Rak płuca - na co zwrócić uwagę

Halina Batura-GabryelKatedra i Klinika Pulmonologii, Alergologii i Onkologii Pulmonologicznej

Uniwersytet Medyczny PoznańKraków 24.11.2017

Rak płuca świat

• 1,6 mln/rok zgonów na świecie Brambilla E, Travis WD. Lung cancer. In: World Cancer Report, Stewart BW, Wild CP (Eds), World Health Organization, Lyon 2014

• 1,61 mln/rok nowych rozpoznań

• 12,7% wszystkich nowotworów

• przeżycia 5-letnie 11,2% M i 13,9% K

Płeć Zachorowania Zgony

Kobiety 6915 6647

Mężczyźni 14 609 15981

Razem 21 524 22 628

Rak płuca Polska 2013

30,7

11,9

8,2

6,4

5,1

4,5

3,1

2,9

2,8

2,6

0 10 20 30 40

Płuco

Jelito grube

Gruczoł krokowy

Żołądek

Pęcherz moczowy

Trzustka

Nerka

Białaczki

Mózg

Przełyk

15,9

13,9

12,1

6,2

5,6

4,5

4

3,3

3

2,9

0 5 10 15 20

Płuco

Pierś

Jelito grube

Jajniki

Trzustka

Żołądek

Szyjka macicy

Mózg

Trzon macicy

Białaczki

Struktura (%) zgonów na nowotwory złośliwe w Polsce w roku 2013u mężczyzn u kobiet

Didkowska J., Wojciechowska U. Nowotwory Złośliwe w Polsce 2013 http://onkologia.org.pl

Rak płuca - epidemiologia

Mediana wieku dla zachorowań 67 lat

Krajowy Rejestr Nowotworów http://onkologia.org.pl/raporty/ Dostęp: styczeń 2017 r.

Rak płuca - przeżycia

Krajowy Rejestr Nowotworów http://onkologia.org.pl/raporty/ Dostęp: styczeń 2017 r.

RAK PŁUCA - ŚCIEŻKA POSTĘPOWANIA Podejrzenie raka płuca

Rozpoznanie

Plan leczenia i leczenie

CZY PACJENT MA RAKA?

• i badanie przedmiotowe

• RTG, TK,

• bad. lab.

• FBR, ew. EBUS, inne

• Histopat, cytol, immunohistocheWywiadmia, mutacje EGFR, ALK

CZY CHORY MOŻE I CHCE BYĆ LECZONY PRZECIW -NOWOTWOROWO?

• Stopień zaawansowania

• Stan ogólny chorego (PS)

• Choroby współistniejące

• Preferencje chorego

KONSYLIUM

Ustal:

1. Rodzaj

2. Plan leczenia

LECZ KONTROLUJ

9

• Niepokojące objawy

• Zmiany w RTG lub TK wykonanym z innych powodów, badanie okresowe, wykrycie przypadkowe

• Nieprawidłowości wykryte w badaniach przesiewowych raka płuca

• Inne

Punkty wyjścia do diagnostyki w kierunku raka płuca

RP – rola pulmonologa - ocenaH .Batura-Gabryel, J. Goździk-Spychalska: Rozpoznawanie raka płuca” [w] Praktyczny przewodnik po diagnostyce i terapii chorób

nowotworowych” Poznań 2017, 28-39. ISBN: 978-83-946385-1-1

• wywiad,

• odchylenia w badaniu przedmiotowym,

• RTG klatki piersiowej

Wstępna

POZ• kliniczna ekspansja, PS,

• optymalne miejsce i techniki pobrania pierwszego materiału tkankowego,

• FBR z biopsją przezoskrzelową ,EBUS, EUS

• Typ, i podtyp histopat. RP. U części chorych z NDRP bad. genet. i immunol.

Pogłębiona

pulmonolog

• współchorobowość, wtórne komplikacje, zespoły paranowotworowe,

• stan czynnościowy ukł. odd., serc.-naczyn

• stan psychiczny, wyniki badań

• preferencje chorego

Inne czynniki

wpływające

na terapię RP

Opieka personalizowana i holistyczna

DIAGNOZA PS

Stopień zaawans

Typ podtyp histol.

Bad molekul.

Preferencje chorego

Choroby inne

Bad.

czynnośc

PS

wiek

PACJENT

GUZ

• Badania patomorfologicznei molekularne

Cele oceny patomorfologicznej

• definitywne potwierdzenie rozpoznania RP,

• różnicowanie zmian pierwotnych od przerzutów,

• określenie typu i podtypu histologicznego, badania IHC, molekularne,

• po resekcji miąższu płucnego ocena stanu tzw. marginesu chirurgicznego,

• ew. biopsja powtórna.

Dokładne rozpoznanie typu histologicznego raka płuca ukierunkowuje dalszą diagnostykę molekularną i u części chorych umożliwia wybór metody

systemowego leczenia.

Typy histopatologiczne raka płuca

Krzakowski M. i wsp. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2013 r. http://onkologia.zalecenia.med.pl/

rak gruczołowy

rak płaskonabłonkowy

rak drobnokomórkowy

rak wielkokomórkowy

pozostałe

10%

15% 40%

30%

NDRP

Badanie mikroskopowe

NSCLC85%

SCLC15%

RAK GRUCZOŁOWY

(ADC)

RAK PŁASKONABŁONKOWY

(SQSCLC)NSCLC-NOS

Typ guza Barwienie

Rak płuca

Gruczolakorak Dodatni: TTF-1, napsin A, CK7 , mucicarmine,

PAS-D

Rak płaskonabłonkowy Dodatni: p 40, p 63, CK 5/6, desmoglein

ujemne CK 7 (zazwyczaj)

Rak drobnokomórkowy Dodatni: TTF-1, synaptophysin

Zmiennie: Chromogranin

Rak neuroendokrynny Dodatni: Chromogranin, synaptophysin,

epithelial stains

BADANIE IMMUNOHISTOCHEMICZNE

CK: cytokeratin

TTF-1: thyroid transcription factor

PAS-D: Periodic acid Schiff with diastase predigestion

Rola patomorfologa w diagnostyce raka płuca

▪ NSCLC-NOS

TTF-1 (+), p40/63 (-) NSCLC, prawdopodobnie ADC

TTF-1 (-), p40/63 (+) NSCLC, prawdopodobnie SQCLC

TTF-1 (-), p40/63 (-) NSCLC-NOS

+ ADCBadania

molekularne

Kiedy wykonujemy badanie molekularne?

• rak gruczołowy płuca

• postać mieszana NDRP z obecnością utkania gruczołowego

• brak możliwości wykluczenia obecności komórek gruczołowych NDRP w materiale skąpym (NOS)

BADAŃ GENETYCZNYCH NIE WYKONUJE SIĘ gdy w materiale badanym są tylko komórki raka

płaskonabłonkowego, drobnokomórkowego lub rakowiaka

Cele diagnostyki molekularnej NDRP

• Mutacje aktywujące genu EGFR

• Brak mutacji oporności genu EGFR

• Rearanżacja genu ALK

Identyfikacja chorych potencjalnie wrażliwych na leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej/kinazy ALK

• Stopień zaawansowaniaStan sprawności PS

Stopień zaawansowania

• Ogólne założenia

Stopień Zaawansowanie

0 rak in situ (rak utajony)

I i II nowotwór ograniczony do narządu pierwotnego

III rozległe zmiany lokalne, często obejmujące regionalne węzły chłonne

IV obecne przerzuty odległe

U około 40% chorych na NDRP stwierdza się pierwotne uogólnienie

Niedrobnokomórkowy rak płuca – stopnie zaawansowania

Krzakowski M. i wsp. Onkologia Kliniczna t. II, 2015, Via Medica Wydawnictwo Gdańsk 2015, wyd.3

IV

IIIA*-IIIB

I-IIIA

* Stopień IIIA: bez możliwości przeprowadzenia pierwotnego leczenia chirurgicznego

30%

30%

40%

Rak płuca. Najczęstsze lokalizacje przerzutów

Mózg

Regionalne węzły chłonne

Wątroba

Nadnercza

Kości

Skala oceny sprawności chorego wg ECOG

• Skala ECOG (skala sprawności ECOG, skala sprawności według EasternCooperative Oncology Group) – skala, pozwalająca określić stan ogólny i jakość życia pacjenta z chorobą nowotworową

24

załącznik nr 8 do zarządzenia nr 80/2014/DGL Prezesa NFZ z dnia 5 grudnia 2014 roku

• Leczenie

KONSYLIUM RP

PLAN

DZIAŁANIA

Torakochirurg

Onkolog

Radiotera-

peuta

Radiolog

Pulmonolog

Patolog

DIAGNOZA

LECZENIE

LIDERKOORDYNATOR

Strategia leczenia raka płuca

• Decyzje terapeutyczne podejmuje zespół interdyscyplinarny najlepiej w wyspecjalizowanym centrum diagnostyki i leczenia RP.

• Każdy pacjent powinien przerwać palenie tytoniu

• Leczenie przeciwnowotworowe systemowe powinniśmy indywidualnie zaoferować każdemu pacjentowi, jeśli nie ma przeciwskazań.

• Pacjent powinien być objęty wczesną opieką paliatywną.

CTHLeki molek.RTH

Chirurgia+/- CTH+/- RTH

RTHLeczenie objawowe

CTH

Stadium miejscowego zaawansowania Stadium nawrotu / rozsiewu

Stadium oporności

NDRP – WYBÓR LECZENIA

RTH

Leczenie NDRP

• Torakochirurgia

• Radioterapia

• Radiochemioterapia

• Chemioterapia

• Leczenie ukierunkowane molekularnie

• BSC

15%

5%

40%

15%

15%

10%

Inhibitory kinaz tyrozynowych w NDRP

• erlotynib

• gefitynib

• icotinib

• afatynib

• dakomitynib

• neratynib

1 generacja

EGFR

ALK

• kryzotynib

2 generacja

3 generacja

• cerytynib, alectinib, brygatynib 2 generacja

• ozymertynib

1 generacja

• lorlatynib 3 generacja

Media

na P

FS [

mie

siące

]

erlotynib

OPTIMALEURTAC

dwulekowa chemioterapia na bazie związków platyny

13,7

9,5

8,08,4

10,810,4

5,1

6,36,3

5,34,6

5,4

14

12

10

8

6

4

2

16

0

gefitynib

IPASSFirst-

SIGNALWJTOG3405

NEJSG002

LUX-LUNG 3

afatynib

6,9

11,1

OPTIMALEURTAC IPASSFirst-

SIGNALWJTOG3405

NEJSG002

LUX-LUNG 3

LUX-LUNG 6

5,6

LUX-LUNG 6

11,0

Costa, et al. Clin Cancer Res 2014; Chen i wsp. Ann Oncol 2013, 00: 1-7;Han i wsp. J Clin Oncol 2012, 30:1122-1128.; Mitsudomi i wsp. Lancet Oncol 2010;

Maemondo i wsp. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388; Sequist i wsp. J Clin Oncol 2013, 31:3327-3334; Wu i wsp J Clin Oncol, 2013 ASCO Annual Meeting Abstr. 8016.

IKT EGFR mut (+) PFS

p<0,05

NDRP – LECZENIE TKI

Niwolumab

marzec 2015 – rejestracja w USA – II linia w NDRP-SCClipiec 2015 – rejestracja w EU – II linia w NDRP-SCC

kwiecień 2016 – rejestracja w USA – II linia w NDRP - nie SCCsierpień 2016 – rejestracja w EU – II linia w NDRP - nie SCC

Pembrolizumab

grudzień 2015 – rejestracja w USA – II linia w NDRPlipiec 2016 – rejestracja w EU – II linia w NDRP

październik 2016 – rejestracja w USA – I i II linia w NDRP

Leki immunokompetentne anty PD-1

Blokada punktów kontrolnych(niwolumab)

Charakterystyka Produktu Leczniczego Opdivo, styczeń 2017

Receptor zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1) jest ujemnym regulatorem aktywności limfocytów T.

Przyłączenie się do receptora PD-1 ligandów PD-L1 i PD-L2, które są obecne na komórkach prezentujących antygen, komórkach nowotworowych lub innych w mikrośrodowisku guza, powoduje zahamowanie proliferacji limfocytów T oraz wydzielania cytokin.

Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym z klasy IgG4, które wiąże się z receptorem PD-1 i blokuje jego oddziaływanie z ligandami PD-L1 i PD-L2.

STOPIEŃ IIIB - IV RAK PŁUCA Z REARANŻACJĄ ALK

„OLIGOPROGRESJA”

Kryzotynib

UOGÓLNIONATERAPIA MIEJSCOWA

(CHIRURGIA LUB RADIOTERAPIA)

+ TERAPIA CELOWANA(KONTYNUACJA)

POWTÓRNA BIOPSJA

(rekomendowana)

PROGRESJA CHOROBY

CerytynibAlektynib

NDRPZ MUTACJĄ AKTYWUJĄCĄ EGFR

PS 3 -4PS 0 – 2

OLIGOPROGRESJA

gefitinib, erlotinibafatinib

PROGRESJA UOGÓLNIONA

TERAPIA MIEJSCOWA (CHIRURGIA, RADIOTERAPIA)I KONTYNUACJA SYSTEMOWEJ

TERAPI CELOWANEJ

POWTÓRNA BIOPSJA, PŁYNNA

PROGRESJA CHOROBY

Exon 20 T790MMutacja +

Chemioterapia oparta na cisplatynie

ozymertynib

Exon 20 T790MPowtórna biopsja

niemożliwa

NDRPZ MUTACJĄ AKTYWUJĄCA EGFR ESMO 2016

PS 3 -4PS 0 – 2

OLIGOPROGRESJA

gefitinib, erlotinibafatinib

PROGRESJA UOGÓLNIONA

TERAPIA MIEJSCOWA (CHIRURGIA, RADIOTERAPIA)I KONTYNUACJA SYSTEMOWEJ

TERAPI CELOWANEJ

POWTÓRNA BIOPSJA, PŁYNNA

PROGRESJA CHOROBY

Exon 20 T790MMutacja +

Chemioterapia oparta na cisplatynie

ozymertynib

Exon 20 T790MPowtórna biopsja

niemożliwa

NDRP NIEPŁASKONABŁONKOWY ESMO 2016

TESTY MOLEKULARNENEGATYWNE

MUTACJA EFGRREARANŻACJA ALK

CHT 2 leki 4-6 cykli :- Cisplatyna +: pemetrexed, -Karboplatyna +: paklitaxel

CHT 4-6 cykli :2 leki karboplatyna+Monoterapia: winorelbinagemcytabina, docetaxel

BSC

II LINIA KRYZOTYNIB

PS 0 – 1Remisja częściowa

lub stabilizacja

Kryzotynib [I, A]gefitynib; erlotynib [+/-

bewacyzumab; afatinib

<70 r. ż. i PS 0 - 1 < 70 r. ż. i PS 2, lub > 70 r. ż. i PS 0 - 2 PS 3 - 4

Terapia podtrzymująca:

Pemetrexed (zmiana) lub

(kontynuacja) , Erlotynib (EGFR

aktywacja mutacji)

BSC PS 3-4 PROGRESJA

PS 0 - 2

Mężczyzna lat 59 z uporczywym kaszlem, utratą masy ciała i krwiopluciem

• Pacjent lat 59 został przyjęty do Kliniki Pulmonologii • z podejrzeniem rozsianego procesu nowotworowego

wywodzącego się pierwotnie z płuca.

• Wcześniej nie chorował przewlekle.

• Wywiad nikotynowy: 20 paczkolat, od 20 lat nie pali.

Dotyczasowy przebieg choroby:• Od września 2016 uporczywy kaszel i osłabienie,

początkowo rozpoznano infekcję dróg oddechowych, pacjent pobierał antybiotyk bez poprawy.

Przebieg diagnostyki 1.

• Październik 2016 – utrata masy ciała, epizod krwioplucia.

• W szpitalu TK klatki piersiowej - w obu płucach liczne zmiany naciekowe (meta?) oraz liczne ogniska meta w wątrobie i w węzłach chłonnych górnego piętra jamy brzusznej – podejrzenie ogniska pierwotnego nowotworu w trzustce / przewodzie pokarmowym

• Fiberobronchoskopia bez zmian.

• Pacjent został skierowany do Kliniki Gastroenterologii.

Przebieg diagnostyki 2.

W Klinice Gastroenterologii:• Endoskopia górnego i dolnego odcinka przewodu

pokarmowego bez zmian

• TK jamy brzusznej - nie stwierdzono ogniska pierwotnego w przewodzie pokarmowym i narządach jamy brzusznej

• W dolnym lewym polu płucnym w TK jamy brzusznej zmiana mogąca być guzem pierwotnym

• Pacjent został skierowany do Kliniki Pulmonologii.

Przebieg diagnostyki 3.

• Dolegliwości przy przyjęciu:• uporczywy kaszel, • niewielkie krwioplucie występujące 1-2 x w tygodniu• utrata masy ciała ok 10 kg w ciągu 6 mies.

• W badaniu przedmiotowym:• Budowa szczupła• Osłuchowo u podstawy płuc trzeszczenia• Badalna powiększona, twarda, niebolesna wątroba

wystająca spod łuku żebrowego na 3 palce• i wypełniająca nadbrzusze

TK klatki piersiowej

W segmentach podstawnych płuca prawego rozległe obszary pogrubieniaprzegród międzyzrazikowych i obszary matowego szkła – limfangitiscarcinomatosa. Zmiany naciekowe z komponentą niedodmową w płucu lewym.Płyn w lewej opłucnej.

TK jamy brzusznej

• Wątroba powiększona z licznymi ogniskami meta do 41 mm średnicy

Bronchofiberoskopia

Na ścianie oskrzela widoczny obszar zmienionej błony śluzowej –pobrano wycinki

Przypadek - rozpoznanie

• Patomorfologia: Adenocarcinoma.

• IHC immunohistochemiczne

TTF1 (+), CK7 (+), CDX2 (-), CK20 (-),

CD10 (+/-), p40 (-)

naciekający gruczolakorak pierwotny płuca.

• Mutacja aktywująca genu EGFR: ujemne

• Rearanżacja genu ALK: dodatni (met. FISH)

Czas od pierwszych objawów do rozpoczęcia leczenia: 7 miesięcy.

Leczenie

• Chemioterapia: cisplatyna + pemetreksed

Komentarz:

• I linia leczenia brak możliwości zastosowania

inhibitorów kinaz tyrozynowych EGFR (-)

• II linia leczenia, leczenie celowane -kryzotynib dostępny w ramach programu lekowego od 2. linii leczenia)

Leczenie

• I linia leczenia od marca 2017: 4 cykle chemioterapii cisplatyna + pemetreksed;

Po 2 cyklach – częściowa remisjaPo 4 cyklach: progresja

• II linia leczenia – kryzotynibPo 2 miesiącach – progresja

• III linia leczenia (PS1, dobra tolerancja wcześniejszego leczenia)

docetaksel.

Po 2 cyklach – częściowa remisja. Pacjent kontynuuje III linię leczenia.

NDRP NIEPŁASKONABŁONKOWY ESMO 2016

TESTY MOLEKULARNE MUTACJA EFGRREARANŻACJA ALK

CHT 2 leki 4 cykle :Cisplatyna + pemetrexed,

CHT 4-6 cykli :2 leki karboplatyna+Monoterapia: winorelbinagemcytabina, docetaxel

BSC

II LINIA KRYZOTYNIB, III LINIA DOCETAXEL

PS 0 – 1Remisja częściowa

lub stabilizacja

Kryzotynib [I, A] NEGATYWNE gefitynib; erlotynib [+/-

bewacyzumab; afatinib)

<70 r. ż. i PS 0 - 1 < 70 r. ż. i PS 2, lub > 70 r. ż. i PS 0 - 2 PS 3 - 4

Terapia podtrzymująca:

Pemetrexed (zmiana) lub

(kontynuacja) , Erlotynib (EGFR

aktywacja mutacji)

BSC PS 3-4 PROGRESJA

PS 0 - 2

Przebieg leczenia• Maj 2017 – nasilenie krwioplucia, masywny

obrzęk kończyny dolnej lewej do wysokości pachwiny

• w USG Doppler masywna proksymalna zakrzepica żył głębokich kończyny dolnej lewej,

• w TK zatorowość płucna w obrębie tętnic segmentowych

Przebieg leczenia

• Czerwiec 2017 –odma opłucnowa samoistna po stronie lewej (leczenie zachowawcze)

Komentarz

1. Trudności diagnostyczne – długi czas do rozpoznania, wątpliwości co do ogniska pierwotnego

2. Badania molekularne (EGFR -, ALK +), leczenie celowane

3. Zespoły paranowotworowe – masywna zakrzepica żył k. dolnej, zatorowość płucna

Przyczyny późnego wykrywania

Długi okres bezobjawowy

Niedostateczna edukacja chorych

Niecharakterystyczne objawy

Późne zgłaszanie się chorych do lekarza

Radzikowska E.: Medycyna po Dyplomie 2008; 17, 6: 145-151,

T. Orłowski, P.Rudziński:. Torakochir Pol 2005;2:146-158.

Leczenie raka płuca w Polsce - wnioski

• Przeżycie chorych na RP w Polsce jest niższe w porównaniu do większości krajów w Europie

• Leczenie RP mimo dużej społecznej wagi problemu, nie jest dostatecznie finansowane - pacjent z tego powodu nie otrzymał rekomendowanego leczenia.

• Mimo pojawienia się innowacyjnych leków

o udowodnionej skuteczności, w Polsce do wielu

z nich nie ma dostępu, gdyż nie są refundowane.

Dziękuję za uwagę...