15PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS

The role of carbocystein in the treatment of sinusitis

Otolaryngol Pol 2012;66 (4a): 15-19

SUMMARYChronic sinusitis is one of the most common presenting complaints of all

people affected in any given year. This disease has a wide range of impact on communities. Patients with recurrent or chronic sinusitis report a deteriorative sense of general health and vitality, when compared to general population. In

(FESS) per year.

processes concurrently affecting the nose and paranasal sinuses.Among chronic paranasal sinusitis one must single out paranasal sinusitis with and without polyps. In the paranasal sinusitis patomechanism the blockage of natural ostium plays one of the most important roles. The closure of sinus proper ventilation passages leads to the triggering of many pathological occurrences within mucous membrane of this region.

and mucolytics. Its purpose is to clear the nose through the elimination of bacterial infection, liquidating and removal of lying discharge and the

improvement of local condition and faster recovery. In this work the usage of carboxycysteine to treat paranasal sinus conditions has been presented.

zapalenie zatok przynosowych, mukolityki, karbocysteina chronic sinusitis, mucolytics, carbocysteine

©by Polskie Towarzystwo Otorynolaryngologów

Otrzymano 28.06.2012

09.07.2012

Konflikt interesu/Conflicts of interest:

/

ul. Przybyszewskiego 49

tel. fax 61 86913 90

Najważniejszym zadaniem układu oddechowego jest zapewnienie prawidłowej wymiany gazowej. Proces ten nie ogranicza się tylko do przemieszczania powie-trza, ale obejmuje także jego ogrzewanie, nawilżanie i oczyszczanie. Istotną rolę w powyższych procesach odgrywa błona śluzowa pokrywająca zarówno jamę nosową, jak i zatoki przynosowe. Jest ona zbudowana z trzech warstw – nabłonka wielorzędowego urzęsionego (epithelium), błony podstawnej (membrana basalis) oraz warstwy podśluzowej tzw. blaszki właściwej (lamina propria). Nabłonek urzęsiony odgrywa decydującą rolę w transporcie śluzowo-rzęskowym. W jego budowie wyróżnić należy komórki podstawne kubkowe, walco-wate urzęsione oraz bezrzęskowe [1]. Z kolei warstwa podśluzowa zbudowana jest z tkanki łącznej zawiera-jącej gruczoły surowiczo-śluzowe, naczynia i nerwy. W nabłonku pokrywającym jamę nosową i zatoki poza wspomnianymi urzęsionymi komórkami nabłonka typu oddechowego znajdują się komórki kubkowe produku-jące śluz. Jest on uwalniany w postaci pojedynczych kropli jako wydzielina z wielu komórek gruczołów

warstwy podśluzówkowej [2]. Czynność ta podlega regulacji układu nerwowego. W efekcie dwufazowego ruchu rzęsek (I fazy napędowej – efektywnej, II fazy powrotnej – spoczynkowej) zewnętrzna warstwa śluzu zostaje przesunięta do przodu wzdłuż leżącej pod nią warstwy surowiczej. W fazie powrotnej ruch rzęski jest wolniejszy, rzęska ulega rozluźnieniu i skróceniu oraz odgięciu i powraca do położenia wyjściowego. Wpływ na ten ruch mają właściwości reologiczne śluzu, czyli jego lepkość i elastyczność. O lepkości śluzu decydu-je zawartość w nim sekrecyjnych immunoglobulin klasy IgA, a o elastyczności zawartość mucyn, czyli glikoprotein, w których skład wchodzi kwas sialo-wy, fukomucyny oraz sulfomucyny. Śluz składa się z dwóch warstw: powierzchownej, gęstszej, tzw. żelu, oraz głębokiej, płynnej, tzw. zolu [3]. W momencie wzrostu produkcji śluzu oraz zwiększenia jego gęstości i lepkości dochodzi do obrzęku błony śluzowej okolicy ujścia naturalnego, co prowadzi do zaburzeń w oczysz-czaniu śluzowo-rzęskowym. Ma to miejsce podczas infekcji bakteryjnej górnych dróg oddechowych lub

PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS16

dysfunkcji nabłonka rzęskowego. Poza tym w patoge-nezie przewlekłego zapalenia zatok istotną rolę odgrywa kompleks ujściowo-przewodowy, czyli ujście naturalne zatoki szczękowej, zatoki sitowe przednie i ich ujście naturalne, lejek sitowy, rozwór półksiężycowaty oraz przewód nosowy środkowy.

W etiopatogenezie zapaleń zatok przynosowych uwzględnić należy wiele czynników, takich jak in-fekcje wirusowe i bakteryjne, alergia oraz warunki morfologiczno-anatomiczne. Wśród przewlekłych za-paleń zatok wyróżniamy zapalenie zatok z polipami i bez polipów [1]. Jak wspomniano powyżej, w pato-mechanizmie zapaleń zatok przynosowych ważnym czynnikiem wywoławczym jest blokada kompleksu ujściowo-przewodowego. Zamknięcie drogi prawidłowej wentylacji zatok prowadzi do uruchomienia szeregu patologicznych zjawisk obejmujących błonę śluzową zatok przynosowych. W pierwszej fazie stanu zapalnego (tzw. fazie naczyniowej) dochodzi do obrzęku błony śluzowej, który prowadzi do zablokowania wentylacji i drenażu, a w konsekwencji do hipersekrecji rzadkiego śluzu, która objawia się obfitym surowiczym wyciekiem z nosa. W drugiej fazie zapalenia (tzw. komórkowej) zalegający śluz gęstnieje, dochodzi do wyraźnej blo-kady i niedrożności jam nosa. Gęsty śluz staje się podłożem dla rozwoju kolonii bakteryjnych. Efektem zakażenia bakteryjnego jest miejscowy przewlekły stan zapalny, w którym zwiększa się naciek granulocytów obojętnochłonnych i zachodzi migracja makrofagów pęcherzykowych. W związku z tym leczenie stanów zapalnych zatok przynosowych jest wielokierunkowe. Ma ono na celu udrożnienie nosa poprzez zlikwidowa-nie zakażenia bakteryjnego, upłynnienie i ewakuację zalęgającej wydzieliny oraz przywrócenie prawidłowego transportu śluzowo-rzęskowego.

KarbocysteinaKarbocysteina, czyli S-karboksymetylo-L-cysteina, kwas (R)-2-amino-3-[(karboksymetylo)s-tio] propio-nowy, została zsyntetyzowana w latach 30. XX wieku [4]. Należy do klasy leków modyfikujących właściwości wydzieliny dróg oddechowych, zawierających związaną grupę tiolową. Jest ona bardzo ważnym lekiem ze wzglę-du na swój mechanizm działania, ponieważ jedynie związki z wolną grupą tiolową, takie jak N- acetylocy-steina, wykazują bezpośrednie działanie mukolityczne.

Mechanizm działania lekuMechanizm działania karbocysteiny opiera się głów-nie na modyfikacji struktury śluzu. Lek wywołuje wewnątrzkomórkową aktywację sialylotransferaz, co powoduje wzmożoną syntezę sialomucyn – mucyn bogatych w kwas sialowy. Tak więc karbocysteina poprzez wzrost zawartości sialomucyn normalizuje skład śluzu w drogach oddechowych, zmniejszając lepkość wydzieliny z zatok przynosowych i jedno-

cześnie reguluje oczyszczanie śluzowo- rzęskowe, ułatwiając usuwanie wydzieliny. Z kolei stany zapalne dróg oddechowych wywołują zwiększoną produkcję fukomucyn, a karbocysteina zmniejsza zawartość fukomycyn w wydzielinie śluzowej oraz wykazuje właściwości antyoksydacyjne. Dostępne badania wykazują także, że karbocysteina może hamować inwazję najczęstszych patogenów dróg oddechowych, ograniczając tym samym powikłania infekcyjne prze-wlekłych zapaleń zatok przynosowych. Wykazuje ona skuteczność wobec Streptococcus pneumoniae, Mora-xella catharalis, Haemophilus influenzae, rinowirusów, wirusów grypy typu A. Jednym z możliwych mechani-zmów ograniczenia przez karbocysteinę zakażeń dróg oddechowych jest zahamowanie wiązania patogenów z komórkami nabłonka.

W badaniach przedklinicznych nie wykazano istot-nej toksyczności karbocysteiny. Poza tym badania kliniczne nie wykazały poważnych działań niepo-żądanych. Łagodne objawy niepożądane obserwuje się sporadycznie, jedynie u około 1,8% leczonych. Obejmują one zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle mięśniowe, zawroty głowy, drgawki, bóle głowy, nie-trzymanie moczu, kołatanie serca, duszności, umiar-kowaną hipoglikemię.

Wskazaniem do zastosowania terapii karbocyste-iną są ostre i przewlekłe choroby dróg oddechowych przebiegające z wytwarzaniem dużej ilości lepkiego śluzu, tj. mukowiscydoza, przewlekłe zapalenie zatok przynosowych, przewlekła obturacyjna choroba płuc, ostre zapalenia oskrzeli i odoskrzelowe zapalenie płuc, powikłania oskrzelowo-płucne po zabiegach chirur-gicznych, pylica płuc oraz zapalenie ucha środkowego.

W polipragmatycznej terapii przewlekłych stanów zapalnych nosa i zatok przynosowych obok leków przeciwzapalnych i przeciwobrzękowych stosowane są również leki mukolityczne.

Badaniami objęto grupę 37 osób, 16 kobiet (43%) oraz 21 mężczyzn (57%) leczonych w Klinice Otolaryngologii UM w Poznaniu z powodu różnych schorzeń nosa i zatok przynosowych. Wiek badanych wahał się w przedziale 19–78 lat. Średnia wieku wynosiła 44,4 roku, dla kobiet 45,9 roku, a dla mężczyzn 43,2 roku. Każdy z pacjen-tów zakwalifikowanych do badania przez okres 20 dni zażywał karbocysteinę dwa razy dziennie w dawce po 750 mg rano i popołudniu (PectoDrill tabletki 750 mg, PierreFabreMedicament).

Do badań użyto specjalnie zaprojektowanej ankie-ty, w której zbierano informacje na temat dolegliwości związanych ze schorzeniami nosa i zatok przynoso-wych, przebytego leczenia operacyjnego, przyjmowa-nych leków, schorzeń dodatkowych, wykonywanej pracy, warunków środowiska pracy oraz palenia pa-

17PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS

pierosów. Chorzy objęci badaniem wypełniali ankietę na początku leczenia oraz po 20-dniowym okresie stosowania karbocysteiny.

W badanej grupie było 9 (24%) aktywnych palaczy tytoniu (2 kobiety i 7 mężczyzn). Zdecydowanie naj-większą grupę badanych stanowili pracownicy biurowi – 18 osób. Pozostali badani zgłaszali pracę w suchym powietrzu (6 osób) oraz w klimatyzowanych pomiesz-czeniach (9 osób). Poza tym 6 chorych pracowało w warunkach o znacznym zapyleniu. Choroby do-datkowe, które zgłaszali badani, to głównie astma (8 chorych), alergia (5 chorych), całoroczny (4 osoby) lub sezonowy nieżyt nosa (2 osoby) oraz przewlekłe zapalenie krtani (2 osoby). W grupie badanej było 6 osób po przebytych zabiegach w obrębie nosa i zatok

przynosowych. Operacje plastyki przegrody nosowej miało wykonanych 3 pacjentów, operacje czynnościowe endoskopowe zatok przynosowych (FESS) 2 osoby. 1 osoba przebyła jednocześnie operację plastyki prze-grody nosowej i FESS.

Najczęściej zgłaszanymi przez chorych dolegliwoś-ciami było uczucie spływania wydzieliny po tylnej ścianie gardła (27 osób) oraz zalegania wydzieliny w nosie (26 osób). Z innych zaburzeń dotyczących nosa i zatok przynosowych odnotowano: niedrożność nosa – 20 chorych, zaburzenia węchu – 14 chorych, krwawienia z nosa – 2 chorych.

Charakterystyczne bóle głowy w rzucie zatok przy-nosowych towarzyszące stanom zapalnym zatok przy-nosowych występowały u 24 chorych. Najwięcej osób (13) lokalizowało je w rzucie zatok czołowych, 6 osób w rzucie zatok szczękowych, 3 osoby u nasady nosa i 2 osoby w okolicy skroniowej.

Tabela I.Table I. Symptoms reported by patients before and after treatment

Po leczeniu

Poprawa Bez zmian Pogorszenie

20 11 9 -

16 12 4 -

26 24 2 -

5 3 2

19 14 5

ropna 12 9 5

27 15 11 1

14 9 5 -

Krwawienia z nosa 2 2 - -

13 8 5 -

16 12 3 1

Kaszel 12 7 4 1

Tabela II.Table II. Location of headache

Po leczeniu

Poprawa Bez poprawy Pogorszenie

13 5 8 -

Okolica skroniowa 2 - 2 -

6 5 1 -

3 2 1 -

PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS18

U części badanych stwierdzono inne dolegliwo-ści, niezwiązane z zapaleniem zatok przynosowych, które mogły świadczyć o nieprawidłowym nawilżeniu błony śluzowej górnych dróg oddechowych lub nie-prawidłowych właściwościach śluzu. Były to: chrypka (16 chorych), zasychanie w gardle (13 chorych) oraz kaszel (12 chorych).

Po 20-dniowym leczeniu z zastosowaniem karbo-cysteiny u większości chorych zaobserwowano popra-wę zgłaszanych dolegliwości. Szczegółowe zestawienie zawiera tabela I. Z obserwacji objawów związanych bezpośrednio z nosem i zatokami przynosowymi zwraca uwagę największy odsetek poprawy dotyczący uczucia zalegania wydzieliny w nosie (92%), szczególnie w od-niesieniu do wydzieliny ropnej (zaobserwowano poprawę w 75% przypadków) i gęstej-śluzowej (74%). Poprawa zgłaszanej przez chorych na początku obserwacji su-chości w nosie nastąpiła u 75% badanych. Najmniejszy odsetek poprawy uzyskano w odniesieniu do uczucia spływania wydzieliny z nosa po tylnej ścianie gardła (55%) oraz poprawy samej drożności nosa (również 55%). Jedna osoba zgłosiła nasilenie uczucia spływania po tylnej ścianie gardła podczas leczenia. Zaskakujące jest jednak wystąpienie poprawy węchu, które zaobser-wowało 64% chorych zgłaszających pierwotnie tę dole-gliwość. Krwawienia z nosa zgłaszane przez 2 chorych ustąpiły całkowicie po leczeniu. Największą poprawę w odniesieniu do zgłaszanych bólów głowy stwierdzono w przypadku bólu zlokalizowanego w rzucie zatok szczę-kowych (83%) oraz nasady nosa (66%). Nie wystąpiła ulga w bólu głowy u chorych z jego lokalizacją w okolicy skroniowej oraz tylko w 35% odnotowano ustąpienie bólu zlokalizowanego w okolicy czołowej (Tab. II).

Pogorszenie dolegliwości po zastosowanym leczeniu odnotowano w 2 przypadkach: nasilenie chrypki wy-stąpiło u 1 chorego, który jako chorobę współistniejącą podał przewlekłe zapalenie krtani, oraz nasilenie kaszlu zaobserwowano u 1 chorej ze współistniejącą astmą.

OmówieniePrzewlekłe zapalenie zatok przynosowych ze względu na częstość występowania staje się problemem spo-łecznym. Najwięcej danych epidemiologicznych spoty-kamy w publikacjach amerykańskich – 1:7 dorosłych w Stanach Zjednoczonych zapada na zapalenie zatok, rocznie diagnozowanych jest z tego powodu 31 milio-nów osób. Koszty leczenia szacowane są na 5,8 mln dolarów. W grupie tej około 500 000 chorych jest kwa-lifikowanych do leczenia operacyjnego [5, 6]. Nie mamy polskich danych statystycznych, ale na podstawie doświadczenia klinicznego możemy powiedzieć, że jest to narastający problem. W ośrodku autorów rocznie przeprowadza się ok. 600 operacji czynnościowych nosa i zatok przynosowych (FEES), a potrzeby są znacz-nie większe.

Zastosowanie leków mukolitycznych w ostrych i przewlekłych zapaleniach zatok przynosowych ma na celu polepszenie transportu śluzowo-rzęskowego oraz dodatkowo upłynnienie i ewakuację wydzieliny zalegającej w ich świetle, a przez to poprawę stanu miejscowego i szybszy powrót do zdrowia [19, 20].

W tej pracy zastosowano karbocysteinę jako lek mu-kolityczny, który stanowił uzupełnienie terapii przeciw-zapalnej i przeciwobrzękowej. Chorzy pobierali preparat przez 20 dni w dawce 2 x 750 mg. Ankietę wypełniano przed leczeniem i po jego zastosowaniu, porównując szereg parametrów, o których wspomniano powyżej. Na podstawie analizy ankiet stwierdzono zdecydowaną poprawę dotyczącą zalegania wydzieliny i możliwości jej ewakuacji. Po zastosowaniu leku chorzy zaobser-wowali polepszenie drożności nosa dzięki łatwiejszej ewakuacji zalegającego śluzu. Jest to zgodne z bada-niami dotyczącymi właściwości mukoregulujących karboksycysteiny. Po pierwsze zwiększa ona syntezę sialomucyn i obniża syntezę fukomucyn, przez co umożliwia zachowanie równowagi w wydzielaniu śluzu oraz jego upłynnienie [4]. Wykazano również w bada-niach eksperymentalnych, że karbocysteina powoduje zmniejszenie lepkości śluzu indukowane przez TNF-a

oraz poziomu antygenu sialo-Lewis X [7, 8]. Po drugie, zmniejszenie syntezy fukomucyn powoduje upłynnienie śluzu i ułatwia jego eliminację z dróg oddechowych [4]. W naszej pracy aż 92% chorych podało poprawę dotycząca uczucia zalegania wydzieliny, szczególnie gdy miała ona ropny i gęsty, śluzowy charakter, co potwierdzają powyższe obserwacje.

Kolejny parametr to uczucie zasychania w nosie, które zmniejszyło się u 75% badanych. Może to wynikać z faktu, że karboksycysteina, wpływająca na transport jonów Cl-, prowadzi do zmiany zawartości wody w wy-dzielinie z dróg oddechowych i najprawdopodobniej przyczynia się do łatwiejszego wydzielania śluzu.

Ponadto należy zwrócić uwagę na fakt, że przewle-kły stan zapalny oraz zabieg operacyjny doprowadzają do zmian w obrębie błony śluzowej nosa i zatok przyno-sowych, które winny ulec regeneracji. Prace doświad-czalne wykazały, że pod wpływem karboksycysteiny dochodzi do zmian naprawczych w obrębie nabłonka dróg oddechowych [9, 10]. Pośrednio potwierdzają to badania autorów niniejszej pracy. Chorzy, którzy przebyli wcześniej zabiegi w obrębie nosa i zatok, po zastosowaniu leku zgłaszali mniejsze uczucie suchości w nosie oraz łatwiejszą ewakuację zalęgającej wydzie-liny i skrzepów.

Chorzy po przebytych zabiegach FESS często sto-sują sterydy donosowe, które nasilają uczucie suchości oraz mogą być przyczyną krwawień z nosa. W oma-wianej grupie 2 chorych miało wcześniej krwawienia z nosa, które ustąpiły po zastosowaniu preparatu.

Uczucie spływania wydzieliny po tylnej ścianie gar-dła jest jednym z głównych objawów towarzyszących

19PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS

zapaleniom zatok, które jest wykładnikiem niedroż-ności ujścia naturalnego i zaburzonego transportu śluzowo-rzęskowego. W badanej grupie uzyskano poprawę polegającą na ustąpieniu tego objawu u po-nad 50% chorych. Polepszenie transportu śluzowo--rzęskowego w dolnych drogach oddechowych podczas stosowania karbocysteiny zaobserwowali Kohler i wsp. [11] oraz Braga i wsp. [12]. Natomiast Smelt i wsp. nie odnotowali istotnej różnicy w poprawie transportu śluzowo-rzęskowego pomiędzy dwoma grupami: kar-boksycysteiny oraz placebo [13]. Z kolei Sakahura i wsp. stwierdzili, że stosowanie karboksycysteiny poprawia transport śluzowo-rzęskowy [14]. Sugiura i wsp. konkludują na podstawie własnych obserwacji, że S-karboksycysteina nie poprawia funkcji prawid-łowego nabłonka, a wpływa na wzrost aktywności rzęsek w sytuacji przewlekłego stanu zapalnego zatok przynosowych [15]. W grupie badanej przez autorów w większości przypadków uzyskano poprawę wydziela-nia śluzu, co może być pośrednim objawem regeneracji nabłonka rzęskowego.

Należy zaznaczyć, że w pracach badawczych pod-kreśla się również przydatność S-karboksycysteiny do stosowania w inhalacjach w przebiegu przewlekłego zapalenia zatok przynosowych [16, 17]. W omawianej grupie samo zastosowanie doustne odniosło swój po-zytywny efekt. Pisali już o tym wcześniej Jurkiewicz i wsp. oraz współautor tego doniesienia [3, 18]. Wyniki przeprowadzonych przez autorów badań dowodzą, że terapia przewlekłego zapalenia zatok przynosowych poszerzona o karboksycysteinę poprawia wyniki le-czenia i zapewnia szybszy powrót chorego do zdrowia.

1. Fokkens W, Lund V, Mullol J. et al. Europen Position Paper

on Nasal Polyps. Rhinology 2007;45(suppl. 20):1–139.

2. Mroczkowski E, Wielgosz R. Mikrochirurgia endonasalna.

Wydawnictwo Scritp. Warszawa 1997, 21–33.

3. Dąbrowski P. Rola leków mukolitycznych w leczeniu

schorzeń górnych dróg oddechowych. Przewodnik Lekarza

2003;6(11/12):47–52.

4. Drożdzik M. Karbocysteina. Wydawnictwo Lekarskie PZWL,

Warszawa 2011.

5. Lethbrige-Cejku M, Rose D, Vickerie J. Summary health

statistics for US adults: National Health Interview Survey,

2004. National Center for Health Statistics. Vital Health

Stat 2006;10(228):19–22.

6. Anand VK. Epidemiology and economic impact of rhinosi-

nusitis. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004;193(Suppl):3–5.

7. Ishibashi Y, Imai S, Inouye Y, Okano T, Taniguchi A. Effects

of carbocisteine on sialyl-Lewis x expression in an airway

carcinoma cell line stimulated with tumor necrosis factor-

alpha. Eur J Pharmacol. 2006;530(3):223–8.

8. Ishibashi Y, Takayama G, Inouye Y, Taniguchi A. Carboci-

steine normalizes the viscous property of mucus through

regulation of fucosylated and sialylated sugar chain on air-

way mucins. Eur J Pharmacol. 2010;641(2–3):226–8.

9. Huyen VN, Garcet S, Lakah L. Experimental hypersecretion

of the bronchial mucus of the rat: the study of a mucolytic

agent s-carboxymethyl-cysteine. Proc Soc Biol 1966;

160:1849–51.

10. Ohashi Y, Nakai Y, Koshimo H. et al. Effects of carbocysteine

on the experimental chronic sinusitis caused by long-term

exposure to SO2. J Otolaryngol Jpn 1985;88:1056–60.

11. Kohler D, Siebold A, Daikler G. The influence of carbocysteine

on mucociliary clearance. Atemweg-Lungenkrankheiten,

1982;8:201–204.

12. Braga PC, Allegra L, Rampoldi C, Ornaghi A, Beghi G.

Long-lasting effects on rheology and clearance of bronchial

mucus after short-term administration of high doses of

carbocysteine-lysine to patients with chronic bronchitis.

Respiration. 1990;57(6):353–8.

13. Smelt GJC, Lee SW, Hardy JG, Wilson CG. The effect of

mucodyne on nasal clearance in healthy adults. Clin

Otolaryngol 1987;12:7–10.

14. Sakakura Y, Majima Y, Saida S. et al. Effect of s-carboxy-

methylcysteine on ciliary activity in chronic sinusitis. Rhi-

nology 1993;31:107–11.

15. Ohashi Y, Nakai Y, Sugiura Y, et al. Effect of s-carboxy-

methylcysteine on Cliary activity In chronic sinusitis. Rhi-

nology 1993;31:107–111.

16. Sugiura Y, Ohashi Y, Nakai Y. Nebulization of S-carboxy-

methylcysteine does not adversely affect the mucociliary

system in the paranasal sinus and trachea of the healthy

rabbit. Acta Otolaryngol Suppl. 1997;531:5–9.

17. Sugiura Y, Ohashi Y, Nakai Y. Improvement of mucosal

pathology of the sinuses after exposure to sulfur dioxide by

nebulization of S-carboxymethylcysteine. Acta Otolaryngol

Suppl. 1997;531:10–16.

18. Jurkiewicz D. Mukolityki w zapaleniu ucha środkowego i

zatok przynosowych. Praktyka Lekarska 2010;10:16.

19. Majima Y, Kurono Y, Hirakawa K, Ichimura K, Haruna

S, Suzaki H, et al. Efficacy of combined treatment with

S-carboxymethylcysteine (carbocisteine) and clarithro-

mycin in chronic rhinosinusitis patients without nasal

polyp or with small nasal polyp. Auris Nasus Larynx.

2012;39(1):38–47.

20. Sun L, Tang L, Xu Y, Wang S, Li Y, Kang J. The effect and

mechanism of action of carbocysteine on airway bacterial

load in rats chronically exposed to cigarette smoke.

Respirology. 2010;15(7):1064–71.