Wątroba niemłodzieńcza

Jacek Juszczyk

2

1. Normalna wątroba noworodka. Komórki hemopoetyczne → . HEx310

Scheuer PJ: Liver biopsy interpretation, Bailliere Tindall, London, 1988, Fourth Ed.

1938

Komórki hemopoetyczne (strzałki) w sinusoidach i przestrzeniach bramno-żółciowych

3

2. Normalna wątroba u osoby w starszym wieku. Zróżnicowanie wielkości jąder komórkowych. HEx355

Scheuer PJ: Liver biopsy interpretation, Bailliere Tindall London, 1988, Fourth Ed.

2008

Zróżnicowanie wielkości jąder hepatocytów

Struktura i funkcja wątroby w wieku> 65 lat

• Zmniejszenie objętości narządu o 20-40% a przepływu krwi o 35%

• Poliploidalność jąder komórkowych hepatocytów

• Zmniejszenie objętości siatki śródplazmatycznej gładkiej (zmniejszenie syntezy białek)

• Akumulacja lipofuscyny (generacja reaktywnych związków tlenu)

Wg art. przeglądowych:

Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954; Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204; Kim H ea: Cur Opin Gastroenterology 2015;31:184-191

4

Wątroba: złogi lipofuscyny w lizosomach (mikroskop elektronowy, pow. 11 500-krotne)

5 Juszczyk J: praca habilitacyjna, AM Poznań, 1978; zdjęcie: prof. W. Biczysko

Struktura i funkcja wątroby w wieku> 65 lat

• Dysfunkcja mitochondriów (dysfunkcja energetyczna)

• Defenestracja komórek śródbłonka z pogrubieniem (do 50%) błon komórkowych (pseudokapilaryzacja): zmniejszenie endocytozy (depozyty metaboliczne: hialuroniany, siarczan hondroityny)

Wg art. przeglądowych:

Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954; Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204; Kim H ea: Cur Opin Gastroenterology 2015;31:184-191

6

Struktura i funkcja wątroby w wieku> 65 lat

• Upośledzenie regeneracji (epigenetyczne wyciszenie genów proliferacji)

• Zwiększona aktywność komórek Browicza-Kupffera

• Zwiększenie reakcji prozapalnych („inflamm-aging”)

• Zmniejszenie efektywności eliminacji wolnych rodników (wzrost stresu oksydacyjnego)

• Zmiany w strukturze mikrobiomu jelitowego

Wg art. przeglądowych:

Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954; Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204; Kim H ea: Cur Opin Gastroenterology 2015;31:184-191; Chen J ea: Aliment Pharmacol Ther 2013;39:117-124

7

Mikrobiom jelitowy człowieka [“ukryty narząd”]

• Ok. 2000 gatunków bakterii

• Masa 1,5 kg; 1013 bakterii

• Komórki człowieka 1012

• 150 x więcej genów niż organizm ludzki

• 3 enterotypy: Bacteroides, Prevotella, Ruminococcus

• W tym oportunistyczne, potencjalnie patogenne (np. Clostridium difficile)

• Różnice: światło jelita a błona śluzowa

Qin J ea: Nature 2010;464:U59-U70

Clemente JC ea: Cell 2012;148:1258-1270

8

Mikrobiom jelitowy w różnych fazach życia ludzkiego Peterson CT ea: Clin&Exper Immunol 2014;179:363-377

Stały rdzeń mikrobiomu

Enterokoki Bacteroides spp. Enterobakterie Clostridium

Bacteroides, Prevotella, Ruminococcus

Inne komórki nienabłonkowe

Komórki Browicza-Kupffera

Limfocyty

Komórki śródbłonka

i gwiaździste

Tolerancja wątrobowa wobec bakterii jelitowych

Son G. et al. Gastroenterol Res Pract 2010

Wątroba otrzymuje 70% krwi z żyły wrotnej. Jest filtrem między niesterylnym jelitem

a sterylną krwią obwodową

10

Struktura i funkcja wątroby w wieku> 65 lat

• Zwiększona zapadalność na autoimmunologiczne zapalenie wątroby (25%, bezobjawowe, już w stadium marskości; HLA-DR4+)

• Zmniejszenie sekrecji kwasów żółciowych i soku żołądkowego (zaburzenia trawienia, dysfagia, zaparcia)

Wg art. przeglądowych:

Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954; Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204; Kim H ea: Cur Opin Gastroenterology 2015;31:184-191; Chen J ea: Aliment Pharmacol Ther 2013;39:117-124

11

Stłuszczenie wielkowodniczkowe wątroby z naciekami zapalnymi w przestrzeniach bramnych

12

B. Bolewska: praca doktorska, AM Poznań, 1999; promotor: prof. J. Juszczyk

Lipidy w wątrobie niemłodzieńczej: zależności, skutki, paradoksy

NAFLD: niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątrob >5% hepatocytów + oporność na insulinę:

• NAFL: niealkoholowe stłuszczenie wątroby

• NASH: niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby

• Częstość NAFLD: 15% - 72%

• Przewaga mężczyzn (niezależny czynnik ryzyka), ok. 2 x > niż u kobiet

• NAFLD: obowiązkowe badania w kierunku cukrzycy

• Ryzyko postępu: T2DA + NAFL

• Komponent zespołu metabolicznego

• Włóknienie: przyrost o 10 NAFL 14 lat, NASH 7 lat (20% szybciej)

• Ryzyko raka wątrobowokomórkowego: marskość – 7%/5 lat, bez – 0,25%

Wg art. przeglądowych:

Aravinthan A ea: J Hepatol 2013;58:549-556; Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954; Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204; Kim H ea: Cur Opin Gastroenterology 2015;31:184-191;

13

Lipidy w wątrobie niemłodzieńczej: zależności, skutki, paradoksy

• Paradoks odwróconej litery „U” (globalne badania u 53 337 pacjentów): im starsza grupa wiekowa > 65 lat, tym mniejsze odsetki zmian stłuszczeniowych w wątrobie

• Zaawansowanej marskości w NASH towarzyszy redukcja stłuszczenia

Wg art. przeglądowych:

Aravinthan A ea: J Hepatol 2013;58:549-556; Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954; Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204; Kim H ea: Cur Opin Gastroenterology 2015;31:184-191;

14

Zaawansowana marskość wątroby w NASH: redukcja stłuszczenia

Wg: Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204

15

Zaawansowana marskość wątroby w NASH: redukcja stłuszczenia: domniemane powody

• Zwiększone stężenie adiponektyny

• Przebudowa drzewa naczyniowego wątroby (”shunts”)

• Procesy kataboliczne w marskości

• Narastające depozyty kolagenu

Wg art. przeglądowych:

Aravinthan A ea: J Hepatol 2013;58:549-556; Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954

16

Ewolucja zmian wątrobowych w przebiegu choroby stłuszczeniowej

Aging Cell Volume 12, Issue 6, pages 950-954, 30 JUL 2013 DOI: 10.1111/acel.12128 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12128/full#acel12128-fig-0001

17

Leczenie choroby stłuszczeniowej wątroby

• Brak leku i ścisłych rekomendacji

• Restrykcja kaloryczna + wysiłek fizyczny ze zmniejszeniem masy ciała o 5-10% = stłuszczenie < o 40%, < hiperlipidemii, wyrównywanie nadciśnienia

• Metformina: brak wpływu na zmiany histopatologiczne

• Pioglitazon: brak wpływu na włóknienie (objawy niepożądane – sercowo/naczyniowe, złamania)

• UDCA: brak poprawy histopatologicznej

• Vit. E: pacjenci bez marskości i cukrzycy

Wg art. przeglądowych:

Aravinthan A ea: J Hepatol 2013;58:549-556; Stine J ea: Current Gastroenterol Rep 2013;15:299;

18

Leki powodujące uszkodzenie wątroby (DILI)

• Pochodna wielu czynników:

Stopień upośledzenia metabolizmu (faza I: hydrolizacja, deakylacja, redukcja) z udziałem cytochromu P450 i in. mechanizmów

Alkohol + lek

Ostre DILI: częstość niezależna od wieku

Częściej niż u młodszych cholestaza

Wysoka toksyczność: izoniazyd (postać ciężka 1/10) i rifamycyna

Wg art. przeglądowych:

Stine J ea: Current Gastroenterol Rep 2013;15:299; Bertolotti M ea: Worl J Gastroenterology; 2014;39:14185-14204; Kim H ea: Cur Opin Gastroenterology 2015;31:184-191

19

Leki powodujące uszkodzenie wątroby (DILI)

Interakcje lekowe , w tym WIELOLEKOWOŚĆ:

Europa: średnio 5 leków lub więcej

Leki recepturalne + OTC (w tym zioła bez znajomości toksyczności)

Najczęściej objawy niepożądane: niesterydowe przeciwzapalne, antydepresanty, benzodiazepiny

Wg art. przeglądowych:

Aravinthan A ea: J Hepatol 2013;58:549-556; Stine J ea: Current Gastroenterol Rep 2013;15:299;

20

Leki o potencjale wywoływania uszkodzenia wątroby typu AIH oraz

(wybrane) preparaty ziołowe (Wg GM Hirschfelda&EJ Heathcote, w :Sherlock’s diseases of the liver and biliary system, red. JS Dooley, ASF Lok, AK Burroughs, EJ

Heathcote,Oxford,Wiley-Blackwell 2011:452-477

Leki Minocyklina Nitrofurantoina Statyny Anty-TNF Interferon-alfa Indometacyna Ramipril Tebinafina Orlistat Dihydralazyna Metyldopa Halotan

Preparaty ziołowe

Artemesia Callilepsis Chrysanthenum Camelia sinensis Crotalaria Echinacea (jeżówka purp.) Gardenia Heliotropium Kavakava(pieprz metystynowy) Kamfora Morinda citrifolia (Noni) Paeonia Senecio (Starzec) Sho-saiko-to Żywokost lekarski i inne

21

Alkohol Standardowa jednostka alkoholowa = 10 g etanolu

Metabolizm: 1 j./godz.

Pół butelki wina (325 ml) 12% = 4,5 j.

„Typowy drink barowy”: 1-3 j.

Piwo 5% 500 ml: 2,5 j.

50 ml 40% wódki = 2 j.

Osoby młode:

Mężczyźni: 3-4 j. alkoholu/dzień (21 - 28 tygodniowo)

Kobiety: 2-3 j. alkoholu/dzień (14 – 21 tygodniowo)

Osoby po 65 r. życia: 2 j.

Tendencja do nadużycia: samotność, depresja

Wyższe stężenia we krwi

Interakcje z lekami

3 j. M a 2 j. K dziennie: protekcyjnie przeciw NAFLD, NASH i włóknieniu* Wg art. przeglądowych:

Aravinthan A ea: J Hepatol 2013;58:549-556; Sheedfar F ea: Aging Cell 2013;12:950-954 * EASL-EASD-EASO 2015

22

Aktywność ALT w zależności od wieku

Badania u 44 232 osób (Włochy)

Vespasiani-Gentilucci U i wsp.: Digestive Liver Disease 2014;46:909-915

Wnioski

1) U osób w wieku podeszłym występują liczne zmiany morfologiczno-czynnościowe w wątrobie

2) Dotyczą także zmian mikrobiomu jelitowego

3) Choroba stłuszczeniowa wątroby może prowadzić do zmian zapalnych, marskości i raka wątrobowokomórkowego (HCC)

4) Paradoksalnie, powyżej 7. dekady życia zmiany stłuszczeniowe i rozwój HCC spotyka się rzadziej, niż u osób młodszych

5) Leczenie zmian stłuszczeniowych: jak u osób młodszych

6) Toksyczne działanie leków: zjawisko kompleksowe - choroby, wielolekowość, tryb życia, alkohol, podłoże genetyczne

24