FINANSOWANIE:: AUTORZY:

Poradnik dla nauczycieli

Budowa leków

(Informacje podstawowe)

Budowa leków - 2 - Informacje podstawowe

Treść

I. WPROWADZENIE ............................................................................................................................ 3

II. Stan rzeczy ...................................................................................................................................... 3

1. Skąd pochodzą pomysły na nowe leki ............................................................................................. 4

2. Badania interdyscyplinarne: chemia / biologia / obliczenia ............................................................. 4

3. Fazy kliniczne .................................................................................................................................. 6

4. Rejestracja / Dopuszczenie / Sprzedaż ........................................................................................... 6

III. Aspekty Etyczne, Prawne i Społeczne (ELSA) budowy leku.......................................................... 7

1. Używanie leków: rzadkie, odpowiednie czy nadmierne? ................................................................. 7

2. Leczenie symptomów czy ludzi? ..................................................................................................... 9

3. Koszty gospodarcze leków ............................................................................................................ 10

4. Badania kliniczne leków do użycia przez ludzi .............................................................................. 11

Budowa leków - 3 - Informacje podstawowe

I. WPROWADZENIE

Niniejszy poradnik dla nauczycieli zawiera informacje na temat pierwszego modułu Xplore

Health: "Jak konstruuje się leki". Wprowadzenie do tematu umożliwia przygotowanie lekcji i

podaje informacje, które uczniowie muszą przyswoić jako podstawę, oraz potrzebne to

przygotowania zajęć wprowadzających. Dokument podaje informacje o osiągnięciach w tych

badaniach oraz aspektach etycznych, prawnych i społecznych zagadnienia.

II. Stan rzeczy

Pierwszy moduł Xplore Health zajmuje się zagadnieniem "odkrywania leku" i bada etapy

konstrukcji leku z punktu widzenia nauki i technologii. Opisuje długi proces odkrycia i

budowy, od badań naukowych, współpracę pomiędzy przemysłem farmaceutycznym,

biotechnologią i naukowcami uniwersyteckimi, po koszty procesu konstrukcji leku, aż do

ostatecznych testów i etapu rejestracji. Proces, który może trwać wiele lat, został

naszkicowany na rysunku poniżej.

Budowa leków - 4 - Informacje podstawowe

W ramach tego modułu należy przedyskutować z uczniami następujące zagadnienia:

1. Skąd pochodzą pomysły na nowe leki

Proces budowy nowego leku od pomysłu do rynku na każdym etapie jest różny. W

przeszłości, wiele leków było odkrywanych przez szczęśliwy przypadek. Pod koniec XX

wieku pojawił się proces celowego projektowania leków, który zaczyna dominować w

procesie budowy, a nowe technologie są kluczowym instrumentem budowy leków. Leki

odkryte w XXI wieku zawdzięczają swoje powstanie rozwojowi wiedzy o działaniu komórek

i organizmów, oraz analizy genomu ludzkiego i innych organizmów.

2. Badania interdyscyplinarne: chemia / biologia / obliczenia

Pierwsze kroki w badaniach nad Odkryciem Leku często są prowadzone przez zespoły

specjalistów różnych dziedzin, chemii, biologii i informatyki i mają przewidzieć

oddziaływania chemiczno biologiczne i przeanalizować olbrzymie ilości danych zebranych

podczas badań.

Tematy badań to:

Genomika i bioinformatyka

Dostęp do danych o sekwencji genomu ludzkiego i innych gatunków umożliwia

naukowcom analizowanie umiejscowienia genów w chromosomach różnych gatunków oraz

rozszyfrowanie białek, które składają się na proteom każdego z gatunków. Wszystkie

analizy wymagają wiedzy bioinformatycznej, a wynikiem jest wiedza o celach działania

leku, przede wszystkim białkach, które można powiązać z odpowiednimi schorzeniami.

Biologia strukturalna i projektowanie leków

Białka, które są przedmiotem oddziaływania leku to trójwymiarowe struktury, które mogą

być zrekonstruowane za pomocą takich technik jak krystalografia rentgenowska i NMR

(Jądrowy Rezonans Magentyczny). Dzięki wykorzystaniu komputerów można analizować

oddziaływanie agentów chemicznych i biologicznych na cel leku. Przyszłe leki można więc

projektować, a po zsyntetyzowaniu można sprawdzić jak zbudowany związek chemiczny

faktycznie oddziałuje. Ten cykl nazywa się Structure-Based Drug Design (SBDD)

[Strukturalne Projektowanie Leku].

Chemia medyczna

Budowa leków - 5 - Informacje podstawowe

Związki chemiczne, które mogą być wykorzystane jako leki muszą zostać zsyntetyzowane

w laboratorium, aby można było przetestować ich oddziaływanie z chorobotwórczym celem

działania leku, gdyż ich oddziaływanie może być zbyt silne, albo w ogóle nie występować,

albo różne od pożądanego. Chemia Medyczna umożliwia optymalizację związków

wskazanych jako kandydaci na etapie wstępnym ("trafienia"), aby wytworzyć związki o

lepszych właściwościach leczniczych ("wiodące").

Testowanie i farmakologia

"Trafienia" i "Wiodące" związki są zazwyczaj badane systematycznie ze względu na

oddziaływanie z białkami (próby biochemiczne), komórkami (próby komórkowe) i

organizmami (próby fenotypowe). Po zidentyfikowaniu związków o obiecujących

właściwościach są one poddawane kolejnym próbom farmakologicznym in vitro i in vivo.

Badania na zwierzętach i odkrywanie leków

Zanim związki będą mogły być wykorzystane jako leki na schorzenia ludzkie, ich działanie

musi być przetestowane na zwierzętach. Próby na zwierzętach są ściśle regulowane tak

aby ograniczać liczbę użytych zwierząt i prowadzić te badania zgodnie z kodami etycznego

postępowania. Badania na zwierzętach w przemyśle farmaceutycznym i biotechnologii

muszą być dopuszczone przez komisje etyczne. Niemniej, instytucje dopuszczające leki

załączenia wyników testów na zwierzętach (gryzoniach, psach, naczelnych (poza ludźmi))

do każdego wniosku o rejestrację.

Metabolizm, toksykologia i bezpieczeństwo leków

Wiodące związki są zazwyczaj testowane ze względu na dostępność biologiczną. Związek

jest dopuszczany do testów na ludziach jeżeli znane są szczegółowo cechy ADMET

(absorpcja, rozkład (distribution), metabolizm, eliminacja i toksykologia) u zwierząt i u ludzi.

Sprawdzanie bezpieczeństwa jest prowadzone na komórkach lub na zwierzętach, aby

wykryć możliwe niepożądane oddziaływania i wybrać związki na najlepszych

właściwościach, które nie są toksyczne.

Związki wybrane do przedklinicznych testów bezpieczeństwa muszą być produkowane w

dużych ilościach, a zanieczyszczenia wynikające z procesu produkcyjnego wykryte i

odseparowane od substancji czynnej w środowisku zgodnym z normami GLP (Good

Laboratory Practices [Poprawne Praktyki Laboratoryjne])

Substancja czynna może zostać dopuszczona do testów na ludziach jeżeli

zanieczyszczenia nie przekraczają wskazanego poziomu bezpieczeństwa a toksyczność

zanieczyszczeń też została przebadana.

Budowa leków - 6 - Informacje podstawowe

Substancje czynne wybrane do testów na ludziach są przygotowywane w formie zdatnej do

recepcji biologicznej zależnie od sposobu podawania (t.j. doustnie, dożylnie etc.). Formuła

leku zazwyczaj wymaga testowania zestawu (substancja czynna + nośnik) ze względu na

stabilność, absorpcję, uwalnianie etc.

3. Fazy kliniczne

Faza kliniczna I

Pierwsza faza obejmuje badanie ochotników dla potwierdzenia bezpieczeństwa związku

już sprawdzonego w testach na zwierzętach. Podaje im się co raz większe dawki. Bada się

możliwe skutki uboczne oraz stężenie w próbkach krwi i moczu. Cechy ADMET substancji

kandydujących objawiające się na ochotnikach są też analizowane statystycznie.

Faza kliniczna II

Druga faza ma określić właściwe dawkowanie. Jeżeli związki przebadane w pierwszej fazie

klinicznej okażą się bezpieczne przy różnych dawkowaniach, można rozpocząć testy

skuteczności substancji kandydujących na pacjentach (ludzkich) cierpiących na

schorzenie, które ma być leczone budowanym lekiem, w warunkach unormowanych przez

agencje kontroli leków. Celem drugiej fazy klinicznej jest ustalenie właściwych dawek i

obserwacja skutków terapii, oraz skutków ubocznych. W większości przypadków, druga

faza kliniczna jest prowadzona w reżimie podwójnej niewiedzy: część pacjentów otrzymuje

lek, część pacjentów otrzymuje placebo (nie oczekuje się żadnych skutków), a nikt z

prowadzących badania i analizujących dane, ani też pacjenci, nie wie kto należy do jakiej

grupy.

Faza kliniczna III

W tej fazie bada się skuteczność leku na chorych. Dla związków, które okazały się

statystycznie skuteczne u pacjentów badanych w drugiej fazie klinicznej, ustala się

skuteczne dawkowanie dla rozległych badań trzeciej fazy klinicznej, zazwyczaj

prowadzonej na większej liczbie pacjentów w wielu krajach. W tej fazie też stosuje się

reżim podwójnej niewiedzy, a ponadto skuteczność i bezpieczeństwo badanego związku

jest porównywana (również w niewiedzy) ze skutecznością związków już dopuszczonych

do użycia dla danego schorzenia. Po trzeciej fazie klinicznej skutki terapii schorzenia na

pacjentach są potwierdzane.

4. Rejestracja / Dopuszczenie / Sprzedaż Lek wprowadzany na rynek po zaaprobowaniu przez agendy nadzoru w każdym kraju lub

obszarze geograficznym (np. European Medical Evaluation Agency, EMEA [Europejska

Agencja Leków], Food and Drug Administration Agency, FDA [Federalna Agencja

Budowa leków - 7 - Informacje podstawowe

Żywności i Lekow (USA)]). Te agencje analizują dokumentację i dopuszczają nowy lek na

rynek bądź domagają się dodatkowych badań, bądź odmawiają dopuszczenia leku ze

względu na nieskuteczność lub możliwe skutki uboczne związane z przyjmowaniem leku

przez ludzi.

Po dopuszczeniu do sprzedaży, podawanie leku pacjentom wymaga przepisu lekarza,

który oceni, czy pacjent może skorzystać na kuracji nowym lekiem. Lekarze analizują

możliwe skutki uboczne związane z przyjmowaniem leku i przekazują raporty o

występujących niepożądanych efektach do agencji nadzoru farmakologicznego w różnych

krajach. Jeżeli nowy lek jest przyjmowany przez znaczną liczbę pacjentów, i pojawiają się

niespodziewane skutki uboczne w statystycznie znaczącej liczbie, lek może zostać

wycofany z rynku.

III. Aspekty Etyczne, Prawne i Społeczne (ELSA) budowy leku

Poniżej przedstawiamy wybór opinii do dyskusji w klasie na temat aspektów etycznych,

prawnych i społecznych (Ethical, Legal and Social Aspects ELSA) procesu budowy leku:

1. Używanie leków: rzadkie, odpowiednie czy nadmierne?

Światowa lekomania

Co raz więcej ekspertów uważa, że żyjemy w świecie lekomanów Nie ulega wątpliwości,

że leki są bezwzględnie konieczne dla chorych i osób które są narażone na znaczne

pogorszenie zdrowia w przypadku ich nie przyjmowania. Nie mniej warto spytać: czy na

pewno każda dolegliwość może zostać wyleczona lekami? Czy przykładamy wystarczającą

uwagę do takich rzeczy jak zróżnicowane i właściwe odżywianie, aktywności fizycznej -

ćwiczeń lub sportu, spędzania odpowiedniej ilości czasu przed telewizorem bądź

komputerem, ograniczeniem spożycia substancji trujących, spędzania czasu z osobami

bliskimi, i ograniczania spożycia leków.

Odpowiedzialność za własne zdrowie

Nasz organizm to cudowne urządzenie, produkt milionów lat ewolucji, ale musimy mu

pomóc, i podejmować decyzje na podstawie znacznie lepiej udokumentowanych

przesłanek, zgodnie z tym co czyni nas szczęśliwymi.

Użycie leków

Rosnąca długość życia jest wprost proporcjonalna do użycia leków we wszystkich

społeczeństwach. Antybiotyki ratują życie, a ich właściwe wykorzystanie jest wprost

skorelowane z rosnącą długością życia.

Budowa leków - 8 - Informacje podstawowe

Nie ma leków nie przynoszących skutków ubocznych (nawet aspiryna ma takie) i należy

zawsze pamiętać, że wszystkie leki, mają większe bądź mniejsze niepożądane skutki

uboczne. Na razie nie potrafimy ich uniknąć. Ryzyko rośnie ze spożyciem. Paracelsus

(1493-1541) lekarz, alchemik i astronom głosił "to dawka czyni truciznę"; a więc każda

substancja podawana w wystarczająco dużych ilościach lub odpowiednio długo okaże się

toksyczna. Systematyczne przyjmowanie leków może prowadzić do zatrucia. Dlatego

należy używać jak najmniej leków i tylko w ściśle wyznaczonym okresie.

Masowe spożycie (i często nadużycie) antybiotyków już niepokoi, gdyż okazuje się, że

mikroorganizmy budują znaczną odporność na niektóre antybiotyki przyjmowane przez

ludzi i na podobne. Musimy pamiętać o tym, że mikroorganizmy to żywe stworzenia. Jeżeli

zaadaptują się do nieprzyjaznego środowiska, to w nim przeżyją, a bakterie są wyjątkowo

sprawne w tej grze. Niektórzy naukowcy uważają, że ze względu na tę odporność,

obecnie dostępne antybiotyki wkrótce przestaną być skuteczne w populacjach gdzie

spożycie jest wysokie.

Szerokie programy szczepień dla dzieci

Szerokie programy szczepień dla dzieci i masowe wykorzystanie niektórych leków jest

zdaniem niektórych specjalistów związane z rozwojem alergii, szczególni wśród młodzieży,

ze względu na przesadną reakcję systemu odpornościowego, który musi sobie radzić z

efektami ubocznymi nadmiernego użycia leków od wczesnego dzieciństwa. Może to

wyjaśniać, dlaczego co raz więcej rodziców nie zgadza się na szczepienie swoich dzieci

poza sytuacjami nadzwyczajnymi, gdyż rozumieją, że w większości przypadków ryzyko

przeważa nad spodziewanymi korzyściami.

Niektórzy naukowcy nie przyjmują tej argumentacji, gdyż ich zdaniem rodzice nie w pełni

zdają sobie sprawę z ryzyka, które jest często przesadnie przedstawiane przez media i

niektórych lekarzy i wprowadza w błąd. Szczepienia są potrzebne i zalecane przez

Światową Organizację Zdrowia oraz instytucje ochrony zdrowia wielu państw: uratowały

wiele istnień i korzyści z nich znacznie przewyższają ryzyko związane z zaniechaniem

szczepień.

Odzysk przeterminowanych leków

Zbędne medykamenty, które jeszcze nie wyczerpały terminu użycia nie powinny być

przechowywane w domowej apteczce. Należy zanieść je do apteki, skąd trafią do

recyklingu - zbierają je organizacje wysyłające je do takich miejsc na świecie gdzie są

potrzebne. Medykamenty już przedawnione nie powinny być wyrzucane do śmieci ani

spłukiwane do kanalizacji; należy je wynieść do punktów recyklingu gdzie zostaną

poprawnie zutylizowane.

Budowa leków - 9 - Informacje podstawowe

Oddziaływanie pomiędzy różnymi lekami

Niektóre leki mogą negatywnie oddziaływać z innymi przyjmowanymi przez pacjenta.

Należy to brać poważnie pod uwagę, gdyż to oddziaływanie może obniżyć skuteczność

leku i podnieść toksyczność. Te informacje są podawane w opisach leków i w reklamie i to

kolejny powód do ostrożności w przyjmowaniu leków.

Rola porady lekarskiej i opisów leku (ulotek)

Należy zawsze stosować się do zaleceń lekarza podczas przyjmowania leku: dla leków na

receptę należy ich zawsze przestrzegać, a pacjenci winni zawsze informować lekarza i

farmaceutę o tym, czy przyjmują inne leki, gdy proszą o lek dostępny bez recepty: apteki

posiadają systemy informatyczne podające informacje o możliwych oddziaływaniach

wszystkich leków dopuszczonych do sprzedaży. Czy zastanawiałeś się dlaczego ulotki

leków ostrzegają, że kobiety w ciąży bądź uważające, że są w ciąży muszą podejmować

specjalne środki ostrożności przed użyciem medykamentu? Jest związane z

toksycznością, o której była mowa powyżej. Lek może szkodliwie działać na płód.

Ulotki leków załączone w opakowaniach zawierają szczegółowy opis zgodny w wymogami

prawa, o leczniczych właściwościach leku jak i o możliwych skutkach niepożądanych

oznaczanych na skali ryzyka od 'bardzo rzadkich' do 'bardzo częstych'. Użytkownicy są

nakłaniani do ostrożności w użyciu leku. Jeżeli niepożądane reakcje organizmu zostaną

zakomunikowane lekarzowi, zarejestruje je on w centralnym systemie nadzoru

farmakologicznego w swoim kraju.

2. Leczenie symptomów czy ludzi? Poza nielicznymi wyjątkami, większość produkowanych leków ma za zadanie zmniejszenie

lub zniesienie symptomów chorobowych, ale zazwyczaj nie wpływa na przyczyny choroby.

Dzieje się tak dlatego, że przyczyny choroby często związane są z ogólnym stanem

zdrowia chorego, a nie z niewłaściwym funkcjonowaniem konkretnego organu, nawet

biorąc pod uwagę, że obecne badania biomedyczne sięgają aż do molekularnych źródeł

choroby. Co raz więcej osób poszukuje pomocy w medycynie alternatywnej albo

"niekonwencjonalnych" terapiach, które niosą mniejsze ryzyko i mniej niepożądanych

skutków ubocznych. Terapie "alternatywne" lub "komplementarne" (a w szczególności

homeopatia, akupunktura i diety ortomolekularne) opierają się na koncepcji choroby, która

postrzega osobę jako całość, włączając w to czynniki emocjonalne, sposób odżywiania i

środowisko.

Stosowanie kuracji alternatywnych, w wielu przypadkach może wiązać się z poważnym

ryzykiem. Jeżeli pacjent straci dużo czasu na kuracje alternatywne, to postępy choroby w

tym czasie mogą być tak dalekie, że podawanie leków konwencjonalnych okaże się już

Budowa leków - 10 - Informacje podstawowe

nieskuteczne. Jest to szczególnie niebezpieczne w przypadku zaburzeń genetycznych albo

raka.

Niektóre z kuracji alternatywnych działają, gdyż wykorzystuję substancje czynne produktów

naturalnych, takich jak zioła, których skuteczność została wykazana. Krytycy medycyny

alternatywnej argumentują, że nie ma żadnych wyników badań klinicznych

potwierdzających skuteczność tych terapii. Na przykład studium opublikowane w 2005 roku

przez The Lancet obejmuje ponad 100 badań klinicznych i nie znajduje żadnych dowodów

na to, że homeopatia działa lepiej niż placebo.

3. Koszty gospodarcze leków Na koszty leku składają się koszty badań, budowy i produkcji substancji czynnej. Spółki

farmaceutyczne twierdzą, że największym składnikiem kosztu jest koszt produkcji

substancji czynnej leku, który może sięgnąć miliarda dolarów. Kwota obejmuje cały proces

badawczy, tj. innowację, budowę, prowadzenie badań klinicznych, rejestrację i patenty

oraz etapy jakie musi przejść lek zanim uzyska dopuszczenie do rynku. Nie jest jasne jak

porównać faktyczne koszty tego procesu z ceną rynkową produktu.

Koszt budowy leku jest bardzo wysoki, a cały proces jest bardzo niepewny gospodarczo.

Ponadto ceny środków farmakologicznych są ściśle regulowane przez władze w wielu

krajach świata, i spółki farmaceutyczne mają pozostawiony niewielki margines na

zbilansowanie kosztów z przychodami ze sprzedaży swoich produktów.

Z drugiej strony, biorąc pod uwagę, że okres w którym spółka ma wyłączność na sprzedaż

swoich produktów jest ograniczony (czas ważności patentu), można spodziewać się, że

producent będzie chciał do maksimum "zamortyzować" faktyczne i możliwe koszty. Inną

drogą jest kolejne patentowanie "nowych" leków, w których modyfikowane są tylko formuły

i sposób uwalniania substancji czynnej, zaś sama substancja czynna nie jest zmieniana. W

istocie, takie nowe leki są starymi lekami przebranymi w nowe opakowanie.

Przykład Inną drogą jest dodanie nowych składników do starych leków (np. aspiryna z

witaminą C), co pozwala na podniesienie ceny i jest sprzedawane drożej jako "nowy lek".

Firmy farmaceutyczne finansują też badania i budowę leków, które są konkurencyjne

wobec leków już dostępnych na rynku. Tak zwane specyfiki "ja też" ("me-too") mają bardzo

podobne działanie do istniejących już leków.

Ponadto, działa pojęcie "schorzeń rzadkich", na które cierpi niewielka liczba osób, i dlatego

jest mało prawdopodobne aby producent kiedykolwiek odzyskał środki włożone we

wprowadzenie nowego leku na rynek. Pojawia się też problem leków przygotowanych do

leczenia schorzeń dla których do tej pory nie istniały żadne terapie.

Budowa leków - 11 - Informacje podstawowe

Po wygaśnięciu patentu, lek może być wytwarzany przez inne firmy, zazwyczaj w znacznie

niższej cenie. Są to tak zwane leki generyczne (zawierają identyczną substancję czynną

jak lek "markowy", ale są sprzedawane znacznie taniej). Zachęca to administracje

państwowe do motywowania dawkowania leków generycznych, gdyż oznacza to

oszczędności w wydatkach na ochronę zdrowia zarówno systemów publicznej opieki

zdrowotnej jak i obywateli.

Raport organizacji Lekarze bez Granic (Médecins Sans Frontières) zatytułowany wprost

Rażąca Nierównowaga (Fatal Imbalance) pokazuje że nawet w 2001 roku nie istniały

skuteczne terapie ani nie prowadzono badań nad schorzeniami dotykającymi kraje

najbiedniejsze, głownie dlatego, że nakłady na takie badania nigdy nie przyniosłyby

wystarczających przychodów spółkom farmaceutycznym.

4. Badania kliniczne leków do użycia przez ludzi Zanim lek zostanie dopuszczony do sprzedaży musi przejść długi proces sprawdzający

jego deklarowaną skuteczność i możliwe działanie toksyczne, najpierw na zwierzętach

laboratoryjnych, a następnie na ludziach i wreszcie na dotkniętych chorobą bądź zdrowych

ochotnikach. Proces jest określany jako "próby kliniczne". Organizacja udzielająca

zezwolenia na sprzedaż jest nazywana "agencją kontroli". Spółki farmaceutyczne muszą

przesłać do agencji kontroli wszelkie informacje związane z procesem wytwarzania leku,

możliwymi wskazaniami co do toksyczności i możliwymi skutkami ubocznymi, oraz wyniki

obowiązkowych prób klinicznych.

Zasadnicze pytanie to: Czy producenci na prawdę raportują agencji kontroli wszystkie

wyniki prób klinicznych bez względu na uzyskany rezultat?

Gdy próby kliniczne są wykonywane na zdrowych ochotnikach, pula poddana próbom jest

zazwyczaj złożona z reprezentantów populacji "idealnej": osób w wieku 20 do 45 lat w

dobrym zdrowiu. Ale czy taka pula reprezentuje w istocie populację, która będzie korzystać

z leku gdy trafi on na rynek? Raczej nie. Osoby starsze są często wyłączone, ale w wielu

przypadkach to są właśnie przyszli użytkownicy leku.

Od jakiegoś czasu, niektóre państwa rozwijające się (mn. Brazylia, Indie, Afryka

Południowa) postanowiły ominąć zasady handlu międzynarodowego (tj. te zadekretowane

przez najbogatsze państwa świata) w odniesieniu do patentów na leki i rozpoczęły

produkcję tanich leków generycznych na schorzenia powszechne w ich populacjach.

Budowa leków - 12 - Informacje podstawowe

FINANSOWANIE:: PARTNERZY PROJEKTU:

PRZY WSPARCIU: PRZEKŁAD: