Rola interleukin 13 i 5 w astmie

The role of interleukin 13 and interleukin 5 in asthma

Maria Magdalena Tomasiak-Łozowska1, Anna Bodzenta-Łukaszyk1, Marian Tomasiak2, Roman Skiepko1, Ziemowit Ziętkowski1

1 Klinika Alergologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku2 Zakład Chemii Fizycznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

Streszczenie Astmajestprzewlekłąchorobązapalnądrógoddechowych,wpatogeneziektórejbierzeudział

wielekomórekisubstancjiprzeznieuwalnianych.Interleukiny5(IL-5)i13(IL-13)sącytoki-namiodgrywającymiistotnąrolęwprocesiezapalnymwdrogachoddechowychuchorychnaastmę.Napływeozynofilóworazichaktywacjawbłonieśluzowejoskrzelinależądocharaktery-stycznychcechastmy.IL-5regulujeczynnośćgranulocytówkwasochłonnychpoprzezwpływnaprocesyadhezji,ekspresjęreceptorówbłonowych,chemotaksjęorazwytwarzanielicznychme-diatorów.Eozynofiliawdrogachoddechowychuchorychnaastmęwiążesięznadreaktywno-ściąiobturacjąoskrzeliorazobjawamiklinicznymi.

IL-13maistotnywpływnanadreaktywnośćoskrzeli,procesyzapalneorazprzebudowędrógod-dechowych.Ponadtocytokinatabierzeudziałwwieluprocesachpatologicznychwastmie–po-budzawzrostidojrzewaniekomórekśródbłonkaiwydzielanieśluzu,syntezębiałekmacierzypozakomórkowejoraznasilaskurczmięśnigładkichukładuoddechowego.

Wostatnichlatachpodjętopróbyzastosowaniasubstancjihamującychdziałanieobuopisywanychcytokinwleczeniuastmy.ObecnietrwająbadaniazarównonadprzeciwciałamiskierowanymiprzeciwkoIL-5iIL-13,jakisubstancjamiwywołującymiinaktywacjęichreceptorów.Wynikitychbadańsąbardzoobiecujące,coskłoniłoautorówpracydoszerszegoomówieniatematu.

Słowa kluczowe: interleukina 5 • interleukina 13 • astma

Summary Asthmaisachronicinflammatorydisorderoftheairwaysinwhichmanycellsandcellularele-

mentsplayroles.Interleukins5(IL-5)and13(IL-13)arecytokineswhichplayimportantrolesinthepathophysiologyofasthma.Selectiveaccumulationandactivationofeosinophilsinthebronchialmucosaisconsideredacentraleventinthepathogenesisofasthma.IL-5actsasame-diatorofactivationofeosinophils,influencingadhesion,membranereceptorexpression,chemo-taxis,andmediatorsynthesis.Airwayeosinophiliahasbeenrelatedtobronchialhyperreactivity,asthmasymptoms,andairwaynarrowinginsubjectswithasthma.IL-13hasagreatinfluenceonbronchialhyperreactivity,inflammation,andairwayremodeling.Moreover,thiscytokinedrivesmanycellularresponsesrelevantinasthma,includingepithelialcellmaturationandmucuspro-duction,synthesisofextracellularmatrixproteins,andenhancedcontractilityofairwaysmoothmusclecells.Inrecentyears,effortshavebeenunderwaytousesubstancesactingasantagonistsofthesecytokinesinthetreatmentofasthma.Manystudiesarebeingperformedtoassesstheef-ficacyofanti-IL-5andanti-IL-13antibodiesaswellassubstancesinactivatingreceptorsofthe-secytokinesinasthmatherapy.Theresultsofthesestudiesseemveryinterestingandinducedtheauthorstodiscussthisissue.

Key words: interleukin 5 • interleukin 13 • asthma

Received: 2009.11.10Accepted: 2010.02.15Published: 2010.03.19

146

Reviewwww.phmd.pl® Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; 64: 146-155

e-ISSN 1732-2693

-

-

-

-

-

1.1. InterleukIna 13 – Informacje ogólne

Interleukina13(IL-13)zostałaopisanaporazpierwszyw1989r.jakoP600–białkowytwarzaneprzezmysieaktywo-wanelimfocytyTh2[11].NależyonadoIklasycytokin[64].ZdolnośćdojejwydzielaniamająlimfocytyTh-2,komórkiNK(naturalkillers),mastocytyorazbazofile[117,119,126].

Napodstawiesekwencjigenukodującego tęcytokinęstwierdzono,żejejcząsteczkazbudowanajestze132ami-nokwasów,wtymz20aminokwasówsekwencjisygnałowej[109].TransfekcjacDNA(komplementarnyDNA–com-plementaryDNA)dlaIL-13dokomórekCOS-7(cellsbe-ingCV-1(simian)inOrigin,andcarryingtheSV40gene-ticmaterial)wykazała,żeinterleukina13wydzielanajestjakocząsteczkanieglikozylowanaomasie10kDa[45].IL-13 jestbiałkiemostrukturze trzeciorzędowej; rdzeńcząsteczkizłożonyjestzczterech łańcuchówpolipepty-dowych,zktórychkażdyjesta-helisą[64].

IL-13wykazujeokoło25%podobieństwosekwencjiami-nokwasowejdoIL-4[45].Obiesubstancjesąjedynymicy-tokinami,mającymizdolnośćprzełączaniaizotypówIgEpoprzezrekombinacjęgenówłańcuchaciężkiego[52].GenkodującyIL-13składasięz4eksonówi3intronówijestumiejscowionywpobliżugenukodującegoIL-4,nadłu-gimramieniuchromosomu5,wregionie31[100].Tenre-gionchromosomalnyzawierarównieżgenykodująceIL-3,IL-5,IL-9iGM-CSF(czynnikstymulującywzrostkoloniigranulocytarno-makrofagowych)–cytokinyodgrywająceistotnąrolęwpatogenezieastmy[18,70,74,89].

Mimowielupodobieństwstrukturalnych, IL-4 i IL-13znaczniesięróżnią.Jednązcechróżnicującychjestswo-istośćgatunkowaobucytokin[45].IL-4wykazujedużąswoistośćgatunkową, tzn. ludzkaIL-4działawyłącznienakomórkiludzkie,natomiastmysia–wyłącznienako-mórkimyszy[87].MysiaIL-13niewykazujeswoistościgatunkowej,gdyżoddziałujew jednakowymstopniunakomórkimyszyiczłowieka[78,109].ZkoleiludzkaIL-13wydajesięgatunkowoselektywna,gdyżbardziejdzia-łanakomórkiludzkieniżmysie[78,109].

IL-13iIL-4oddziałująnakomórkiefektorowe,łączącsięzodpowiedniąpodjednostkąkompleksureceptorowego[45].Komplekstenskładasięzpodjednostkia1recepto-raIL-13(IL-13Ra1)orazpodjednostkiareceptoraIL-4(IL-4Ra)[45].Połączeniecytokinyzkompleksemrecepto-rowymwywołujefosforylacjękinazbiałkowychJAK(Januskinase)orazczynnika transkrypcyjnegoSTAT6(signaltransducersandactivatorsoftranscription6)[45].Procestenwydajesięnajważniejszymzjawiskiemwpatogenezierozwojunadreaktywnościoskrzeli(airwayhyperreactivi-ty–AHR),wbadaniachnamyszachwykazanobowiem,żebrakgenówkodującychIL-4iSTAT6chronizwierzętaprzedrozwojemAHR[1,60,108].IL-13możesięrównieżłą-czyćzpodjednostkąreceptoraa2odużympowinowactwie,jednakrolatejpodjednostkipozostajenadalniewyjaśniona[80].Wskazujesię,żedziałaonajako„ochronny”receptor,chroniąckomórkiprzedskutkaminadmiernegooddziały-waniaIL-13[17,73,86,92].Niektórzyautorzyuważają,żerolątejpodjednostkijestudziałwprzekazywaniusygnałuprzezIL-13[30].IL-4działanakompleksreceptorowypo-dobniejakIL-13[47].Wbadaniachnamyszachwykaza-nojednak,żeutratagenukodującegoIL-4niezabezpieczazwierzątprzedrozwojemnadreaktywnościoskrzeli[47].

1.2. funkcje InterleukIny 13

IL-13odgrywaistotnąrolęwregulacjiodpowiedziimmu-nologicznej[45].Cytokinata,podobniejakIL-4,mazdol-nośćoddziaływanianaludzkielimfocytyB:pobudzaichproliferację,indukujeprzełączanieizotypówimmunoglobu-linnaIgG4iIgE[85]orazekspresjęantygenówpowierzch-niowych, takich jakreceptor IgEomałympowinowac-twie(FceRII)–CD23orazcząsteczkiMHCklasyII[15].

WmonocytachimakrofagachIL-13nasilaekspresjęnie-którychintegryn(CD11b,CD11c,CD18iCD29),odgry-wającychistotnąrolęwprocesieadhezji[126].

IL-13hamujewytwarzaniemediatorówprocesuzapalne-gowmonocytachimakrofagach,takichjakprostaglandy-ny[26],reaktywneformytlenuiazotu[23,101],IL-1,-6,-8,TNF-a (tumornecrosisfactor) i IL-12[110].Proces

Full-text PDF: http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=907284

Word count: 3354 Tables: — Figures: 2 References: 126

Adres autorki: dr n. med. Maria Magdalena Tomasiak-Łozowska, Klinika Alergologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, ul. M. Curie-Skłodowskiej 24A, 15-276 Białystok; e-mail: magdatns@poczta.onet.pl

Wykaz skrótów: AHR – nadreaktywność dróg oddechowych (airway hyperreactivity); BAL – płyn uzyskany z płukania oskrzelikowo-pęcherzykowego (bronchoalveolar lavage); FEV1 – natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (forced expiratory volume in one second); GM-CSF – czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytarno-makrofagowych (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor); HASM – ludzkie komórki mięśni gładkich dróg oddechowych (human airway smooth muscle cells); IL – interleukina (interleukin); kDa – kilodalton; LTD4 – leukotrien D4 (leucotriene D4); SIT – immunoterapia swoista (allergen-specific immunotherapy); STAT6 – czynnik transkrypcyjny STAT6 (signal transducers and activators of transcription 6); TGF-b – transformujący czynnik wzrostu typu beta (transforming growth factor beta).

Tomasiak-Łozowska M.M. i wsp. – Rola interleukin 13 i 5 w astmie

147

-

-

-

-

-

tenjestnajprawdopodobniejzwiązanyzsupresjączynni-kajądrowegokB(NF-kB,nuclearfactorkappaB)[63].IL-13możerównieżoddziaływaćbezpośrednionaeozy-nofile,wywołującwydłużenieichczasuprzeżycia,aktywa-cjęoraznapływdomiejscobjętychzapaleniem[48,68,88].Wykazano,żecytokinatamazdolnośćaktywacjikomórektucznychiodgrywaważnąrolęwzapoczątkowaniusynte-zyIgEprzezmastocyty[110].

IL-13stymulujeludzkiefibroblastytkankipłucnejdowytwarzaniacelulozy,którazkoleibierzeudziałwpro-cesieprzebudowydrzewaoskrzelowego[69].Wykazano,że IL-13 może indukować przekształcanie fibrobla-stówwmiofibroblastyoraznasilać ekspresję aktynyiaktywnośćmitotycznąwkomórkachmięśnigładkichukładuoddechowego[12,61].PonadtoIL-13uczestni-czywsposóbpośredniwprocesieprzebudowydrzewaoskrzelowego, pobudzając syntezę transformującegoczynnikawzrostub(TGF-b,transforminggrowthfactorbeta)m.in.przezkomórkinabłonkaoskrzelików[93].Czynniktenzkoleiindukujeproliferacjęfibroblastów,syntezęstromatynyoraznasilaekspresjębiałekmacie-rzypozakomórkowej–niezwykleistotnychwprocesieremodelingu[24,114].

Wludzkichkomórkachmięśnigładkichdrógoddechowych(humanairwaysmoothmusclecells–HASM)IL-13pobu-dzaproliferacjęorazindukujeekspresjęchemokin,takichjakeotaksyna,eotaksyna3iTARC(thymusandactivation-relatedchemokine),cosugerujejejudziałwregulacjiczyn-nościskurczowej,proliferacjiorazsekrecjikomórekmię-śnigładkichukładuoddechowego[80].Cytokinatanasilarównieżsygnałwapniowy,indukowanywHASMprzezhi-staminę,bradykininęimetacholinę[105].ProliferacjatychkomórekwodpowiedzinadziałanieleukotrienuD4(leuco-trieneD4–LTD4)zwiększasiępodwpływemIL-13[27].GłównefunkcjeIL-13przedstawiononaryc1.

1.3. InterleukIna 13 a astma

Badaniain vitrowykazały,żeIL-13bierzeudziałwwie-luprocesachpatologicznychwastmie–pobudzawzrost

idojrzewaniekomórekśródbłonkaiwydzielanieśluzu,syn-tezębiałekmacierzypozakomórkowejoraznasilaskurczmięśnigładkichukładuoddechowego[117].UchorychnaastmęstwierdzanoobecnośćIL-13wtkanceoskrzeli[6],płyniezpłukaniajamynosowej[83]orazindukowa-nejplwocinie[90].PonadtoIL-13orazmRNAkodującetęcytokinęwykrywanowpłynieuzyskanymzpłukaniaoskrzelikowo-pęcherzykowego(broncho-alveolar lavage–BAL),pobranymzsegmentówoskrzelipoddanychpro-wokacjialergenowej[90].

Powyższeobserwacjepotwierdzonowbadaniachnamode-luzwierzęcym.Umyszyuczulonychnaalergenyroztoczykurzudomowegoczyowalbuminę,poddanychswoistejpro-wokacjidrzewaoskrzelowegozzastosowaniemwymienio-nychalergenów,stwierdzonopodwyższonestężeniaIL-13ikodującegojąmRNAwtkancepłucnejorazBAL-u[28].

Stwierdzonoponadto,żepodanieIL-13myszombezpo-średniodopłuclubnasilonajejekspresjawtymnarządzieindukujepowstaniewieluzmianpatologicznych,charakte-rystycznychdlaastmy[29,41,59,118,125].Należądonich:eozynofiliawdrogachoddechowych,metaplazjakomórekśluzowych,włóknieniedrógoddechowych,wytwarzanieeotaksynyoraznadreaktywnośćoskrzeli[29,41,59,118,125].

Wbadaniachnamodeluzwierzęcymwykazano,iżzarów-noIL-13,jakiIL-4odgrywająistotnąrolęwpatogenezienadreaktywnościoskrzeliiwprocesachzapalnych[52].Stwierdzono,żeumyszyzastmą,IL-13podanabezpośred-niodopłuc,indukujenadreaktywnośćoskrzeliinapływeozynofilówdodrógoddechowychwsposóbniezależnyodIL-4[41,118].Zablokowanie(zapomocąprzeciwciałmonoklonalnych)aktywnościIL-4umyszypozbawionychgenuIL-13całkowiciehamujeprocesyzapalnewdrogachoddechowych,wtymnadreaktywnośćoskrzeliiprzerostkomórekśluzowych[113].

Wynikibadańnamodeluzwierzęcym(myszy,owceizwie-rzętanaczelne) sugerują,że inaktywacja IL-13przezsIL-13Ra2-Fc(rozpuszczalnebiałkofuzyjne,mającezdol-nośćwiązaniaineutralizacjiIL-13–solubleIL-13receptor

Ryc. 1. Główne funkcje interleukiny 13 [wg 45, zmodyfikowane]

Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 146-155

148

-

-

-

-

-

a2-humanFcfusionprotein)[41,118,124],siRNA(smallin-terferingRNA)[66]lubswoisteprzeciwciało[10,51,53,123]skuteczniehamujeprocesypatogenetyczne,charakterystycz-nedlaastmy,takiejaknadreaktywnośćoskrzeli,procesyzapalnewpłucach,wytwarzanieśluzu,włóknienieoraznadmiernewytwarzanieIgE.IL-13określasięjakosub-stancję„niezbędnąiwystarczającą”(necessaryandsuffi-cient)dorozwojuastmyalergicznejuzwierząt[59,111,118].

Umyszy,AHR,eozynofiliawdrogachoddechowychiwy-twarzanieśluzumogąbyćwyindukowaneprzezpoda-nieludzkiejIL-13,aprocesytesąskuteczniehamowaneprzezprzeciwciałoskierowaneprzeciwkoludzkiejIL-13,CAT-354[7].

UowiecuczulonychnapasożytaAscaris suum (glistaświńska),podaniealergenupasożytadodrógoddecho-wychwywołujewczesnąipóźnąnadreaktywnośćoskrze-lioraz indukujenadreaktywnośćoskrzelinakarbachol[51].PrzeciwciałoskierowaneprzeciwkoludzkiejIL-13,IMA-638,podanewewlewiei.v.,24godz.przedekspozy-cjąnaalergen,zabezpieczałozwierzętaprzedpóźnąfaząskurczuoskrzeliwywołanegopodaniemalergenuglistyświńskiejdodrógoddechowychorazhamowałonadreak-tywnośćoskrzeli,wywołanątymalergenem[51].

UuczulonychnaAscarismałp(makakjawajski)podaniealergenudopłuc indukujeeozynofilowezapaleniealer-giczne[10].IMA-638,podane24godzinyprzedekspozy-cjąnaalergen,zmniejszanapływkomórekzapalnych[10].Leczenieprzeciwciałemanty-IL-13zmniejsza równieżpoziomIgEskierowanegoprzeciwkoalergenowiAscariswsurowicyiregulujezależneodIgEwydzielaniehista-minyzbazofilówex vivopopodaniutegoalergenu[10].

Sahaiwsp.wykazali,żeuchorychzastmąłagodnąicięż-kąstężeniaIL-13windukowanejplwociniebyłypodwyż-szonewporównaniuzgrupąkontrolną[96].Niezależnieodstopniaciężkościchoroby,wbłoniepodśluzowejwbiop-tatachoskrzelipobranychodastmatykówobserwowanozwiększonąliczbękomórek,napowierzchniktórychule-gałaekspresjiIL-13[96].Wynikitestukontroliastmyko-relowałydodatniozpoziomemIL-13windukowanejplwo-cinieoraz liczbąkomórek tucznychwwiązkachmięśnigładkichukładuoddechowego[96].

Niektóreprzeciwciałamonoklonalne,skierowaneprzeciw-koIL-13,wtymCAT-354iIMA-638,sąobecniebadaneklinicznieiwydajesię,żejakoinhibitoryodużychczą-steczkachmogąwykazywaćwiększąselektywność,icozatymidzie,wyższyindeksterapeutyczny[13].

Wenzel iwsp.zastosowalipitrakinrę–substancjęha-mującąwiązanieIL-4 i IL-13zkompleksemreceptoro-wymIL-4Ra–uchorychzastmąalergiczną[116].Byłatopodwójnieślepapróbazzastosowaniemplacebo[116].Pacjentówpodzielonona2grupy:chorzyzgrupyIotrzy-mywali25mg lekuaktywnego(12osób) lubplacebo(12osób)winiekcjipodskórnejjedenrazdziennie[116].Pacjentomzgrupy IIpodawano60mgpitrakinry (16osób)lubplacebo(16osób)dwarazydzienniewnebu-lizatorze[116].Przedrozpoczęciemleczeniaipo4tygo-dniachjegotrwaniawszyscychorzymieliwykonanąpró-bęprowokacyjnązzastosowaniemuczulającegoalergenu

[116].WgrupieIjakopierwszorzędowypunktkońcowyocenianomaksymalnyprocentowyspadekFEV1w4–10godziniepoprowokacjialergenowej,wgrupieII–śred-niprocentowyspadekFEV1wtymsamymczasie[116].Wykazano,żewobubadanychgrupachchorychpitrakin-razmniejszałanadreaktywnośćoskrzeli;wgrupieIIbyłytoróżniceistotnestatystycznie[116].Ponadtopopodaniulekubadanegoobserwowanomniejszezużycielekówdo-raźnychwgrupieII[116].

Obecnietrwająbadanianadselektywnymiprzeciwciała-mi,hamującymiaktywacjęreceptoraIL-13.Krauseiwsp.otrzymaliswoisteprzeciwciałomonoklonalne,GM1E7,łą-czącesięselektywniezpodjednostkąa1receptoraIL-13,bezwpływunafunkcje IL-4[58].Badaniaprzeprowa-dzonoin vitrozużyciemludzkichmonocytóworazmy-sichkomórekzwczesnychliniirozwojowychlimfocytówB(pro-B)[58].Wykazano,żeGM1E7hamujeaktywacjęczynnikatranskrypcyjnegoSTAT-6,ekspresjęlipooksyge-nazyorazprocesyproliferacjiwbadanychkomórkach[58].

WbadaniachprzeprowadzonychprzezChenaiwsp.wgru-piedziecizastmą,poddanychswoistejimmunoterapii(aler-gen-specificimmunotherapy–SIT),wykazano,żeporokustosowaniatejmetodyleczenianietylkopoprawiłysiępa-rametryspirometryczne,leczrównieżobniżyłosięstężenieIL-13wosoczu[14].Autorzypracysugerują,żekorzystnywpływSITmożemiećzwiązekzzahamowaniemnieko-rzystnegowpływuIL-13nakomórkiukładuoddechowego,wtymrównieżtebiorąceudział–oczymwspomnianowcze-śniej–wprocesachprzebudowydrzewaoskrzelowego[14].

2.1. InterleukIna 5

Interleukina5jestcytokinąwytwarzanąprzezlimfocytyT[97].Jesttoglikoproteinaobudowiehomodimerycznej;homodimerypołączonesąmostkamidwusiarczkowymi[97].Cząsteczki IL-5poszczególnychgatunkówssakówsąbardzodosiebiepodobne;IL-5człowiekaimyszywy-kazująwysokąhomologięsekwencjiaminokwasowej[97].

DojrzałymonomerludzkiejIL-5jestzbudowanyze115aminokwasów(masacząsteczkowawynosi12kDadlamonomeru i24kDadladimeru) [97]. Jednakmateriałsekrecyjnyzawierapodjednostkiomasiecząsteczkowej20–22,5kDa,cosugeruje,żeprawiepołowęprekursorastanowiąwęglowodany,którejednak–jakwykazałyba-daniain vitro–niesąniezbędnedoprawidłowejaktyw-nościbiologicznejcząsteczki[106].

Badanianamyszachwykazały,żemonomeryniesąak-tywnebiologicznieiniewchodząwinterakcjezrecepto-remIL-5odużympowinowactwie[72].Wcząsteczcedi-merumonomeryułożonesąprzeciwrównolegle[72,76,91].

GenkodującyIL-5znajdujesięnachromosomie5,wpo-bliżugenukodującegoIL-13orazIL-4[57].

WynikibadańnadwiązaniemsięIL-3,IL-5iGM-CSFzreceptoraminaeozynofilachsugerują,żereceptorytychcytokinmająpewnekomponentywspólne[97].

Stwierdzono,żeumyszynapowierzchnikażdegogranulo-cytakwasochłonnegoulegaekspresjiprawie50receptorów

Tomasiak-Łozowska M.M. i wsp. – Rola interleukin 13 i 5 w astmie

149

-

-

-

-

-

IL-5odużympowinowactwieiokoło5tys.receptorówomałympowinowactwie [3].Na ludzkicheozynofilachstwierdzonoekspresjęreceptorówjedynieodużympowi-nowactwie[50,67,75].

Każdyludzkireceptor(IL-3, IL-5 iGM-CSF) jestzbu-dowanyzconajmniej1łańcuchaai1łańcuchab[97].Łańcuchyasąswoistedlaposzczególnychcytokinistano-wiągrupęhomologicznychglikoproteinwobrębienadro-dzinyreceptorówhematopoetycznych[5].Łańcuchatwo-rzywiązanieomałympowinowactwiezposzczególnymicytokinami[103,107].Łańcuchbjestwspólnydlarecep-torówwszystkichtrzechwymienionychcytokin(maiden-tycznąstrukturę) idopierowkombinacjizpodjednost-kąatworzyreceptorodużympowinowactwie[103,107].Wydajesięprawdopodobne,żeinhibicjakrzyżowawystę-pującamiędzytymicytokinamijestspowodowanaograni-czonąliczbąłańcuchówb[82].

2.2. funkcje InterleukIny 5

Badanianazwierzętachwykazały,żeIL-5odgrywagłównąrolęwregulacjiwytwarzaniaeozynofilówwodpowiedzinainfestacjępasożytami[97].IL-5,opróczIL-3iGM-CSF,jest jednymzgłównychhematopoetycznychczynnikówwzrostu,wytwarzanymprzezaktywowane limfocytyTimakrofagi[2].Badaniaprzeprowadzoneex vivonaludz-kicheozynofilachkrwiobwodowejwykazały,żeIL-5indu-kujeichaktywacjęprzeznasilenieprocesówadhezji,eks-presjęreceptorówbłonowych,chemotaksję,wywarzaniecytokiniinnychmediatorów[36]orazaktywacjękinazybiałkowejERK(extracellularsignal-regulatedkinase)[4].

RolaIL-5jestrównieżniezwykleistotnanawczesnycheta-pachrozwojukomórekkrwiotwórczych[35].Wykazano,żebierzeonaudziałwprocesachróżnicowaniaeozynofilówibazofilów[21].Cytokiny,takiejakSCF(stemcellfac-tor)iGM-CSF,inicjująprocesyróżnicowaniaindukowaneprzezIL-5orazIL-3[84].ZkoleiIL-5orazIL-9pobudza-jąekspresjępodjednostekareceptorówIL-5(IL-5Ra)napowierzchnieozynofilówwkońcowejfazieprocesuróż-nicowania[37,104].BadaniaDenburgaiwsp.wykazały,żewytwarzaniekomórekprogenitorowychliniibazofilów/

eozynofilówjestregulowaneprzeztrzycytokinyprozapal-ne:IL-5,IL-3orazGM-CSF[19,22].IL-5indukujenagłąi trwałąutratęIL-5Ra,umiejscowionychnapowierzch-nidojrzałych ludzkicheozynofilów(ujemnesprzężeniezwrotne)[40,44,65].Wprzypadkukomórekniedojrzałychprocestenjestpowolny[35].Ponadtokomórkiwewcze-snychstadiachrozwojowych(CD34+)mająnaswojejpo-wierzchniIL-5RaisązdolnedoodpowiedzinadziałanieIL-5[20,104].Powyższeobserwacjesugerują,żeniedoj-rzałegranulocytykwasochłonneorazkomórkiprogenito-rowesąlepiej„wyposażone”wmechanizmyodpowiedzinadziałanieIL-5niżdojrzałeeozynofile[35].Biorącpoduwagępowyższeobserwacje,rolaIL-5wewczesnycheta-pachrozwojueozynofilówwydajesiębardzoistotna[35].GłównefunkcjeIL-5przedstawiononaryc2.

2.3. InterleukIna 5 a astma

Napływeozynofilóworazichaktywacjawbłonieśluzowejoskrzelitocharakterystycznecechyastmy[33].Eozynofiliawdrogachoddechowychwiążesięznadreaktywnościąoskrzeli,objawamiklinicznymiiobturacjąoskrzeliucho-rychnaastmę[9].Granulocytykwasochłonnesąważnymźródłemmediatorów,wywołującychobturacjędrógodde-chowych,takichjakleukotrienC4[16,112].Wykazano,żezarównouludzi,jakiuzwierząt,białkazawartewziarni-stościachtychkomórekmogąindukowaćnadreaktywnośćoskrzeli[16,112].IL-5jestuważanazagłównącytokinęwprocesachróżnicowania[122],migracji[98],aktywacjiorazprzeżyciu[121]eozynofilówwmiejscachobjętychza-paleniemalergicznym.WBAL-uorazbioptatachoskrze-li,uzyskanychodchorychnaastmę,stwierdzononasilonąjejekspresję[43],ajejpoziomkorelowałzaktywnościąchoroby[49,94,95].

Mimoiżstosowanieglikokortykosteroidówwziewnychucho-rychnaastmęzmniejszaeozynofilięwdrogachoddechowych,uokoło50%pacjentówzastmąciężkąobserwujesięprze-trwałezapalenieeozynofilowe[38,115].Ztegowzględulekidziałającenagranulocytykwasochłonnemogłybybyćbar-dzoprzydatne,poprawiającekontrolęastmy[33].Badanianamodeluzwierzęcymwykazały,żeumyszypozbawio-nychgenukodującegoIL-5nieobserwujesięeozynofilii

Ryc. 2. Główne funkcje interleukiny 5 [wg 21,37,97,104, zmodyfikowane]

Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 146-155

150

-

-

-

-

-

inadreaktywnościoskrzeli[34].Podanieprzeciwciałmono-klonalnychprzeciwkotejcytokiniehamujerozwójindukowa-nejalergenemeozynofiliiwdrogachoddechowychinadreak-tywnościoskrzeliumyszy[99,102]izwierzątnaczelnych[71].

Interleukina5odgrywa istotną rolęwzapaleniueozy-nofilowymwastmie[39].Umyszypozbawionychgenukodującego tęcytokinęodpowiedźnaalergen inadre-aktywnośćoskrzeliwywołanajegopodaniemjestznacz-niezmniejszonawporównaniuzezdrowymiosobnika-mi,aczasprzeżyciazwierzątnieulegaskróceniu[120].ZastosowanieprzeciwciałblokującychdziałanieIL-5ha-mujerozwójzapaleniaeozynofilowegoinadreaktywnościoskrzeliuzwierząt,wtymunaczelnych[25].Efekthamu-jącytrwado3miesięcypojednorazowympodaniudożyl-nymprzeciwciała,cosugerujeprzydatnośćtakiegolecze-niauchorychnaastmę[25].

Wynikibadańnamyszachwskazują,żeprzeciwciałaan-ty-IL-5zmniejszająeozynofilięwodpowiedzinaalergen,pozostającbezwpływunanadreaktywnośćoskrzeli[46].Nadreaktywnośćoskrzelizmniejszasięnatomiastpopo-daniuprzeciwciałaanty-CD4,którewpływahamująconapomocniczelimfocytyT[46].Obserwacjetewskazują,żeopróczIL-5istniejątakżeinnecytokiny,pochodzącezlim-focytówT,mającebardziejznaczącywpływnaAHR[120].

Wykazano,żeeozynofilebiorąudziałwprocesieprzebudo-wydrzewaoskrzelowego,copotwierdzająwynikibadańnamyszach,uktórychblokadareceptoraIL-5hamowałaodkła-daniekolagenuwdrogachoddechowychpoekspozycjinaalergen[8].Eozynofilemogąbyćrównieżważnymźródłemtransformującegoczynnikawzrostubuchorychnaastmę,któregodziałaniewywołujezmianystrukturalnewdrogachoddechowych[77].Tanakaiwsp.stwierdzili,żeumyszypo-zbawionychreceptoraIL-5nieobserwujesięnadmiernegorozwojutkankiłącznejwodpowiedzinauczulającyalergen,ablokadaIL-5zapomocąprzeciwciałprawiecałkowicieha-mujewłóknieniepodnabłonkoweiokołooskrzelowe[102].Powyższeobserwacjewskazują,żeIL-5możebyćwyko-rzystanawterapiibardziejzaawansowanychpostaciastmy,wktórychwystępujeprzebudowadrzewaoskrzelowego[120].

Humanizowaneprzeciwciałomonoklonalne,skierowaneprzeciwkoIL-5(mepolizumab),podanedożylnie,wywołujespadekliczbyeozynofilówwekrwiobwodowej,utrzymującysięprzezkilkatygodniorazhamujenapływgranulocytówkwasochłonnychdodrógoddechowychuchorychzastmąłagodną[62].Niestety,podanieprzeciwciałaniewpływanawczesnąipóźnąfazęreakcjialergicznejpoprowokacjialer-genemorazwyjściowąnadreaktywnośćoskrzeli,cosuge-ruje,żeeozynofileniepełniąwtymprocesiegłównejroli[62].Innymwytłumaczeniemtegozjawiskamożebyćto,iżubadanychpacjentówastmabyłazbytłagodna,abyza-obserwowaćwidoczneskutkisupresyjnegodziałanialekunaeozynofile,lubżetakieleczeniemożebyćkorzystneje-dynieupacjentówzcięższymipostaciamichoroby[54].

Wbadaniuklinicznymzudziałempacjentówzastmąumiar-kowanąiciężką,uktórychnieudałosięuzyskaćkontrolichorobyzapomocąsteroidówwziewnych,popodaniudu-żychdawekICSobserwowanoznaczącyspadekeozyno-filiiwekrwiobwodowejbezwpływunaobjawychorobyifunkcjępłuc[55].Tezaskakującewynikidwóchopisanych

wyżejbadańpodająwwątpliwośćważnąrolęgranulocy-tówkwasochłonnychwastmie[120].Badaniaostatnichlatwskazują,żeprzeciwciałoanty-IL-5znacznieskuteczniejzmniejszaliczbęeozynofilówwekrwiobwodowej(opo-nad95%)niżichnapływdooskrzeli(badanianabiopta-tachpobranychzoskrzeliwykazująjedynie50%zmniej-szenieliczbykomórekkwasochłonnych)[31].Obserwacjatamożezatemtłumaczyćbrakskutecznościklinicznejopi-sywanegoprzeciwciała[31].Jednakwykazano,żeterapiaanty-IL-5znaczącozmniejszadepozycjębiałekmacierzypozakomórkowejwdrogachoddechowych,któraprowa-dzidoprzebudowydrzewaoskrzelowego[32].ZjawiskotomożebyćspowodowanezahamowaniemwpływuIL-5nakomórkinabłonkaifibroblasty[32].Niemniejjednakpowyższeobserwacjesugerują,żeblokadaIL-5niejestwystarczającoskutecznawleczeniuastmy[120].

Nairiwsp.przeprowadzilikolejnebadaniekliniczneme-todąpodwójnieślepejpróbyzużyciemplacebo,wktórymzastosowanomepolizumab(5iniekcjidożylnychwodstę-pachmiesięcznych,dawkajednorazowa750mg)ucho-rychzastmąciężką,uktórychobjawychorobyutrzymy-wałysięmimoleczeniaprednizonem[81].Uwszystkichchorychprzedrozpoczęciembadaniastwierdzonorów-nieżpodwyższonąliczbęgranulocytówkwasochłonnychwplwocinie[81].Uchorychotrzymującychprzeciwciałoanty-IL-5,wporównaniuzgrupąplacebo,możliwabyłaredukcjadawkisteroidudoustnego,ponadtowtrakciele-czeniaobserwowanozmniejszenienasileniaobjawówast-my,poprawękontrolichorobyiFEV1,któreutrzymywa-łysięprzez8tygodnipoostatniejdawcemepolizumabu[81].Stwierdzonorównieżistotnystatystyczniespadeklicz-byeozynofilówwekrwiobwodowejiplwociniewgrupiechorychotrzymującychsubstancjęaktywną[81].

BadaniaHaldaraiwsp.wykazały,żemepolizumabucho-rychzastmąalergiczną,opornąna leczenie,znaczącozmniejszałczęstośćzaostrzeńchoroby,liczbęeozynofilówwekrwiobwodowejiplwocinieorazpoprawiałjakośćżycia,wporównaniuzplacebo[42].Niestwierdzononatomiastróżnicmiędzygrupamileczonychprzeciwciałemanty-IL-5iplacebo(zarównosubstancjęaktywną,jakiplacebopoda-wanowiniekcjachdożylnychjedenrazwmiesiącuprzezrok)podwzględemnasileniaobjawówchoroby,parame-trówspirometrycznychoraznadreaktywnościoskrzeli[42].

Kipsiwsp.wrandomizowanymbadaniuklinicznymza-stosowaliSCH55700–humanizowaneprzeciwciałomo-noklonalne,skierowaneprzeciwkoIL-5,uchorychzcięż-ką,opornąnaleczenieastmą[56].6chorychotrzymałolekwjednorazowejdawcedożylnej0,3mg/kgm.c.,12cho-rych–wdawce1,0mg/kgm.c.,8chorych–placebo[56].Wykazano,żeSCH55700zmniejszałoeozynofilięwekrwiobwodowejwsposóbzależnyoddawki[56].Stwierdzonorównieżistotnąstatystycznie,przejściową,trwającą24go-dzinypoprawęFEV1popodaniudawki0,3mg/kgm.c.[56].Lekbyłdobrze tolerowany;działanianiepożądanenieróżniłysięodobserwowanychpopodaniuplacebo[56].

Pewnenadziejebudząsubstancjeniebiałkowe(non-pep-tidic),działającejakoantagoniścireceptoraIL-5poprzezmodyfikacjęłańcuchaa[120].JednąztakichcząsteczekjestYM-90709,którawydajesięselektywnyminhibito-remreceptoraIL-5[79].

Tomasiak-Łozowska M.M. i wsp. – Rola interleukin 13 i 5 w astmie

151

-

-

-

-

-

3. PodsumowanIe

Rolaopisywanychinterleukinwpatofizjologiiastmyjestprzedmiotemlicznychbadań,podobniejakpróbyzahamo-waniaaktywnościobucytokinwleczeniuastmy.Obecnie

wciąż trwająpróbystosowania lekówantycytokinowychwleczeniuchoróbopodłożuimmunologicznym,wtymastmy,awdobieogromnejdynamikirozwojuimmunologii,biochemiiigenetykizpewnościąbędąonedobrympocząt-kiemdotworzenianowychprogramówterapeutycznych.

PIśmIennIctwo

[1]AkimotoT.,NumataF.,TamuraM.,TakataY.,HigashidaN.,TakashiT.,TakedaK.,AkiraS.:Abrogationofbronchialeosinophilicinflam-mationandairwayhyperreactivityinsignaltransducersandactiva-torsoftranscription(STAT)6-deficientmice.J.Exp.Med.,1998;187:1537–1542

[2]AraiK.I.,LeeF.,MiyajimaA.,MiyatakeS.,AraiN.,YokotaT.:Cytokines:coordinatorsof immuneand inflammatory responses.Annu.Rev.Biochem.,1990;59:783–836

[3]BarryS.C.,McKenzieA.N.,StrathM.,SandersonC.J.:Analysisofinterleukin5receptorsonmurineeosinophils:acomparisonwithre-ceptorsonB13cells.Cytokine,1991;3:339–344

[4]BatesM.E.,GreenV.L.,BerticsP.J.:ERK1andERK2activationbychemotacticfactorsinhumaneosinophilsisinterleukin5-dependentandcontributestoleukotrieneC(4)biosynthesis.J.Biol.Chem.,2000;275:10968–10975

[5]BazanJ.F.:Structuraldesignandmolecularevolutionofacytokinere-ceptorsuperfamily.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1990;87:6934–6938

[6]BerryM.A.,ParkerD.,NealeN.,WoodmanL.,MorganA.,MonkP.,BraddingP.,WardlawA.J.,PavordI.D.,BrightlingC.E.:Sputumandbronchialsubmucosal IL-13expression inasthmaandeosinophilicbronchitis.J.AllergyClin.Immunol.,2004;114:1106–1109

[7]BlanchardC.,MishraA.,Saito-AkeiH.,MonkP.,Anderson I.,RothenbergM.E.:Inhibitionofhumaninterleukin-13-inducedrespi-ratoryandoesophageal inflammationbyanti-human-interleukin-13antibody(CAT-354).Clin.Exp.Allergy,2005;35:1096–1103

[8]BlythD.I.,WhartonT.F.,PedrickM.S.,SavageT.J.,SanjarS.:Airwaysubepithelialfibrosisinamurinemodelofatopicasthma:suppressionbydexamethasoneoranti-interleukin-5antibody.Am.J.Respir.CellMol.Biol.,2000;23:241–246

[9]BousquetJ.,ChanezP.,LacosteJ.Y.,BarnéonG.,GhavanianN.,EnanderI.,VengeP.,AhlstedtS.,Simony-LafontaineJ.,GodardP.,MichelF.B.:Eosinophilicinflammationinasthma.N.Engl.J.Med.,1990;323:1033–1039

[10]BreeA.,SchlermanF.J.,WadanoliM.,TchistiakovaL.,MarquetteK.,TanX.Y.,JacobsonB.A.,WidomA.,CookT.A.,WoodN.,VunnumS.,KrykbaevR.,XuX.,DonaldsonD.D.,GoldmanS.J.,SypekJ.,KasaianM.T.:IL-13blockadereduceslunginflammationafterAscarissuumchallengeincynomolgusmonkeys.J.AllergyClin.Immunol.,2007;119:1251–1257

[11]BrownK.D.,ZurawskiS.M.,MosmannT.R.,ZurawskiG.:Afami-lyofsmallinducibleproteinssecretedbyleukocytesaremembersofanewsuperfamilythatincludesleukocyteandfibroblast-derivedin-flammatoryagents,growthfactors,andindicatorsofvariousactiva-tionprocesses.J.Immunol.,1989;142:679–687

[12]Camoretti-MercadoB.,SolwayJ.:Transforminggrowthfactor-b1anddisordersofthelung.CellBiochem.Biophys.,2005;43:131–148

[13]CaramoriG.,GronebergD., ItoK.,CasolariP.,AdcockI.M.,PapiA.:NewdrugstargetingTh2lymphocytesinasthma.J.Occup.Med.Toxicol.,2008;3(Suppl.1):S6

[14]ChenZ.G.,LiM.,ChenY.F.,JiJ.Z.,LiY.T.,ChenW.,ChenF.H.,ChenH.:Effectsofdermatophagoidespteronyssinusallergen-speci-ficimmunotherapyontheseruminterleukin-13andpulmonaryfunc-tionsinasthmaticchildren.Chin.Med.J.,2009;122:1157–1161

[15]ChomaratP.,BanchereauJ.:Interleukin-4andinterleukin-13:theirsi-milaritiesanddiscrepancies.Int.Rev.Immunol.,1998;17:1–52

[16]CoyleA.J.,AckermanS.J.,IrvinC.G.:Cationicproteinsinduceair-wayhyperresponsivenessdependentonchargeinteractions.Am.Rev.Respir.Dis.,1993;147:896–900

[17]DainesM.O.,HersheyG.K.:Anovelmechanismbywhichinterferon-gcanregulateinterleukin(IL)-13responses.Evidenceforintracellu-larstoresofIL-13receptora-2andtheirrapidmobilizationbyinter-feron-g.J.Biol.Chem.,2002;277:10387–10393

[18]DanielsS.E.,BhattacharryaS.,JamesA.,LeavesN.I.,YoungA.,HillM.R.,FauxJ.A.,RyanG.F.,leSöuefP.N.,LathropG.M.,MuskA.W.,CooksonW.O.:Agenome-widesearchforquantitativetraitlociun-derlyingasthma.Nature,1996;383:247–250

[19]DenburgJ.A.:Basophilandmastcell lineages in vitroand in vivo.Blood,1992;79:846–860

[20]DenburgJ.A.,SehmiR.,UphamJ.:RegulationofIL-5receptoroneosinophilprogenitorsinallergicinflammation:roleofretinoicacid.Int.Arch.AllergyImmunol.,2001;124:246–248

[21]DenburgJ.A,SilverJ.E.,AbramsJ.S.:Interleukin-5isahumanba-sophilopoietin:inductionofhistaminecontentandbasophilicdiffe-rentiationofHL-60cellsandofperipheralbloodbasophil-eosinophilprogenitors.Blood,1991;77:1462–1468

[22]DenburgJ.A.,WoolleyM.,LeberB.,LindenM.,O’ByrneP.:Basophilandeosinophildifferentiation inallergic reactions.J.AllergyClin.Immunol.,1994,94:1135–1141

[23]DohertyT.M.,KasteleinR.,MenonS.,AndradeS.,CoffmanR.L.:ModulationofmurinemacrophagefunctionbyIL-13.J.Immunol.,1993;151:7151–7160

[24]DuY.C.,XuJ.Y.,ZhangS.J.:EffectsofangiotensinIIreceptoran-tagonistonexpressionofcollagenIII,collagenV,andtransforminggrowthfactorb1intheairwaywallsofsensitizedrats.Chin.Med.J.,2004;117:908–912

[25]EganR.W.,UmlandS.P.,CussF.M.,ChapmanR.W.:Biologyofinter-leukin-5anditsrelevancetoallergicdisease.Allergy,1996;51:71–81

[26]EndoT.,OgushiF.,SoneS.:LPS-dependentcyclooxygenase-2 in-ductioninhumanmonocytesisdown-regulatedbyIL-13,butnotbyIFN-g.J.Immunol.,1996;156:2240–2246

[27]EspinosaK.,BosséY.,StankovaJ.,Rola-PleszczynskiM.:CysLT1receptorupregulationbyTGF-bandIL-13isassociatedwithbron-chialsmoothmusclecellproliferationinresponsetoLTD4.J.AllergyClin.Immunol.,2003;111:1032–1040

[28]EumS.Y.,MaghniK.,HamidQ.,EidelmanD.H.,CampbellH.,IsogaiS.,MartinJ.G.:Inhibitionofallergicairwaysinflammationandair-wayhyperresponsivenessinmicebydexamethasone:roleofeosino-phils,IL-5,eotaxin,andIL-13.J.AllergyClin.Immunol.,2003;111:1049–1061

[29]FallonP.G.,EmsonC.L.,SmithP.,McKenzieA.N.: IL-13overe-xpressionpredisposestoanaphylaxisfollowingantigensensitization.J.Immunol.,2001;166:2712–2716

[30]Fichtner-FeiglS.,StroberW.,KawakamiK.,PuriR.K.,KitaniA.:IL-13signalingthroughtheIL-13alpha2receptorisinvolvedininductionofTGF-beta1productionandfibrosis.Nat.Med.,2006;12:99–106

[31]Flood-PageP.T.,Menzies-GowA.N.,KayA.B.,RobinsonD.S.:Eosinophil’s role remainsuncertainasanti-interleukin-5onlypar-tiallydepletesnumbersinasthmaticairway.Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2003;167:199–204

[32]Flood-PageP.,Menzies-GowA.,PhippsS.,YingS.,WangooA.,LudwigM.S.,BarnesN.,RobinsonD.,KayA.B.:Anti-IL-5 treat-mentreducesdepositionofECMproteinsinthebronchialsubepithe-lialbasementmembraneofmildatopicasthmatics.J.Clin.Invest.,2003;112:1029–1036

[33]Flood-PageP.,SwensonC.,FaifermanI.,MatthewsJ.,WilliamsM.,BrannickL.,RobinsonD.,WenzelS.,BusseW.,HanselT.T.,BarnesN.C.,InternationalMepolizumabStudyGroup:Astudytoevaluatesafetyandefficacyofmepolizumabinpatientswithmoderatepersi-stentasthma.Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2007;176:1062–1071

[34]FosterP.S.,HoganS.P.,RamsayA.J.,MatthaeiK.I.,YoungI.G.:Interleukin5deficiencyabolisheseosinophilia,airwayshyperreacti-vity,andlungdamageinamouseasthmamodel.J.Exp.Med.,1996;183:195–201

[35]GauvreauG.M.,EllisA.K.,DenburgJ.A.:Haemopoieticprocessesinallergicdisease:eosinophil/basophildevelopment.Clin.Exp.Allergy,2009;39:1297–1306

[36]GleichG.J.:Mechanismsofeosinophil-associated inflammation. J.AllergyClin.Immunol.,2000;105:651–663

[37]GounniA.S.,GregoryB.,NutkuE.,ArisF.,LatifaK.,MinshallE.,NorthJ.,TavernierJ.,LevitR.,NicolaidesN.,RobinsonD.,HamidQ.:Interleukin-9enhancesinterleukin-5receptorexpression,differentia-tion,andsurvivalofhumaneosinophils.Blood,2000;96:2163–2171

Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 146-155

152

-

-

-

-

-

[38]GreenR.H.,BrightlingC.E.,WoltmannG.,ParkerD.,WardlawA.J.,PavordI.D.:Analysisofinducedsputuminadultswithasthma:iden-tificationofsubgroupwithisolatedsputumneutrophiliaandpoorre-sponsetoinhaledcorticosteroids.Thorax,2002;57:875–879

[39]GreenfederS.,UmlandS.P.,CussF.M.,ChapmanR.W.,EganR.W.:Th2cytokinesandasthma.Theroleofinterleukin-5inallergiceosi-nophilicdisease.Respir.Res.,2001;2:71–79

[40]GregoryB.,KirchemA.,PhippsS.,GevaertP.,PridgeonC.,RankinS.M.,RobinsonD.S.:DifferentialregulationofhumaneosinophilIL-3,IL-5,andGM-CSFreceptora-chainexpressionbycytokines:IL-3,IL-5,andGM-CSFdown-regulateIL-5receptoraexpressionwithlossofIL-5responsiveness,butup-regulateIL-3receptoraexpres-sion.J.Immunol.,2003;170:5359–5366

[41]GrünigG.,WarnockM.,WakilA.E.,VenkayyaR.,BrombacherF.,RennickD.M.,SheppardD.,MohrsM.,DonaldsonD.D.,LocksleyR.M.,CorryD.B.:RequirementforIL-13independentlyofIL-4inexperimentalasthma.Science,1998;282:2261–2263

[42]HaldarP.,BrightlingC.E.,HargadonB.,GuptaS.,MonteiroW.,SousaA.,MarshallR.P.,BraddingP.,GreenR.H.,WardlawA.J.,PavordI.D.:Mepolizumabandexacerbationsofrefractoryeosinophilicasthma.N.Engl.J.Med.,2009;360:973–984

[43]HamidQ.,AzzawiM.,YingS.,MoqbelR.,WardlawA.J.,CorriganC.J.,BradleyB.,DurhamS.R.,CollinsJ.V.,JefferyP.K.,QuintD.J.,KayA.B.:ExpressionofmRNAforinterleukin-5inmucosalbron-chialbiopsiesfromasthma.J.Clin.Invest.,1991;87:1541–1546

[44]HellmanC.,HalldénG.,HylanderB.,LundahlJ.:Regulationoftheinterleukin-5receptora-subunitonperipheralbloodeosinophilsfromhealthysubjects.Clin.Exp.Immunol.,2003;131:75–81

[45]HersheyG.K.:IL-13receptorsandsignalingpathways:anevolvingweb.J.AllergyClin.Immunol.,2003;111:677–690

[46]HoganS.P.,MatthaeiK.I.,YoungJ.M.,KoskinenA.,YoungI.G.,FosterP.S.:AnovelTcell-regulatedmechanismmodulatingaller-gen-inducedairwayshyperreactivityinBALB/cmiceindependentlyofIL-4andIL-5.J.Immunol.,1998;161:1501–1509

[47]Hogan S.P., Mould A., Kikutani H., Ramsay A.J., Foster P.S.:Aeroallergen-inducedeosinophilic inflammation, lungdamage,andairwayshyperreactivityinmicecanoccurindependentlyofIL-4andallergen-specificimmunoglobulins.J.Clin.Invest.,1997;99:1329–1339

[48]HorieS.,OkuboY.,HossainM.,SatoE.,NomuraH.,KoyamaS.,SuzukiJ., IsobeM.,SekiguchiM.: Interleukin-13butnot interleu-kin-4prolongseosinophilsurvivalandinduceseosinophilchemota-xis.Intern.Med.,1997;36:179–185

[49]HumbertM.,CorriganC.J.,KimmittP.,TillS.J.,KayA.B.,DurhamS.R.:RelationshipbetweenIL-4andIL-5mRNAexpressionanddi-seaseseverityinatopicasthma.Am.J.Respir.Crit.CareMed.,1997;156:704–708

[50]IngleyE.,YoungI.G.:Characterizationofareceptorforinterleukin-5onhumaneosinophilsandthemyeloidleukemialineHL-60.Blood,1991;78:339–344

[51]KasaianM.T.,DonaldsonD.D.,TchistiakovaL.,MarquetteK.,TanX.Y.,AhmedA.,JacobsonB.A.,WidomA.,CookT.A.,XuX.,BarryA.B.,GoldmanS.J.,AbrahamW.M.:EfficacyofIL-13neutralizationinasheepmodelofexperimentalasthma.Am.J.Respir.CellMol.Biol.,2007;36:368–376

[52]KasaianM.T.,MillerK.D.:IL-13asatherapeutictargetforrespira-torydisease.Biochem.Pharmacol.,2008;76:147–155

[53]KasaianM.T.,TanX.Y.,JinM.,FitzL.,MarquetteK.,WoodN.,CookT.A.,LeeJ.,WidomA.,AgostinelliR.,BreeA.,SchlermanF.J.,OllandS.,WadanoliM.,SypekJ.,GillD.,GoldmanS.J.,TchistiakovaL.:Interleukin-13neutralizationbytwodistinctreceptorblockingmecha-nismsreducesimmunoglobulinEresponsesandlunginflammationincynomolgusmonkeys.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2008;325:882–892

[54]KayA.B.,Menzies-GowA.:Eosinophilsandinterleukin-5:thedeba-tecontinues.Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2003;167:1586–1587

[55]KipsJ.C.,O’ConnorB.J.,InmanM.D.,SvenssonK.,PauwelsR.A.,O’ByrneP.M.:Along-termstudyoftheantiinflammatoryeffectoflow-dosebudesonideplusformoterolversushigh-dosebudesonideinasthma.Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2000;161:996–1001

[56]KipsJ.C.,O’ConnorB.J.,LangleyS.J.,WoodcockA.,KerstjensH.A.,PostmaD.S.,DanzigM.,CussF.,PauwelsR.A.:EffectofSCH55700,ahumanizedanti-humaninterleukin-5antibody,inseverepersistentasthma:apilot study.Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2003;167:1655–1659

[57]KotsimbosAT,HamidQ:IL-5andIL-5receptorinasthma.Mem.Inst.OswaldoCruz,1997;92(Suppl.2):75–91

[58]KrauseS.,BehrendsJ.,BorowskiA.,LohrmannJ.,LangS.,MyrtekD.,LorenzenT.,VirchowJ.C.,LuttmannW.,FriedrichK.:Blockadeofinterleukin-13-mediatedcellactivationbyanovelinhibitoryantibodytohumanIL-13receptoralpha1.Mol.Immunol.,2006;43:1799–1807

[59]KupermanD.A.,HuangX.,KothL.L.,ChangG.H.,DolganovG.M.,ZhuZ.,EliasJ.A.,SheppardD.,ErleD.J.:Directeffectsofinterleu-kin-13onepithelialcellscauseairwayhyperreactivityandmucusover-productioninasthma.Nat.Med.,2002;8:885–889

[60]KupermanD.,SchofieldB.,Wills-KarpM.,GrusbyM.J.:Signaltrans-ducerandactivatoroftranscriptionfactor6(Stat6)-deficientmiceareprotectedfromantigen-inducedairwayhyperresponsivenessandmu-cusproduction.J.Exp.Med.,1998;187:939–948

[61]LaporteJ.C.,MooreP.E.,BaraldoS., JouvinM.H.,ChurchT.L.,SchwartzmanI.N.,PanettieriR.A.Jr.,KinetJ.P.,ShoreS.A.:Directeffectsofinterleukin-13onsignalingpathwaysforphysiologicalre-sponsesinculturedhumanairwaysmoothmusclecells.Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2001;164:141–148

[62]LeckieM.J.,tenBrinkeA.,KhanJ.,DiamantZ.,O’ConnorB.J.,WallsC.M.,MathurA.K.,CowleyH.C.,ChungK.F.,DjukanovicR.,HanselT.T.,HolgateS.T.,SterkP.J.,BarnesP.J.:Effectsofaninterleukin-5blockingmonoclonalantibodyoneosinophils,airwayhyper-responsi-veness,andthelateasthmaticresponse.Lancet,2000;356:2144–2148

[63]LentschA.B.,ShanleyT.P.,SarmaV.,WardP.A.:In vivosuppressionofNF-kBandpreservationofIkBabyinterleukin-10andinterleu-kin-13.J.Clin.Invest.,1997;100:2443–2448

[64]LeonardW.J.,LinJ.X.:Cytokine receptorsignalingpathways. J.AllergyClin.Immunol.,2000;105:877–888

[65]LiuL.Y.,SedgwickJ.B.,BatesM.E.,VrtisR.F.,GernJ.E.,KitaH.,JarjourN.N.,BusseW.W.,KellyE.A.:Decreasedexpressionofmem-braneIL-5receptoralphaonhumaneosinophils:II.IL-5down-mo-dulatesitsreceptorviaaproteinase-mediatedprocess.J.Immunol.,2002;169:6459–6466

[66]LivelyT.N.,KossenK.,BalhornA.,KoyaT.,ZinnenS.,TakedaK.,LucasJ.J.,PoliskyB.,RichardsI.M.,GelfandE.W.:Effectofchemi-callymodifiedIL-13short interferingRNAondevelopmentofair-wayhyperresponsivenessinmice.J.AllergyClin.Immunol.,2008;121:88–94

[67]LopezA.F.,VadasM.A.,WoodcockJ.M.,MiltonS.E.,LewisA.,ElliottM.J.,GillisD.,IrelandR.,OlwellE.,ParkL.S.:Interleukin-5,interleukin-3,andgranulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactorcross-competeforbindingtocellsurfacereceptorsonhumaneosino-phils.J.Biol.Chem.,1991;266:24741–24747

[68]LuttmannW.,KnoechelB.,FoersterM.,MatthysH.,VirchowJ.C.Jr.,KroegelC.:ActivationofhumaneosinophilsbyIL-13.InductionofCD69surfaceantigen,itsrelationshiptomessengerRNAexpression,andpromotionofcellularviability.J.Immunol.,1996;157:1678–1683

[69]MalaviaN.K.,MihJ.D.,RaubC.B.,DinhB.T.,GeorgeS.C.:IL-13in-ducesabronchialepithelialphenotypethatisprofibrotic.Respir.Res.,2008;9:27

[70]MarshD.G.,NeelyJ.D.,BreazealeD.R.,GhoshB.,FreidhoffL.R.,Ehrlich-KautzkyE.,SchouC.,KrishnaswamyG.,BeatyT.H.:LinkageanalysisofIL4andotherchromosome5q31.1markersandtotalserumimmunoglobulinEconcentrations.Science,1994;264:1152–1156

[71]MauserP.J.,PitmanA.M.,FernandezX.,ForanS.K.,AdamsG.K.III,KreutnerW.,EganR.W.,ChapmanR.W.:Effectsofanantibodytointerleukin-5inamonkeymodelofasthma.Am.J.Respir.Crit.CareMed.,1995;152:467–472

[72]McKenzieA.N.,ElyB.,SandersonC.J.:Mutatedinterleukin-5mo-nomersarebiologicallyinactive.Mol.Immunol.,1991;28:155–158

[73]Mentink-KaneM.M.,CheeverA.W.,ThompsonR.W.,HariD.M.,KabatereineN.B.,VennervaldB.J.,OumaJ.H.,MwathaJ.K.,JonesF.M.,DonaldsonD.D.,GrusbyM.J.,DunneD.W.,WynnT.A.:IL-13receptoralpha2down-modulatesgranulomatous inflammationandprolongshostsurvivalinschistosomiasis.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2004;101:586–590

[74]MeyersD.A.,PostmaD.S.,PanhuysenC.I.,XuJ.,AmelungP.J.,LevittR.C.,BleeckerE.R.:EvidenceforalocusregulatingtotalserumIgElevelsmappingtochromosome5.Genomics,1994;23:464–470

[75]MigitaM.,YamaguchiN.,MitaS.,HiguchiS.,HitoshiY.,YoshidaY.,TomonagaM.,MatsudaI.,TominagaA.,TakatsuK.:CharacterizationofthehumanIL-5receptorsoneosinophils.Cell.Immunol.,1991;133:484–497

[76]MinamitakeY.,KodamaS.,KatayamaT.,AdachiH.,TanakaS.,TsujimotoM.:Structureofrecombinanthumaninterleukin5produ-cedbyChinesehamsterovarycells.J.Biochem.,1990;107:292–297

Tomasiak-Łozowska M.M. i wsp. – Rola interleukin 13 i 5 w astmie

153

-

-

-

-

-

[77]MinshallE.M.,LeungD.Y.,MartinR.J.,SongY.L.,CameronL.,ErnstP.,HamidQ.:Eosinophil-associatedTGF-b1mRNAexpressionandairwaysfibrosisinbronchialasthma.Am.J.Respir.CellMol.Biol.,1997,17:326–333

[78]MintyA.,ChalonP.,DerocqJ.M.,DumontX.,GuillemotJ.C.,KaghadM.,LabitC.,LeplatoisP.,LiauzunB.,MilouxB.,MintyC.,CasellasP.,LoisonG.,LupkerJ.,ShireD.,FerraraP.,CaputD.:Interleukin-13isanewhumanlymphokineregulatinginflammatoryandimmunere-sponses.Nature,1993;362:248–250

[79]MorokataT.,IdaK.,YamadaT.:CharacterizationofYM-90709asanovelantagonistwhichinhibitsthebindingofinterleukin-5toin-terleukin-5receptor.Int.Immunopharmacol.,2002;2:1693–1702

[80]MoynihanB.J.,TolloczkoB.,ElBassamS.,FerraroP.,MichoudM.C.,MartinJ.G.,LabergeS.:IFN-g,IL-4andIL-13modulateresponsi-venessofhumanairwaysmoothmusclecellstoIL-13.Respir.Res.,2008;9:84

[81]NairP.,PizzichiniM.M.,KjarsgaardM.,InmanM.D.,EfthimiadisA.,PizzichiniE.,HargreaveF.E.,O’ByrneP.M.:Mepolizumabforpred-nisone-dependentasthmawithsputumeosinophilia.N.Engl.J.Med.,2009;360:985–993

[82]NicolaN.A.,MetcalfD.:Subunitpromiscuityamonghemopoieticgrowthfactorreceptors.Cell,1991;67:1–4

[83]NoahT.L.,TudorG.E.,IvinsS.S.,MurphyP.C.,PedenD.B.,HendersonF.W.:Repeatedmeasurementofnasallavagefluidchemokinesinscho-ol-agechildrenwithasthma.Ann.AllergyAsthmaImmunol.,2006;96:304–310

[84]OchiaiK.,OmuraM.,MochizukiA., ItoM.,TomiokaH.:Humanumbilicalveinendothelialcellssupportinterleukin-3-andinterleu-kin-5-inducedeosinophildifferentiationfromcordbloodCD34+cells.Int.Arch.AllergyImmunol.,1999;120(Suppl.1):2–6

[85]OettgenH.C.,GehaR.S.:IgEregulationandrolesinasthmapatho-genesis.J.AllergyClin.Immunol.,2001;107:429–440

[86]OgataH.,FordD.,KouttabN.,KingT.C.,VitaN.,MintyA.,StoecklerJ.,MorganD.,GirasoleC.,MorganJ.W.,MaizelA.L.:Regulationofinterleukin-13receptorconstituentsonmaturehumanBlymphocy-tes.J.Biol.Chem.,1998;273:9864–9871

[87]ParkL.S.,FriendD.,SassenfeldH.M.,UrdalD.L.:CharacterizationofthehumanBcellstimulatoryfactor1receptor.J.Exp.Med.,1987;166:476–488

[88]PopeS.M.,BrandtE.B.,MishraA.,HoganS.P.,ZimmermannN.,MatthaeiK.I.,FosterP.S.,RothenbergM.E.:IL-13induceseosino-philrecruitmentintothelungbyanIL-5-andeotaxin-dependentme-chanism.J.AllergyClin.Immunol.,2001;108:594–601

[89]PostmaD.S.,BleeckerE.R.,AmelungP.J.,HolroydK.J.,XuJ.,PanhuysenC.I.,MeyersD.A.,LevittR.C.:Geneticsusceptibilitytoasthma–bronchialhyperresponsivenesscoinheritedwithamajorgeneforatopy.N.Engl.J.Med.,1995;333:894–900

[90]PrietoJ.,LensmarC.,RoquetA.,vanderPloegI.,GigliottiD.,EklundA.,GrunewaldJ.:Increasedinterleukin-13mRNAexpressioninbron-choalveolarlavagecellsofatopicpatientswithmildasthmaafterrepe-atedlow-doseallergenprovocations.Respir.Med.,2000;94:806–814

[91]ProudfootA.E.,DaviesJ.G.,TurcattiG.,WingfieldP.T.:Humanin-terleukin-5expressedinEscherichia coli:assignmentofthedisulfi-debridgesofthepurifiedunglycosylatedprotein.FEBSLett.,1991;283:61–64

[92]RahamanS.O.,SharmaP.,HarborP.C.,AmanM.J.,VogelbaumM.A.,HaqueS.J.:IL-13Ra2,adecoyreceptorforIL-13actsasaninhibitorofIL-4-dependentsignaltransductioninglioblastomacells.CancerRes.,2002;62:1103–1109

[93]Ramos-BarbonD.,LudwigM.S.,MartinJ.G.:Airwayremodeling:lessonsfromanimalmodels.Clin.Rev.AllergyImmunol.,2004;27:3–21

[94]RobinsonD.,HamidQ.,BentleyA.,YingS.,KayA.B.,DurhamS.R.:ActivationofCD4+Tcells, increasedTH2-typecytokinemRNAexpression,andeosinophilrecruitmentinbronchoalveolarlavageafterallergeninhalationchallengeinpatientswithatopicasthma.J.AllergyClin.Immunol.,1993;92:313–324

[95]RobinsonD.S.,HamidQ.,YingS.,TsicopoulosA.,BarkansJ.,BentleyA.M.,CorriganC.,DurhamS.R.,KayA.B.:PredominantTH2-likebronchoalveolarT-lymphocytepopulationinatopicasthma.N.Engl.J.Med.,1992;326:298–304

[96]SahaS.K.,BerryM.A.,ParkerD.,SiddiquiS.,MorganA.,MayR.,MonkP.,BraddingP.,WardlawA.J.,PavordI.D.,BrightlingC.E.:IncreasedsputumandbronchialbiopsyIL-13expression insevereasthma.J.AllergyClin.Immunol.,2008;121:685–691

[97]SandersonC.J.:Interleukin-5,eosinophils,anddisease.Blood,1992;79:3101–3109

[98]SehmiR.,WardlawA.J.,CromwellO.,KuriharaK.,WaltmannP.,KayA.B.:Interleukin-5selectivelyenhancesthechemotacticresponseofeosinophilsobtainedfromnormalbutnoteosinophilicsubjects.Blood,1992;79:2952–2959

[99]ShardonofskyF.R.,VenzorJ.3rd.,BarriosR.,LeongK.P.,HustonD.P.:Therapeuticefficacyofananti-IL-5monoclonalantibodydeliveredintotherespiratorytractinamurinemodelofasthma.J.AllergyClin.Immunol.,1999;104:215–221

[100]SmirnovD.V.,SmirnovaM.G.,KorobkoV.G.,FrolovaE.I.:Tandemarrangementofhumangenesforinterleukin-4andinterleukin-13:re-semblanceintheirorganization.Gene,1995;155:277–281

[101]SozzaniP.,CambonC.,VitaN.,SéguélasM.H.,CaputD.,FerraraP.,PipyB.:Interleukin-13inhibitsproteinkinaseC-triggeredrespira-toryburstinhumanmonocytes.RoleofcalciumandcyclicAMP.J.Biol.Chem.,1995;270:5084–5088

[102]TanakaH.,KomaiM.,NagaoK.,IshizakiM.,KajiwaraD.,TakatsuK.,DelespesseG.,NagaiH.:Roleofinterleukin-5andeosinophilsinallergen-inducedairwayremodelinginmice.Am.J.Respir.CellMol.Biol.,2004;31:62–68

[103]TavernierJ.,DevosR.,CornelisS.,TuypensT.,VanderHeydenJ.,FiersW.,PlaetinckG.:Ahumanhighaffinityinterleukin-5receptor(IL5R)iscomposedofanIL5-specificachainandabchainsharedwiththereceptorforGM-CSF.Cell,1991;66:1175–1184

[104]TavernierJ.,VanderHeydenJ.,VerheeA.,BrusselleG.,VanOstadeX.,VandekerckhoveJ.,NorthJ.,RankinS.M.,KayA.B.,RobinsonD.S.:Interleukin5regulatestheisoformexpressionofitsownrecep-tora-subunit.Blood,2000;95:1600–1607

[105]TlibaO.,DeshpandeD.,ChenH.,VanBesienC.,KannanM.,PanettieriR.A.Jr.,AmraniY.: IL-13enhancesagonist-evokedcal-ciumsignalsandcontractileresponsesinairwaysmoothmuscle.Br.J.Pharmacol.,2003;140:1159–1162

[106]TominagaA.,TakahashiT.,KikuchiY.,MitaS.,NaomiS.,HaradaN.,YamaguchiN.,TakatsuK.:RoleofcarbohydratemoietyofIL-5.EffectoftunicamycinontheglycosylationofIL-5andthebiologicactivityofdeglycosylatedIL-5.J.Immunol.,1990;144:1345–1352

[107]TominagaA.,TakakiS.,KoyamaN.,KatohS.,MatsumotoR.,MigitaM.,HitoshiY.,HosoyaY.,YamauchiS.,KanaiY.,MiyazakiJ.I.,UsukuG.,YamamuraK.I.,TaktsuK.:TransgenicmiceexpressingaBcellgrowthanddifferentiationfactorgene(interleukin5)developeosino-philiaandautoantibodyproduction.J.Exp.Med.,1991;173:429–437

[108]TomkinsonA.,KanehiroA.,RabinovitchN.,JoethamA.,CieslewiczG.,GelfandE.W.:ThefailureofSTAT6-deficientmicetodevelopair-wayeosinophiliaandairwayhyperresponsivenessisovercomebyin-terleukin-5.Am.J.Respir.Crit.CareMed.,1999;160:1283–1291

[109]deVriesJ.E.:Molecularandbiologicalcharacteristicsofinterleu-kin-13.Chem.Immunol.,1996;63:204–218

[110]deVriesJ.E.:TheroleofIL-13anditsreceptorinallergyandinflam-matoryresponses.J.AllergyClin.Immunol.,1998;102:165–169

[111]WalterD.M.,McIntireJ.J.,BerryG.,McKenzieA.N.,DonaldsonD.D.,DeKruyffR.H.,UmetsuD.T.:CriticalroleforIL-13inthede-velopmentofallergen-inducedairwayhyperreactivity.J.Immunol.,2001;167:4668–4675

[112]WardlawA.J.,BrightlingC.E.,GreenR.,WoltmannG.,BraddingP.,PavordI.D.:Newinsightsintotherelationshipbetweenairwayin-flammationandasthma.Clin.Sci.,2002;103:201–211

[113]WebbD.C.,McKenzieA.N.,KoskinenA.M.,YangM.,MattesJ.,FosterP.S.:IntegratedsignalsbetweenIL-13,IL-4,andIL-5regula-teairwayshyperreactivity.J.Immunol.,2000;165:108–113

[114]WenF.Q.,KohyamaT.,LiuX.,ZhuY.K.,WangH.,KimH.J.,KobayashiT.,AbeS.,SpurzemJ.R.,RennardS.I.:Interleukin-4-andinterleukin-13-enhancedtransforminggrowthfactor-b2productioninculturedhumanbronchialepithelialcellsisattenuatedbyinterferon-gamma.Am.J.Respir.CellMol.Biol.,2002;26:484–490

[115]WenzelS.E.,SchwartzL.B.,LangmackE.L.,HallidayJ.L.,TrudeauJ.B.,GibbsR.L.,ChuH.W.:Evidencethatsevereasthmacanbedivi-dedpathologicallyintotwoinflammatorysubtypeswithdistinctphy-siologicandclinicalcharacteristics.Am.J.Respir.Crit.CareMed.,1999;160:1001–1008

[116]WenzelS.,WilbrahamD.,FullerR.,GetzE.B.,LongphreM.:Effectofaninterleukin-4variantonlatephaseasthmaticresponsetoaller-genchallengeinasthmaticpatients:resultsoftwophase2astudies.Lancet,2007;370:1422–1431

[117]Wills-KarpM.: Interleukin-13 inasthmapathogenesis. Immunol.Rev.,2004;202:175–190

Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 146-155

154

-

-

-

-

-

[118]Wills-KarpM.,LuyimbaziJ.,XuX.,SchofieldB.,NebenT.Y.,KarpC.L.,DonaldsonD.D.:Interleukin-13:centralmediatorofallergicasth-ma.Science,1998;282:2258–2261

[119]WynnT.A.:IL-13effectorfunctions.Annu.Rev.Immunol.,2003;21:425–456

[120]YamagataT.,IchinoseM.:Agentsagainstcytokinesynthesisorre-ceptors.Eur.J.Pharmacol.,2006;533:289–301

[121]YamaguchiY.,HayashiY.,SugamaY.,MiuraY.,KasaharaT.,KitamuraS.,TorisuM.,MitaS.,TominagaA.,TakatsuK.:Highlypu-rifiedmurineinterleukin5(IL-5)stimulateseosinophilfunctionandprolongsin vitrosurvival.IL-5asaneosinophilchemotacticfactor.J.Exp.Med.,1988;167:1737–1742

[122]YamaguchiY.,SudaT.,SudaJ.,EguchiM.,MiuraY.,HaradaN.,TominagaA.,TakatsuK.:Purifiedinterleukin5supportstheterminaldifferentiationandproliferationofmurineeosinophilicprecursors.J.Exp.Med.,1988;167:43–56

[123]YangG.,VolkA.,PetleyT.,EmmellE.,Giles-KomarJ.,ShangX.,LiJ.,DasA.M.,ShealyD.,GriswoldD.E.,LiL.:Anti-IL-13monoc-lonalantibodyinhibitsairwayhyperresponsiveness,inflammationandairwayremodeling.Cytokine,2004;28:224–232

[124]ZhengT.,LiuW.,OhS.Y.,ZhuZ.,HuB.,HomerR.J.,CohnL.,GrusbyM.J.,EliasJ.A.:IL-13receptora2selectivelyinhibitsIL-13-inducedresponsesinthemurinelung.J.Immunol.,2008;180:522–529

[125]ZhuZ.,HomerR.J.,WangZ.,ChenQ.,GebaG.P.,WangJ.,ZhangY.,EliasJ.A.:Pulmonaryexpressionofinterleukin-13causesinflamma-tion,mucushypersecretion,subepithelialfibrosis,physiologicabnor-malities,andeotaxinproduction.J.Clin.Invest.,1999;103:779–788

[126]ZurawskiG.,deVriesJ.E.:Interleukin13,aninterleukin4-likecyto-kinethatactsonmonocytesandBcells,butnotonTcells.Immunol.Today,1994;15:19–26

Autorzydeklarująbrakpotencjalnychkonfliktówinteresów.

Tomasiak-Łozowska M.M. i wsp. – Rola interleukin 13 i 5 w astmie

155

-

-

-

-

-