[0022] Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają

jony cynku w stężeniach od 0,04 do 0,4 milimoli na litr

("mM"), korzystnie od 0,1 do 0,4 mM. Stosowanie tych bardzo

małych stężeń jest szczególnie pożądane w oftalmicznych

9

kompozycjach farmaceutycznych zawierających środki

terapeutycznie czynne, takie jak prostaglandyny stosowane do

kontroli ciśnienia śródgałkowego (np. trawoprost), ponieważ

przy wyższych stężeniach jonów cynku może zachodzić, po

nałożeniu na oczy, efekt działania ściągającego. Jony cynku

są korzystnie w postaci chlorku cynku w stężeniu od 0,0005 do

0,005 procent masy/objętość ("% m/obj."), korzystnie od 0,001

do 0,005 % m/obj.

[0023] Cynk może być dostarczony w różnych postaciach, takich

jak chlorek cynku, siarczan cynku, octan cynku, lub węglan

cynku. Korzystne jest stosowanie chlorku cynku.

[0024] Jak wspomniano powyżej, wynalazek oparty jest

częściowo na odkryciu, że anionowe środki, stosowane do

buforowania kompozycji według wynalazku, mogą mieć wpływ na

zdolność cynku do wykazywania działania przeciwbakteryjnego.

Takie oddziaływanie może niekorzystnie wpływać na zdolność

kompozycji do utrzymania aktywności przeciwbakteryjnej,

wystarczającej do spełniania standardów skuteczności środków

konserwujących, szczególnie ze względu na bardzo małe

stężenia cynku, wykorzystywane w niniejszym wynalazku. W

związku z tym ustalono, że całkowite stężenie anionów w

kompozycjach według wynalazku powinno być ograniczone.

Szczególnie korzystne jest, gdy całkowite stężenie

określonych rodzajów anionów, w szczególności anionów

buforujących, powinno być ograniczone do stężenia mniejszego

niż 15 mM, bardziej korzystnie do mniejszego niż 10 mM, a

najkorzystniej do mniejszego niż 5 mM. Dla prostoty i

jasności, stężenie anionów z gatunku buforujących, w tym

zgłoszeniu patentowym będzie reprezentowane przez stężenie

kationów jednowartościowych (np. kationu sodu), które są

10

obecne lub potrzebne do doprowadzenia pH do określonej

wartości.

[0025] Stosowane w niniejszym opisie określenie "mniejsze

niż" w stosunku do określonego stężenia (np. 15 mM) oznacza,

że określony składnik (np. aniony buforujące) albo nie

występuje w kompozycji w ogóle, albo występuje w stężeniu

mniejszym niż określone ograniczenie (np. mniejszym niż 15

mM).

[0026] Stwierdzono, że wielowartościowe aniony buforujące,

zwłaszcza cytryniany i fosforany, mają znaczący negatywny

wpływ na przeciwbakteryjne aktywności opisanych tu układów

konserwujących, sporządzonych na bazie cynku. Dlatego też

kompozycje według wynalazku korzystnie nie zawierają żadnych

wielowartościowych anionów buforujących, innych niż kompleksy

boranowo-poliolowe, które pod pewnymi warunkami mogą być

wielowartościowe (np. przy określonym pH i/lub określonym

stosunku boran/poliol), lub są w zasadzie wolne od takich

buforujących anionów. Stosowane w niniejszym opisie

określenie "zasadniczo wolna od wielowartościowych anionów

buforujących" oznacza, że kompozycja albo nie zawiera żadnych

wielowartościowych anionów buforujących, albo zawiera taką

ilość tych anionów, że nie powodują one utraty zdolności

kompozycji do spełnienia określonych standardów w zakresie

skuteczności środków konserwujących (np., norm USP, EP, lub

JP). Ilość wielowartościowych anionów buforujących w

kompozycji według wynalazku korzystnie jest mniejsza niż 5

mM, przy czym stężenie to oznacza się w taki sam sposób, jak

przedstawiono w poprzednim paragrafie.

[0027] Jak wskazano powyżej, stwierdzono że na aktywność

przeciwbakteryjną układów konserwujących według wynalazku,

11

sporządzonych na bazie cynku, negatywny wpływ mają również

inne kationy dwuwartościowe, takie jak wapń i magnez.

Aktywność przeciwbakteryjna dwuwartościowych jonów cynku

(Zn2+) opiera się na ich zdolności do wiązania kompetecyjnego

i dezaktywacji wielkocząsteczkowych kompleksów, które

odgrywają kluczową rolę w głównej metabolicznej aktywności

komórek prokariotycznych. Aby jon Zn2+ mógł zabijać, musi on

najpierw uzyskać dostęp do cytoplazmy, podczas gdy jego

gęstość ładunku zapobiega dyfuzji w poprzek błony w stopniu

fizjologicznie istotnym. Dlatego też zdolność jonów Zn2+ do

przenikania do komórki musi być ułatwiana przez błonowe

białka transportujące. Dostęp do tych transportujących białek

może być hamowany przez konkurencyjne kationy

wielowartościowych metali, w szczególności Mg2+, Ca2+, Mn2+,

Ni2+, i Co2+. Tak więc zwiększenie zewnątrzkomórkowego

stężenia tych hamujących kationów, zmniejsza ilość jonów

Zn2+, które uzyskują dostęp do cytoplazmy, a w konsekwencji

zmniejsza się jego aktywność cytotoksyczna w stosunku do

mikroorganizmów.

[0028] W związku z potencjalnymi oddziaływaniami kationów

wielowartościowych metali innych niż cynk, kompozycje według

wynalazku korzystnie nie zawierają takich kationów lub są

zasadniczo od nich wolne. Stosowane w niniejszym opisie

określenie "zasadniczo wolne od kationów wielowartościowych

metali innych niż cynk" oznacza, że kompozycja albo nie

zawiera takich kationów, albo zawiera taką ich ilość, która

nie hamuje zdolności kompozycji do spełnienia określonych

standardów w zakresie skuteczności środków konserwujących

(np. norm USP, EP, lub JP). Stężenie kationów

12

wielowartościowych metali innych niż cynk w kompozycji według

wynalazku jest korzystnie mniejsze niż 5 mM.

[0029] Stwierdzono również, że zjonizowane sole (np. chlorek

sodu czy chlorek potasu) mają negatywny wpływ na

przeciwbakteryjną aktywność opisanych tu układów

konserwujących. W związku z powyższym, kompozycje według

wynalazku korzystnie nie zawierają takich zjonizowanych soli,

lub są zasadniczo od nich wolne. Stosowane w niniejszym

opisie określenie "zasadniczo wolna od zjonizowanych soli"

oznacza, że kompozycja albo nie zawiera żadnych zjonizowanych

soli, albo zawiera taką ich ilość, która nie hamuje zdolności

kompozycji do spełnienia określonych standardów skuteczności

(np. norm USP, JP, lub EP). Stężenie zjonizowanych soli

zawartych w kompozycji według wynalazku jest korzystnie

mniejsze niż 50 mM.

[0030] Stosowane tu określenie "boran" obejmuje kwas borowy,

boran sodu i boran potasu. Stosowanie boranów zawierających

kationy dwuwartościowe (np. boran wapnia) może negatywnie

wpłynąć na działanie przeciwbakteryjne jonów cynku, poprzez

konkurowanie z cynkiem o miejsca wiązania w obrębie ścianek

komórek bakterii i innych mikroorganizmów, i dlatego należy

ich unikać. Z tego samego powodu, kompozycje o właściwościach

samokonserwujących według wynalazku korzystnie są wolne, lub

zasadniczo wolne, od innych źródeł kationów dwuwartościowych,

takich jak chlorek wapnia.

[0031] Kompozycje o właściwościach samokonserwujących według

wynalazku zawierają jeden lub więcej boranów w ilości od

około 0,1 do około 2,0 % m/obj., bardziej korzystnie od 0,3

do 1,5 % m/obj., a najkorzystniej od 0,5 do 1,2 % m/obj.

13

[0032] Stosowane tu określenie "poliol" obejmuje każdy

związek posiadający co najmniej jedną grupę hydroksylową na

każdym z dwóch sąsiadujących ze sobą atomów węgla, które nie

są w konfiguracji trans w stosunku do siebie. Poliole mogą

być liniowe lub cykliczne, podstawione lub niepodstawione,

lub ich mieszaniny, o ile otrzymany kompleks jest

rozpuszczalny w wodzie i jest farmaceutycznie dopuszczalny.

Przykładami takich związków są: cukry, alkohole cukrowe,

kwasy cukrowe, i kwasy mocznikowe. Preferowane poliole to

cukry, alkohole cukrowe i kwasy cukrowe, w tym, ale nie

tylko: mannitol, gliceryna, ksylitol, sorbitol, i glikol

propylenowy.

[0033] Jak wspomniano powyżej, w celu ograniczenia obecności

anionów, szczególnie korzystne jest stosowanie glikolu

propylenowego. Kwas borowy wchodzi w reakcję z poliolami,

takimi jak gliceryna, glikol propylenowy, sorbitol i

mannitol, tworząc kompleksy boranowo-poliolowe. Rodzaje i

proporcje tych kompleksów zależą od liczby grup OH w poliolu

przy sąsiednich atomach węgla, które nie są w konfiguracji

trans w stosunku do siebie. Na przykład, glikol propylenowy

ma tylko jedną grupę OH w każdym z dwóch sąsiadujących ze

sobą atomów węgla, które nie są w konfiguracji trans. W

konsekwencji, jedna cząsteczka kwasu borowego będzie reagować

i tworzyć kompleks z jedną lub dwoma cząsteczkami glikolu

propylenowego, dając w wyniku jednowartościowy anion.

Jednakże, w przypadku sorbitolu, mannitolu, i innych cukrów

typu polioli, to takie oddziaływanie jest znacznie bardziej

skomplikowane, ponieważ jedna cząsteczka takich polioli może

tworzyć kompleks z dwoma cząsteczkami boranu, i dalej tworzyć

14

kompleks z dwoma kolejnymi cząsteczkami poliolu, dając w

wyniku anion wielowartościowy.

[0034] Kiedy boran jest obecny w kompozycjach według

wynalazku, to kompozycje korzystnie będą również zawierały

jeden lub więcej polioli, przy ich całkowitym stężeniu

wynoszącym od 0,25 do 2,5 % m/obj. Poliolem jest korzystnie

glikol propylenowy, w stężeniu od 0,25 do 1,80 % m/obj.,

najlepiej od 0,25 do 1,25 % m/obj. Mimo, że mniej korzystne

niż glikol propylenowy, korzystnymi poliolami są również

takie jak sorbitol i mannitol, i korzystnie stosuje się je w

stężeniu od 0,05 do 0,75 % m/obj., korzystnie 0,05 do 0,5 %

m/obj.

[0035] Kompozycje według wynalazku korzystnie zawierają boran

lub kompleks boran/poliol, bardziej korzystnie kompleks

boran/poliol, w którym poliolową częścią kompleksu jest

glikol propylenowy lub kombinacja glikolu propylenowego i

sorbitolu. Glikol propylenowy jest korzystny ponieważ

stwierdzono, że sorbitol i inne poliole mają większą

tendencję do tworzenia anionów, przy wartości pH 7,5 lub

mniejszej, i że takie aniony mogą zakłócać przeciwbakteryjne

działanie cynku. Na wykresach przedstawionych na rysunku,

Fig. 1-3 wykazano, że sorbitol, w porównaniu do glikolu

propylenowego, w obecności kwasu borowego ma znacznie wyższą

skłonność do tworzenia jonów anionowych.

[0036] Dane przedstawione na rysunku, Fig. 1 - 3, zostały

opracowane w następujący sposób: Sporządzono 1 kg roztworu

zawierającego określone stężenia kwasu borowego i glikolu

propylenowego, lub sorbitolu, lub mannitolu, i oznaczono

początkową wartość pH roztworu. Po tym dodano 1 N NaOH do

nastawienia wartości pH. Następnie zanotowano łączną ilość

15

wodorotlenku sodu zużytego do nastawienia pH różnych

wartości.

[0037] Jak wyjaśniono powyżej, kwas borowy reaguje i tworzy

kompleks jonowy ze związkami zawierającymi kilka grup

hydroksylowych w cząsteczce, takimi jak mannitol czy

sorbitol. Jednakże oddziaływanie pomiędzy kwasem borowym i

glikolem propylenowym jest bardziej ograniczone niż w

przypadku innych polioli. Uwidacznia to ilość wodorotlenku

sodu niezbędna do nastawienia pH, jak pokazano na wykresie,

Fig. 1. Sorbitol i mannitol znacznie przesuwają krzywą

względem ilości NaOH niezbędnej do obniżenia pH, podczas gdy

glikol propylenowy tylko nieznacznie przesuwa tę krzywą.

Dokładniej jest to uwidocznione na wykresie, Fig. 2.

[0038] Niniejszy wynalazek jest ukierunkowany szczególnie na

dostarczanie wielodawkowych kompozycji oftalmicznych o

własnościach samokonserwujących, o wystarczających

właściwościach przeciwbakteryjnych, które sprawiają, że

kompozycje spełniają wymagania farmakopei USP, jak również

innych standardów, w zakresie skuteczności środków

konserwujących wodne kompozycje farmaceutyczne, bez udziału

konwencjonalnych przeciwbakteryjnych środków konserwujących.

[0039] Normy skuteczności środków konserwujących dla

wielodawkowych roztworów oftalmicznych obowiązujące w USA i w

innych krajach/regionach, zostały przedstawione w poniższej

tabeli:

16

Kryteria testu skuteczności środków konserwujących ("PET")

(logarytm redukcji „log” inokulum mikrobiologicznego

w czasie)

[0040]

Bakterie Grzyby

USP 27 Redukcja o 1 log (90%)

przez 7 dni; 3 log

(99,9%) przez 14 dni, i

nie zwiększa się liczba

bakterii po 14 dniu

Kompozycje muszą być

aktywne przez cały okres

badania, tzn. nie

zwiększa się liczba

grzybów o więcej niż 0,5

log w stosunku do

inokulum początkowego

Japonia 3 log przez 14 dni;

nie zwiększa się od 14

do 28 dnia

Nie zwiększa się w 14 i

28 dniu w stosunku do

początkowej liczby

Farmakopea

Europejska

A1

Redukcja o 2 log (99%)

przez 6 godzin, 3 log

przez 24 godziny, i bez

odzyskania żywotności

po 28 dniach

Redukcja o 2 log (99%) w

7 dniu, a później nie

zwiększa się

Farmakopea

Europejska

B

Redukcja o 1 log przez

24 godziny; 3 log przez

7 dni; a później nie

zwiększa się

Redukcja o 1 log (90%)

przez 14 dni, a później

nie zwiększa się

Norma

FDA/ISO

14730

Redukcja o 3 log od

początku do 14 dnia;

oraz o 3 log od po-

nownego zaszczepienia

Nie zwiększa się powyżej

wartości początkowej

przez 14 dni, nie

zwiększa się w 14 dniu, a

po ponownym zaszczepieniu

do 28 dnia 1 W Farmakopei Europejskiej są dwie normy, "A" i "B",

skuteczności środków konserwujących.

17

[0041] Przedstawione powyżej normy dla USP 27 są zasadniczo

identyczne z wymaganiami określonymi w poprzednich edycjach

USP, szczególnie USP 24, USP 25, i USP 26.

[0042] Kompozycje według wynalazku mogą ewentualnie zawierać,

jako środki buforujące, także jeden lub więcej aminoalkoholi

o małej masie cząsteczkowej. Aminoalkohole, które mogą być

stosowane w niniejszym wynalazku, są rozpuszczalne w wodzie i

mają masę cząsteczkową w zakresie od około 60 do około 200.

Następujące związki są reprezentatywne dla aminoalkoholi o

małej masie cząsteczkowej, które mogą być stosowane w

niniejszym wynalazku: 2-amino-2-metylo-1-propanol (AMP), 2-

dimetyloaminometylo-1-propanol (DMAMP), 2-amino-2-etylo-1,3-

propanodiol (AEPD), 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiol (AMPD),

2-amino-1-butanol (AB). Aminoalkohol "AMP (95%)", który

odnosi się do 95 % czystego AMP i 5 % wody, jest najbardziej

korzystnym według wynalazku aminoalkoholem o małej masie

cząsteczkowej. Wymienione aminoalkohole są dostępne w handlu,

wytwarzane przez Angus Chemical Company (Buffalo Grove,

Illinois). W kompozycjach według wynalazku może być również

stosowana trometamina (trometamol).

[0043] Ilość stosowanego aminoalkoholu zależy od masy

cząsteczkowej wybranego aminoalkoholu oraz od obecności (lub

nieobecności) innych składników kompozycji (np. środków

chelatujących, środków buforujących i/lub środków

tonizujących). Aminoalkohol będzie na ogół obecny w ilości

niezbędnej do zwiększenia przeciwbakteryjnej aktywności

wodnej, samo-konserwującej się kompozycji farmaceutycznej

typu opisanego w niniejszym dokumencie. Wymaganą dla

konkretnej kompozycji ilość aminoalkoholu można określić za

pomocą badań porównawczych. Opisane powyżej aminoalkohole są

18

także wykorzystywane w kompozycjach według wynalazku do

regulacji pH kompleksu boranowego lub kompleksu boran/poliol,

lub do doprowadzenia samej kompozycji do żądanego poziomu pH.

Ilość wymaganego do tego celu aminoalkoholu jest szczególnie

funkcją wybranego boranu lub mieszaniny boran/poliol, oraz

ich stężeń. Ogólnie rzecz biorąc, kompozycje o właściwościach

samokonserwujących według wynalazku mogą ewentualnie zawierać

jeden lub więcej aminoalkoholi, przy całkowitym ich stężeniu

od około 0,01 do około 2,0 procent wagowych w stosunku do

objętości ("% m/obj."), a korzystnie od 0,1 do 1,0 % m/obj.

[0044] W celu zwiększenia przeciwbakteryjnego działania,

zarówno sam cynk, jak i układy cynk/boran, cynk/poliol, i

cynk/boran/poliol, opisane w niniejszym dokumencie, mogą być

obecne w różnego rodzaju kompozycjach farmaceutycznych i w

kompozycjach o właściwościach samokonserwujących, takich jak

kompozycje oftalmiczne, kompozycje douszne, donosowe i

kompozycje dermatologiczne, jednakże cynk i wymienione układy

są szczególnie przydatne w kompozycjach oftalmicznych.

Przykłady takich kompozycji obejmują: oftalmiczne kompozycje

farmaceutyczne, takie jak miejscowe kompozycje stosowane w

leczeniu jaskry, infekcji, alergii, lub stanu zapalnego;

kompozycje do pielęgnacji soczewek kontaktowych, takie jak

produkty do czyszczenia soczewek i do poprawy komfortu ich

używania przez pacjentów noszących soczewki kontaktowe; i

różne inne rodzaje kompozycji ocznych, takie jak produkty

nawilżające do oczu, sztuczne łzy, środki ściągające, i tak

dalej. Kompozycje mogą być wodne lub niewodne, ale generalnie

będą to kompozycje wodne.

[0045] Kompozycje według wynalazku mogą zawierać różnego

rodzaju środki lecznicze. Jednakże wynalazek jest najbardziej

19

przydatny w stosunku do środków leczniczych, które są

niejonowe, ponieważ niejonowe środki nie zakłócają aktywności

przeciwbakteryjnej kationów cynku w roztworze. Kationowe

środki terapeutyczne mogą być również wykorzystane w

kompozycjach, zwłaszcza jeśli środek jest obecny w kompozycji

w postaci wolnej zasady lub w postaci soli z

jednowartościowym anionem, takim jak np. chlorowodorek.

Kationowe środki lecznicze, które są zawarte w kompozycjach w

postaci soli wielowartościowego anionu, mogą wpływać

zakłócająco, w zależności od stężenia anionu, na

przeciwbakteryjne aktywności opisanych tu cynkowych układów

konserwujących. Takie zakłócenia należy uwzględniać przy

wyborze środków leczniczych, które są odpowiednie do

stosowania w kompozycjach według wynalazku. Podobnie, można

rozważać stosowanie anionowych środków leczniczych, jednakże

takie środki mogą wpływać zakłócająco na aktywność jonów

cynkowych, w zależności od stężenia środka i od jego stałej

dysocjacji.

[0046] Przykłady środków terapeutycznych, które mogą być

obecne w kompozycjach oftalmicznych według wynalazku obejmują

analogi prostaglandyn (np. latanoprost, trawoprost,

i unoproston), lipidy hipotensyjne (np. bimatoprost) oraz

glikokortykosteroidy (np. prednizolon, deksametazon,

i lotoporednol).

[0047] Niniejszy wynalazek jest szczególnie ukierunkowany na

dostarczanie wielodawkowych kompozycji oftalmicznych

o właściwościach samokonserwujących, do leczenia przypadków,

w których rogówka lub przyległe do niej tkanki oka są

podrażnione, lub w stanach wymagających częstego stosowania

kompozycji, takich jak leczenie pacjentów z zespołem suchego

20

oka. Kompozycje o właściwościach samokonserwujących według

wynalazku są szczególnie przydatne w dziedzinie sztucznych

łez, środków do nawilżania gałki ocznej, i w innych

kompozycjach stosowanych w leczeniu suchego oka, a także

w innych stanach obejmujących zapalenie lub dyskomfort gałki

ocznej.

[0048] Kompozycje według wynalazku będą na ogół sporządzane w

postaci sterylnych roztworów wodnych. Kompozycje według

wynalazku sporządza się w taki sposób, aby były one

odpowiednie do stosowania do oczu i/lub innych tkanek, które

mają być leczone kompozycją. Kompozycje oczne przeznaczone do

bezpośredniego stosowania do oczu sporządza się w taki

sposób, aby ich pH i toniczność były zgodne z wymogami dla

stosowania do oczu.

[0049] Kompozycje powinny mieć pH w zakresie od 4 do 9,

korzystnie od 5,5 do 8,5, a najkorzystniej od 5,5 do 8,0.

Stwierdzono, że lekko zasadowe pH zwiększa przeciwbakteryjne

działanie kompozycji według wynalazku. Stosowanie pH

w zakresie od 7,0 do 8,0 jest zatem korzystne.

[0050] Kompozycje powinny mieć osmolalność od 200 do 350

miliosmoli na kilogram (mOsm/kg), bardziej korzystnie od 250

do 330 mOsm/kg. Jak wskazano powyżej, korzystne jest

stosowanie niejonowych środków o dostosowującej się

osmolalności, ponieważ stwierdzono że jonowe sole, takie jak

chlorek sodu, zmniejszają przeciwbakteryjną aktywność

opisanych tu układów konserwujących na bazie cynku.

Szczególnie korzystne, jako niejonowych środków regulujących

osmolalność, jest stosowanie glikolu propylenowego,

gliceryny, ksylitolu, lub ich kombinacji. W kompozycji według

wynalazku, jako środek regulujący osmolalność może być

21

również stosowany kwas borowy. Kwas borowy, jeśli będzie

stosowany, to będzie on obecny w kompozycjach jako mieszanina

cząsteczek jonowych i niejonowych.

[0051] Kompozycje według wynalazku mogą zawierać różne

rodzaje farmaceutycznych substancji pomocniczych, takich jak

środki powierzchniowo czynne, środki modyfikujące lepkość,

i tym podobne, pod warunkiem, że takie substancje pomocnicze

są niejonowe. Stosowanie substancji pomocniczych, które są

kationowe lub anionowe, nie jest korzystne, ponieważ takie

środki jonowe mogą kolidować z opisanymi tu cynkowymi

systemami konserwującymi. Jest to szczególnie prawdziwe w

odniesieniu do anionowych substancji pomocniczych. W związku

z tym, kompozycje według wynalazku korzystnie są wolne, lub

zasadniczo wolne, od anionowych substancji pomocniczych.

[0052] W przypadku gdy są stosowane kationowe lub anionowe

substancje pomocnicze, ilość substancji pomocniczych

zawartych w kompozycjach musi być ograniczona do ilości,

która nie hamuje zdolności kompozycji do spełnienia

obowiązujących wymogów skuteczności środków konserwujących

(np. farmakopei USP, JP i/lub EP) oraz dostosowania preparatu

do właściwości które mogą być wymagane. Na przykład, do

rozpuszczania lub stabilizacji leków, takich jak trawoprost,

może być używany niejonowy środek powierzchniowo czynny,

uwodorniony olej rycynowy Polioksyl 40. Jednak udało się

ustalić, że anion kwasu 12-hydroksystearynowego, którego

obecność została stwierdzona jako zanieczyszczenie

i potencjalny produkt rozkładu substancji pomocniczej jaką

jest uwodorniony olej rycynowy, Polioksyl 40, reaguje

z cynkiem i tworzy cząstki zanieczyszczeń. W celu uniknięcia

powstawania cząstek w całym okresie stosowania kompozycji

22

zawierającej te składniki, pH kompozycji musi być

w przedziale od 5,0 do 6,0, korzystnie w zakresie od 5,5 do

5,9. Wartości te zostały dalej przedstawione w Przykładzie Y

poniżej.

[0053] Jeden lub więcej konwencjonalnych przeciwbakteryjnych

środków konserwujących (np. chlorek benzalkonium

i poliakwaternium-1) może być obecnych, w razie potrzeby,

w kompozycji według wynalazku, ale kompozycje korzystnie nie

zawierają żadnych przeciwbakteryjnych konwencjonalnych

konserwantów. Jeśli już takie konserwanty są stosowane, to

mogą być obecne w konwencjonalnych ilościach, natomiast

w świetle samokonserwujących właściwości kompozycji według

wynalazku, takie konwencjonalne przeciwbakteryjne środki

konserwujące mogą być również stosowane w znacznie niższych

stężeniach niż byłoby to konieczne do spełnienia wymagań

skuteczności środków konserwujących, o ile tylko

konwencjonalne przeciwbakteryjne środki konserwujące byłyby

obecne. Ponieważ obecna kompozycja może być kompozycją

o właściwościach samokonserwujących, to nawet jeśli

bakteriobójczy środek konserwujących byłby obecny jako opcja,

to jego ilość byłaby na tyle mała, że nie mogłaby być

skuteczna jako samodzielny przeciwbakteryjny środek

konserwujący. Jednak ogólny skład kompozycji zachowa

aktywność przeciwbakteryjną wystarczającą do spełnienia

wymogów farmakopei USP/FDA/ISO w zakresie skuteczności

środków konserwujących.

[0054] Korzystnie, aby konwencjonalny przeciwbakteryjny

środek konserwujący, jeśli już byłby obecny, to nie był to

środek anionowy, a jeśli anionowy, to korzystnie, aby jego

ilość była wystarczająco mała, tak aby zasadniczo nie wpływać

23

na działanie przeciwbakteryjne układów konserwujących tu

opisanych.

[0055] Zgłaszający w szczególności włączają w to ujawnienie

całą treść wszystkich cytowanych tu publikacji. Ponadto,

jeżeli ilość, stężenie, oraz inne wartości i parametry są

podawane albo jako zakres czy preferowany zakres, albo jako

lista górnych preferowanych wartości i dolnych preferowanych

wartości, to należy rozumieć to jako szczególne ujawnienie

wszystkich zakresów utworzonych z każdej pary górnej granicy

zakresu lub preferowanej wartości, oraz dolnej granicy

zakresu lub preferowanej wartości, niezależnie od tego, czy

zakresy te są ujawniane osobno. Jeżeli w niniejszym

dokumencie podaje się zakres wartości liczbowych, to o ile

nie zaznaczono inaczej, ma on obejmować punkty końcowe oraz

wszystkie liczby całkowite i ułamki zawarte w tym zakresie.

Nie jest intencją zgłaszającego, aby zakres wynalazku

ograniczyć do określonych wartości podawanych przy

definiowaniu zakresu.

[0056] Inne przykłady wykonania wynalazku będą oczywiste dla

fachowców w tej dziedzinie, jeśli uwzględnią niniejszy opis

i praktyczne stosowanie wynalazku tu ujawnionego. Przyjmuje

się, że niniejszy opis i przykłady uznane będą tylko jako

przykładowe urzeczywistnienie zakresu i ducha wynalazku,

który jest określony w poniższych zastrzeżeniach patentowych

i ich ekwiwalentach.

[0057] Poniższe przykłady przedstawiono w celu bliższego

objaśnienia niniejszego wynalazku na wybranych przykładach

wykonania. Kompozycje przedstawione w przykładach zostały

wykonane z zastosowaniem procedur, które są dobrze znane

24

osobom o przeciętnej wiedzy i umiejętnościach w dziedzinie

oftalmicznych kompozycji farmaceutycznych.

[0058] Przeciwbakteryjną skuteczność środków konserwujących,

którą przedstawiono w przykładach poniżej, określano za

pomocą testu konserwacji przeciwdrobnoustrojowej, zgodnie

z metodami opisanymi w 24 Farmakopei Stanów Zjednoczonych

(USP) dla produktów kategorii 1A. Próbki zaszczepiono znaną

dawką jednego lub więcej z następujących szczepów: gram-

dodatnie bakterie wegetatywne (Staphylococcus aureus ATCC

6538), gram-ujemne bakterie wegetatywne (Pseudomonas

aeruginosa ATCC 9027 i Escherichia coli ATCC 8739), drożdże

(Candida albicans ATCC 10231) i pleśnie (Aspergillus niger

ATCC 16404). Następnie próbki pobierano w określonych

odstępach czasu, w celu sprawdzenia, czy przeciwbakteryjny

układ konserwujący był zdolny do zabijania lub hamowania

rozprzestrzeniania się organizmów celowo wprowadzonych do

preparatu. Tempo i poziom aktywności przeciwbakteryjnej

wyznaczały zgodność z normami USP w zakresie badania

skuteczności środków konserwujących dla wskazanych kategorii

preparatów. W niektórych przypadkach, test kopnserwacji PET

przeprowadzano tylko przez 7 dni, zamiast przez 14 lub 28

dni, z dodatkowymi punktami czasowymi w 6-tej i 24-tej

godzinie, dodawanymi w celu oceny skuteczności środków

konserwujących w odniesieniu do kryteriów B Farmakopei

Europejskiej (Ph.Eur.). Ten zmodyfikowany test konserwacji

PET jest wiarygodnym testem dla określenia, czy kompozycja

będzie spełniała wymagania farmakopei USP lub kryteriów B

farmakopei Ph. Eur.

25

Tabela 1

Amerykańskie kryteria konserwowania dla produktów kategorii A

przedstawione jako log redukcji liczebności mikroorganizmów

Czas 24 godz. 7 dni 14 dni 28 dni

Bakterie (S. aureus, P. aeruginosa, E. coli)

Kryterium B

Ph.Eur. 1,0 3,0 NI NI

Kryteria

USP NA 1,0 3,0 NI

Grzyby (C. albicans i A. niger)

Kryterium B

Ph.Eur. NA NA 1,0 NI

Kryteria

USP NA NI NI NI

NI = brak zwiększania liczebności mikroorganizmów w danym lub

w dowolnym momencie czasu

NA = punkt czasowy nie wymagany w stosowanym kryterium normy

(np. normy USP lub kryterium B Ph. Eur.)

[0059] Jak pokazano w tabeli 1, zgodnie z przeciwbakteryjnym

testem skuteczności według USP 24, kompozycje zawierające

produkty Kategorii 1A muszą mieć właściwości

przeciwbakteryjne wystarczające do zredukowania początkowego

inokulum wynoszącego około 105 do 106 bakterii, o jeden log

(tj. zmniejszenie o 90% populacji mikroorganizmów) w ciągu

siedmiu (7) dni, i o trzy log (tj. zmniejszenie populacji

mikroorganizmów o 99,9%) w ciągu czternastu (14) dni, oraz

nie może być jakiegokolwiek zwiększenia się populacji

mikroorganizmów po zakończeniu okresu czternastu dni. W

stosunku do grzybów, normy USP wymagają, aby kompozycje

26

utrzymywały niezmienność (tzn. brak wzrostu populacji) w

stosunku do populacji początkowego inokulum w całym okresie

28 dni testu. Produkt kategorii 1A jest produktem w postaci

do injekcji, lub w innej postaci pozajelitowego dawkowania, w

tym w postaci emulsji, preparatów dousznych, sterylnych

produktów donosowych, oraz produktów oftalmicznych

sporządzonych na nośnikach lub bazie wodnej.

[0060] Za granicę błędu w obliczaniu populacji

mikroorganizmów powszechnie uznaje się +/-0,5 log. W związku

z tym termin "stagnacja", jaki używa się w niniejszym

dokumencie w stosunku do omówionych powyżej norm USP,

oznacza, że dana populacja nie może zwiększyć się o rząd

wielkości nie większy niż 0,5 log w stosunku do populacji

początkowej.

Przykłady A – E

[0061] Preparaty z przykładów A-E zostały przebadane w celu

określenia wpływu anionów buforujących na skuteczność środków

konserwujących. Jak bardziej szczegółowo opisano poniżej,

preparaty z przykładów A i B nie zawierają środków

buforujących. Mimo, że preparaty te spełniają wymagania USP w

odniesieniu do skuteczności środków konserwujących, to

obecność układu buforującego jest wysoce pożądana, aby

zapobiec wahaniom pH w okresie użytkowania produktu

handlowego (tj. okres do dwóch lat lub więcej). Preparat

z Przykładu C przedstawia przykładowo układ buforujący typu

boran/poliol, ale układ ten ma minimalną pojemność buforową.

Podobnie jak preparaty z Przykładów A i B, preparat

z Przykładu C spełniał wymagania norm USP. Preparaty

z przykładów D i E zawierają znacznie większą ilość środków

27

buforujących, a tym samym mają wyższą zdolność buforowania.

Jednakże obecność stosunkowo dużej ilości anionów

buforujących skutkuje mniejszą zdolnością preparatów do

spełnienia wymogów w zakresie skuteczności środków

konserwujących. Tak więc porównanie Przykładów A-E wskazuje

na potrzebę utrzymania równowagi pomiędzy wymaganiami

niezbędnymi dla skutecznego układu buforowania a

przeciwbakteryjną aktywnością niezbędną do spełnienia wymogów

dotyczących skuteczności środków konserwujących.

[0062] Preparat z Przykładu A nie zawiera żadnych składników

buforujących. Ilość wodorotlenku sodu użytego w preparacie do

uzyskania odpowiedniego pH jest minimalna (0,2 mM), co

oznacza, że stężenie anionów buforujących jest bardzo małe.

Preparat ten, zawierający 0,18 mM cynku (0,0025 % chlorku

cynku), mimo że spełnia kryteria USP w zakresie zdolności

konserwowania, to nie jest on pożądany z handlowego punktu

widzenia ze względu na brak zdolności buforowania.

[0063] Mimo że preparat z Przykładu B zawiera kwas borowy, to

nie ma on zdolności buforowania, ponieważ stała pKa kwasu

borowego (jako samodzielnego) jest znacznie większa niż 6.

Ilość wodorotlenku sodu (0,3 mM) użytego w preparacie do

nastawienia pH jest minimalna. Preparat ten, zawierający 0,18

mM cynku (0,0025 % chlorku cynku) mimo że spełnia kryteria

USP w zakresie właściwości konserwujących, to nie jest on

pożądany z handlowego punktu widzenia, ze względu na brak

zdolności buforowania.

[0064] Preparat z Przykładu C składa się z dwóch substancji

pomocniczych, kwasu borowego i glikolu propylenowego, które

razem znacząco podwyższają osmolalność kompozycji

i zapewniają jej minimalną pojemność buforową. Ilość

28

wodorotlenku sodu (0,5 mM) wymagana w tym preparacie do

uzyskania odpowiedniego pH jest nieco większa niż dla

preparatów z Przykładów A i B, ale nadal bardzo mała w

porównaniu do limitów określonych w niniejszym dokumencie

(tj. mniej niż 15 mM, bardziej korzystnie mniej niż 5 mM).

Preparat ten, zawierający 0,18 mM cynku (0,0025 % chlorku

cynku), spełnia kryteria USP w zakresie właściwości

konserwujących, ale zdolność buforowania nie jest idealna

z punktu widzenia opłacalności.

[0065] Dodanie kwasu borowego i sorbitolu w ilościach

wskazanych dla preparatów z Przykładów D i E zapewnia znaczną

zdolność buforowania, ale powoduje bardzo duże stężenia

anionów buforujących (tj. 77 i 49 mM, odpowiednio). Preparat

z Przykładu D np. nie spełnia kryteriów USP w zakresie

konserwowania, zarówno dla S. aureus jak i E. coli, w okresie

7 i 14 dni. Preparat z Przykładu E nie spełnia kryteriów USP

w zakresie konserwowania dla S. aureus w ciągu 14 dni oraz

dla E. coli w ciągu 7 i 14 dni. Wyniki te pokazują, że

dodanie znacznej ilości anionów buforujących zakłóca

właściwości konserwujące kompozycji. Tak więc, mimo że układy

buforowania preparatów w Przykładach D i E są ekonomicznie

opłacalne, to systemy konserwowania nie spełniają wymagań

USP, a tym samym są nie do przyjęcia dla produktów

komercyjnych, które muszą spełniać wymagania farmakopei USP,

lub podobnych norm w krajach innych niż USA.

Przykład A B C D E

FID 107339 107340 107431 106737 106757

Numer serii 04-37152 04-37160-1 04-37290 04-36171 04-36176

29

Składnik Stężenie (% m/obj.)

Trawoprost 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004

Polioksyl 40

Uwodorniony olej

rycynowy (HCO-40)

0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

Chlorek cynku 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025

Kwas borowy Brak 1 1 1 0,5

Sorbitol 0,25 Brak Brak 3,8 3,2

Glikol

propylenowy 0,75 Brak 0,75 Brak Brak

Wodorotlenek sodu

i/lub kwas solny

Nastawie

nie pH

do 6,0

Nastawie-

nie pH

do 6,0

Nastawie

nie pH

do 6,0

Nastawie

nie pH

do 6,0

Nastawie

nie pH

do 6,0

Woda oczyszczona QS 100 % QS 100 % QS 100 % QS 100% QS 100 %

Osmolalność 113

Nie

badano 274 291 208

Stęż. kationu

jednowartoś-

ciowego (Na)

niezbędne do

nastawienia pH

anionów

buforujących

0,2 mM 0,3 mM 0,5 mM 77 mM 49 mM

Mikroorganizm Redukcja, rząd log

S. aureus 7 dni 5,0 5,0 4,7 0,9 1,1

14 dni 5,0 5,0 4,7 1,8 2,3

28 dni 5,0 5,0 4,7 4,4 4,7

30

P. aeruginosa

7 dni 5,0 5,0 4,9 2,1 4,0

14 dni 5,0 5,0 4,9 4,3 4,9

28 dni 5,0 5,0 4,9 5,1 4,9

E. coli

7 dni 5,0 5,0 4,5 0,9 0,9

14 dni 5,0 5,0 5,1 1,4 2,1

28 dni 5,0 5,0 5,1 5,2 4,9

C. albicans

7 dni 1,4 0,0 0,0 0,3 0,1

14 dni 3,3 0,6 0,2 0,4 0,6

28 dni 3,4 4,9 0,9 0,7 1,5

A. niger

7 dni 0,0 1,4 0,7 3,4 2,7

14 dni 0,7 2,2 0,2 3,7 3,7

28 dni 0,6 2,3 0,5 4,9 4,3

Przykłady F do J

[0066] W tych przykładach, ilość sorbitolu została obniżona

do 1 %, przy zachowaniu stężenia kwasu borowego 1%-go, w celu

zmniejszenia stężenia anionowych składników buforujących.

Ponadto, Przykłady G, I, oraz J, zawierają glikol propylenowy

w ilości 0,75%. We wszystkich pięciu przykładach, stężenie

buforu anionowego wynosiło około 19 mM.

[0067] Kompozycje z Przykładów F i G zawierają 0,18 mM cynku.

Mają one znacznie lepsze właściwości przeciwbakteryjne

przeciwko S. aureus niż przedstawione powyżej preparaty z

Przykładów D i E. W szczególności, kompozycje z Przykładów F

i G spełniają kryteria konserwacji według farmakopei USP dla

S. aureus. Jednakże, mimo że działanie przeciwbakteryjne

31

wobec bakterii E. coli przy stężeniach cynku wynoszących 0,18

mM (Przykłady F i G) i 0,36 mM (Przykłady H i I) jest lepsze

w porównaniu do działania z Przykładów D i E, to nie jest ono

wystarczające, aby konsekwentnie spełniać wymagania kryteriów

USP odnośnie właściwości konserwujących w 14 dniu.

Zwiększenie stężenia cynku do 1,8 mM (Przykład J) poprawia

aktywność przeciwbakteryjną roztworu na tyle, aby mógł on

spełniać kryteria USP. Jednakże, jak wskazano powyżej, takie

wyższe stężenia cynku nie są korzystne w preparatach

oftalmicznych, ponieważ cynk przy tych stężeniach może

działać jako środek ściągający.

[0068] Wszystkie preparaty z Przykładów F-J zawierają bufory

anionowe w stężeniu 19 mM, które jest większe niż preferowane

stężenie graniczne 15 mM, określone w niniejszym opisie.

Fakt, że te kompozycje nie były w stanie konsekwentnie

spełniać lub przekraczać kryteria USP odnośnie skuteczności

środków konserwujących, nawet przy stosunkowo wysokich

stężeniach cynku, w dalszym ciągu pokazuje jak ważne

znaczenie ma ograniczenie stężenia anionów buforujących.

Przykład F G H I J

FID 106039 106755 107038 107039 107099

Numer serii 04-36405 04-36173 04-36479 04-36476 04-36632

Składnik Stężenie (% w/obj.)

Trawoprost 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004

Polioksyl 40,

uwodorniony olej

rycynowy (HCO-40)

0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

Chlorek cynku 0,0025 0,0025 0,005 0,005 0,025

32

Kwas borowy 1 1 1 1 1

Sorbitol 1 1 1 1 1

Glikol

propylenowy Brak 0,6 Brak 0,6 0,6

Wodorotlenek sodu

i/lub kwas solny

Nastawie

nie pH

do 6,0

Nastawie

nie pH

do 6,0

Nastawie

nie pH

do 6,0

Nastawie

nie pH

do 6,0

Nastawie

nie pH

do 6,0

Woda oczyszczona QS 100 % QS 100 % QS 100 % QS 100 % QS 100%

Osmolalność - 279 204 288 291

Stężenie

jednowartoś-

ciowego kationu

(Na) niezbędne do

nastawienia pH

19 mM 19mM 19 mM 19 mM 19 mM

Mikroorganizm Redukcja, rząd log

S. aureus

7 dni 2,1 2,2 1,7 3,4 4,4

14 dni 3,7 4,4 4,0 3,7 5,1

28 dni 5,0 5,2 5,0 5,0 5,1

P.aeruginosa

7 dni 2,6 3,2 3,0 3,4 4,9

14 dni 4,6 5,1 4,7 4,6 4,9

28 dni 5,0 5,1 5,0 5,0 4,9

E. coli

7 dni 1,7 1,7 1,4 1,5 3,4

14 dni 2,3 2,8 3,0 2,3 4,9

28 dni 5,1 5,2 5,1 5,1 4,9

33

C. albican

7 dni 0,2 0,3 0,2 0,2 0,7

14 dni 0,1 0,4 0,2 0,9 1,0

28 dni 0,4 0,7 0,6 1,3 1,2

A. niger

7 dni 3,0 2,7 3,0 3,0 3,4

14 dni 3,1 3,6 3,7 3,0 3,6

28 dni 3,7 4,3 3,8 3,8 3,6

Przykłady K do N

[0069] W tych przykładach, ilość sorbitolu została obniżona

do 0,25 %, przy zachowaniu stężenia kwasu borowego 1 %, w

celu zmniejszenia stężenia czynników buforowania anionowego.

Ponadto, kompozycje z Przykładów L - N zawierają 0,75 %

glikolu propylenowego. W preparatach z przykładów K i L

stężenie buforu anionowego wynosiło około 4 mM, które było w

korzystnym zakresie poniżej 5 mM, określonym w niniejszym

opisie. Aktywność przeciwbakteryjna tych kompozycji przeciwko

E. coli, przy stężeniu cynku 0,18 mM (0,0025 % m/obj.) jest

znacznie lepsza w stosunku do aktywności preparatów z

Przykładów F - J, i kompozycje te spełniają kryteria USP w

zakresie właściwości konserwujących. W przykładach M i N,

wartości pH doprowadzono do 5,5 i 6,5 odpowiednio, przy

zachowaniu skuteczności właściwości konserwujących według

USP. Wyniki uzyskane dla preparatów z Przykładów K do N,

które są reprezentatywne dla kompozycji według wynalazku, w

dalszym ciągu pokazują jak ważne znaczenie ma ograniczenie

stężenia anionów buforujących, w aspekcie spełnienia warunków

skuteczności środków konserwujących.

34

Przykład K L M N

FID 107046 107047 109032 109033

Numer serii 04-36523 37157-3 05-40452 05-40453

Składnik

Trawoprost 0,004 0,004 0,004 0,004

Polioksyl 40,

uwodorniony olej

rycynowy (HCO-40)

0,5 0,5 0,5 0,5

Chlorek cynku 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025

Kwas borowy 1 1 1 1

Sorbitol 0,25 0,25 0,25 0,25

Glikol propylenowy Brak 0,75 0,75 0,75

Wodorotlenek sodu,

i/lub kwas solny

Nastawie-

nie pH do

6,0

Nastawie-

nie pH do

6,0

Nastawie-

nie pH do

6,0

Nastawie-

nie pH do

6,0

Woda oczyszczona QS 100 % QS 100 % QS 100 % QS 100 %

Osmolalność 176 272 283 278

Stężenie kationu

jednowartościowego

(Na) niezbędne do

nastawienia pH

3,9 mM 4,1 mM 2 mM 7,5 mM

Mikroorganizm Redukcja, rząd log

S. aureus

7 dni

14 dni

28 dni

2,6

4,7

5,0

4,1

5,0

5,0

3,2

4,8

4,8

3,4

4,8

4,8

35

P.aeruginosa

7 dni

14 dni

28 dni

4,6

5,0

5,0

4,5

5,0

5,0

4,9

4,9

4,9

4,9

4,9

4,9

E. coli

7 dni

14 dni

2,7

5,1

1,9

5,0

3,4

4,9

3,4

4,9

28 dni 5,1 5,0 4,9 4,9

C. albican

7 dni 0,1 0,2 0,1 0,2

14 dni 0,1 0,6 0,3 0,4

28 dni 0,4 1,0 0,9 1,3

A. niger

7 dni 2,2 2,3 2,7 2,6

14 dni 2,3 3,8 3,1 2,6

28 dni 3,0 3,5 3,8 2,8

Przykłady O i P

[0070] W tych przykładach, ilość kwasu borowego została

obniżona. Preparaty spełniają kryteria USP odnośnie

skuteczności środków konserwujących i są reprezentatywne dla

kompozycji według wynalazku.

Przykład O P

FID 107519 107520

Numer serii 04-37442 04-37443

Składnik Stężenie (% m/obj.)

Trawoprost 0,004 0,004

Polioksyl 40, uwodorniony olej

rycynowy (HCO-40) 0,5 0,5

36

Chlorek cynku 0,0025 0,0025

Kwas borowy 0,3 0,15

Sorbitol 0,25 0,125

Glikol propylenowy 1,6 1,6

Wodorotlenek sodu i/lub kwas solny Nastawienie

pH do 6,0

Nastawienie

pH do 6,0

Woda oczyszczona QS 100% QS 100 %

Osmolalność 281 247

Wodorotlenek sodu, stężenie 2,2 mM 0,5 mM

Stężenie kationu jednowartościowego

(Na) niezbędne do nastawienia pH 2,2 mM 0,5 mM

Mikroorganizm Redukcja, rząd log

S. aureus

7 dni

14 dni

28 dni

4,9

4,9

4,9

5,0

5,0

5,0

P.aeruginosa

7 dni

14 dni

28 dni

5,0

5,0

5,0

5,0

5,0

5,0

E.coli

7 dni

14 dni

28 dni

5,1

5,1

5,1

5,1

5,1

5,1

C.albican

7 dni

14 dni

28 dni

0,3

0,9

1,5

0,2

1,0

2,0

37

A.niger

7 dni

14 dni

28 dni

2,6

3,0

3,7

2,6

2,3

2,6

Przykłady Q i R

[0071] Oceniano właściwości konserwujące preparatów

zawierających 0,18 mM cynku (0,0025 % chlorku cynku), z

kwasem lub bez kwasu borowego. Wyniki pokazują, że działanie

przeciwbakteryjne było większe w obecności układu kwas

borowy/poliole. Jednakże preparaty z Przykładu R wykazały

wystarczającą aktywność do spełnienia wymagań USP w zakresie

skuteczności środków konserwujących, mimo że nie zawierały

kwasu borowego. Uważa się, że zdolność preparatu z Przykładu

R do spełnienia wymagania skuteczności środka konserwującego

wynika po części z faktu, że preparat ten: (i) nie zawierał

żadnych wielowartościowych anionowych środków buforujących, i

(ii) zawierał środek niejonowy (tj. glikol propylenowy) jako

główny czynnik regulujący osmolalność. Preparaty z Przykładów

Q i R są reprezentatywne dla kompozycji według wynalazku.

Przykład Q R

FID 112306 112308

Numer serii 07-47316 07-47318

Składnik Stężenie (% m/obj.)

Chlorek cynku 0,0025 0,0025

Tromktamina brak 0,13

Glikol propylenowy 1,6 1,6

Kwas borowy 0,25 brak

38

Mannitol 0,1 brak

Wodorotlenek sodu, i/lub kwas solny Nastawienie

pH do 7,5

Nastawienie

pH do 7,5

Woda oczyszczona QS 100% QS 100 %

Osmolalność 261 232

Wodorotlenek sodu, stężenie 4,4 mM NaOH Brak

Stężenie kationu jednowartościowego

(Na) niezbędne do nastawienia pH

anionów buforujących

4,4 mM NaOH *

Mikroorganizm Redukcja, rząd log

S. aureus 6 godz

24 godz

7 dni

14 dni

28 dni

0,5

2,6

5,1

NT

NT

1,4

3,5

5,1

NT

NT

Pseudomonas A 6 godz

24 godz

7 dni

14 dni

28 dni

1,4

4,0

5,1

NT

NT

2,8

3,8

5,1

NT

NT

E.coli 6 godz

24 godz

7 dni

14 dni

28 dni

0,8

1,5

5,1

NT

NT

0,7

1,7

5,1

NT

NT

Candida A

7 dni

14 dni

28 dni

0,9

NT

NT

0,3

NT

NT

39

A.niger

7 dni

14 dni

28 dni

1,7

NT

NT

0,4

NT

NT

*Ten preparat nie zawiera żadnego anionu buforującego.

Jednakże, preparat zawiera kation buforujący, trometaminę.

Do nastawienia pH zużyto 8,8 mM HCl.

NT = nie badano

Przykłady Q i S

[0072] Porównanie preparatów z Przykładów Q i S pokazuje, że

skuteczność konserwująca preparatów zawierających 0,18 mM

cynku (0,0025 % chlorku cynku) zmniejsza się w obecności

małych stężeń kationów metali wielowartościowych, tj. wapnia.

Jednakże stężenie kationów metali wielowartościowych w

preparacie z Przykładu S (tj. 2,3 mM), które było mniejsze od

górnej granicy określonej w niniejszym opisie (tj. mniej niż

5 mM), nie było wystarczająco duże, aby w sposób istotny

zahamować skuteczność preparatu w zakresie właściwości

konserwujących. Preparaty z Przykładów Q i S są

reprezentatywne dla kompozycji według wynalazku.

Przykład Q S

FID 112306 112307

Numer serii 07-47316 07-47317

Składnik Stężenie (% m/obj.)

Chlorek cynku 0,0025 0,0025

Chlorek wapnia Brak 0,025

Glikol propylenowy 1,6 1,6

40

Kwas borowy 0,25 0,25

Mannitol 0,1 0,1

Wodorotlenek sodu i/lub kwas solny Nastawienie

pH do 7,5

Nastawienie

pH do 7,5

Woda oczyszczona QS 100% QS 100%

Osmolalność (mOsm/kg) 261 264

Wodorotlenek sodu, stężenie 4,4 mM 4,5 mM

Stężenie kationu

jednowartościowego (Na) niezbędne

do nastawienia pH

4,4 mM 4,5 mM

Mikroorganizm Redukcja,log rzędu

S. aureus 6 godz

24 godz

7 dni

14 dni

28 dni

0,5

2,6

5,1

NT

NT

0,2

1,2

5,1

NT

NT

Pseudomonas A 6 godz

24 godz

7 dni

14 dni

28 dni

1,4

4,0

5,1

NT

NT

0,6

0,8

5,1

NT

NT

E.coli 6 godz

24 godz

7 dni

14 dni

28 dni

0,8

1,5

5,1

NT

NT

0,6

0,7

5,1

NT

NT

Candida A

7 dni

14 dni

0.9

NT

NT

0.6

NT

NT

41

28 dni

A.niger

7 dni

14 dni

28 dni

1.7

NT

NT

1.4

NT

NT

NT = nie badano

Przykłady Q, T i U

[0073] Porównanie wyników uzyskanych dla preparatów z

Przykładów Q, T i U pokazuje, że skuteczność konserwowania

poprawia się gdy stężenie chlorku cynku zwiększa się od 0,18

mM cynku (0,0025 % chlorku cynku) do 1,8 mM cynku (0,025 %

chlorku cynku). Wszystkie trzy preparaty spełniają wymagania

USP w zakresie skuteczności konserwowania. Jednakże preparat

z Przykładu Q (0,18 mM cynku) nie całkiem spełniał kryteria B

Ph. Eur. Preparaty z Przykładów T i U (0,88 i 1,8 mM cynku

odpowiednio) nie całkiem spełniają wymagania Ph. Eur.,

kryteria B, jednakże stosowanie wyższych stężeń cynku (np.

1,8 mM jak w Przykładzie U) nie jest wskazane, ponieważ takie

stężenie może spowodować efekt ściągający przy jego

stosowaniu do oka. Stężenie cynku stosowane w preparatach z

Przykładów U i T jest poza zakresem określonym w niniejszym

opisie (np. od 0,04 do 0,4 mM). W związku z tym, preparaty z

Przykładów Q i T są reprezentatywne dla kompozycji według

wynalazku, podczas gdy preparat z Przykładu U jest tylko

przykładem porównawczym.

Przykład Q T U

FID 112306 112294 112148

Numer serii 07-47316 07-47278 07-46931

42

Składnik Stężenie (% m/obj.)

Chlorek cynku 0,0025 0,012 0,025

Glikol propylenowy 1,6 1,6 1,6

Kwas borowy 0,25 0,25 0,25

Mannitol 0,1 0,1 0,1

Wodorotlenek sodu i/lub kwas

solny

Nastawie-

nie pH do

7,5

Nastawie-

nie pH do

7,5

Nastawie-

nie pH do

7,5

Woda oczyszczona QS 100% QS 100% QS 100%

Osmolalność (mOsm/kg) 261 261 265

Wodorotlenek sodu, stężenie 4,4 mM 4,4 mM 4,6 mM

Stężenie kationu

jednowartościowego (Sód)

niezbędne do nastawienia pH

anionów buforujących

4,4 mM 4,4 mM 4,6 mM

Mikroorganizm Redukcja, rząd log

S. aureus 6 godzin 0,5 1,2 2,6

24 godzin 2,6 3,5 4,3

7 dni 5,1 5,0 5,0

14 dni NT NT NT

28 dni NT NT NT

Pseudomonas A 6 godzin 1,4 1,3 2,7

24 godzin 4,0 3,3 4,5

7 dni 5,1 4,9 5,0

14 dni NT NT NT

28 dni NT NT NT

E. coli 6 godzin 0,8 0,8 1,0

24 godzin 1,5 1,6 1,8

7 dni 5,1 5,0 5,0

43

14 dni NT NT NT

28 dni NT NT NT

Candida A. 7 dni 0,9 2,8 5,0

14 dni NT NT NT

28 dni NT NT NT

A. Niger 7 dni 1,7 1,3 1,6

14 dni NT NT NT

28 dni NT NT NT

NT = nie badano

Przykłady U, V i W

[0074] Porównanie wyników uzyskanych dla preparatów z

Przykładów U, V i W pokazuje wpływ wartości pH na aktywność

przeciwbakteryjną systemów konserwujących według wynalazku

sporządzonych z zastosowaniem cynku. W szczególności, nawet

przy wysokim stężeniu cynku (tj. 1,8 mM), kompozycja z

przykładu V (pH 5,5) nie spełniała kryteriów B Ph. Eur. w

zakresie skuteczności konserwowania, ale ten sam preparat

spełniał te wymogi, gdy pH zwiększono do 6,5 (Przykład W) lub

7,5 (Przykład U). Wyniki te pokazują, że w kompozycjach

według wynalazku korzystne jest stosowanie lekko zasadowego

pH, jak określono powyżej. Ten wybór ma jeszcze większe

znaczenie przy stosowaniu stężeń cynku poniżej 1,8 mM, tak

jak w kompozycjach według wynalazku

Przykład V W U

FID 112286 112287 112148

Numer serii 07-47249 07-47632 07-46931

Składnik Stężenie (% m/obj.)

Chlorek cynku 0,025 0,025 0,025

44

Glikol propylenowy 1,6 1,6 1,6

Kwas borowy 0,25 0,25 0,25

Mannitol 0,1 0,1 0,1

Wodorotlenek sodu, i/lub

kwas solny

Nastawie-

nie pH do

5,5

Nastawie-

nie pH do

6,5

Nastawie-

nie pH do

7,5

Woda oczyszczona QS 100% QS 100% QS 100%

Osmolalność (mOsm/kg) 263 265 265

Wodorotlenek sodu, stężenie 0,1 mM 1,0 mM 4,6 mM

Stężenie kationu

jednowartościowego (sód)

niezbędne do nastawienia pH

anionów buforujących

0,1 mM 1,0 mM 4,6 mM

Mikroorganizm Redukcja, rząd log

S. aureus 6 godzin 0,1 0,2 2,6

24 godzin 0,2 2,3 4,3

7 dni 4,2 5,0 5,0

14 dni NT NT NT

28 dni NT NT NT

Pseudomonas A 6 godzin 1,2 1,4 2,7

24 godzin 2,1 3,2 4,5

7 dni 4,9 4,9 5,0

14 dni NT NT NT

28 dni NT NT NT

E. coli 6 godzin 0,4 0,5 1,0

24 godzin 0,9 1,3 1,8

7 dni 2,2 5,0 5,0

14 dni NT NT NT

28 dni NT NT NT

45

Candida A. 7 dni 1,0 2,0 5,0

14 dni NT NT NT

28 dni NT NT NT

A. niger 7 dni 2,3 2,0 1,6

14 dni NT NT NT

28 dni NT NT NT

NT = nie badano

Przykład X

[0075] Preparat z Przykładu X, który jest reprezentatywny dla

kompozycji według wynalazku, zawiera cynk w stężeniu 0,29 mM,

ma zasadowe pH i spełnia wymagania norm USP i kryterium B

Ph.Eur w zakresie skuteczności konserwowania. Wyniki te

dodatkowo pokazują zalety z korzystania z wyżej omówionego,

lekko zasadowego pH w kompozycji według wynalazku.

Przykład X

FID 112736

Numer serii 07-48252

Składnik Stężenie (% m/obj.)

Chlorek cynku 0,004

Glikol propylenowy 1,7

Kwas borowy 0,25

Trometamina i/lub HCl Nastaw. pH do 8,0

Woda oczyszczona QS 100%

Osmolalność, (mOsm/kg) 265

Stężenie trometaminy, mM 12,4

Stężenie kationu jednowartościowego

(trometamina) niezbędne do

nastawienia pH anionów buforujących*

8,2

46

Mikroorganizm Redukcja, rząd log

S. Aureus 6 godzin 1,9

24

godzin

3,9

7 dni 4,9

14 dni 4,9

28 dni 4,9

Pseudomonas A 6 godzin 2,2

24

godzin

3,0

7 dni 4,7

14 dni 4,7

28 dni 4,7

E. Coli 6 godzin 0,8

24

godzin

1,5

7 dni 3,9

14 dni 5,0

28 dni 5,0

Candida A. 7 dni 2,1

14 dni 2,9

28 dni 4,1

A. Niger 7 dni 0,9

14 dni 1,9

28 dni 1,8

* Obliczono stosując pKa = 8,3

Przykład Y

[0076] Kwas 12-hydroksystearynowy (HSA) jest

zanieczyszczeniem i potencjalnym produktem rozkładu

47

substancji pomocniczej, uwodornionego oleju rycynowego,

Polioksylu 40 ("HCO-40"). Powyżej progowego stężenia HSA,

jony cynku reagują z HSA tworząc stałe cząstki di-12-

hydroksystearynianu cynku. Powstawanie takich cząstek jest

nie do przyjęcia dla roztworów oftalmicznych. W celu oceny

wpływu pH na tworzenie się cząstek stałych przeprowadzono

badania na świeżo przygotowanych próbkach o składzie

przedstawionym w tabeli Y-1 poniżej. Możliwości powstawania

cząstek oceniano, dodając do kompozycji różne ilości HCO-40.

Wyniki przedstawione w poniższej tabeli Y-2 pokazują, że gdy

obniża się pH, to do utworzenia cząstek stałych potrzebny

jest wyższy poziom stężenia HSA. Tak więc, niższe pH jest

korzystne dla kompozycji zawierającej środek powierzchniowo

czynny HCO-40 i jony cynku, dzięki czemu kompozycja nadal

pozostaje wolna od cząstek stałych w całym jej okresie

przydatności do stosowania. Korzystny zakres pH dla takich

kompozycji wynosi od 5,0 do 6,0. Najbardziej korzystny zakres

pH dla takich kompozycji wynosi od 5,5 do 5,9.

Tabela Y-1

Kompozycja użyta do badań wpływu pH na powstawanie stałych

cząstek di-12-hydroksystearynianu cynku

Składnik Stężenie (% m/obj.)

Trawoprost 0,004 %

Polioksol 40, uwodorniony olej

rycynowy (HCO-40) 0,5 %

Kwas borowy 1,0%

Chlorek cynku 0,0025 %

Sorbitol 0,25 %

Glikol propylenowy 0,75 %

48

Wodorotlenek sodu/kwas solny Nastawienie pH

Woda oczyszczona QS 100%

a Te próbki zostały nasycone HSA.

b pH ustawiono na wcześniej ustaloną wartość pomiędzy 5,5 a

6,5

Tabela Y-2

Zależność między pH a powstawaniem cząstek stałych

(obserwowanych pod mikroskopem) w świeżo przyrządzonych

próbkach kompozycji zawierającej HSA w temperaturze

pokojowej

Całkowite

stężenie HSA

pH przy którym nie

powstawały cząstki

stałea

pH przy którym

powstawały cząstki

stałea

5 ppm 6,00 6,10b

6,5 ppm 5,75 5,90

8 ppm 5,58 5,75

a W oparciu o mikroskopową obserwację białych krystalicznych

cząstek.

b Cząstki obserwowane wzrokowo; stąd nie były obserwowane

mikroskopowo.

Przykład Z

[0077] Preparat przedstawiony poniżej stanowi kolejny

przykład kompozycji farmaceutycznej o właściwościach

samokonserwujących według wynalazku.

49

Przykład Z

Składniki Stężenie (% m/obj.)

Chlorowodorek

olopatadyny 0,111

Glikol propylenowy 0,3

Kwas borowy 1,0

Chlorek sodu 0,17

Chlorek cynku 0,0025

Wodorotlenek sodu

Kwas solny

Nastawienie pH do

7.0

Oczyszczona woda QS 100

II. Parametry Fizyczne

Osmolality (mOsm/kg) 267,268

Stężenie kationu

jednowartościowego (Na)

niezbędne do nastawiania pH

anionów buforujących

6,9 mM

Wyniki PET 6h 24h 7dni 14dni 28dni

S.aureus 0,0 0,2 4,4 4,9 4,9

P. aeruginosa 0,4 1,3 3,7 4,9 4,9

E. coli 0,7 0,8 5,0 5,0 5,0

C. albicans 0,1 0,5 1,3

A. niger 1,5 1,8 1,3

Przykłady AA do AD

[0078] Preparaty z Przykładów AA i AB zawierają bufory typu

boran/poliole, natomiast preparaty w przykładzie AC i AD

zawierają bufor cytrynianowy i fosforanowy, odpowiednio.

50

Wszystkie preparaty zawierają 0,11 mM cynku (0,0015 % chlorku

cynku). Preparaty z przykładów AA i AB, które są

reprezentatywne dla kompozycji według wynalazku, spełniają

wymagania farmakopei USP w zakresie skuteczności środków

konserwujących dla testowanych drobnoustrojów. Preparaty z

Przykładów AC i AD nie spełniają wymogów USP w zakresie

skuteczności środków konserwujących, w stosunku do wszystkich

testowanych drobnoustrojów. Preparaty z Przykładów AC i AD

zawierały wielowartościowe aniony buforujące (tj. cytryniany

i fosforany) w stężeniach większych niż 5 mM. Wyniki te

pokazują, jak ważne jest ograniczanie stężenia

wielowartościowych anionów buforujących w kompozycjach według

wynalazku.

Przykład AA AB AC AD

FID 109997 110009 110002 110013

Numer serii 05-42424 05-42421 05-42428 05-42432

Składnik

Polioksyl 40

uwodorniony olej

rycynowy

(HCO-40)

0,5 0,5 0,5 0,5

Chlorek cynku 0,0015 0,0015 0,0015 0,0015

Kwas borowy 1 1 Brak Brak

Glikol propylenowy 0,4 0,4 0,4 0,4

Chlorek sodu Brak 0,2 Brak Brak

Cytrynian sodu

(dihydrat) Brak Brak 0,215 Brak

Dizasadowy Brak Brak Brak 0,156

51

fosforan sodu

(bezwodny)

Wodorotlenek sodu

i/lub kwas solny

Nastawie-

nie pH do

7,0

Nastawie-

nie pH do

7,0

Nastawie-

nie pH do

7,0

Nastawie-

nie pH do

7,0

Woda oczyszczona QS 100 % QS 100 % QS 100% QS 100 %

Osmolalność 210 270 76 85

Stężenie kationu

jednowartościowego

(Na) niezbędne do

nastawienia pH

anionów

buforujących

4,4 mM 4,7 mM 20,4 mM* 15,8 mM*

Mikroorganizm Redukcja, rząd log

S. aureus 7 dni 4,8 4,8 0,9 0,9

14 dni 4,8 4,8 4,8 3,5

28 dni 4,8 4,8 4,8 4,3

P. aeruginos

7 dni 4,9 4,9 0,4 -0,3

14 dni 4,9 4,9 0,5 -0,4

28 dni 4,9 4,9 0,3 -0,2

E. coli 7 dni 4,4 4,4 -0,6 -0,9

14 dni 4,4 4,4 -0,4 -0,8

28 dni 4,4 4,4 -0,3 -0,5

C. albican 7 dni NT NT NT NT

14 dni NT NT NT NT

28 dni NT NT NT NT

52

A. niger 7 dni NT NT NT NT

14 dni NT NT NT NT

28 dni NT NT NT NT

* Obliczone na podstawie pKa oraz stężenia zastosowanego

buforu

EP 2 068 822 21451/PE/11

Zastrzeżenia patentowe

1. Wielodawkowa kompozycja oftalmiczna o właściwościach

samokonserwujących, zawierająca jony cynku w stężeniu od 0,04

do 0,4 mM, w której stężenie anionowych składników zawartych

w składzie kompozycji jest mniejsze niż 15 mM.

2. Kompozycja według zastrz. 1, która zawiera ponadto

skuteczną ilość przeciwbakteryjnego boranu.

3. Kompozycja według zastrz. 1, która zawiera ponadto

kompleks boran/poliol.

4. Kompozycja według zastrz. 3, w której poliolem stosowanym

w kompleksie boran/poliol jest glikol propylenowy.

5. Kompozycja według zastrz. 3, w której poliolem stosowanym

w kompleksie boran/poliol jest glikol propylenowy i sorbitol.

6. Kompozycja według zastrz. 1, w której stężenie anionów

buforujących jest mniejsze niż 5 mM.

7. Kompozycja według zastrz. 1, w której stężenie

wielowartościowych kationów metali innych niż cynk jest

mniejsze niż 5 mM.

8. Kompozycja według zastrz. 1, w której stężenie

zjonizowanych soli jest mniejsze niż 50 mM.

9. Kompozycja według zastrz. 1, w której: (i) stężenie jonów

cynku wynosi od 0,1 do 0,4 mM; (ii) stężenie

wielowartościowych anionów buforujących jest mniejsze niż 5

mM; (iii) stężenie wielowartościowych kationów metali jest

mniejsze niż 5 mM; oraz (iv) stężenie zjonizowanych soli jest

mniejsze niż 50 mM.

54

10. Kompozycja według zastrz. 1, zawierająca dodatkowo

trawoprost jako środek terapeutycznie aktywny.

11. Kompozycja według zastrz. 1, zawierająca ponadto jeden

lub więcej boranów, w ilości od 0,1 do 2,0 % m/obj.

12. Kompozycja według zastrz. 2, zawierająca dodatkowo jeden

lub więcej polioli w sumarycznym stężeniu w zakresie od 0,25

do 2,5 % m/obj.

13. Sposób zwiększenia przeciwbakteryjnej aktywności wodnej

kompozycji oftalmicznej, przez zastosowanie w kompozycji

jonów cynku, które to ulepszenie obejmuje zastosowanie w

składzie kompozycji jonów cynku w stężeniu od 0,04 do 0,4 mM,

oraz ograniczenie w kompozycji stężenia anionów buforujących

do mniej niż 15 mM.

14. Sposób według zastrz. 13, w którym ulepszenie obejmuje

dodatkowo obecność w tej kompozycji kompleksu boran/poliol.

15. Sposób według zastrz. 14, w którym poliolem stosowanym w

kompleksie boran/poliol jest glikol propylenowy.

16. Sposób według zastrz 13, w którym stężenie anionów

buforujących jest mniejsze niż 5 mM.

17. Sposób według zastrz. 13, w którym ulepszenie obejmuje

ponadto ograniczenie w kompozycji stężenia kationów

wielowartościowych metali innych niż cynk, do wartości

mniejszej niż 5 mM.

18. Sposób według zastrz. 13, w którym ulepszenie obejmuje

ponadto ograniczenie w kompozycji stężenia zjonizowanych soli

do wartości mniejszej niż 50 mM.

19. Sposób według zastrz. 13, w którym jony cynku stosuje się

w stężeniu od 0,1 do 0,4 mM, stężenie w kompozycji

wielowartościowych anionów buforujących jest ograniczone do

stężenia mniejszego niż 5 mM, stężenie kationów

55

wielowartościowych metali innych niż cynk w kompozycji jest

ograniczone do stężenia mniejszego niż 5 mM, a stężenie

zjonizowanych soli w składzie kompozycji jest ograniczone do

stężenia mniejszego niż 50 mM.

20. Sposób według zastrz 13, w którym kompozycja zawiera

ponadto trawoprost, jako środek terapeutycznie aktywny.

56

EP 2 068 822 21451/PE/11

Rysunek 1: Ilość 1 N roztworu wodorotlenku sodu zużyta do nastawienia

odpowiedniego pH dla 1 kg roztworu kwasu borowego (0,25 %) w obecności

mannitolu, sorbitolu lub glikolu propylenowego

57

Rysunek 2: Ilość 1 N roztworu wodorotlenku sodu zużyta do nastawienia

odpowiedniego pH dla 1 kg roztworu kwasu borowego (0,25 %) w obecności

glikolu propylenowego

58

Rysunek 3: Ilość 1 N roztworu wodorotlenku sodu zużyta do nastawienia

odpowiedniego pH dla 1 kg roztworu kwasu borowego (1 %) w obecności

sorbitolu w różnych stężeniach

59

EP 2 068 822 21451/PE/11

DOKUMENTY PRZYTOCZONE W OPISIE

Lista przytoczonych przez Zgłaszającego dokumentów została

zamieszczona wyłącznie do informacji czytelnika i nie stanowi

części składowej europejskiego dokumentu patentowego. Została

ona zestawiona z największą starannością; EUP nie ponosi

jednakże żadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy lub

braki.

Literatura patentowa przytoczona w opisie

• US 5817277 A, Mowrey-McKee

[0010]

• US 6503497 B, Chowhan

[0010]

• US 5741817 A, Chowhan

[0010]

• US 6319464 B [0010]

• US 20020122831 A1 [0010]

• US 6348190 B, Illes [0010]

[0011]

• JP 2003104870 A [0010]

[0011]

• US 6482799 B [0011]

• US 5320843 A, Raheja

[0011]

• US 5221664 A, Berkowitz

[0011]

• US 6034043 A, Fujiwara

[0011]

• US 4522806 A, Muhlemann

[0011]

• US 6017861 A, Fujiwara

[0011]

• US 6121315 A, Nair [0011]

• US 5597559 A, Olejnik

[0012]

• US 6492361 B, Muller [0012]

• US 5424078 A [0018]

• US 5736165 A [0018]

• US 6024954 A [0018]

• US 5858346 A [0018]

• US 5607698 A [0018]

• US 5683993 A [0018]

• US 5725887 A [0018]

• US 5858996 A [0018]

60

Literatura niepatentowa przytoczona w opisie

• MCCARTHY. Metal Ions and

Microbial Inhibitors.

Cosmetic&Toiletries,

February 1985, vol. 100, 69-

72[0011]

• ZEELIE et al. The Effects

of Selected Metal Salts on

the Microbial Activities of

Agents used in the

Pharmaceutical and Related

Industries. Metal Compounds

in Environment and Life,

1992, vol. 4, 193-200 [0011]

• ZEELIE et al. Effects of

Copper and Zinc Ions on the

Germicidal Properties of Two

Popular Pharmaceutical

Antiseptic Agents,

Cetylpyridinium Chloride and

Povidone-iodine. Analyst,

March 1998, vol. 123, 503-507

[0011]

• MCCARTHY et al. The Effect

of Zinc Ions on the

Antimicrobial Activity of

Selected Preservatives.

Journal of Pharmacy and

Pharmacology, 1989, vol. 41

[0011]

• KABARA et al. Preservative-

Free and Self-Preserving

Cosmetics and Drugs -

Principles and Practice.

Marcel Dekker, Inc, 1997, 1-

14 [0013]