Glekaprewir/Pibrentaswir jako jedyna8 tygodniowa, pangenotypowa

opcja terapeutyczna możliwa do stosowaniau większości polskich pacjentów

Forum Wirusologiczne, Łódź 20-21 kwietnia 2018

Robert Flisiak

Klinika Chorób Zakaźnych i HepatologiiUniwersytetu Medycznego w Białymstoku

2011

Rejestracja w UE

Refundacja w Polsce

2013 20152014 20162012

BOC

SOF

LDV/SOFTVR

SMVO/P/r±D

DCV VEL/SOF

GZR/EBR

SMVBOC

TVRDCV+ASV

O/P/r±D

LDV/SOF

SOF

Terapia trójlekowaw wybranych populacjach(<20% zakażonych HCV)

Refundacja terapii bez-IFNi bez ograniczeń merytorycznych

PegIFN+RBV

Dostępność DAA w UE i w Polsce

2017 2018GZR/EBR

VEL/SOF

GLE/PBV

GLE/PBV

VOX/VEL/SOF

Aktywność przeciwwirusowa in vitroinhibitorów NS5A i NS3/4A wobec różnych genotypów HCV

1. Ng T, et al. Hepatology 2016; 64(suppl):417A-418A (poster presentation 849); 2. Krishnan P, et al. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59:979–987; 3. Wang C, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:5155–5163; 4. Cheng G, et al. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60:1847–1853; 5. Lahser FC, et al. Antimicrob Agents Chemother2016; 60:2954–2964; 6. Cheng G, et al. J Hepatol 2013; 58:S409–S566 (poster presentation 1191); 7. Zhao Y, et al. J Hepatol 2012; 56:S330 (poster presentation 845); 8. Pilot-Matias T, et al. AAC, 2015; 9. AbbVie data on file; 10. Lin TI, et al. AAC, 2009; 11. Chase R, et al. IVHD 2013: OA25 (oral presentation); 12. McPhee F, et al. AntimicrobAgents Chemother 2012;56:5387–96; 13. Taylor JG, et al. J Hepatol 2015; 62(suppl):S681 (poster presentation).

NS5A inhibitor

Replicon cell line EC50 (pM for NS5A inhibitors)

GT1a GT1b GT2a GT2b GT3a GT4a GT5a GT6a

Pibrentasvir1 1.8 4.3 5.0 1.9 2.1 1.9 1.4 2.8

Ombitasvir2 14 5.0 12 4.3 19 1.7 3.2 366

Daclatasvir3 22 3.1 13,000 530 13 4.8 74

Ledipasvir4 31 4 249,000 16,000 168,000 390 150 1,100

Elbasvir5 4 3 3 3,400 140 0.3 1 9

Velpatasvir6 12 15 14 8 12 9 75 6

Odalasvir7 26 5 21

NS3/4A inhibitor Replicon cell line EC50 (nM for NS3/4A inhibitors)

Glecaprevir1 0.85 0.94 2.2 4.6 1.9 2.8 0.12 0.86

Paritaprevir8,9 1.0 0.21 5.3 19 0.09 0.42 0.69

Grazoprevir5 0.4 0.5 2.3 3.7 35 0.3 6.6 0.9

Simeprevir10,11 28 8 15 7 472 36

Asunaprevir12 4 1.2 230 1,162

Voxilaprevir13 3.9 3.3 3.7 6.6 6.1 2.9 1.9 1.5

Aktywność przeciwwirusowa in vitroinhibitorów NS5A i NS3/4A wobec różnych genotypów HCV

1. Ng T, et al. Hepatology 2016; 64(suppl):417A-418A (poster presentation 849); 2. Krishnan P, et al. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59:979–987; 3. Wang C, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:5155–5163; 4. Cheng G, et al. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60:1847–1853; 5. Lahser FC, et al. Antimicrob Agents Chemother2016; 60:2954–2964; 6. Cheng G, et al. J Hepatol 2013; 58:S409–S566 (poster presentation 1191); 7. Zhao Y, et al. J Hepatol 2012; 56:S330 (poster presentation 845); 8. Pilot-Matias T, et al. AAC, 2015; 9. AbbVie data on file; 10. Lin TI, et al. AAC, 2009; 11. Chase R, et al. IVHD 2013: OA25 (oral presentation); 12. McPhee F, et al. AntimicrobAgents Chemother 2012;56:5387–96; 13. Taylor JG, et al. J Hepatol 2015; 62(suppl):S681 (poster presentation).

NS5A inhibitor

Replicon cell line EC50 (pM for NS5A inhibitors)

GT1a GT1b GT2a GT2b GT3a GT4a GT5a GT6a

Pibrentasvir1 1.8 4.3 5.0 1.9 2.1 1.9 1.4 2.8

Ombitasvir2 14 5.0 12 4.3 19 1.7 3.2 366

Daclatasvir3 22 3.1 13,000 530 13 4.8 74

Ledipasvir4 31 4 249,000 16,000 168,000 390 150 1,100

Elbasvir5 4 3 3 3,400 140 0.3 1 9

Velpatasvir6 12 15 14 8 12 9 75 6

Odalasvir7 26 5 21

NS3/4A inhibitor Replicon cell line EC50 (nM for NS3/4A inhibitors)

Glecaprevir1 0.85 0.94 2.2 4.6 1.9 2.8 0.12 0.86

Paritaprevir8,9 1.0 0.21 5.3 19 0.09 0.42 0.69

Grazoprevir5 0.4 0.5 2.3 3.7 35 0.3 6.6 0.9

Simeprevir10,11 28 8 15 7 472 36

Asunaprevir12 4 1.2 230 1,162

Voxilaprevir13 3.9 3.3 3.7 6.6 6.1 2.9 1.9 1.5

5-10 pM/nM 10-100 pM/nM 100-1000 pM/nM >1000 pM/nM Brak danych≤5 pM/nM

5

Glekaprewir/Pibrentaswir - ChPL

6

Zmniejszanie się liczby leczonych z marskością EpiTer-2, n=6041

5%1%

21%

14%

15%

44%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2016

n=2879

2017

N=3162

F4

F3

F2

F1

F0

UKN

11%1%

30%

18%

18%

23%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Flisiak R, Zarębska-Michaluk D, Janczewska E et al. J Viral Hepat. 2018; doi: 10.1111/jvh.12861.Dane własne - EpiTer-2 za rok 2017, 3-03-2018

7

F4

F3

F2

F1

F0

UKN

94%

25%11%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2016 2017 2018

Zmniejszanie się liczby leczonych z marskością Białystok, n=372

Dane własne

8

2%

87%

1%7%

3%

1a

1b

1

2

3

4

5

6

3%

78%

3%

11%

5%

n=2879 n=3162

Genotyp 3u 7-11%

2016 2017

Flisiak R, Zarębska-Michaluk D, Janczewska E et al. J Viral Hepat. 2018; doi: 10.1111/jvh.12861.Data on file - EpiTer-2, 3-03-2018

9

95 96 97100

90

100

92

10095

100

78

96

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

G1 G1a G1b G2 G3 G4

F0-F3 F4

42

44

24

26

78

81

27

27

2356

2427

1282

1355

4

4

1

1

143

159

137

175

102

102

45

47

SVR zależnie od genotypów, ITTEpiTer-2, stan na 3-03-2018, N=4447, 22 ośrodków

Data on file - EpiTer-2, 3-03-2018

84%

non-SVR

16%

10

bez marskości - 89%

GT3 - 11% niepowodzenia w GT3 - 16%

Glekaprewir/Pibrentaswir - ChPL

2%

11

Glekaprewir/Pibrentaswir8 tygodniowa, pangenotypowa opcja

terapeutyczna możliwa do stosowania u

87%polskich pacjentów

12

W roku 2017 spośród 3184 chorych zarejestrowanych do leczenia w bazie Epiter-2,8 tygodniową terapię otrzymało 369 chorych

12%polskich pacjentów

13

Genotyp 1 Genotyp 3

Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2018;378:354-69

Glekaprewir/Pibrentaswir = MAVIRETSVR po 8 vs. 12 tygodniowej terapii chorych bez marskości

zakażonych genotypami 1 i 3 HCV

Glekaprewir/Pibrentaswir = MAVIRETSVR po 8 tygodniowej terapii chorych bez marskości

zakażonych genotypami 1–6 HCV

BT - przełom; mITT - modified intent-to-treat (wykluczono niepowodzenia nie wirusologiczne);RL - nawrót;

Maviret™ SmPC. Puoti M, et al. J Hepatol 2017; 66(Suppl):S721 (poster presentation, SAT-233).

Zintegrowana analiza skuteczności u dotychczas nieleczonych lub po niepowodzeniu SOF±pegIFN±RBV w 7 badaniach klinicznych 2 i 3 fazy

99 98 95 93100

90

0

20

40

60

80

100

GT1 GT2 GT3 GT4 GT5 GT6

SVR

12

(%

)

383387

193197

177186

4346

22

9‡

10

ITT98% [807/828]

99,7 99 97 100 100 100

0

20

40

60

80

100

GT1 GT2 GT3 GT4 GT5 GT6

SVR

12

(%

) mITT99% [807/816]

383384

193195

177183

4343

22

99

†

1 BT1 BT5 RL

2 RL

nN

nN

98 100 99 100 98 100 100 100 98 99

0

20

40

60

80

100

Mężczyźni Wiek≥ 65 lat

BMI ≥ 30 Czarni PRS-exp HIV-1/HCV PPI Na OST RNA ≥ 6 M IU/mL

< 80% or> 120%dawki

SVR

12

(%

)

Glekaprewir/Pibrentaswir = MAVIRET wyjściowa charakterystyka chorych nie wpływa na

skuteczność leczenia

Puoti M, et al. J Hepatol 2017; 66:S721 (poster presentation, SAT-233).

409416

8787

150152

4040

168171

1515

5959

6161

197201

8788

16

Glekaprewir/Pibrentaswir = MAVIRET8 tyg. wystarczające u zakażonych GT 1-6 HCV z niewydolnością nerek

(EXPEDITION-5)

Persico M, Flisiak R, Abunimeh M et al. ILC-EASL 2018, THU-363

8 - w e e k s

G / P

1 2 - w e e k s

G / P

1 6 - w e e k s

G / P

O v e r a l l

IT T

O v e r a l l

m IT T

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0%

Pa

tie

nts

wit

h S

VR

12

9 6

B re a k th ro u g h

R e la p s e

D is c o n t in u a t io n

M is s in g S V R 1 2

0

0

2 (2 % )

1 (1 % )

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

R e a s o n fo r

n o n - re s p o n s e , n ( % )

ITT

1 0 0 1 0 0 1 0 0

0

0

2 (2 % )

1 (1 % )

9 7

8 1

8 4

1 3

1 3

4

4

9 8

1 0 1

9 8

9 8

*

* Niedrożność i świąd (tylko świąd był związany z terapią)

Krishnan P, et al. J Hepatol 2017; 66(Suppl):S500 (poster presentation, FRI-205).

97 100 99 100

0

20

40

60

80

100

SVR

12

(IT

T) %

GT1 GT2 GT3 GT4–6

6971

2626

6465

2020

Zintegrowana analiza skuteczności u chorych z wyrównaną marskością wątrobyw 8 badaniach klinicznych 2 i 3 fazy

Glekaprewir/Pibrentaswir = MAVIRETSVR przy 12 tygodniowej terapii chorych z marskością

zakażonych genotypami 1–6 HCV

Czy podobna skuteczność jest możliwa po 8 tygodniowej terapii?

18

Glekaprewir/Pibrentaswir8 tygodniowa, pangenotypowa opcja

terapeutyczna możliwa do stosowania u

98%polskich pacjentów

Jeżeli wyniki badania fazy 3b u chorych z marskością wątroby potwierdzą skuteczność umożliwiającą zmianę ChPL

* 1 przypadek powiązany ze wzrostem stężenia bilirubiny(< 2 × ULN) ujawniony 1 dzień po zakończeniu leczenia – nieprawidłowości laboratoryjne sugerowały podłoże cholestatyczne prawdopodobnie związane z kamieniami żólciowymi

Dufour J, et al. J Hepatol 2017; 66(Suppl):S721 (poster presentation, FRI-238).

Zdarzenie , n (%)bez

marskościN = 1977

wyrównanamarskośćN = 288

Jakiekolwiek AE 1316 (67) 213 (74)AE występujące u ≥ 10% leczonych

zmęczenie 363 (18) 58 (20) bóle głowy 272 (14) 47 (16)

Jakiekolwiek poważne AE (SAE) 31 (2) 17 (6)SAE związane z terapią 1 (< 0.1) 0AE prowadzące do przerwania terapii 8 (0.4) 0AE związane z terapią na poziomie ≥ 3 4 (0.2) 0Jakiekolwiek śmiertelne AE 2 (0.1) 0Zgony 5 (0.3) 1 (0.3)ALT, poziom ≥ 3 (> 5 × ULN)* 2/1975 (0.1) 0Bilirubina, poziom ≥ 3 (> 3 × ULN) 6/1975 (0.3) 2/288 (0.7)

Glekaprewir/Pibrentaswir = MAVIRETwysoki profil bezpieczeństwa niezależnie od zaawansowania

choroby wątroby

Podsumowanie

1. Glekaprewir i Pibrentaswir są najbardziej aktywnymilekami anty-HCV w swoich klasach i spełniają kryteriumpangenotypowości.

2. Aż 87% chorych w Polsce może być leczonych GLE/PIBprzez zaledwie 8 tygodni ze skutecznością bliską 100%.