Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy 2012, nr 2(72), s...

Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy 2012 nr 2(72) s 45ndash73

45

12-Dibromoetan

Dokumentacja dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego1

NDS 001 mgm3 NDSCh ndash

NDSP ndash DSB ndash

Rakotw Kat 2 ndash substancja rakotwoacutercza kategorii 2 Ft ndash substancja działająca toksycznie na płoacuted Sk ndash substancja wchłania się przez skoacuterę I ndash substancja o działaniu drażniącym

Data zatwierdzenia przez Zespoacuteł Ekspertoacutew 23062010 r Data zatwierdzenia przez Komisję ds NDS i NDN 6052011 r

Słowa kluczowe 12-dibromoetan narażenie zawodowe NDS

Keywords 12-dibromoethane occupational exposure MAC value

Streszczenie 12-Dibromoetan (DEB) jest bezbarwną cieczą o słod-kawym zapachu podobnym do chloroformu Jest zaklasyfikowany jako substancja rakotwoacutercza katego-rii 2 ktoacutera działa toksycznie przez drogi oddechowe w kontakcie ze skoacuterą i po połknięciu a także drażnią-co na oczy drogi oddechowe i skoacuterę oraz jest niebez-pieczna dla środowiska 12-Dibromoetan otrzymuje się w procesie bromowa-nia etylenu a także reakcji acetylenu i kwasu bromo-wodorowego Związek był stosowany jako środek usuwający ołoacutew pestycyd oraz fumigant do ody-miania gleby i zboacuteż Obecnie substancję tę używa się jako poacutełprodukt w syntezie chemicznej oraz rozpusz-czalnik żywic gum i woskoacutew

Z danych zebranych przez Centralny Rejestr Danych o Narażeniu na Substancje Preparaty Czynniki lub Procesy Technologiczne o Działaniu Rakotwoacuterczym lub Mutagennym wynika że narażenie w Polsce na 12-dibromoetan występuje głoacutewnie wśroacuted pracowni-koacutew laboratoryjnych uczelni wyższych i zakładoacutew chemicznych W 2010 r zarejestrowano 336 osoacuteb pra-cujących w narażeniu na ten związek w 10 zakładach W Centralnym Rejestrze nie ma informacji o wielkości narażenia (IMP 2011) Według danych Głoacutewnej Inspekcji Sanitarnej w 2010 r nie było pracownikoacutew narażonych na 12-dibromoetan powyżej wartości najwyższego dopuszczalnego stęże-nia (NDS) czyli stężenia 05 mgm3 (GIS 2010)

1 Wartość NDS 12-dibromoetanu jest zgodna z rozporządzeniem ministra pracy i polityki społecznej z dnia 16 grudnia 2011 r DzU nr 274 poz 1621

Metoda oznaczania stężenia 12-dibromoetanu w powietrzu na stanowiskach pracy została opublikowana w kwartalniku bdquoPodstawy i Metody Oceny Środowiska Pracyrdquo 2011 nr 1(67)

mgr ANNA ŚWIDWIŃSKA-GAJEWSKA prof SŁAWOMIR CZERCZAK Instytut Medycyny Pracy im prof dr med Jerzego Nofera 91-348 Łoacutedź ul św Teresy od Dzieciątka Jezus 8

Anna Świdwińska-Gajewska Sławomir Czerczak

46

12-Dibromoetan może działać toksycznie po naraże-niu drogą inhalacyjną pokarmową oraz w kontakcie ze skoacuterą Działa także silnie drażniąco na oczy skoacuterę i drogi oddechowe Pierwsze objawy zatrucia u ludzi występują ze strony układu pokarmowego a następ-nie obserwowano żoacutełtaczkę uszkodzenia wątroby nerek i zahamowanie ośrodkowego układu nerwo-wego (OUN) Narażenie inhalacyjne może prowadzić do zapalenia i ciężkiego uszkodzenia płuc U zwierząt narażenie na 12-dibromoetan wywołuje przede wszystkim zmiany w obrębie układu odde-chowego (jamy nosowej tchawicy i płuc) a także w wątrobie nerkach nadnerczach i jądrach Związek działa mutagennie i genotoksycznie co potwierdzają liczne testy przeprowadzone na bakteriach i komoacuter-kach zwierząt w badaniach w warunkach in vitro i in vivo 12-Dibromoetan może wpływać na rozrodczość U pracownikoacutew narażonych na 12-dibromoetan zaobserwowano zmiany w jakości nasienia U zwie-rząt związek ten wpływał nie tylko na spermatogene-zę lecz także na cykl rujowy Zaobserwowano roacutew-nież objawy działania embriotoksycznego i terato-gennego związku u szczuroacutew i myszy Działanie rakotwoacutercze 12-dibromoetanu na zwie-rzęta potwierdzono w licznych eksperymentach podając zwierzętom substancję roacuteżnymi drogami

Drogą dożołądkową 12-dibromoetan indukował powstawanie nowotworoacutew w przedżołądku płu-cach i układzie krążenia Związek podany inhala-cyjnie wywoływał nowotwory jamy nosowej płuc i układu krążenia a podany przez skoacuterę nowotwo-ry skoacutery i płuc 12-Dibromoetan w organizmie jest metabolizowany na szlaku oksydacyjnym z udziałem cytochromu P450 lub koniugacji za pośrednictwem S-transferazy gluta-tionowej Metabolity wydają się być odpowiedzialne w dużej mierze za działanie toksyczne i rakotwoacutercze tego związku głoacutewnie przez kowalencyjne wiązanie z kwasami nukleinowymi i białkami Za podstawę do wyznaczenia wartości NDS przyjęto skutek działania rakotwoacuterczego w badaniu inhalacyj-nym na myszach i szczurach Wartość NDS wyliczona na podstawie ryzyka jednostkowego oszacowanego przez ekspertoacutew EPA wynosi 06 (mgm3)-1 Propo-nuje się zmniejszenie obowiązującej wartości NDS 12-dibromoetanu z 05 do 001 mgm3 Nie ma pod-staw do zaproponowania wartości najwyższego do-puszczalnego stężenia chwilowego (NDSCh) oraz dopuszczalnego stężenia w materiale biologicznym (DSB) 12-dibromoetanu Jednocześnie proponuje się pozostawienie dotychczasowego oznakowania 12-di-bromoetanu bdquoRakotw Kat 2rdquo bdquoFtrdquo bdquoIrdquo i bdquoSkrdquo

Summary

12-Dibromoethane (DEB) is a colorless liquid with a sweet odor similar to chloroform It is classified as a carcinogen category 2 which is toxic by inhalation in contact with skin and if swallowed It is irritating to the eyes respiratory system and skin and is dangerous to the environment 12-Dibromoethane is obtained by bromination of ethylene and in the reaction of acetylene with hydro-bromic acid The chemical was used to removing lead as a pesticide and as a fumigant for fumigation of soil and grain Now it is used as an intermediate product in chemical synthesis and as a solvent for resin rub-ber and wax Data collected by The Central Register of Data on Exposure to Substances Preparations Agents or Pro-cesses with Carcinogenic or Mutagenic Activity shows that in Poland exposure to 12-dibromoethane occurs mainly in laboratory workers at universities and chemical plants In 2010 336 people were record-ed as exposed to this chemical in 10 plants The Cen-tral Register has no information about the severity of the exposure (IMP 2011) According to the Chief Sanitary Inspectorate in 2010 no workers were exposed to 12-dibromoethane at a concentration above the maximum admissible con-centration (MAC) of 05 mgm3 (GIS 2010) The first symptoms of poisoning in humans are gas-trointestinal followed by jaundice liver and kidney damage and inhibition of central nervous system

Inhalation exposure can result in inflammation and severe damage to the lungs In animals exposure to 12-dibromoethane primarily produces changes in the respiratory tract (nasal cavi-ty trachea and lungs) and also in the liver kidneys adrenal gland and testes The compound shows mu-tagenic and genotoxic activity which numerous in vitro and in vivo tests on bacteria and animal cells have confirmed 12-Dibromoethane can affect reproduction A change in the quality of the semen was noted in workers ex-posed to 12-dibromoethane In animals this com-pound affects not only the spermatogenesis but also the estrous cycle Signs of embryotoxic and teratogen-ic activity of the compound were also observed in rats and mice Carcinogenicity of 12-dibromoethane in animals has been confirmed in numerous experiments during which the animals were exposed to the substance in different ways When given intragastrically 12-di-bromoethane caused cancer of the forestomach lungs and circulatory system Inhalation exposure to the compound resulted in tumors of the nasal cavity lungs and circulatory system while dermal exposure resulted in tumors of the skin and lungs 12-Dibromoethane is metabolized in the body in the oxidative pathway by cytochrome P450 or by conju-gation via glutathione S-transferase The metabolites appear to be largely responsible for the toxic and

12-Dibromoetan Dokumentacja dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego

47

carcinogenic effects of this compound mainly by covalent binding to nucleic acids and proteins The carcinogenic effect of inhalation exposure of mice and rats has been accepted as the basis for establish-ing MAC values The MAC value of 06 (mgm3)-1 has been calculated on the basis of the individual risk estimated by the experts of the EPA A decrease in the

current MAC value of 12-dibromoethane from 05 to 001 mgm3 has been suggested It does not seem reasonable to establish a maximum short-term expo-sure limit (STEL) or the biological exposure index (BEI) for 12-dibromoethane At the same time main-taining current 12-dibromoethane notations Carc Cat 2 Ft I and Sk is suggested

CHARAKTERYSTYKA SUBSTANCJI ZASTOSOWANIE NARAŻENIE ZAWODOWE

Ogoacutelna charakterystyka substancji Ogoacutelna charakterystyka 12-dibromoetanu (DEB) (HSDB 2009 ICSC 2005 Pattyrsquoshellip 2001 Sax`shellip 2004)

ndash wzoacuter sumaryczny C5H10O ndash wzoacuter strukturalny C2H4Br2

Br Br

ndash nazwa chemiczna 12-dibromoetan ndash numer CAS 106-93-4 ndash numer RTECS KH9275000 ndash numer indeksowy 602-010-00-6 ndash numer WE 203-444-5

ndash synonimy dibromek etylenu bro-mek etylenu EDB

ndash klasyfikacja Rakotw Kat 2 R45 T R232425 Xi R363738 N R51-53

Zharmonizowaną klasyfikację i oznakowanie

12-dibromoetanu zgodnie z tabelą 31 załącznika VI rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 12722008 z dnia 16122008 r w sprawie klasyfikacji oznakowania i pakowania substan-cji i mieszanin zmieniającego i uchylającego dyrektywy 67548EWG i 199945WE oraz zmie-niającego rozporządzenie (WE) nr 19072006 (tzw rozporządzenie CLP) przedstawiono w tabeli 1 i na rysunku 1

Tabela 1

Zharmonizowana klasyfikacja oraz oznakowanie 12-dibromoetanu (DEB) zgodnie z rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady WE nr 12722008 (Dz Urz WE L 353)

Międzynarodowa terminologia chemiczna

Klasyfikacja Oznakowanie

klasa zagrożenia i kody kategorii

kody zwrotoacutew wskazujących

rodzaj zagrożenia

piktogram kody haseł

ostrzegawczych

kody zwrotoacutew wskazujących rodzaj

zagrożenia

12-Dibromoethane Carc 1B Acute Tox 3 Acute Tox 3 Acute Tox 3 Eye Irrit 2 STOT SE 3 Skin Irrit 2 Aquatic Chronic 2

H350 H331 H311 H301 H319 H335 H315 H411

GHS06 GHS08 GHS09

Dgr

H350 H331 H311 H301 H319 H335 H315 H411

Objaśnienia ndash Carc 1B ndash klasa zagrożenia rakotwoacuterczość kategoria 1B ndash H350 ndash może powodować raka ndash Acute Tox 3 ndash toksyczność ostra kategoria 3 ndash H331 ndash działa toksycznie w następstwie wdychania ndash Acute Tox 3 ndash toksyczność ostra kategoria 3 ndash H311 ndash działa toksycznie w kontakcie ze skoacuterą ndash Acute Tox 3 () ndash toksyczność ostra kategoria 3 ndash H301 ndash działa toksycznie po połknięciu ndash Eye Irrit 2 ndash działanie drażniące na oczy kategoria 2 ndash H319 ndash działa drażniąco na oczy ndash STOT SE 3 ndash działanie toksyczne na narządy docelowe ndash narażenie jednorazowe STOT ndash H335 ndash może powodować podrażnienie droacuteg oddechowych


48

ndash Skin Irrit 2 ndash działanie drażniące na skoacuterę kategoria 2 ndash H315 ndash działa drażniąco na skoacuterę ndash Aquatic Chronic 2 ndash klasa stwarzająca zagrożenie dla środowiska wodnego kategoria 2 ndash H411 ndash działa toksycznie na organizmy wodne powodując długotrwałe zmiany

GHS06 GHS08 GHS09

Rys 1 Kody hasła ostrzegawczego bdquoNiebezpieczeństwordquo Piktogramy określone w rozporządzeniu WE nr 12722008 (CLP) mają czarny symbol na białym tle z czerwonym obramowaniem na tyle szerokim aby było wyraźnie widoczne

Ponieważ do dnia 1062015 r istnieje prawny

obowiązek jednoczesnego podawania klasyfikacji substancji wg dotychczasowych zasad i kryterioacutew ndash poniżej podano klasyfikację 12-dibromoetanu za-mieszczoną w tabeli 32 załącznika VI do rozpo-rządzenia WE nr 19072006)

ndash rakotwoacutercza kategorii 2 z przypisanym zwrotem (R45) może powodować raka

ndash toksyczna działająca toksycznie przez dro-gi oddechowe w kontakcie ze skoacuterą i po połknięciu

ndash drażniąca działająca drażniąco na oczy drogi oddechowe i skoacuterę

ndash niebezpieczna dla środowiska działająca toksycznie na organizmy wodne może po-wodować długo utrzymujące się nieko-rzystne zmiany w środowisku wodnym

Właściwości fizykochemiczne substancji Właściwości fizykochemiczne 12-dibromoetanu (IARC 1999 EHC 1996 TP 1992 IUCLID 2000 HSDB 2009 ICSC 2005 Pattyrsquoshellip 2001 Saxrsquoshellip 2004 The Merckhellip 2001)

ndash postać wygląd i zapach bezbarwna ciecz o słodka-

wym zapachu podobnym do chloroformu

ndash masa cząsteczkowa 18886

ndash temperatura topnienia 99 degC

ndash temperatura wrzenia 131 divide 132 degC

ndash prężność par 147 kPa (w temp 25 degC) ndash gęstość par

(powietrze = 1) 65 ndash gęstość 2172 gcm3 (w temp 25 degC)

ndash rozpuszczalność w wodzie 034 divide 04 g100 ml (w temp

20 degC) ndash rozpuszczalność

w innych rozpuszczalnikach etanolu eterze etylowym

benzenie i w większości rozpuszczalnikoacutew organicz-nych

ndash wspoacutełczynnik podziału oktanol-woda jako log Pow 174 (met obliczeniowa)

193 divide 213 (met ekspe-rymentalna)

ndash lepkość dynamiczna 1727 mPamiddots (w temp 20 degC)

ndash temperatura zapłonu substancja niepalna

ndash temperatura samozapłonu substancja niepalna

ndash granice wybu- chowości () brak właściwości wybucho-

wych ndash wspoacutełczynniki

przeliczeniowe (w temp 25 degC ciśn 1013 hPa) 1 mgm3 asymp 013 ppm

1 ppm asymp 769 mgm3

Otrzymywanie zastosowanie i narażenie zawodowe 12-Dibromoetan (DEB) otrzymuje się w procesie bromowania etylenu a także reakcji acetylenu i kwasu bromowodorowego (The Merckhellip 2001)

12-Dibromoetan był stosowany przede wszystkim jako środek usuwający ołoacutew (zamie-niający tlenki ołowiu w halogenki) w mieszani-


49

nach przeciwstukowych dodawanych do paliw Środki te przetwarzają produkty spalania pochod-nych ołowiowo-alkilowych w bardziej lotne for-my ktoacutere łatwiej odparowują z powierzchni silni-ka Zastosowanie to przyczyniło się do zmniejsze-nia zużycia paliw ołowiowych w wielu państwach (Toxicologicolhellip 1992) Dawniej 12-dibromoetan był roacutewnież powszechnie stosowany jako pestycyd oraz fumigant do odymiania gleby i zboacuteż Obecnie substancję tę stosuje się jako poacutełprodukt w synte-zie chemicznej oraz jako niepalny rozpuszczalnik żywic gum i woskoacutew 12-Dibromoetan służy do otrzymywania bromku winylu a także jest produk-tem pośrednim w syntezie wielu barwnikoacutew oraz środkoacutew farmaceutycznych (NTP 2002) W mniej-szym stopniu jest stosowany do konserwacji drew-na wosku pszczelego maszyn mielących a także w środkach ochrony roślin ozdobnych (Toxicolo-gicalhellip 1992)

12-Dibromoetan należy do substancji wielko-tonażowych Produkcję tej substancji w USA w 1982 r oszacowano na 77 100 ton (IARC 1999) Wielkość ta zmniejsza się w związku z wycofywa-niem stosowania 12-dibromoetanu jako pestycy-du jak roacutewnież używania paliw ołowiowych Obecnie substancja ta jest produkowanaimpor-towana w Wielkiej Brytanii Holandii USA oraz we Włoszech i we Francji (IUCLID 2000)

Na podstawie badań przeprowadzonych przez NOES (National Occupational Exposure Survey) w latach 1981-1983 ponad 85 tys pracownikoacutew było narażonych na 12-dibromoetan w Stanach Zjedno-czonych Około 4 tys pracownikoacutew reprezentowa-ło sektor rolniczy i były to głoacutewnie osoby pracujące przy zwalczaniu szkodnikoacutew Dużą część naraża-nych osoacuteb stanowili pracownicy przemysłu nafto-wego motoryzacyjnego a także laboratorioacutew che-micznych (NOES 1981-1983)

Z danych zebranych przez Centralny Rejestr Danych o Narażeniu na Substancje Preparaty Czynniki lub Procesy Technologiczne o Działa-

niu Rakotwoacuterczym lub Mutagennym wynika że narażenie w Polsce na 12-dibromoetan występuje głoacutewnie wśroacuted pracownikoacutew laboratoryjnych uczelni wyższych i zakładoacutew chemicznych W 2005 r zarejestrowano 242 osoby pracujące w narażeniu na 12-dibromoetan w 14 zakładach pracy i kolejno w latach 2006-2009 250 209 135 i 124 osoby w 15 20 13 i 9 zakładach za-tem obserwowano tendencję zniżkową narażenia w Polsce Jednakże w 2010 r liczba osoacuteb wzro-sła ponad 25-krotnie (336 osoacuteb) a w rejestrze przybył 1 zakład pracy w poroacutewnaniu do roku poprzedniego W bazie nie zamieszczono infor-macji na temat wielkości narażenia (IMP 2011)

Według danych zgromadzonych przez NIOSH poziomy narażenia (dozymetria indywidualna) pra-cownikoacutew zakładoacutew produkujących 12-dibromo-etan Ethyl Corporation w Magnolii i Arkansas mie-ściły się w granicach 0154 divide 268 mgm3 Nato-miast pomiary środowiska pracy w roacuteżnych obsza-rach zakładu produkcyjnego (w Magnolii) oraz zakładu w ktoacuterym sporządzano mieszanki (w Baton Rouge Luisiana) wykazały obecność substancji o stężeniu sięgającym nawet wielkości 1405 mgm3 Podobne pomiary przeprowadzono w zakładach E I du Pont de Nemours produkujących mieszan-ki 12-dibromoetanu w New Jersey Wyniki dozy-metrii indywidualnej wykazały obecność substancji na poszczegoacutelnych stanowiskach pracy w zakresie stężeń 015 divide 267 mgm3 Wyniki pomiaroacutew po-wietrza środowiska pracy w roacuteżnych rejonach za-kładu wyniosły 015 divide 1405 mgm3 12-dibro-moetanu Wartości stężeń 12-dibromoetanu były więc mniejsze niż oacutewcześnie obowiązujący norma-tyw higieniczny 20 ppm (153 mgm3) (NIOSH 1977)

Według danych Głoacutewnej Inspekcji Sanitarnej w Polsce w 2010 r na 12-dibromoetan nie było narażonych pracownikoacutew powyżej wartości NDS (05 mgm3) (GIS 2010)

DZIAŁANIE TOKSYCZNE NA LUDZI Obserwacje kliniczne Toksyczność ostra i przedłużona 12-Dibromoetan (DEB) może działać toksycznie po narażeniu drogą inhalacyjną pokarmową i w kontakcie ze skoacuterą Substancja działa silnie drażnią-co na oczy skoacuterę i drogi oddechowe (Pattyrsquoshellip

2001) Test Draizersquoa przeprowadzony na ochotni-kach wykazał pojawienie się silnego rumienia obrzęku i formowanie się strupoacutew po pojedynczej aplikacji substancji na skoacuterę (1538 mg24 h) Substancja może działać roacutewnież uczulająco ndash 9 osobom podano 05 divide 1 ml związku na skoacuterę w wyniku czego obserwowano oparzenia rumień


50

obrzęk a nawet martwicę a po wielokrotnym podaniu ndash reakcję uczuleniową (IUCLID 2000) 12-Dibromoetan może roacutewnież wywoływać narko-zę Substancja wchłania się przez skoacuterę a ogrzana do temperatury rozkładu emituje toksyczne gazy między innymi bromowodoacuter (Pattyrsquoshellip 2001)

Pierwsze objawy zatrucia 12-dibromoetanem u ludzi występują ze strony układu pokarmowego (nudności wymioty biegunka boacutel brzucha) Obserwuje się roacutewnież skutki działania drażnią-cego Pojawia się ponadto żoacutełtaczka oraz objawy

uszkodzenia wątroby nerek i zahamowanie OUN Śmierć w wyniku ostrego zatrucia inhalacyjnego 12-dibromoetanem o dużym stężeniu następuje zazwyczaj na skutek zapalenia i ciężkiego uszko-dzenia płuc Narażenie inhalacyjne na związek o stężeniu powyżej 154 mgm3 (20 ppm) przez czas dłuższy niż 30 min uważa się za śmiertelne dla ludzi (EHC 1996) Należy zwroacutecić uwagę iż w normatywach higienicznych środowiska pracy wartość ta się znajduje i nadal jest wymieniana w OSHA (patrz tab 2)

Tabela 2

Skutki ostrych zatruć 12-dibromoetanem u ludzi

Droga narażenia

Stężenieczas narażenia

Skutki Piśmiennictwo

Inhalacyjna 70 g wymioty boacutel brzucha biegunka trudności w oddy-chaniu zawroty głowy niepokoacutej rozdrażnienie śmierć po 44 h

Marmetschke 1910

nieznane podrażnienie spojoacutewek obrzęk powiek i węzłoacutew chłonnych

Kochmann 1928

Pokarmowa 115 divide 315 mgm3 5 divide 30 min

nudności wymioty biegunka podrażnienie oczu skoacutery i droacuteg oddechowych kaszel majaczenie dezo-rientacja śpiączka skąpomocz częstoskurcz i za-trzymanie akcji serca kwasica metaboliczna zaha-mowania OUN uszkodzenia wątroby nerek płuc śmierć po 12 divide 64 h

Letz i in 1984

140 mgkg 1 dawka

wymioty boacutel brzucha biegunka nudności bezmocz śmierć po 54 h

Olmstead 1960

nieznane nudności wymioty pieczenie w gardle żoacutełtaczka uszkodzenia wątroby płuc nerek

Sarawat i in 1986

3 ml 65 g (140 mgkg)

wymioty biegunka skąpomocz senność dezorien-tacja żoacutełtaczka powiększenie wątroby zator i ogni-ska martwicy wątroby śmierć po 8 dniach

Singh i in 1993

3 ml uszkodzenia wątroby i nerek kwasica metaboliczna koagulopatia

Singh i in 2000

3 ml wymioty biegunka boacutel brzucha żoacutełtaczka obrzęk i powiększenie wątroby

Mehrotra i in 2001

15 divide 15 ml nudności wymioty i boacutel brzucha biegunka senność palpitacje serca skąpomocz śmierć po 12 h divide 5 dni

Singh i in 2007

Skoacuterna 05 ml30 min bolesne zapalenie skoacutery opuchnięcie pęcherze na skoacuterze

Pflesser 1938

05 ml100 min odczucie ciepła łagodne poparzenie bolesne opuch-nięcie zaczerwienienie trwające przez 24 h

Pflesser 1938

05 ml30 min opuchnięcie zaczerwienienie świąd występujące 30 min po narażeniu

Pflesser 1938

55 kilka h bolesne poparzenie stoacutep z zaczerwienieniem i pęche-rzami między palcami

Pflesser 1938

Obserwacje dotyczące ostrych zatruć u ludzi

przedstawiono w tabeli 2 Śmiertelne przypadki zatrucia 12-dibromoetanem zaobserwowano u dwoacutech pracownikoacutew narażanych inhalacyjnie podczas czyszczenia zbiornika służącego tym-czasowo do magazynowania mieszaniny nawo-zoacutew sztucznych Żaden z pracownikoacutew nie miał ochron indywidualnych układu oddechowego ani skoacutery Stężenie 12-dibromoetanu w zbiorniku

zmierzone 20 h po wypadku mieściło się w grani-cach 115 divide 315 mgm3 (15 divide 41 ppm) ndash średnio 215 mgm3 (28 ppm) Pierwszy pracownik był narażany inhalacyjnie około 5 min drugi przez czas około 20 divide 30 min Mężczyźni byli roacutewnież narażeni dermalnie na roztwoacuter 12-dibromoetanu w zbiorniku (o stężeniu 01- divide 03-procentowym) ktoacutery moacutegł być wchłonięty do organizmu tą dro-gą Pierwszy pracownik stracił przytomność pod-


51

czas wykonywania pracy i zmarł po 12 h na sku-tek kwasicy metabolicznej zahamowania czyn-ności ośrodkowego układu nerwowego oraz stwierdzonego w badaniu histopatologicznym uszkodzenia wątroby Przełożony proacutebując ura-tować mężczyznę roacutewnież stracił przytomność wewnątrz zbiornika i zmarł po 64 h U tego pra-cownika także zaobserwowano kwasicę metabo-liczną uszkodzenie wątroby i nerek oraz martwi-cę mięśni szkieletowych i innych tkanek U obu mężczyzn występowały ponadto takie objawy jak nudności wymioty biegunka podrażnienie oczu skoacutery i droacuteg oddechowych kaszel maja-czenie dezorientacja śpiączka skąpomocz czę-stoskurcz i zatrzymanie akcji serca Na podstawie autopsji stwierdzono roacutewnież obrzęk płuc uszkodzenia wątroby i nerek (Letz i in 1984)

Dwoje spośroacuted sześciorga pacjentoacutew proacutebują-cych popełnić samoboacutejstwo zmarło po spożyciu 12-dibromoetanu U wszystkich osoacuteb wystąpiły nudności wymioty oraz uczucie pieczenia w gar-dle Zmiany patologiczne stwierdzono w wątro-bie płucach i nerkach Zaobserwowano ponadto intensywną żoacutełtaczkę oraz zmiany martwicze w wątrobie (Sarawat i in 1986)

Umyślne połknięcie kapsułki (3 ml) zawiera-jącej 65 g (140 mgkg mc) 12-dibromoetanu doprowadziło do śmierci kobiety Wkroacutetce po spożyciu kapsułki wystąpiły wymioty i biegunka trwające 2 divide 3 dni a poacuteźniej skąpomocz W chwi-li przyjęcia do szpitala pacjentka była poacutełprzy-tomna zdezorientowana z objawami żoacutełtaczki i niewielkim powiększeniem wątroby Zmarła po ośmiu dniach Biopsja wątroby wykazała zator oraz ogniska martwicy (Singh i in 1993) Dwa przypadki zatrucia drogą pokarmową (jedno umyślne drugie przypadkowe) 12-dibromo-etanem opisali Mehrotra i in (2001) Dwaj męż-

czyźni spożyli 3 ml substancji (o nieustalonym stężeniu) Pierwsze objawy (wymioty biegunka boacutel brzucha) pojawiły się w przeciągu 05 divide 1 h po spożyciu W czwartym dniu od zatrucia wy-stąpiła żoacutełtaczka U pierwszego z pacjentoacutew za-obserwowano ponadto obrzęk i powiększenie wątroby Obaj pacjenci wroacutecili do zdrowia

Singh i in (2007) przeprowadzili analizę da-nych na temat 64 przypadkoacutew zatrucia 12-dibro-moetanem Wszyscy pacjenci pochodzili z Gwalio-ru w Indiach bądź z sąsiednich okolic ndash 26 osoacuteb przeżyło a 38 zmarło po spożyciu od 05 (15 ml) do pięciu ampułek 12-dibromoetanu Połknięcie 12-dibromoetanu w ilości 45 ml stanowi daw-kę śmiertelną Śmiertelność wśroacuted osoacuteb spoży-wających 05 1 lub 15 ampułki wyniosła 20 46 i 100 Najczęstszymi objawami zatrucia były nudności wymioty boacutel brzucha i biegunka a po-nadto senność palpitacje serca oraz skąpomocz Zgony pacjentoacutew następowały w czasie od 12 h do 5 dni po spożyciu U wszystkich pacjentoacutew 12-di-bromoetan działał toksycznie na układ pokarmowy u 32 (50) osoacuteb na nerki u 28 (438) na wątrobę i na serce u 8 (125) osoacuteb wystąpiły zaburzenia OUN a u 24 (375) osoacuteb wystąpiła hipoglikemia

Obserwacje kliniczne Toksyczność przewlekła W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono danych dotyczących przewlekłego działania 12-dibromoetanu na ludzi

Badania epidemiologiczne Badania epidemiologiczne zostały opisane w rozdziale dotyczącym działania rakotwoacuterczego 12-dibromoetanu

DZIAŁANIE TOKSYCZNE NA ZWIERZĘTA

Toksyczność ostra i przedłużona 12-Dibromoetan (DEB) u zwierząt doświadczal-nych działał toksycznie po podaniu wszystkimi drogami (pokarmową inhalacyjną oraz na skoacuterę) Wartości dawek śmiertelnych przedstawiono w tabeli 3 Zmiany patologiczne po narażeniu ostrym

występowały głoacutewnie w płucach ndash zator obrzęk krwotoki oraz zapalenie płuc nerkach ndash łagodny zator śroacutedmiąższowy oraz obrzęk z przyćmieniem miąższowym w nabłonku kanalikowym i wątrobie ndash przyćmienie miąższowe oraz odtłuszczenie i martwica w obrębie środkowego zrazika (Rowe i in 1952)


52

Tabela 3

Wartości medialnych dawek i stężeń śmiertelnych 12-dibromoetanu (DL50 i LC50) (EHC 1996)

Gatunek zwierząt Wartość Droga

narażenia Piśmiennictwo

Szczur 146 mgkg mc DL50 pokarmowa Rowe i in 1952


Szczur 140 mgkg mc DL50 pokarmowa McCollister i in 1956

Mysz 420 mgkg mc DL50 pokarmowa Rowe i in 1952

Kroacutelik 55 mgkg mc DL50 pokarmowa Rowe i in 1952

Świnka morska 110 mgkg mc DL50 pokarmowa Rowe i in 1952

Szczur 4620 mgm3 CL50

1 h

oddechowa Rowe i in 1952


4 h

oddechowa McCollister i in 1956

Kroacutelik 450 mgkg mc DL50 dermalna Rowe i in 1952

Substancja w teście Draizersquoa wywoływała silne

podrażnienie skoacutery kroacutelikoacutew oraz świnek morskich Test Draizersquoa potwierdził także działanie drażniące 12-dibromoetanu na oczy kroacutelikoacutew oraz psoacutew (IUCLID 2000) Narażenie na pary 12-dibro-moetanu u zwierząt wywoływało podrażnienie droacuteg oddechowych oraz zahamowanie czynności OUN (stężeń związku nie podano) (EHC 1996)

Samicom myszy B6C3F1 podawano zgłębni-kiem 12-dibromoetan rozpuszczony w oleju kukurydzianym w dawkach 100 125 160 lub 200 mgkg mc codziennie przez 14 dni U zwie-rząt zaobserwowano zmniejszenie masy grasicy i śledziony mniejszą liczbę czerwonych krwinek obniżenie poziomu hemoglobiny hematokrytu oraz osłabienie odpowiedzi immunologicznej Zwiększyła się ponadto u narażanych zwierząt względna masa wątroby oraz nerek (Ratajczak i in 1994) Toksyczność podprzewlekła i przewlekła Droga inhalacyjna

Szczury Fisher 344 (samce i samice) narażano inhalacyjnie na 12-dibromoetan (DEB) o stęże-niach 0 23 77 308 mgm3 (0 3 10 40 ppm) 6 h dziennie 5 dni w tygodniu przez 13 tygodni Zwie-rzęta badano po upływie tygodnia 6 lub 13 tygo-dni narażenia oraz po 88 divide 89 dniach rekonwale-scencji Narażenie na 12-dibromoetan wywołało u szczuroacutew głoacutewnie zmiany histopatologiczne w obrębie jamy nosowej Stężenie 23 mgm3 12-di-bromoetanu zdefiniowano jako wartość NOEL Po narażeniu na 12-dibromoetan o średnim stężeniu

(77 mgm3) zaobserwowano łagodny rozrost ko-moacuterek nabłonka nosowego zaroacutewno po tygodniu jak i po 6 oraz 13 tygodniach narażenia Po 88 dniach rekonwalescencji opisane zmiany ustąpiły W grupie zwierząt narażanych na związek o naj-większym stężeniu 12-dibromoetanu (308 mgm3) wystąpił rozrost i nierogowaciejąca płaskonabłon-kowa metaplazja nabłonka oddechowego w jamie nosowej oraz zmniejszenie masy ciała (trwające przez 13 tygodni narażenia) i zwiększenie masy wątroby i nerek (po 6 i 13 tygodniach) Zmiany te były odwracalne u 1920 szczuroacutew po 88 dniach od ustania narażenia (Nitschke i in 1981)

Szczury Fisher 344 (w grupach po 5 samcoacutew i 5 samic) oraz myszy B6C3F1 (w grupach po 10 samcoacutew i 10 samic) narażano inhalacyjnie na 12-dibromoetan o stężeniach 0 23 115 lub 577 mgm3 (0 3 15 75 ppm) 6 h dziennie 5 dni w tygodniu przez 13 tygodni U zwierząt naraże-nie na 12-dibromoetan wywołało zmiany w ob-rębie układu oddechowego (jamy nosowej tcha-wicy i płuc) Narażenie na związek o najmniej-szym stężeniu u obu gatunkoacutew oraz o średnim stężeniu u myszy nie spowodowało żadnych zmian (wartość NOAEL) W pozostałych grupach zwierząt zaobserwowano cytomegalię komoacuterek podstawnych rozrost oraz metaplazję płaskona-błonkową w obrębie jamy nosowej jednak zmia-ny te najczęściej występowały u samic myszy narażonych na 12-dibromoetan o największym stężeniu W grupie zwierząt narażanych na zwią-zek o największym stężeniu wystąpiła także mar-twica nabłonka węchowego i oddechowego nosa oraz martwica i metaplazja płaskonabłonkowa w obrębie tchawicy i płuc (Reznik i in 1980)


53

Masa ciała szczuroacutew samcoacutew zmniejszała się zależnie od wielkości stężenia związku u samic jedynie w grupie narażanej na 12-dibromoetan o największym stężeniu u myszy ndash zależnie od dawki u obu płci Zmiany występujące u szczuroacutew obserwowano jedynie w grupie zwierząt naraża-nych na związek o największym stężeniu obrzmienie i wakuolizacja komoacuterek kory nadner-czy (810) oraz zmiany w tarczycy (610) U my-szy narażanych na związek o największym stęże-niu obserwowano podrażnienie oczu a u 310 samcoacutew i 910 samic ndash zmiany w oskrzelikach (NTP 1982)

Szczury Fischer 344 i myszy B6C3F1 (50 sam-coacutew i 50 samic z każdego gatunku) narażano inha-lacyjnie (całe ciało) na 12-dibromoetan o stęże-niach 0 77 lub 308 mgm3 6 h dziennie 5 dni w tygodniu przez 78 divide 106 tygodni U szczuroacutew zmiany nienowotworowe obejmowały układ od-dechowy wątrobę nerki jądra oczy oraz korę nadnerczy Martwica wątroby występowała odpo-wiednio w grupie kontrolnej narażanej na związek o małym i dużym stężeniu u 2 6 i 19 samcoacutew oraz u 2 3 i 13 samic Toksyczną nefropatię obserwo-wano u 0 4 i 28 samcoacutew i 8 samic z grupy o naj-większym narażeniu Zaobserwowano roacutewnież zmiany w jądrach zwyrodnienie (u 150 1050 1849 zwierząt ) oraz ich zanik (150 250 549 zwierząt) ktoacutere mogło być związane bardziej z nowotworami niż z właściwościami toksycznymi substancji Zwyrodnienie kory nadnerczy wystę-powało u 1 samca z grupy o małym i u 1 z grupy o dużym narażeniu oraz odpowiednio u samic 4 z grupy kontrolnej 7 narażanych na 12-dibromoetan o małym stężeniu i 13 o dużym stężeniu Zaobser-wowano roacutewnież zmiany w siatkoacutewce oka zwy-rodnienie u 1 samca i 1 samicy z grupy kontrolnej a u zwierząt narażanych w grupie narażanych na związek o małym stężeniu u 1 samca i u 10 samic oraz w grupie narażanej na związek o dużym stę-żeniu zanik siatkoacutewki u 5 samic Nienowotworowe zmiany u myszy występowały jedynie w układzie oddechowym rozrost nabłonka oraz surowicze i ropne zapalenie (NTP 1982)

Myszy B6C3F1 (50 samcoacutew i 50 samic) nara-żano inhalacyjnie na 12-dibromoetan o stężeniu 77 mgm3 (10 ppm) lub 308 mgm3 (40 ppm) 6 h dziennie 5 dni w tygodniu przez 103 tygodnie (77 mgm3) lub 90 tygodni (308 mgm3) Zwierzęta badano pod kątem zmian w jamie nosowej Zaob-serwowano zmiany proliferacyjne głoacutewnie w przedniej części jamy nosowej Zmiany rozrostowe u zwierząt pojawiały się zależnie od wielkości daw-ki poroacutewnywalnie u obu płci myszy Występujące nowotwory opisano roacutewnież w rozdziale Działanie rakotwoacutercze u zwierząt (Stinson i in 1981) Droga pokarmowa

Eksperci National Cancer Institute przeprowadzili badania na myszach i szczurach Myszom B6C3F1 podawano zgłębnikiem 12-dibromoetan o śred-nich dawkach 62 lub 107 mgkg mc 5 dni w tygodniu przez 52 tygodnie Poza skutkami nowo-tworowymi zaobserwowano nadmierne rogowace-nie i zgrubienie warstwy kolczystej naskoacuterka (hi-perkeratoza i akantoza) przedżołądka u 1250 sam-coacutew i 1850 samic z grupy otrzymującej dużą daw-kę oraz u 450 samic otrzymujących dawkę małą i u 120 samic z grupy kontrolnej U niektoacuterych nara-żanych zwierząt wystąpiły także zmiany zwyrod-nieniowe w wątrobie (plamica wątrobowa) korze nadnerczy oraz jądrach (zanik) (NCI 1978)

Szczurom Osborne-Mendel podawano zgłębni-kiem średnie dawki 12-dibromoetanu 38 lub 41 mgkg mc (samcom) oraz 37 lub 39 mgkg mc (samicom) 5 dni w tygodniu przez 36 divide 57 tygodni (szczegoacuteły opisano w rozdziale dotyczącym działa-nia rakotwoacuterczego) U zwierząt zaobserwowano oproacutecz skutkoacutew nowotworowych akantozę prze-dżołądka u 549 samcoacutew i 950 samic narażanych na większe dawki 12-dibromoetanu oraz u 150 samcoacutew narażanych na dawki mniejsze Duże daw-ki 12-dibromoetanu wywołały ponadto hiperkera-tozę żołądka u 1349 samcoacutew i 1250 samic a małe dawki u 149 samic U niektoacuterych samcoacutew otrzymu-jących dużą dawkę związku zaobserwowano zanik jąder (NCI 1978)


54

ODLEGŁE SKUTKI DZIAŁANIA TOKSYCZNEGO Działanie mutagenne Działanie mutagenne na ludzi

Działanie cytogenetyczne 12-dibromoetanu (DEB) oceniano testem wymiany chromatyd siostrza-nych (SCE) oraz aberracji chromosomowych (CA) w limfocytach krwi obwodowej pobranych od pracownikoacutew zakładoacutew w USA Pierwsze badanie dotyczyło 14 osoacuteb natryskujących środek ochronny na bazie 12-dibromoetanu na ścięte drzewa a drugie ndash 60 osoacuteb pakujących owoce papai do ktoacuterych odymiania używano 12-dibromoetanu Średnie 8-godzinne stężenie 12-dibromoetanu w I badaniu wynosiło 046 mgm3 (60 ppb) (5 divide 281 ppb 0038 divide 22 mgm3) średnie stężenie chwi-lowe (4 divide 15 min) wynosiło 36 mgm3 (463 ppb) (zakres 8 divide 2165 ppb 0061 divide 166 mgm3) Nara-żenie trwało od 5 do 26 dni (średnio 14 dni) a proacutebki były pobierane przed i po narażeniu Grupę kontrolną stanowiła krew 6 nienarażonych osoacuteb Osoby pracujące przy pakowaniu owocoacutew były narażone na 12-dibromoetan ktoacuterego średnie 8-go-dzinne stężenie wynosiło 068 mgm3 (88 ppb) a najwyższe stężenie chwilowe (NDSCh) ndash 2 mgm3 (262 ppb) prawie przez 5 lat Grupę kontrolną stanowiły 42 osoby pracujące w pobliskiej cukrow-ni W żadnym z omoacutewionych wcześniej badań nie zaobserwowano zwiększenia częstości wymiany chromatyd siostrzanych ani aberracji chromosomo-wych we krwi osoacuteb narażonych na 12-dibromoetan (Steenland i in 1985 1986) Działanie mutagenne na zwierzęta

Działanie mutagenne i genotoksyczne 12-dibro-moetanu zostało potwierdzone w testach ktoacuterych wyniki przedstawiono w tabeli 3 12-Dibromoetan działa mutagennie na bakterie Salmonella Typhimu-rium szczepoacutew BA13 TA100 TA1530 TA1535 Escherichia coli Streptomyces coelicolor oraz grzyby Aspergillus nidulans Nie zaobserwowano powstawania mutacji w szczepach TA1537 i TA1538 S Typhimurium a dla szczepu TA98 wy-niki są niejednoznaczne 12-Dibromoetan induko-wał mutacje w komoacuterkach somatycznych a także sprzężone z płcią recesywne mutacje letalne u sam-coacutew muszki owocowej Drosophila melanogaster obserwowane w pokoleniach F2 i F3 Wykazano na podstawie wynikoacutew badań z roacuteżnymi pod wzglę-dem zdolności naprawy DNA szczepami muszki

że za mutagenne działanie 12-dibromoetanu są odpowiedzialne modyfikacje przy atomach azotu puryn (N7 guaniny i N1 adeniny) Mutacje genowe pod wpływem działania 12-dibromoetanu zaobser-wowano także w komoacuterkach jajnika chomika chiń-skiego i chłoniaka myszy a także w ludzkich ko-moacuterkach nabłonkopodobnych i limfoblastoidalnych w badaniach w warunkach in vitro 12-Dibro-moetan nie wywoływał natomiast mutacji letalnych ani u myszy ani u szczuroacutew

12-Dibromoetan indukował pęknięcia nici i powstawanie wiązań krzyżowych w hepatocytach i spermatocytach szczuroacutew w warunkach in vitro a także u myszy i szczuroacutew w warunkach in vivo Pozytywny wynik na nieplanową syntezę DNA uzyskano dla hepatocytoacutew i spermatocytoacutew szczura i ludzkich hepatocytoacutew w warunkach in vitro Ba-dania w warunkach in vivo potwierdziły ten wynik tylko dla hepatocytoacutew szczura Zwiększoną częstość wymiany chromatyd siostrzanych zaobserwowano w komoacuterkach szpiku kostnego myszy po podaniu 12-dibromoetanu w warunkach in vivo a także w komoacuterkach płuc chomika chińskiego w warunkach in vitro jednak dla komoacuterek ludzkich limfocytoacutew wynik tego testu był ujemny W teście mikrojądro-wym wynik pozytywny uzyskano jedynie w przy-padku badań w warunkach in vivo dla traszki Nie zaobserwowano powstawania mikrojąder w ludz-kich limfocytach (in vitro) ani komoacuterkach szpiku myszy (in vivo) 12-Dibromoetan indukował aber-racje chromosomowe w komoacuterkach jajnika i płuc chomika chińskiego (in vitro) ktoacuterych nie zaobser-wowano w komoacuterkach szpiku kostnego myszy (in vivo) Związek wywoływał transformacje komoacuterek myszy a jego metabolity wiązały się kowalencyjnie z DNA RNA oraz białkami komoacuterek myszy i szczuroacutew zaroacutewno w badaniach w warunkach in vitro jak i w warunkach in vivo Działanie rakotwoacutercze na ludzi

Przeprowadzono badanie kohortowe populacji pra-cownikoacutew (161 osoacuteb) pracujących przy produkcji 12-dibromoetanu od 1942 do 1969 r (zakład I) oraz od połowy lat 20 XX w do 1976 r (zakład II) Średnie stężenia 12-dibromoetanu można było określić jedynie dla II zakładu Mieściły się one w granicach 61 divide 384 mgm3 (08 divide 5 ppm) Biorąc pod uwagę długość narażenia ndash najwięcej badanych osoacuteb pracowało przez okres od roku do 5 lat kolej-


55

nymi co do liczebności grupami byli pracownicy zatrudnieni lt 1 roku i pracujący 6 divide 10 lat Osoby pracujące ponad 16 lat stanowiły znaczącą grupę jedynie w zakładzie I W obu zakładach zmarło w tym czasie 36 osoacuteb (21 osoacuteb w zakładzie I wartość oczekiwana 195 15 osoacuteb w zakładzie II wartość oczekiwana 13) z czego 7 (2 I 5 II) z powodu nowotworoacutew ndash wartość oczekiwana 58 standary-zowany wskaźnik zgonoacutew (SMR) = 121 95-pro-centowy przedział ufności (CI) 052 divide 233 (36 I 22 II) Jedna osoba zmarła na skutek złośliwego nowotworu płuca 2 osoby ndash nowotworu żołądka 1 ndash prostaty 1 ndash trzustki 1 ndash mięsaka siateczkowoko-moacuterkowego i 1 ndash nieokreślonego nowotworu Oso-by zmarłe na skutek nowotworoacutew pracowały w narażeniu od 19 divide 242 miesięcy (Ott i in 1980)

Przeprowadzono badanie wśroacuted 2510 pracowni-koacutew zakładu chemicznego zatrudnionych w latach 1952-1977 w ktoacuterym jednym z używanych chemi-kalioacutew był 12-dibromoetan Nie stwierdzono w zakładzie zwiększonej umieralności ogoacutełem ndash stwierdzono zmniejszoną wartość SMR = 074 95CI 063 divide 086 (156 osoacuteb w stosunku do ocze-kiwanej wartości 21114) ani spowodowanej nowo-tworami wartości SMR = 102 95CI 071 divide 142 (32 osoby w stosunku do oczekiwanej wartości 3132) (Sweeney i in 1986)

Analizowano umieralność wśroacuted osoacuteb mają-cych kontakt z 12-dibromoetanem przy fumigacji (wielkości narażenia nie podano) Spośroacuted 9660 pracownikoacutew młynoacutew ktoacuterzy byli najczęściej narażeni na 12-dibromoetan zmarło 1914 osoacuteb Wskaźnik SMR wynosił 89 i był niższy w poroacutew-naniu ze wskaźnikiem narodowym (p lt 005) 25 osoacuteb zmarło na skutek białaczek (SMR = 136 95 CI 089 divide 197) 21 ndash z powodu chłoniakoacutew nie-ziarniczych (nie-Hodgkina) (SMR = 149 95 CI 094 divide 222) oraz 33 ndash z powodu raka trzustki (SMR 133 95 CI 093 divide 184) W badaniu kli-

niczno-kontrolnym wśroacuted osoacuteb pracujących w mły-nach stwierdzono zwiększone ryzyko zapadalności na następujące nowotwory chłoniaki nieziarnicze (iloraz szans (OR) 42 95 CI 12 divide 142) raki trzustki (OR 22 95 CI 11 divide 43) i białaczki (OR 18 95 CI 08 divide 39) (Alavanja i in 1990) Działanie rakotwoacutercze na zwierzęta Droga inhalacyjna

Myszy B6C3F1 (50 samcoacutew i 50 samic) naraża-no inhalacyjnie na 12-dibromoetan o stężeniu 77 mgm3 (10 ppm) lub 308 mgm3 (40 ppm) 6 h dziennie 5 dni w tygodniu przez 103 tygodnie (77 mgm3) lub 90 tygodni (308 mgm3) U zwierząt oceniano zmiany w jamie nosowej U myszy nara-żanych na związek o największym stężeniu zaob-serwowano gruczolaki lub brodawczaki kolczysto-komoacuterkowe (u 3 samic i 7 samcoacutew) oraz gruczola-koraki lub raki kolczystokomoacuterkowe (u 7 samic) Jeden przypadek słabo zroacuteżnicowanego mięsaka oraz 2 przypadki mięsakoacutew z naczyń krwionośnych wystąpiły u samic z grup narażonych na 12-di-bromoetan o małym i dużym stężeniu (Stinson i in 1981)

Myszy B6C3F1 (50 samcoacutew i 50 samic) naraża-no inhalacyjnie (całe ciało) na 12-dibromoetan o stężeniu 0 (w grupie kontrolnej) i 77 lub 308 mgm3 6 h dziennie 5 dni w tygodniu przez 78 divide 106 ty-godni Raki oraz gruczolaki pęcherzykoweoskrze-likowe występowały znacznie częściej u samic i samcoacutew narażanych na 12-dibromoetan w po-roacutewnaniu z grupą kontrolną U samic zaobser-wowano ponadto zwiększenie częstotliwości wy-stępowania mięsakoacutew z naczyń krwionośnych włoacutekniakomięsakoacutew w tkance podskoacuternej rakoacutew w jamie nosowej oraz gruczolakorakoacutew gruczołu sutkowego (tab 4) (NTP 1982)

Tabela 4

Wyniki testoacutew działania genotoksycznego i mutagennego 12-dibromoetanu

Typ testu

Wynik

Piśmiennictwo bez aktywacji z aktywacją

Indukcja profaga test naprawy SOS pęk-nięcia nici DNA wiązania krzyżowe

+ nb Quillardet i in 1985 Nakamura i in 1987 Ong i in 1987

Test SOS umu S Typhimurium NM5004 z ekspresją GST 5-5

+ nb Oda i in 1996

Test SOS umu S Typhimurium TA1535pSK1002

ndash nb Oda i in 1996

S Typhimurium BA13 mutacje pierwotne + + Roldaacuten-Arjona i in 1991


56

Typ testu

Wynik


S Typhimurium TA100 TA1530 TA1535 mutacje powrotne

+ + Barber i in 1981 Brem i in 1974 Dunkel i in 1985 Elliott Ashby (1980) Kerklaan i in 1983 McCann i in 1975 Moriya i in 1983 Novotnaacute Duverger-van Bogaert 1994 Principe i in 1981 Rannug i in 1978 Simula i in 1993 Stolzenberg Hine 1980 van Bladeren i in 1980

S Typhimurium TA1537 TA1538 mutacje powrotne

ndash ndash Brem i in 1974 Dunkel i in 1985 Principe i in 1981

S Typhimurium TA98 mutacje powrotne +ndash +ndash Barber i in 1981 Dunkel i in 1985 Principe i in 1981

S Typhimurium TA1535 z obniżonym poziomem GSH mutacje powrotne

+ nb Kerklaan i in 1983

S Typhimurium TA100 TA1535 z ekspre-sją GSTA1-1 lub GSTT1-1 mutacje po-wrotne

+ nb Simula i in 1993 Thier i in 1996

E coli uvrA mutacje pierwotne lub po-wrotne

+ + Dunkel i in 1985 Izutani i in 1980 Mohn i in 1984 Scott i in 1978

Streptomyces coelicolor mutacje pierwotne + nb Principe i in 1981

Aspergillus nidulans mutacje powrotne + + Principe i in 1981 Scott i in 1978

Drosophila melanogaster mutacje so-matyczne (i rekombinacje) recesywne mutacje letalne sprzężone z płcią

+ Ballering i in 1993 1994 Foureman i in 1994 Kale Baum 1979a 1979b 1981 1983 Kale Kale 1995 Vogel Chandler 1974

Testy w warunkach in vitro

Pęknięcia nici DNA wiązania krzyżowe hepatocyty szczura komoacuterki rozrodcze jąder szczura

+ nb Bradley Dysart 1985 Sina i in 1983

Nieplanowa synteza DNA hepatocyty szczura hepatocyty ludzkie spermatocyty szczura

+ nb Williams i in 1982 Working i in 1986 Cmarik i in 1990

Mutacje genowe komoacuterki jajnika chomika chińskiego komoacuterki chłoniaka myszy L5178Y lokus tk

+ + Brimer i in 1982 Clive i in 1979 Tan Hsie 1986

Mutacje genowe ludzkie komoacuterki nabłon-kopodobne EUE ludzkie komoacuterki limfo-blastoidalne linii AHH-1 i TK6

+ nb Crespi i in 1985 Ferreri i in 1983

SCE wymiany chromatyd siostrzanych komoacuterki płuc chomika chińskiego V79 komoacuterki jajnika chomika chińskiego

+ + Ivett i in 1989 Tezuka i in 1980

SCE wymiany chromatyd siostrzanych ludzkie limfocyty

ndash nb Tucker i in 1984

Aberracje chromosomowe komoacuterki płuc chomika chińskiego V79 komoacuterki jajnika chomika chińskiego


Transformacja komoacuterek komoacuterki myszy BALBc 3T3

+ + Perocco i in 1991 Colacci i in 1995

Test mikrojądrowy ludzkie limfocyty ndash nb Channarayappa i in 1992 Kowalencyjne wiązanie do DNA z grasicy cielęcej z hepatocytoacutew szczurzych i ludz-kich

+ + Arfellini i in 1984 Cmarik i in 1990 Colacci i in 1985 Inskeep i in 1986 Prodi i in 1986

Kowalencyjne wiązanie do ludzkiej albu-miny

nb + Kaphalia Ansari 1992

Kowalencyjne wiązanie do RNA lub białek

+ + Arfellini i in 1984

cd tab 4


57

Typ testu

Wynik


Testy w warunkach in vivo

Pęknięcia nici DNA wiązania krzyżowe hepatocyty szczura hepatocyty myszy Swiss-Webster B6C3F1 jądrowe komoacuterki rozrodcze szczura F344

+ Bradley Dysart 1985 Kitchin Brown 1994 Nachtomi Sarma 1977 Storer Conolly 1983 White i in 1981

Test naprawy DNA z wyjątkiem nieplano-wej syntezy DNA hepatocyty myszy Swiss-Webster

+ White i in 1981

Nieplanowa synteza DNA hepatocyty samcoacutew szczura F344

+ Working i in 1986

Nieplanowa synteza DNA spermatocyty samcoacutew szczura F344

ndash Working i in 1986 Bentley Working 1988

SCE wymiany chromatyd siostrzanych komoacuterki szpiku kostnego myszy

(+) Krishna i in 1985

Test mikrojądrowy traszka Pleurodeles waltl

+ Fernandez i in 1993

Test mikrojądrowy myszy ddY komoacuterki szpiku kostnego myszy CD1

ndash Asita i in 1992 Krishna i in 1985

Aberracje chromosomowe komoacuterki szpiku kostnego myszy CD1

ndash Krishna i in 1985

Test dominujących mutacji letalnych my-szy ICRHa Swiss BDF1 i samce DBA2J oraz szczury Sprague-Dawley i Fischer 344

ndash Epstein i in 1972 Teramoto i in 1980 Barnett i in 1992 Teaf i in 1990

Kowalencyjne wiązanie do DNA wątroby nerek żołądka płuc myszy BALBc i szczuroacutew Wistar

+ Arfellini i in 1984 Prodi i in 1986

Kowalencyjne wiązanie do DNA hepatocy-toacutew szczuroacutew Sprague-Dawley Fischer 344 i Osborne-Mendel oraz myszy ICR Swiss i B6C3F1

+ Inskeep i in 1986 Kim Guenguerich 1990

Kowalencyjne wiązanie do RNA lub białek wątroby nerek żołądka i płuc myszy BALBc i szczuroacutew Wistar


Kowalencyjne wiązanie do albuminy szczu-roacutew Sprague-Dawley

+ Kaphalia Ansari 1992

Objaśnienia + wynik pozytywny (+) wynik słabo pozytywny ndash wynik negatywny nb nie badano

Szczury Fischer 344 (50 samcoacutew i 50 samic)

narażano inhalacyjnie (całe ciało) na 12-dibromo-etan o stężeniu 0 (w grupie kontrolnej) 77 lub 308 mgm3 6 h dziennie 5 dni w tygodniu przez 88 divide 106 tygodni 12-Dibromoetan indukował u obu płci znacznie częściej raki gruczolakoraki i gruczolaki w jamie nosowej oraz mięsaki naczyń

krwionośnych i gruczolaki przysadki U samcoacutew występowały ponadto znacznie częściej między-błoniaki osłonki pochwowej jądra oraz polipy gru-czolakowate w jamie nosowej a u samic włoacuteknia-komięsaki sutka oraz raki i gruczolaki (łącznie) pęcherzykowooskrzelikowe (tab 5) (NTP 1982)

Tabela 5

Zmiany nowotworowe u szczuroacutew i myszy narażanych inhalacyjnie na 12-dibromoetan przez 2 lata (NTP 1982)

Myszy B6C3F1

narządskutek toksyczny Płeć

Stężenie mgm3

częstość występowania zmian

0 77 308

Płuca

ndash gruczolaki pęcherzykoweoskrzelikowe

041 048 1146b

349 749 1350a

cd tab 4


58

Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308

ndash raki pęcherzykoweoskrzelikowe 041 348 1946b

149 549 3750b

Układ krążenia

ndash mięsaki z naczyń krwionośnych

050

1150b

2350b

Tkanka podskoacuterna

ndash włoacutekniakomięsaki

050

550a

1150b

Jama nosowa

ndash raki

050 050 650a

Gruczoł sutkowy

ndash gruczolakoraki

250

1450b

850a

Szczur F344N

Narządskutek toksyczny

Jama nosowa

ndash gruczolaki

050 1150b 050

050 1150b 350

ndash raki 050 050 2150b

050 050 2550b

ndash gruczolakoraki 050 2050b 2850b

050 2050b 2950b

ndash polipy gruczolakowa te 050 1850b 550a

050 550a 550a ndash wszystkie nowotwory łącznie (gruczolaki gruczolakoraki polipy gruczolakowate raki kolczystokomoacuterkowe gruczolaki brodawkowate brodawczaki kolczysto- -komoacuterkowe raki)c

050 3950b 4150b

Układ krążenia 050 150 1550b

ndash mięsaki z naczyń krwionośnych 050 050 550a

Przysadka 045 748a 247

ndash gruczolaki 150 1849a 445

Osłonka pochwowa jądra

ndash międzybłoniaki

050 750a 2550b

Gruczoł sutkowy

ndash gruczolakowłoacutekniaki

450 2950b 2450b

Płuca

ndash raki lub gruczolaki pęcherzykowe oskrzelikowe

050 048 547a

Objaśnienia a p lt 005 b p le 0001 c dane wykorzystane przez ekspertoacutew EPA do wyliczenia ryzyka jednostkowego po zweryfikowaniu metodą Poly-3

Droga pokarmowa

Myszom B6C3F1 (30 samcoacutew i 30 samic) podawa-no 12-dibromoetan w wodzie do picia w dawkach 116 (samce) lub 103 mgkg mc (samice) przez 450 dni (64 tygodnie i 2 dni) W grupie kontrolnej po-dawano destylowaną pitną wodę U obu płci zaob-serwowano raki kolczystokomoacuterkowe przedżołąd-ka u 26 samcoacutew i 22 samic oraz brodawczaki kol-czystokomoacuterkowe przełyku u 3 samic W grupie

kontrolnej (45 samcoacutew i 50 samic) nie zaobserwo-wano żadnego nowotworu (van Duuren i in 1985) Eksperci NCI przeprowadzili badania nad rako-twoacuterczym działaniem 12-dibromoetanu z udzia-łem myszy i szczuroacutew (tab 6) Myszom B6C3F1 (50 samcoacutew i 50 samic) podawano zgłębnikiem 12-dibromoetan rozpuszczony w oleju kukurydzia-nym w średnich dawkach 62 lub 107 mgkg mc 5 dni w tygodniu przez 52 tygodnie i następnie obserwowano je od 24 divide 37 tygodni Narażenie było

cd tab 5


59

zroacuteżnicowane w czasie Grupa o małym narażeniu otrzymywała dawki 60 divide 100 mgkg mc 12-di-bromoetanu a grupa o dużym narażeniu dawki 60 divide 200 mgkg mc Grupom kontrolnym liczącym po 20 samcoacutew i 20 samic podawano zgłębnikiem sam olej 12-Dibromoetan indukował u zwierząt po-

wstawanie rakoacutew oraz nielicznych brodawczakoacutew kolczystokomoacuterkowych przedżołądka W płucach narażanych zwierząt zaobserwowano znacząco częściej niż w grupach kontrolnych gruczolaki pę-cherzykoweoskrzelikowe u obu płci oraz nieliczne raki pęcherzykoweoskrzelikowe (NCI 1978)

Tabela 6

Zmiany nowotworowe u szczuroacutew i myszy ktoacuterym przez 2 lata 12-dibromoetan podawano przez zgłębnik (NCI 1978)

Myszy B6C3F1


Średnia dawka mgkg mc


0 62 107

Przedżołądek ndash raki kolczystokomoacuterkowe

020 4550b 2949b 020 4649b 2850b

ndash brodawczaki kolczystokomoacuterkowe 020 050 249 020 149 050

Płuca ndash gruczolaki pęcherzykoweoskrzelikowe

020 445 1047a 020 1043a 646

ndash raki pęcherzykoweoskrzelikowi 020 050 050 020 143 050

Gruczoł sutkowy ndash gruczolakoraki

020 348 150

Szczur F344N narządskutek toksyczny Płeć



0 37 divide 38 39 divide 41

Układ krążenia 020 1150a 450 ndash mięsaki z naczyń krwionośnych 020 149 348

Wątroba ndash raki wątrobowokomoacuterkowe

020 147 548

Przedżołądek ndash raki kolczysto komoacuterkowe

020 4550b 3350b 020 4050b 2950b

Tarczyca ndash gruczolaki lub raki pęcherzykowokomoacuterkowe

020

550

849

Gruczoł sutkowy ndash gruczolaki lub gruczolakoraki

120

050

250

ndash gruczolaki lub włoacutekniakogruczolaki 020 050 350 Nadnercza

ndash gruczolaki lub raki kory

050

044

445

Objaśnienia a p lt 005 b p le 0001

Podanie na skoacuterę

Grupie 30 samic myszy HaICR Swiss aplikowa-no 25 lub 50 mg 12-dibromoetanu (w acetonie) na ogoloną skoacuterę grzbietu trzy razy w odstępach tygodniowych Związek indukował powstawanie rakoacutew i brodawczakoacutew skoacutery oraz nowotworoacutew płuc i żołądka Nowotwory skoacutery (brodawczaki) pojawiły się u 2 myszy po 434 dniach od nałoże-nia na skoacuterę 25 mg 12-dibromoetanu a u 8 my-

szy po 395 dniach od nałożenia 50 ml związku Nowotwory żołądka zaobserwowano u 3 osobni-koacutew ktoacuterym zaaplikowano 25 mg 12-dibromo-etanu a także u 3 ktoacuterym podawano 50 mg związku W poroacutewnaniu z grupą kontrolną u na-rażanych zwierząt znacząco częściej występowały brodawkowe gruczolaki płuc (2430 ndash 25 ml 2630 ndash 50 ml) oraz brodawczaki skoacutery (830 ndash 50 ml) (van Duuren i in 1979)


60

Działanie embriotoksyczne teratogenne oraz wpływ na rozrodczość Działanie na ludzi

Wpływ 12-dibromoetanu na rozrodczość u ludzi badano wśroacuted pracownikoacutew 4 zakładoacutew che-micznych w USA Wielkość narażenia wahała się w granicach 38 divide 38 mgm3 Szacowanie wpływu na płodność mężczyzn oparto na podstawie liczby urodzeń żywych dzieci w ich małżeństwach po-roacutewnanej z danymi statystycznymi ogoacutelnokrajo-wymi Wśroacuted pracownikoacutew jednego z zakładoacutew zaobserwowano znaczące zmniejszenie płodno-ści jednak łącznie w 4 zakładach skutek ten nie był istotny (Wong i in 1979)

U 46 mężczyzn zatrudnionych przy fumigacji owocoacutew papaja (Hawaje) badano jakość nasie-nia Mężczyźni pracowali w narażeniu na 12-di-bromoetan o stężeniu 61 microgm3 (średnia ważona dla 8-godzinnego dnia pracy) z najwyższą warto-ścią 2 mgm3 i średnio przez 5 lat Grupę kontrol-ną stanowiło 43 nienarażanych mężczyzn U na-rażonych pracownikoacutew zaobserwowano znaczące zmniejszenie liczby plemnikoacutew w ejakulacie oraz zmniejszenie odsetka żywych i ruchliwych plemnikoacutew a także zwiększenie liczby plemni-koacutew o nieprawidłowej budowie (wydłużone głoacutew-ki brak głoacutewki nieprawidłowe witki) Autorzy sugerowali że narażenie na 12-dibromoetan o stężeniu 346 microgm3 (45 ppb) może zwiększyć ry-zyko zaburzeń rozrodczości u pracownikoacutew (Ratcliffe i in 1987)

Jakość nasienia oceniano także u 10 leśnikoacutew pracujących w narażeniu na 12-dibromoetan o stę-żeniu 046 mgm3 z najwyższą wartością rzędu 17 mgm3 przez około 6 tygodni a także u 6 nie-narażonych mężczyzn (Colorado USA) U wszyst-kich narażanych osoacuteb oraz u 2 z grupy kontrolnej zaobserwowano zmniejszenie ruchliwości plemni-koacutew a u 9 osoacuteb pracujących i 2 niepracujących w narażeniu ndash zmniejszenie objętości nasienia Długo-trwałe narażenie na 12-dibromoetan może zmniej-szyć ruchliwość i żywotność plemnikoacutew a kroacutetko-trwałe ndash spowolnić ich prędkość Autorzy sugerowa-li że narażenie na 12-dibromoetan wpływa na ak-tywność gruczołoacutew płciowych (Schrader i in 1988)

Działanie na zwierzęta

12-Dibromoetan u zwierząt doświadczalnych wpływał na rozrodczość i powodował zaburzenia spermatogenezy oraz cyklu rujowego U naraża-

nych szczuroacutew i myszy obserwowano także dzia-łanie embriotoksyczne i teratogenne związku

Wpływ 12-dibromoetanu na rozrodczość zwie-rząt badano na samcach i samicach szczura rasy CD narażanych inhalacyjnie na związek o stęże-niach 0 146 300 lub 684 mgm3 7 h dziennie 5 dni w tygodniu przez 10 tygodni U samcoacutew w grupie narażanej na związek o największym stężeniu obserwowano zmniejszenie masy jąder i zmniejszenie stężenia testosteronu w surowicy krwi Samce z tej grupy nie były zdolne do za-płodnienia samic w okresie rui w czasie 2 tygodni U zwierząt tych zaobserwowano ponadto nieprawi-dłowości w jądrach najądrzach gruczole kroko-wym oraz pęcherzykach nasiennych U samic nara-żanych na 12-dibromoetan o największym stężeniu wystąpiły zaburzenia cyklu rujowego ktoacutere po kilku dniach od ustania narażenia powroacuteciły do normy U zwierząt z grup narażanych na 12-di-bromoetan o mniejszym stężeniu nie zaobserwo-wano żadnych nieprawidłowości w rozrodzie (Short i in 1979)

Samcom białych kroacutelikoacutew nowozelandzkich wstrzykiwano codziennie przez 5 dni podskoacuternie 12- -dibromoetan w dawkach 15 30 lub 45 mgkg mc Nasienie do badań pobierano raz w tygodniu oraz 6 tygodni przed rozpoczęciem narażenia w trak-cie jego trwania i 12 tygodni po jego zakończe-niu Nasienie oceniano pod względem stężenia liczebności budowy żywotności oraz ruchliwo-ści plemnikoacutew Badano roacutewnież samice sztucznie zapłodnione badanym nasieniem odsetek ciężar-nych samic szczuroacutew wielkość miotoacutew masę oraz rozwoacutej strukturalny płodoacutew W grupie zwie-rząt otrzymujących największą dawkę 12-dibro-moetanu padnięcia zwierząt wynosiły 30 i u szczuroacutew tych zaobserwowano znaczące obniże-nie jakości nasienia mierzonego takimi parame-trami jak prędkość poruszania się plemnikoacutew odsetek ruchliwych plemnikoacutew czy amplituda bocznych wychyleń głoacutewki Stwierdzono że na-rażenie nie wpłynęło na płodność samcoacutew oraz rozwoacutej płodoacutew (Williams i in 1991)

Wpływ 12-dibromoetanu na cykl rujowy ba-dano u samic myszy szczepu B6C3F1 ktoacuterym podawano substancję przez zgłębnik w dawkach 1325 625 lub 125 mgkg mc 5 dni w tygo-dniu przez 12 tygodni U samic narażanych na związek o największym stężeniu cykl uległ zna-czącemu wydłużeniu (Ratajczak i in 1995)

Ciężarne myszy CD-1 i szczury CD od 6 dnia ciąży narażano przez 10 dni inhalacyjnie na 12-di-


61

bromoetan o stężeniach 154 292 lub 615 mgm3 23 h na dobę Szczury badano w 20 a myszy w 18 dniu ciąży Myszy okazały się bardziej wraż-liwe na działanie 12-dibromoetanu niż szczury Wśroacuted myszy narażanych na 12-dibromoetan o stężeniu 292 lub 615 mgm3 oraz u szczuroacutew nara-żonych na związek o stężeniu 615 mgm3 obserwo-wano zwiększoną liczbę padnięć U wszystkich narażanych zwierząt zaobserwowano ponadto zmniejszenie masy ciała oraz ilości spożytej karmy U szczuroacutew narażanych na 12-dibromoetan o stę-żeniu 615 mgm3 oraz u myszy narażanych na zwią-zek o stężeniu 292 mgm3 zwiększyła się śmiertel-ność płodoacutew Ponadto zaobserwowano zmniejsze-nie masy płodoacutew u szczuroacutew (292 mgm3) i myszy (154 mgm3) Objawy toksyczności płodowej oraz matczynej występowały po narażeniu na 12-di-bromoetan o podobnym stężeniu (Short i in 1978)

Wpływ 12-dibromoetanu na rozrodczość sam-coacutew szczura F344 analizowano na podstawie oceny behawioralnej potomstwa w pokoleniu F1 Zwierzętom codziennie podawano dootrzewno-wo przez 5 kolejnych dni dawki 125 25 5 lub 10 mgkg mc związku Po 4 lub 9 tygodniach od zakończenia narażenia samce kojarzono z niena-rażanymi samicami Potomstwo obserwowano do 21 dnia życia oceniając jego zachowanie odru-chy oraz koordynację ruchową Zaobserwowano

znaczące roacuteżnice w rozwoju koordynacji i ak-tywności ruchowej u potomstwa narażanych sam-coacutew (Fanini i in 1984)

Ciężarne samice myszy C57BL narażano na 12-dibromoetan znakowany izotopem 14C w celu sprawdzenia rozmieszczenia znacznika u płodoacutew Płody badano między 16 divide 17 dniem ciąży i ozna-czano poziom znacznika związanego z nabłonkiem droacuteg oddechowych oraz goacuternym odcinkiem prze-wodu pokarmowego Poziom znacznika związa-nego z nabłonkiem jamy ustnej płodoacutew był trzy-krotnie wyższy w nabłonku jamy nosowej oraz w żołądku był poroacutewnywalny podczas gdy w oskrze-lach był niższy niż poziom metabolitoacutew 12-dibro-moetanu w wątrobie matek (Kowalski i in 1986)

Na podstawie wynikoacutew badań z zastosowa-niem kultur szczurzych embrionoacutew wykazano że 12-dibromoetan pod wpływem bioaktywacji za pośrednictwem S-transferazy glutationowej izo-lowanej ze szczurzych bądź ludzkich hepatocy-toacutew płodowych wpływał na zmniejszenie długo-ści płodoacutew średnicę woreczka żoacutełtkowego oraz liczbę segmentoacutew Najbardziej znaczące uszko-dzenia u embrionoacutew wystąpiły w ośrodkowym układzie nerwowym narządach węchu i wzroku kończynach tylnych oraz w woreczku żoacutełtkowym i omoczni (Mitra i in 1992a 1992b)

TOKSYKOKINETYKA

Wchłanianie i rozmieszczenie 12-Dibromoetan (DEB) może wchłaniać się do organizmu drogą pokarmową oddechową oraz przez skoacuterę

Samcom szczura Sprague-Dawley podawa-no przez zgłębnik 12-dibromoetan znakowany [14C-12] w dawce 15 mgkg mc Po 24 h 12-di-bromoetan we krwi osiągnął stężenie 09 mgl a po 48 h ndash 064 mgl Badano roacutewnież rozmieszczenie 12-dibromoetanu w innych tkankach Największy poziom związku zaobserwowano w wątrobie i ner-kach ale jego obecność wykryto także w śledzio-nie jądrach moacutezgu i tkance tłuszczowej (Plotnick i in 1979) Po podaniu per os szczurom rasy Wistar dawki 10 lub 50 mgkg mc znakowanego 14C 12- -dibromoetanu a także po podaniu dożylnym daw-ki 50 lub 150 mgkg mc związku w wątrobie płu-cach i nerkach znaleziono lt 1 znacznika a w

erytrocytach 03 (Wormhoudt i in 1998) Po 4 h od dożołądkowego podania szczurom dawek 10 lub 100 mgkg mc 14C-DEB znacznik związany z DNA RNA i białkami był obecny w nerkach żo-łądku wątrobie i w niewielkiej ilości także w ją-drach a więc w tych narządach w ktoacuterych obser-wuje się skutki działania toksycznego związku (Short i in 1979)

Świnki morskie narażano dermalnie na 12- -dibromoetan przez 6 h Stężenie substancji we krwi wzrastało gwałtownie w czasie pierwszej godziny po narażeniu do poziomu 2 mgl a następnie łagodnie się zmniejszało (Jakobson i in 1982)

Po dootrzewnowym podaniu dawki 30 mgkg mc 14C-DEB świnkom morskim największy poziom badanej substancji zaobserwowano w wą-trobie i nerkach ale także w nadnerczach (Plotnick Conner 1976)


62

U szczuroacutew (Sprague-Dawley Fischer) i myszy

(C57BL) ktoacuterym podano 14C-DEB dożylnie lub dootrzewnowo najwięcej związanych metabolitoacutew wykryto w nabłonku układu oddechowego goacuterne-go odcinka układu pokarmowego oraz pochwy Mniejszą ilość zaobserwowano w wątrobie korze nadnerczy tkance śroacutedmiąższowej jąder i nerkach (Kowalski i in 1985) U szczuroacutew ktoacuterym podano znakowany 14C-DEB dootrzewnowo znacznik był obecny głoacutewnie w wątrobie oraz nerkach (Hill i in 1978)

U małpy makaka (Macaca fascicularis) ktoacuterej podano dootrzewnowo 12-dibromoetan znakowany izotopem 14C produkty metabolizmu były związane głoacutewnie z wątrobą i kanalikami nerek a w znacznie mniejszym stopniu (w poroacutewnaniu z gryzoniami) z drogami oddechowymi czy goacuternym odcinkiem układu pokarmowego Rozmieszczenie metabolitoacutew w tkankach u małp odpowiadało zmianom obser-wowanym u ludzi narażanych na 12-dibromoetan (Brandt i in 1987)

Metabolizm i wydalanie Schemat przemian metabolicznych przedstawiono na rysunku 2 12-Dibromoetan ulega sprzęganiu z glutationem i utlenianiu katalizowanym przez cyto-chrom CYP2E1 (EPA 2004) Wykazano że około 80 związku ulega oksydacyjnym przemianom metabolicznym do reaktywnego metabolitu 2-bro-moacetaldehydu (2-BA) i innych związkoacutew kwasu tiodioctowego (TDA) sulfotlenku tiodioctowe-go (TDA-SO) i kwasu S-2-hydroksyetylomer-kapturowego (2-HEMA) (van Bladeren i in 1981) 2-BA może ulec przemianom do S-(2-hydroksy- etylo)glutationu (2-HEG) i S-karboksymetylo-glutationu roacuteżnymi szlakami metabolicznymi bez-pośrednio z udziałem glutationu (GSH) lub na dro-dze oksydacyjnej do 2-bromoetanolu i kwasu 2-bro-mooctowego a następnie koniugacji z GSH (EPA 2004)

Drugi ze szlakoacutew metabolicznych 12-dibro-moetanu ndash koniugacja z glutationem za pośrednic-twem S-transferazy glutationowej (GST) prowadzi do powstania S-(2-bromoetylo)glutationu ktoacutery spontanicznie przekształca się w jon episulfoniowy i może tworzyć rakotwoacuterczy addukt ndash kwas S-[2-(N7- -guanylo)etylo]merkapturowy (2-GEMA) bądź ulega dalszym przemianom do 2-HEG i następnie do 2-HEMA (Thomas i in 2001) Na podstawie wynikoacutew badania w warunkach in vitro wykazano że około 60 jonu episulfoniowego jest prze-kształcana w 2-HEG (Cmarik i in 1990)

W moczu szczuroacutew ktoacuterym podawano 12-di-bromoetan dootrzewnowo zidentyfikowano także addukt 2-GEMA powstający z adduktu S-[2-(N7-gua-nylo)etylo]GSH ktoacutery stanowi ponad 95 wszyst-kich adduktoacutew (Kim Guengerich 1989 Cmarik i in 1990) Mogą roacutewnież powstawać inne addukty S-[2-(N1-adenyloylo)etylo]GSH S-[2-(N3-deoksy-cytydylo)etylo]GSH S-[2-O6-deoksy-guanozy-lo)etylo]GSH oraz S-[2-N2-deoksyguanozylo)ety-lo]GSH (rys 3) (Cmarik i in 1992) Liczba po-wstałych adduktoacutew u szczuroacutew w wątrobie i ner-kach w badaniach przeprowadzonych w warunkach in vivo zależała od podanej dawki związku (Kim Guengerich 1989) jak roacutewnież od zastosowanych inhibitoroacutew GST i CYP2E1 (Kim Guengerich 1990) Zaobserwowano że więcej adduktoacutew powstaje w wątrobie szczuroacutew niż myszy (Kim Guengerich 1990)


63

Rys 2 Schemat przemian metabolicznych 12-dibromoetanu (Hissink i in 2000) P450 ndash oksydacyjny szlak przemian zależny od cytochromu 450 GST ndash redukcyjny szlak przemian zależny od S-transferazy glutationowej 2-BA ndash 2-bro-moacetaldehyd 2-GEMA ndash kwas 2-guanyloetylomerkapturowy 2-HEG ndash 2-hydroksyetyloglutation TDA(-SO) ndash sulfo-tlenek tiodioctowy 2-HEMA ndash kwas 2-hydroksyetylomerkapturowy

W moczu szczuroacutew ktoacuterym podawano 12-di-

bromoetan dootrzewnowo zidentyfikowano także addukt 2-GEMA powstający z adduktu S-[2-(N7-guanylo)etylo]GSH ktoacutery stanowi ponad 95 wszystkich adduktoacutew (Kim Guengerich 1989 Cmarik i in 1990) Mogą roacutewnież powstawać inne addukty S-[2-(N1-adenyloylo)ety-lo]GSH S-[2-(N3-deoksycytydylo)etylo]GSH S-[2-O6-deok-syguanozylo)etylo]GSH oraz S-[2-N2-deoksy-guanozylo)etylo]GSH (Cmarik i in 1992) Liczba powstałych adduktoacutew u szczuroacutew w wątrobie i ner-kach w badaniach przeprowadzonych w warunkach in vivo zależała od podanej dawki związku (Kim Guengerich 1989) jak roacutewnież od zastosowanych inhibitoroacutew GST i CYP2E1 (Kim Guengerich 1990) Zaobserwowano że więcej adduktoacutew po-

wstaje w wątrobie szczuroacutew niż myszy (Kim Guengerich 1990)

W preparatach ludzkiej wątroby izolowanych hepatocytoacutew także płodowych metabolity 12-di-bromoetanu tworzyły rozpuszczalne w wodzie addukty z białkami lub DNA (Wiersma i in 1986 Cmarik i in 1990 Wormhoudt i in 1996 Thier i in 1996) Na podstawie wynikoacutew badań z zasto-sowaniem ludzkich hepatocytoacutew wykazano że bioaktywacja 12-dibromoetanu za pośrednic-twem GST jest o wiele wydajniejsza niż prze-miany na szlaku z udziałem cytochromu P450 u płodoacutew przez co płody są bardziej wrażliwe na działanie tego związku od dorosłych osobnikoacutew (Kulkarni i in 1992)


64

Modele toksykokinetyczne ilościowo opisują-ce metabolizm 12-dibromoetanu u zwierząt eks-perymentalnych wskazują że szlak oksydacyjny u gryzoni ma 4-krotnie większą wydajność od szlaku GST W modelu zaproponowanym przez Hissinka i in opracowanym na podstawie wyni-koacutew badań przeprowadzonych w warunkach in vitro na komoacuterkach szczurzych i ludzkich prze-widziano że stężenie 12-dibromoetanu i jego metabolitoacutew (z obu szlakoacutew) we krwi jest więk-sze u szczuroacutew niż u ludzi Szlak metaboliczny z udziałem cytochromu P450 jest nieaktywny w ludzkich komoacuterkach nerek a w szczurzych za-chodzi w znacznym stopniu Ponadto w ludzkich komoacuterkach mięśni szkieletowych płuc i żołądka aktywność szlaku GST jest znacząco mniejsza w poroacutewnaniu z komoacuterkami szczurzymi Przyjmując że koniugacja z GSH oraz powstawanie jonu episul-foniowego są odpowiedzialne w dużej mierze za genotoksyczne i rakotwoacutercze działanie 12-di-

bromoetanu można wywnioskować że ludzie są mniej wrażliwi na działanie 12-dibromoetanu niż gryzonie (Hissink i in 2000)

Po dootrzewnowym podaniu świnkom morskim dawki 30 mgkg mc 14C-12-dibromoetanu 66 dawki zostało wydalone z moczem w przeciągu 72 h Z kałem wydaliło się zaledwie 3 dawki Znacząca była zawartość 12-dibromoetanu w wy-dychanym powietrzu 10 divide 12 dawki (Plotnick Conner 1976) Po 24 h po podaniu przez zgłębnik dawki 15 mgkg mc 14C-DEB samcom szczura Sprague-Dawley z moczem wydaliło się 72 a z kałem 17 podanej dawki (Plotnick in 1979) U szczuroacutew ktoacuterym dożylnie podano dawki 10 lub 50 mgkg mc 14C-DEB lub per os dawki 10 czy 50 mgkg mc 75 divide 82 dawki wydaliło się z moczem po 48 h od podania 32 divide 4 z kałem po 48 h a 053 divide 72 z wydychanym powietrzem w przeciągu 2 h od podania związku (Wormhoudt i in 1998)

MECHANIZM DZIAŁANIA TOKSYCZNEGO Głoacutewnym skutkiem narażenia na 12-dibromoetan jest działanie rakotwoacutercze Podstawą tego procesu jest tworzenie się adduktoacutew DNA (Sipes i in 1986) Na podstawie wynikoacutew eksperymentoacutew przeprowadzonych w układach ludzkich i szczu-rzych komoacuterek wątroby wykazano podobny prze-bieg genotoksycznego szlaku metabolicznego 12-dibromoetanu jednak w preparatach ludzkich hepatocytoacutew powstaje około 40 poziomu ad-duktoacutew obecnych w szczurzych hepatocytach (Cmarik i in 1990)

Za działanie mutagenne najbardziej odpowie-dzialna wydaje się S-transferaza glutationowa GSTT1 U bakterii S Typhimurium TA1535 z eks-presją szczurzego enzymu GSTT1 zaobserwowano

zwiększoną liczbę mutacji powrotnych w poroacutewna-niu ze szczepem kontrolnym (Thier i in 1996)

Zwiększony udział genotoksycznego szlaku metabolicznego GST u płodoacutew może leżeć u pod-stawy działania fetotoksycznego 12-dibromo-etanu (Kulkarni i in 1992)

Brom uwalniający się w procesie debrominacji w cyklu metabolicznym może przyczyniać się do peroksydacji lipidoacutew i uszkodzeń błony komoacuterko-wej (Guha i in 1993) Metabolity 12-dibro-moetanu powstające na szlaku z udziałem cyto-chromu P450 są odpowiedzialne w dużej mierze za cytotoksyczność tego związku tj peroksydację lipidoacutew i wiązanie się z makromolekułami komoacuter-kowymi (Khan i in 1993)

DZIAŁANIE ŁĄCZNE

Istnieje wiele doniesień na temat potęgującego wpływu disulfiramu jak roacutewnież etanolu na toksyczność 12-dibromoetanu (NIOSH 1978 Yodaiken 1978 Elliott Ashby 1980 Wong i in 1982) Badano wpływ etanolu na toksyczność 12-dibromoetanu u szczuroacutew Etanol podany w dawce 25 gkg mc (per os) znacząco zwiększył cytotoksyczne działanie związku podanego w daw-

ce 87 mgkg mc (per os) Wykazano że za ten skutek jest odpowiedzialny metabolit etanolu ndash acetaldehyd Eksperyment z zastosowaniem disul-firamu inhibitora dehydrogenazy aldehydowej potwierdził hipotezę że etanol zwiększa hepato-toksyczne działanie 12-dibromoetanu ponieważ jego metabolit (acetaldehyd) hamował koniuga-cję z GSH zwiększając przy tym procesy oksy-


65

dacyjne i akumulację reaktywnych utleniaczy (Aragno i in 1996)

Szczury Sprague-Dawley (48 samcoacutew i 48 samic) narażano inhalacyjnie (całe ciało) na 12-dibromoetan o stężeniu 0 (grupa kontrolna) lub 154 mgm3 7 h dziennie 5 dni w tygodniu przez 18 miesięcy (78 tygodni) Niektoacuterym nara-żanym zwierzętom podawano dodatkowo w pa-szy disulfiram (lek stosowany w leczeniu alkoho-lizmu ktoacuterego działanie wpływa na metabolizm etanolu) Zaobserwowano zwiększoną liczbę pad-nięć zwierząt w grupie narażanych szczuroacutew w poroacutewnaniu z grupą zwierząt narażanych łącznie

na 12-dibromoetan i disulfiram 12-Dibromo-etan indukował statystycznie istotnie częściej naczyniakomięsaki w śledzionie w grupie naraża-nych zwierząt (10 6 grupa kontrolna 0 0) nowotwory nadnerczy (11 6 grupa kontrolna 2 1) nowotwory gruczołu sutkowego u samic (25 grupa kontrolna 2) oraz podskoacuterne guzy me-zenchymalne u samcoacutew (11 grupa kontrolna 3) Podanie disulfiramu zwierzętom narażanym na 12-dibromoetan znacząco zwiększało częstość występowania nowotworoacutew w poroacutewnaniu z gru-pami zwierząt narażanych tylko na 12-dibro-moetan lub tylko na disulfiram (Wong i in 1982)

ZALEŻNOŚĆ SKUTKU TOKSYCZNEGO OD WIELKOŚCI NARAŻENIA Nie znaleziono w dostępnym piśmiennictwie danych potwierdzających zależność skutku tok-

sycznego od wielkości narażenia na 12-dibro-moetan

NAJWYŻSZE DOPUSZCZALNE STĘŻENIE (NDS) W POWIETRZU NA STANOWISKACH PRACY ORAZ DOPUSZCZALNE STĘŻENIE

W MATERIALE BIOLOGICZNYM (DSB) Istniejące wartości NDS i DSB Obowiązujące wartości normatywoacutew higie-nicznych 12-dibromoetanu w Polsce i na świe-cie przedstawiono w tabeli 7 W Polsce obo-wiązuje wartość najwyższego dopuszczalnego stężenia (NDS) 12-dibromoetanu na poziomie 05 mgm3 natomiast wartości najwyższego

dopuszczalnego stężenia chwilowego (NDSCh) nie ustalono W Europie wartości NDS 12-di-bromoetanu są dość zroacuteżnicowane i wynoszą ndash od 0002 mgm3 w Holandii do 39 mgm3 w Wielkiej Brytanii W USA także istnieją ogromne roacuteżnice w podejściu do tego norma-tywu ndash od 035 mgm3 (NIOSH) do 154 mgm3 (OSHA)

Tabela 7

Istniejące normatywy higieniczne 12-dibromoetanu (ACGIH 2009 GESTIShellip 2010 RTECS 2009 Pattyrsquoshellip 2001 CIOP 2007 DzU nr 2172002 poz 1833 ze zm SCOEL 2009)

Państwoinstytucja organizacja

NDS NDSCh Oznaczenia

ppm mgm3 ppm mgm3

Australia ndash ndash ndash ndash Skin Carc

Austria 01 08 04 32 Skin

Belgia ndash ndash ndash ndash Skin Carc

Dania 01 1 ndash ndash Skin Carc

Hiszpania 05 39 ndash ndash Skin

Holandia ndash 0002 ndash ndash ndash

Niemcy ndash ndash ndash ndash Skin grupa 2 rakotwoacuterczości

Polska ndash 05 ndash ndash Rakotw Kat 2 Ft I Sk

Szwajcaria 01 08 ndash ndash Skin Carc

Szwecja ndash ndash ndash ndash Carc B

Wielka Brytania 05 39 ndash ndash Skin Carc


66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166

ndash ndash ndash ndash Carc Grupa A (genotoksycz-ny kancerogen)

USA

ndash ACGIH (1980) ndash ndash ndash ndash Skin rakotw A3

ndash OSHA 20 154 3050(5 min) 230384 ndash ndash NIOSH 0045 035 013(15 min) 1 Ca

Objaśnienia skin ndash substancja wchłania się przez skoacuterę Carc ndash substancja rakotwoacutercza Ca ndash substancja rakotwoacutercza Grupa A3 wg ACGIH ndash sub-stancje rakotwoacutercze dla zwierząt o nieznanym działaniu rakotwoacuterczym u ludzi

12-Dibromoetan w większości państw jest

oznakowany jako kancerogen oraz substancja ktoacutera może wchłaniać się przez skoacuterę W IARC (1999) zaklasyfikowano 12-dibromoetan do grupy 2A (substancje prawdopodobnie rakotwoacutercze dla ludzi) W SCOEL i w Niemczech nie ustalono wartości normatywoacutew higienicznych dla 12-dibromo-etanu uznając ten związek za genotoksyczny kancerogen działający bezprogowo Eksperci SCOEL zaliczyli 12-dibromoetan do grupy A Niemcy ndash do grupy 2 (substancji rozważanych jako rakotwoacutercze dla ludzi na podstawie wynikoacutew badań na zwierzętach) a w ACGIH do grupy A3 (substancji działających rakotwoacuterczo na zwierzę-ta) W ACGIH także nie ustalono wartości nor-matywoacutew higienicznych dla 12-dibromoetanu

W Polsce podobnie jak w UE 12-dibro-moetan pod względem działania rakotwoacuterczego jest klasyfikowany jako substancja rakotwoacutercza kategorii 2 z przypisanym zwrotem R45 ndash może powodować raka (Dz Urz UE L 353) Substancja ta znajduje się roacutewnież w wykazie substancji pre-paratoacutew czynnikoacutew lub procesoacutew technologicz-nych o działaniu rakotwoacuterczym lub mutagennym w środowisku pracy (DzU nr 2802004 poz 2771 ze zm DzU nr 1602005 poz 1356)

Podstawy proponowanej wartości NDS i DSB Istnieją dowody działania rakotwoacuterczego 12-di-bromoetanu na zwierzęta co potwierdzają wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach ktoacuterym związek podawano drogą pokarmową inhalacyj-ną oraz przez skoacuterę Niestety brak jest odpo-wiednich badań epidemiologicznych głoacutewnie ze względu na działanie łączne występujące w śro-dowisku pracy Znany jest jednak mechanizm działania rakotwoacuterczego związany ze szlakiem aktywacji biologicznej z udziałem S-transferazy

glutationowej w ktoacuterej wyniku powstaje reak-tywny jon episulfoniowy Zważywszy że ten sam szlak metaboliczny występuje także u ludzi moż-na przypuszczać iż 12-dibromoetan będzie dzia-łał rakotwoacuterczo podobnie jak u gryzoni

Za podstawę do wyznaczenia wartości NDS przyjęto skutek działania rakotwoacuterczego 12-di-bromoetanu stwierdzany w badaniach na myszach i szczurach narażanych inhalacyjnie Eksperci EPA (Amerykańskiej Agencji Ochrony Środowi-ska) oszacowali ryzyko jednostkowe na podstawie wynikoacutew 2-letniego inhalacyjnego badania działa-nia rakotwoacuterczego przeprowadzonego przez NTP w 1982 r na szczurach i myszach a w szczegoacutelno-ści częstości występowania nowotworoacutew w jamie nosowej przyjętej przez ekspertoacutew NTP za narząd krytyczny działania 12-dibromoetanu (NTP 1982) Wartość ryzyka jednostkowego oszacowanego przez EPA ndash na podstawie częstości występowania nowotworoacutew w jamie nosowej u samcoacutew szczura zweryfikowanych metodą Poly-3 i przy zastoso-waniu wielostopniowego modelu Weibulla wyno-si 06 (mgm3)-1 (EPA 2004)

Wartość ryzyka rozwoju nowotworu u ludzi wywołanego narażeniem na kancerogen można obliczyć na podstawie wzoru (Szymczak 1995)

ryzyko = UR Cs

gdzie UR ndash ryzyko jednostkowe Cs ndash średnie całożyciowe stężenie Średnie całożyciowe stężenie obliczamy na pod-

stawie wzoru

Cs = WD TWA STAŻ gdzie

WD ndash wspoacutełczynnik dopasowujący narażenie zawodowe do całożyciowego TWA ndash średnie ważone 8-godzinnym dniem pracy stężenie substancji na stanowisku

cd tab 7


67

STAŻ ndash rzeczywisty lub przewidywany okres za-trudnienia człowieka na danym stanowisku dla całożyciowego narażenia przyjęto okres 40 lat Podstawiając przyjęte wartości do wzoru

otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125

Ryzyko nowotworu u ludzi po narażeniu na kancerogen wynosi

Ryzyko = UR WD TWA

ryzyko = 06 (mgm3)-1 0125 TWA ryzyko = 007515 TWA (mgm3)-1

Międzyresortowa Komisja ds NDS i NDN

przyjęła dla czynnikoacutew rakotwoacuterczych akcepto-

wane poziomy ryzyka zawodowego zawarte w zakresie 10-4 divide 10-3 (IMP 2010) Zgodnie z po-wyższym wartość NDS powinna mieścić się w granicach

NDS = 00001007515 divide 0001007515 = = 0001331 divide 001331 mgm3

Proponuje się zmniejszenie obowiązującej war-

tości NDS 12-dibromoetanu z poziomu 05 do 001 mgm3 (poziom akceptowalny) oraz nieustala-nie wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia chwilowego (NDSCh) związku Brak jest podstaw do zaproponowania wartości dopuszczalnego stęże-nia w materiale biologicznym (DSB) 12-di-bromoetanu Jednocześnie proponuje się niezmie-nianie oznakowania 12-dibromoetanu i pozosta-wienie Rakotw Kat 2 Ft I i Sk

ZAKRES BADAŃ WSTĘPNYCH I OKRESOWYCH NARZĄDY (UKŁADY) KRYTYCZNE PRZECIWWSKAZANIA LEKARSKIE DO ZATRUDNIENIA

dr n med EWA WĄGROWSKA-KOSKI Instytut Medycyny Pracy im prof dr med Jerzego Nofera 91-348 Łoacutedź ul św Teresy od Dzieciątka Jezus 8

Zakres badania wstępnego Ogoacutelne badanie lekarskie ze zwroacuteceniem uwagi na układ oddechowy wątrobę nerki błony ślu-zowe oczu i skoacuterę Badania pomocnicze morfologia krwi badania czynności wątroby (bilirubina w surowicy krwi ALT i GGTP) badanie ogoacutelne moczu a w zależ-ności od wskazań spirometria

Zakres badania okresowego Ogoacutelne badanie lekarskie ze zwroacuteceniem uwagi na układ oddechowy wątrobę nerki błony ślu-zowe oczu i skoacuterę W zależności od wskazań badanie dermatologiczne i neurologiczne Badania pomocnicze morfologia krwi badania czynności wątroby (bilirubina w surowicy krwi ALT i GGTP) badanie ogoacutelne moczu a w zależ-ności od wskazań spirometria

Częstotliwość badań okresowych co 2 divide 3 lata

U w a g a

Lekarz przeprowadzający badanie profilaktyczne może poszerzyć jego zakres o dodatkowe specja-

listyczne badania lekarskie oraz badania pomoc-nicze a także wyznaczyć kroacutetszy termin następ-nego badania jeżeli stwierdzi że jest to niezbęd-ne do prawidłowej oceny stanu zdrowia pracow-nika lub osoby przyjmowanej do pracy

Zakres ostatniego badania okresowego przed zakończeniem aktywności zawodowej Ogoacutelne badanie lekarskie ze zwroacuteceniem uwagi na układ oddechowy wątrobę błony śluzowe oczu i skoacuterę W zależności od wskazań badanie dermatologiczne i neurologiczne Badania pomocnicze morfologia krwi badania czynności wątroby (bilirubina w surowicy krwi ALT i GGTP) badanie ogoacutelne moczu a w zależ-ności od wskazań spirometria Narządy (układy) krytyczne Układ oddechowy wątroba nerki błony śluzowe oczu skoacutera i ośrodkowy układ nerwowy


68

Przeciwwskazania lekarskie do zatrudnienia Przewlekła obturacyjna choroba płuc astma oskrzelowa przewlekłe przerostowe i zanikowe zapalenie błon śluzowych goacuternych droacuteg odde-chowych choroby przebiegające z upośledzeniem funkcji wątroby choroby przebiegające z upośle-dzeniem funkcji nerek przewlekłe stany zapalne błon śluzowych oczu nawrotowe zapalenie skoacutery o charakterze atopowego zapalenia skoacutery i wy-prysku kontaktowego oraz choroby ośrodkowego układu nerwowego U w a g a

Wymienione przeciwwskazania dotyczą kandyda-toacutew do pracy

O przeciwwskazaniach w przebiegu trwania za-trudnienia powinien decydować lekarz sprawują-cy opiekę profilaktyczną biorąc pod uwagę wiel-kość i okres trwania narażenia zawodowego oraz ocenę stopnia zaawansowania i dynamikę zmian chorobowych Zgodnie z odrębnymi przepisami w narażeniu na 12-dibromoetan nie wolno zatrudniać pracowni-koacutew młodocianych kobiet w ciąży i karmiących piersią ponieważ substancja jest chemicznym czynnikiem rakotwoacuterczym i mutagennym katego-rii 2 Ze względu na niekorzystny wpływ 12-dibro-moetanu na płodność mężczyzn należy infor-mować o takim zagrożeniu mężczyzn podejmują-cych pracę w narażeniu oraz pracownikoacutew planu-jących posiadanie potomstwa

PIŚMIENNICTWO

ACGIH (2009) Guide to occupational exposure values

Alavanja MC Blair A Masters MN (1990) Cancer mortal-ity in the US flour industry J Natl Cancer Inst 82 840ndash848

Aragno M Tamagno E Danni O Chiarpotto E Biasi F Scavazza A Albano E Poli G Dianzani MU (1996) In vivo potentiation of 12-dibromoethane hepatotoxicity by ethanol through inactivation of glutathione-s-transferase Chem Biol Interact 5 99(1ndash3) 277ndash 88

Arfellini G Bartoli S Colacci A Mazzullo M Galli MC Prodi G Grilli S (1984) In vivo and in vitro binding of 12-dibromoethane and 12-dichloroethane to macromol-ecules in rat and mouse organs J Cancer Res Clin Oncol 108 204ndash213

Asita AO Hayashi M Kodama Y Matsuoka A Suzuki T Sofuni T (1992) Micronucleated reticulocyte induction by ethylating agents in mice Mutat Res 271 29ndash37

Ballering LAP Nivard MJMVogel EW (1993) Charac-terisation of the genotoxic action of three structurally relat-ed 12-dihaloalkanes in Drosophila melanogaster Mutat Res 285 209ndash217

Ballering LAP Nivard MJM Vogel EW (1994) Muta-tion spectra of 12-dibromoethane 12-dichloroethane and 1-bromo-2-chloroethane in excision repair proficient and repair deficient strains of Drosophila melanogaster Carcin-ogenesis 15 869ndash875

Barber EE Donish WH Mueller KR (1981) Procedure for the quantitative measurement of the mutagenicity of volatile liquid in the Ames Salmonellamicrosome assay Mutat Res 90 31ndash48

Barnett LB Lovell DP Felton CF Gibson BJ Cobb RR Sharpe DS Shelby MD Lewis SE (1992) Ethylene dibromide negative results with the mouse dominant lethal asssay and the electrophoretic specific locus test Mutat Res 282 127ndash133

Bentley KS Working PK (1988) Activity of germ-cell mutagens and nonmutagens in the rat spermatocyte UDS assay Mutat Res 203 135ndash142

Bradley MO Dysart G (1985) DNA single-strand breaks double-strand breaks and crosslinks in rat testicular germ cells measurements of their formation and repair by alkaline and neutral filter elution Cell Biol Toxicol 1 181ndash195

Brandt I Brittebo EB Kowalski B i in (1987) Tissue binding of 12-dibromoethane in the cynomolgus monkey (Macaca fascicularis) Carcinogenesis 8 1359ndash1361

Brem H Stein AB Rosenkranz HS (1974) The mutagen-icity and DNA-modifying effect of haloalkanes Cancer Res 34 2576ndash2579

Brimer PA Tan E L Hsie AW (1982) Effect of metabol-ic activation on the cytotoxicity and mutagenicity of 12-dibromoethane in the CHOHGPRT system Mutat Res 95 377ndash388

Channarayappa Ong T Nath J (1992) Cytogenetic effects of vincristine sulfate and ethylene dibromide in human peripheral lymphocytes micronucleus analysis Environ mol Mutag 20 117ndash126

Czynniki szkodliwe w środowisku pracy ndash wartości dopusz-czalne (2007) Warszawa CIOPndashPIB wyd VI zaktualizowane

Clive D Johnson KO Spector JFS Batson SG Brown MMM (1979) Validation and characterization of the L5178YTK+- mouse lymphoma mutagen assay system Mutat Res 59 61ndash108

Cmarik JL Humphreys WG Bruner KL Lloyd RS Tibbetts C Guengerich FP (1992) Mutation spectrum and sequence alkylation selectivity resulting from modification of bacteriophage M13mp18 DNA with S-(2-chloro-ethyl)glutathione Evidence for a role of S-(2-N7-guanyl)ethyl)glutathione as a mutagenic lesion formed from ethylene dibromide J Biol Chem 267(10) 6672ndash9


69

Cmarik JL Inskeep PB Meredith MJ Meyer DJ Ketterer B Guengerich FP (1990) Selectivity of rat and human glutathione S-transferases in activation of ethylene dibromide by glutathione conjugation and DNA binding and induction of unscheduled DNA synthesis in human hepatocytes Cancer Res 50 2747ndash2752

Colacci A Mazzulo M Arfellini G Prodi G Grilli S (1985) In vitro microsome- and cytosol-mediated binding of 12-dichloroethane and 12-dibromoethane with DNA Cell Biol Toxicol 1 45ndash55

Colacci A Perocco P Vaccari M Da Via C Silingardi P Manzini E Horn W Bartoli S Grilli S (1995) 12-Di-bromoethane as an initiating agent for cell transformation Jpn J Cancer Res 86 168ndash173

Crespi CL Seixas GM Turner TR Ryan CG Penman BW (1985) Mutagenicity of 12-dichloroethane and 12-di-bromoethane in two human lymphoblastoid cell lines Mu-tat Res 142 133ndash140

Dunkel VC Zeiger D Brusick D McCoy E McGregor D Mortelmans K Rosenkranz HS Simmon VF (1985) Reproducibility of microbial mutagenicity assays II Test-ing of carcinogens and noncarcinogens in Salmonella typhimurium and Escherichia coli Environ Mol Mutag 7 (Suppl 5) 1ndash248

EHC Environmental Health Criteria (1996) 12-Di-bromoethane (Environmental Health Criteria 177) Geneva WHO International Programme on Chemical Safety

Elliott BM Ashby J (1980) Ethylene dibromide and disul-firam studies in vivo and in vitro on the mechanism of the observed synergistic carcinogenic response Carcinogenesis 1 1049ndash1057

EPA (2004) Toxicological review of 12-Dibromoethane (CAS No 106-93-4) In Support of Summary Information on the Integrated Risk Information System (IRIS) [httpwwwepagoviristoxreviews0361trpd]

Epstein SS Arnold E Andrea J Bass W Bishop Y (1972) Detection of chemical mutagens by the dominant lethal assay in the mouse Toxicol appl Pharmacol 23 288ndash325

Fanini D Legator MS Adams PM (1984) Effects of paternal ethylene dibromide exposure on F1 generation behavior in the rat Mutat Res 139 133ndash138

Fernandez M LrsquoHaridon J Gauthier L Zoll-Moreux C (1993) Amphibian micronucleus test(s) a simple and relia-ble method for evaluating in vivo genotoxic effects of freshwater pollutants and radiations Initial assessment Mutat Res 292 83ndash99

Ferreri AM Rocchi P Capucci A Prodi G (1983) In-duction of diphtheria toxin-resistant mutants in human cells by halogenated compounds J Cancer Res Clin Oncol 105 111ndash112

Foureman P Mason JM Valencia R Zimmering S (1994) Chemical mutagenesis testing in Drosophila X Results of 70 coded chemicals tested for the National Toxi-cology Program Environ Mol Mutag 23 208ndash227

GESTIS International limit values (2010) BG-Institute for Occupational Safety and Health ndash BGIA [httpbgia-onlinehvbgdeLIMITVALUEWebForm_uelisteaspx]

GIS Głoacutewny Inspektor Sanitarny (2010) Dane według Stacji Sanitarno-Epidemiologicznej w Bydgoszczy

Guha SN Schoumlneich C Asmus KD (1993) Free radical reductive degradation of vicdibromoalkanes and reaction of bromine atoms with polyunsaturated fatty acids possible involvement of Br() in the 12-dibromoethane-induced lipid peroxidation Arch Biochem Biophys 305 132ndash140

Hill DL Shih TW Johnston TP i in (1978) Macromo-lecular binding and metabolism of the carcinogen 12-di-bromoethane Cancer Res 38 2438ndash2442

Hissink AM Wormhoud LW Sherratt PJ Hayes JD Commandeur JN Vermeulen NP van Bladeren PJ (2000) A physiologically-based pharmacokinetic (PB-PK) model for ethylene dibromide relevance of extrahepatic metabolism Food Chem Toxicol 38 707ndash716

HSDB Hazardous Substance Data Bank (2009) [kompute-rowa baza danych]

IARC (1999) Monographs on the Evaluation of Carcino-genic Risks of Chemicals to Humans Reevaluation of some organic chemicals hydrazine and hydrogen peroxide (Part two) Ethylene dibromide (12-dibromoethane) 71 641ndash669

ICSC (1993) Datebase System ndash ICSC card ETHYLENE DIBROMIDE

IMP (2011) Sprawozdanie z realizacji tematu nr IMP 2432011 Tworzenie bazy danych Centralnego Rejestru Danych o Narażeniu na Substancje Preparaty Czynniki lub Procesy Technologiczne o Działaniu Rakotwoacuterczym lub Mutagennym (badanie ciągłe) [dane niepublikowane]

IMP (2010) Sprawozdanie z realizacji projektu nr 2R01 Opracowanie dokumentacji wartości dopuszczalnych stężeń chemicznych i pyłowych czynnikoacutew szkodliwych dla zdrowia w środowisku pracy w aspekcie obligatoryjnej listy Unii Europejskiej dla 14 substancji chemicznych [dane niepublikowane]

Inskeep PB Koga N Cmarik JL Guengerich FP (1986) Covalent binding of 12-dihaloalkanes to DNA and stability of the major DNA adducts S-[2-(N7-guanyl)ethyl] glutathione Cancer Res 46 2839ndash2844

IUCLID (2000) Komputerowa baza danych [httpecbjrc eceuropaeuesis]

Ivett JL Brown BM Rodgers C Anderson BE Resnick MA Zeiger E (1989) Chromosomal aberrations and sister chromatid exchange tests in Chinese hamster ovary cells IV Results with 15 chemicals in vitro Environ Mol Mutag 14 165ndash187

Izutani K Nakata A Shinagawa H Kawamata J (1980) Forward mutation assay for screening carcinogens by alkaline phosphatase constitutive mutations in Escherichia coli K-12 Biken J 23 69ndash75

Jakobson I Wahlberg JE Holmberg B Johansson G (1982) Uptake via the blood and elimination of 10 organic solvents following epicutaneous exposure of anesthetized guinea pigs Toxicol Appl Pharmacol 63 181ndash187

Kale P Baum JW (1979a) Sensitivity of Drosophila melanogaster to low concentrations of the gaseous 12-di-bromoethane 1 Acute exposures Environ Mutag 1 15ndash18

Kale P Baum JW (1979b) Sensitivity of Drosophila melanogaster to low concentrations of gaseous mutagens II Chronic exposures Mutat Res 68 59ndash68

Kale P Kale R (1995) Induction of delayed mutations by benzene and ethylene dibromide in Drosophila Environ Mol Mutag 25 211ndash215


70

Kale PG Baum JW (1981) Sensitivity of Drosophila melanogaster to low concentrations of gaseous mutagens III Dose-rate effects Environ Mutag 3 65ndash70

Kale PG Baum JW (1983) Sensitivity of Drosophila melanogaster to low concentrations of gaseous mutagens IV Mutations in embryonic spermatogonia Mutat Res 113 135ndash143

Kaphalia BS Ansari GA (1992) Covalent binding of ethylene dibromide and its metabolites to albumin Toxicol Lett 62 221ndash230

Kerklaan P Bouter S Mohn G (1983) Isolationof a mu-tant of Salmonella typhimurium strain TA1535 with de-creased levels of glutathione (GSH-) primary characteriza-tion and chemical mutagenesis studies Mutat Res 122 257ndash266

Khan S Sood C OrsquoBrien PJ (1993) Molecular mecha-nisms of dibromoalkane cytotoxicity in isolated rat hepato-cytes Biochem Pharmacol 45 439ndash447

Kim DH Guengerich FP (1989) Excretion of the mer-capturic acid S-[2-(N7-guanyl)ethyl]-N-acetylcysteine in urine following administration of ethylene dibromide to rats Cancer Res 49 5843ndash5847

Kim DH Guengerich FP (1990) Formation of the DNA adduct S-[2-(N7-guanyl)ethyl]-glutathione from ethylene dibromide effects of modulation of glutathione and gluta-thione Stransferase levels and lack of a role for sulfation Carcinogenesis 11 419ndash424

Kitchin KT Brown JL (1994) Dosendashresponse relationship for rat liver DNA damage caused by 49 rodent carcinogens Toxicology 88 31ndash49

Kochmann M (1928) [Possible industrial poisonings with ethylene dibromide] (Muench Med Wochenschr 75 1334ndash36 [cyt za NIOSH 1977]

Kowalski B Brittebo EB Brandt I (1985) Epithelial bind-ing of 12-dibromoethane in the respiratory and upper alimen-tary tracts of mice and rats Cancer Res 45 2616ndash2625

Kowalski B Brittebo EV DArgy R Sperber GO Brandt I (1986) Fetal epithelial binding of 12-di-bromoethane in mice Carcinogenesis 7 1709ndash1714

Krishna G Xu J Nath J Petersen M Ong T (1985) In vivo cytogenetic studies on mice exposed to ethylene di-bromide Mutat Res 158 81ndash87

Kulkarni AP Edwards J Richards IS (1992) Metabo-lism of 12-dibromoethane in the human fetal liver Gen Pharmacol 23 1ndash5

Letz GA Pond SM Osterloh JD Wade RL Becker CE (1984) Two fatalities after acute occupational exposure to ethylene dibromide J Am Med Assoc 252 2428ndash2431

Marmetschke M (1910) [On lethal ethyl bromide and eth-ylene bromide intoxication] Vieteljahressehr Gerichtl Med 0eff Sanitaetswas 40 61ndash76 [cyt za NIOSH 1977]

McCann J Choi E Yamasaki E Ames BN (1975) Detec-tion of carcinogens as mutagens in the Salmonel-lamicrosome test assay of 300 chemicals Proc Natl Acad Sci USA 72 5135ndash5139

McCollister DD Hollingsworth RL Oyen F Rowe VK (1956) Comparative inhalation toxicity of fumigant mix-tures Am Med Assoc Arch Ind Health 13 1ndash7

Mehrotra P Naik SR Choudhuri G (2001) Two cases of ethylene dibromide poisoning Vet Hum Toxicol 43(2) 91ndash2

Mitra A Hilbelink DR Dwornik JJ Kulkarni A (1992a) A novel model to assess developmental toxicity of dihalo-alkanes in humans bioactivation of 12-dibromoethane by the isozymes of human fetal liver glutathione S-transferase Teratog Carcinog Mutag 12 113ndash127

Mitra A Hilbelink DR Dwornick JJ Kulkarni A (1992b) Rat hepatic glutathione S-transferase-mediated embryotoxic bioactivation of ethylene dibromide Teratolo-gy 46 439ndash446

Mohn GR Kerklaan PRM Van Zeeland AA Ellen-berger J Baan RA Lohman PHM Pons FW (1984) Methodologies for the determination of various genetic effects in permeable strains of E coli K-12 differing in DNA repair capacity Quantification of DNA adduct formation experiments with organ homogenates and hepatocytes and animal-mediated assays Mutat Res 125 153ndash184

Moriya M Ohta T Watanabe K Miyazawa T Kato K Shirasu Y (1983) Further mutagenicity studies on pesti-cides in bacterial reversion assay systems Mutat Res 116 185ndash216

Nachtomi E Sarma DSR (1977) Repair of rat liver DNA in vivo damaged by ethylene dibromide Biochem Pharma-col 26 1941ndash1945

Nakamura SI Oda Y Shimada T Oki I Sugimoto K (1987) SOS-inducing activity of chemical carcinogens and mutagens in Salmonella typhimurium TA1535pSK1002 examination with 151 chemicals Mutat Res 192 239ndash246

NCI United States National Cancer Institute (1978) Bioas-say of 12-Dibromoethane for Possible Carcinogenicity (CAS No 106-93-4) (Tech Rep Ser No 86 DHEW Publ No (NIH) 78-1336) Bethesda MD United States Depart-ment of Health Education and Welfare [ntpniehsnih govntphtdocsLT_rptstr086pdf]

NIOSH (1977) Criteria for a recommended standard occu-pational exposure to ethylene dibromide Cincinnati Ohio National Institute for Occupational Safety and Health 208 pp (DHEW (NIOSH) Publication No 77-221)

NIOSH (1978) Current Intelligence Bulletin 23 Ethylene Dibromide and Disulfiram Toxic Interaction

Nitschke KD Kociba RJ Keyes DG McKenna MJ (1981) A thirteen week repeated inhalation study of ethylene dibromide in rats Fundani Appl Toxicol 1 437ndash442

NOES National Occupational Exposure Survey (1981-1983) Estimated numbers of employees potentially exposed to specific agents [httpwwwcdcgovnoes]

Novotnaacute B Duverger-van Bogaert M (1994) Role of kid-ney S9 in the mutagenic properties of 12-dibromoethane Toxicol Lett 74 255ndash263

NTP United States National Toxicology Program (1982) Carcinogenesis Bioassay of 12-Dibromoethane (CAS No 106-93-4) in F344 Rats and B6C3F1 Mice (Inhalation Study) (Tech Rep Ser No 210 NIH Publ No 82-1766) Research Triangle Park NC

NTP United States National Toxicology Program (2002) 12-Dibromoethane Rep Carcinog 10 81ndash2

Oda Y Yamazaki H Thier R Ketterer B Guengerich FP Shimada T (1996) A new Salmonella Typhimurium NM5004 strain expressing rat glutathione S-transferase 5-5 use in detection of genotoxicity of dihaloalkanes using an SOSumu test system Carcinogenesis 17 297ndash302


71

Olmstead EV (1960) Pathological changes in ethylene dibromide poisoning AMA Arch Ind Health 21 525ndash9 [cyt za NIOSH]

Ong T Stewart J Wen Y Whong WZ (1987) Application of SOS umu-test for the detection of genotoxic volatile chemicals and air pollutants Environ Mutag 9 171ndash176

Ott MG Scarnweber HC Langner RR (1980) Mortality experience of 161 employees exposed to ethylene dibro-mide in two production units Br J ind Med 37 163ndash168

Pattyrsquos Toxicology (2001) [Red] E Bingham B Cohrssen CH Powell 5th ed New York John Wiley Sons Inter-science vol 5 8 176ndash185 1237ndash1238

Perocco P Colacci A Santucci MA Vaccari M Grilli S (1991) Transforming activity of ethylene dibromide in BALBc 3T3 cells Res Comm Chem Pathol Pharmacol 73 159ndash172

Pflesser G (1938) Skin-damaging effect of ethylene dibro-mide-A constituent of the liquid from remote water gauges Arch Gewerbepathol Gewerbehyg 8 591ndash600 [cyt za NIOSH 1977]

Piekarska A Szadkowska-Stańczyk I Szymczak W (1997) 12-Dibromoetan Wytyczne Szacowania Ryzyka Zdrowot-nego 6 5ndash27

Plotnick HB Conner WL (1976) Tissue distribution of 14C-labeled ethylene dibromide in the guinea pig Res Commun Chem Pathol Pharmacol 13(2) 251ndash259

Plotnick HB Weigel WW Richards DE Cheever KL (1979) The effect of dietary disulfiram upon the tissue distribution and excretion of 14C-12-dibromoethane in the rat Res Commun Chem Pathol Pharmacol 26 535ndash545

Principe P Dogliotti E Bignami M Crebelli R Falcone E Fabrizi M Conti G Comba P (1981) Mutagenicity of chemicals of industrial and agricultural relevance in Salmo-nella Streptomyces and Aspergillus J Sci Food Agric 32 826ndash832

Prodi G Arfellini G Colacci A Grilli S Mazzullo M (1986) Interaction of halocompounds with nucleic acids Symposium 14 438ndash444

Quillardet P De Bellecombe C Hofnung M (1985) The SOS chromotest a colorimetric bacterial asay for genotox-ins validation study with 83 compounds Mutat Res 147 79ndash95

Rannug U Sundvall A Ramel C (1978) The mutagenic effect of 12-dichloroethane on Salmonella typhimurium I Activation through conjugation with glutathione in vitro Chem Biol Interact 20 1ndash16

Ratajczak HV Aranyi C Bradof JN Barbera P Fug-mann R Fenters JD Thomas PT (1994) Ethylene di-bromide evidence of systemic and immunologic toxicity without impairment of in vivo host defenses In Vivo 8 879ndash884

Ratajczak HV Thomas PT Gerhart J Sothern RB (1995) Immunotoxicologic effects of ethylene dibromide in the mouse and their modulation by the estrous cycle In Vivo 9 299ndash304

Ratcliffe JM Schrader SM Steenland K Clapp DE Turner T Hornung RW (1987) Semen quality in papaya workers with long term exposure to ethylene dibromide Br J Ind Med 44 317ndash326

Reznik G Stinson SF Ward JM (1980) Respiratory pathology in rats and mice after inhalation of 12-dibromo-3-chloropropane or 12-dibromoethane for 13 weeks Arch Toxicol 46 233ndash240

Roldaacuten-Arjona T Garcia- Pedrajas MD Luque-Romero FL Hera C Pueyo C (1991) An association between mutagenicity of the Ara test of Salmonella typhimurium and carcinogenicity in rodents for 16 halogenated aliphatic hydrocarbons Mutagenesis 6 199ndash205

Rowe VK Spencer HC McCollister DD Hollingsworth RL Adams EM (1952) Toxicity of ethylene dibromide determined on experimental animals Am Med Assoc Arch Ind Hyg Occupat Med 6 158ndash173

Rozporządzenie Komisji (WE) nr 7902009 z dnia 10082009 r dostosowujące do postępu naukowo-tech-nicznego rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 12722008 z dnia 16122008 r w sprawie klasyfi-kacji oznakowania i pakowania substancji i mieszanin Dz Urz UE L 2351 z dnia 5092009 r

Rozporządzenie ministra pracy i polityki społecznej z dnia 29112002 r w sprawie najwyższych dopuszczalnych stężeń i natężeń czynnikoacutew szkodliwych dla zdrowia w środowisku pracy DzU 2002 r nr 217 poz 1833 z poacuteźn zm

Rozporządzenie ministra zdrowia z dnia 1122004 r w sprawie substancji preparatoacutew czynnikoacutew lub procesoacutew technologicznych o działaniu rakotwoacuterczym lub mutagen-nym w środowisku pracy DzU nr 2802004 poz 2771 ze zm DzU nr 1602005 poz 1356

Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) Nr 1272008 z dnia 16122008 r w sprawie klasyfikacji oznakowania i pakowania substancji i mieszanin zmienia-jące i uchylające dyrektywy 67548EWG i 199945WE oraz zmieniające rozporządzenie (WE) nr 19072006 Dz Urz UE L 3531 z dnia 31122008 r

RTECS Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (2009)

Sarawat PK Kandara M Dhurva AK Malhotra VK Jhanwar RS (1986) Poisoning by ethylene dibromide ndash six cases A clinicopathological and toxicological study Indian J Med Sci 40(5) 121ndash123

Saxrsquos dangerous properties of industrial materials (2004) [Red] RJSr Lewis 11th ed New York Van Nostrand Reinhold EIY500 1660ndash1661

Schrader SM Turner TW Ratcliffe JM (1988) The effects of ethylene dibromide on semen quality a compari-son of short-term and chronic exposure Reprod Toxicol 2 191ndash198

SCOEL (2009) Recommendation from the Scientific Committee on Occupational Exposure Limits for 12-di-bromoethane (ethylene dibromide) SCOELSUM166A [wwwsernldocuments43875pdf]

Scott BR Sparrow AH Schwemmer SS Schairer LA (1978) Plant metabolic activation of 12-dibromoethane (EDB) to a mutagen of greater potency Mutat Res 49 203ndash212

Short RD Minor JL Winston JM Seifter J Lee CC (1978) Inhalation of ethylene dibromide during gestation by rats and mice Toxicol Appl Pharmacol 46 173ndash182


72

Short RD Winston JM Hong C B Minor JL Lee CC Seifter J (1979) Effects of ethylene dibromide on reproduc-tion in male and female rats Toxicol Appl Pharmacol 49 97ndash105

Simula TP Glancey MJ Wolf CR (1993) Human glutathione S-transferase-expressing Salmonella typhi-murium tester strains to study the activationdetoxification of mutagenic compounds studies with halogenated com-pounds aromatic amines and aflatoxin B1 Carcinogenesi 14 1371ndash1376

Sina JF Bean CL Dysarft GR Taylor VI Bradley MO (1983) Evaluation of the alkaline elutionrat hepato-cyte assay as a predictor of carcinogenicmutagenic poten-tial Mutat Res 113 357ndash391

Singh N Jatav OP Gupta RK Tailor MK Jain R (2007) Outcome of sixty-four cases of ethylene dibromide ingestion treated in tertiary care hospital J Assoc Physi-cians India 55 842ndash845

Singh S Chaudhry D Garg M Sharma BK (1993) Fatal ethylene dibromide ingestion J Assoc Phys India 41 608

Singh S Gupta A Sharma S Sud A Wanchu A Bam-bery P (2000) Non-fatal ethylene dibromide ingestion Hum ExpToxicol 19(2) 152ndash3

Sipes IG Wiersma DA Armstrong DJ (1986) The role of glutathione in the toxicity of xenobiotic compounds metabolic activation of 12-dibromoethane by glutathione Adv Exp Med Biol 197 457ndash467

Steenland K Carrano A Clapp D Ratcliffe J Ashworth L Meinhardt T (1985) Cytogenetic studies in humans after short term exposure to ethylene dibromide J Occup Med 27 729ndash732

Steenland K Carrano A Ratcliffe J Clapp D Ashworth L Meinhardt YT (1986) A cytogenetic study of papaya workers exposed to ethylene dibromide Mutat Res 170 151ndash160

Stinson SF Reznik G Ward JM (1981) Characteristics of proliferative lesions in the nasal cavities of mice following chronic inhalation of 12-dibromoethane Cancer Lett 12 121ndash129

Stolzenberg SJ Hine CH (1980) Mutagenicity of 2- and 3-carbon halogenated compounds in the Salmonella mammali-an-microsome test Environ Mol Mutag 2 59ndash66

Storer RD Conolly RB (1983) Comparative in vivo genotoxicity and acute hepatotoxicity of three 12-diha-loethanes Carcinogenesis 4 1491ndash1494

Sweeney MH Beaumont JJ Waxweiler RJ Halperin WE (1986) An investigation of mortality from cancer and other causes of death among workers employed at an East Texas chemical plant Arch environ Health 41 23ndash28

Szymczak W (1995) Ilościowa ocena rakotwoacuterczości Wy-tyczne Szacowania Ryzyka Zdrowotnego 1 20ndash22

Tan E L Hsie AW (1981) Mutagenicity and cytotoxicity of haloethanes as studied in the CHOHGPRT system Mutat Res 90 183ndash191

Teaf CM Bishop JB Harbison RD (1990) Potentia-tion of ethyl methanesulfonate induced germ cell muta-genesis and depression of glutathione in male reproduc-tive tissues by 12-dibromoethane Teratog Carcinog Mutag 10 427ndash438

Teramoto S Saito R Aoyama H Shirasu Y (1980) Dom-inant lethal mutation induced in male rats by 12-dibromo-3-chloropropane (DBCP) Mutat Res 77 71ndash78

Tezuka H Ando N Ruzuki R Terahata M Moriya M Shirasu Y (1980) Sister-chromatid exchanges and chromo-somal aberrations in cultured Chinese hamster cells treated with pesticides positive in microbial reversion assays Mutat Res 78 177ndash191

The Merck Index (2001) [Red] S Budavari 14th ed Rah-way NJ Merck amp Co Inc 9965

Thier R Pemble SE Kramer H Taylor JB Guengerich FP Ketterer B (1996) Human glutathione S-transferase T1-1 enhances mutagenicity of 12-dibromoethane bro-momethane and 1234-diepoxybutane in Salmonella typhimurium Carcinogenesis 17 163ndash166

Thomas C Will Y Schoenberg SL Sanderlin D Reed DJ (2001) Conjugative metabolism of 12-dibromoethane in mitochondria disruption of oxidative phosphorylation and alkylation of mitochondrial DNA Biochem Pharmacol 61(5) 595ndash603

Toxicological profile for 12-dibromoethane (1992) Agency for Toxic Substances and Disease Registry US Public Health Service July

Tucker JD Xu J Stewart J Ong T M (1984) Detection of sister-chromatid exchanges in human peripheral lympho-cytes induced by ethylene dibromide vapor Mutat Res 138 93ndash98

van Bladeren PJ Breimer DD Rotteveel-Smijs GMT Mohn GR (1980) Mutagenic activation of di-bromomethane and diiodomethane by mammalian mi-crosomes and glutathione transferases Mutat Res 74 341ndash346

van Bladeren PJ Hoogeterp JJ Breimer DD Van der Gen A (1981)The influence of disulfiram and other inhibi-tors of oxidative metabolism on the formation of 2-hy-droxyethyl-mercapturic acid from 12-dibromoethane by the rat Biochem Pharmacol 30(21) 2983ndash2987

Van Duuren BL Goldschmidt BM Loewengart G Smith AC Melchionne S Seidman I Rock D (1979) Carcino-genicity of halogenated olefinic and aliphatic hydrocarbons in mice J Natl Cancer Inst 63 1433ndash1439

van Duuren BL Seidman 1 Melchionne S Kline SA (1985) Carcinogenicity bioassays of bromoacetaldehyde and bromoethanol-potential metabolites of dibromoethane Teratog Carcinog Mutag 5 393ndash403

Vogel E Chandler JLR (1974) Mutagenicity testing of cyclamate and some pesticides in Drosophila melanogaster Experientia 30 621ndash623

White RD Sipes IG Gandolfi AJ Bowden GT (1981) Characterization of the hepatic DNA damage caused by 12-dibromoethane using the alkaline elution technique Carcinogenesis 2 839ndash844

Wiersma DA Schnellmann RG Sipes IG (1986) The in vitro metabolism and bioactivation of 12-dibromoethane (ethylene dibromide) by human liver J Biochem Toxicol 1 1ndash11

Williams GM Laspia MF Dunkel VC (1982) Reliability of the hepatocyte primary cultureDNA repair test in testing of coded carcinogens and noncarcinogens Mutat Res 97 359ndash370


73

Williams J Gladen BC Turner TW Schrader SM Chapin RE (1991) The effects of ethylene dibromide on semen quality and fertility in the rabbit evaluation of a model for human seminal characteristics Fundam Appl Toxicol 16 687ndash700

Wong LC Winston JM Hong CB Plotnick H (1982) Carcinogenicity and toxicity of 12- dibromoethane in the rat Toxicol Appl Pharmacol 63 155ndash165

Wong O Utidjian MD Karten VS (1979) Retrospective evaluation of reproductive performance of workers exposed to ethylene dibromide (EDB) J Occup Med 21 98ndash102

Working PK Smith-Oliver T White RD Butterworth BE (1986) Induction of DNA repair in rat spermatocytes and hepatocytes by 12-dibromoethane the role of glutathi-one conjugation Carcinogenesis 7 467ndash472

Wormhoudt LW Ploemen JH De Waziers I Comman-deur JNM Beaune PH van Bladeren PJ Vermeulen NPE (1996) Inter-individual variability in the oxidation of

12-dibromoethane use of heterologously expressed human cytochrome P450 and human liver microsomes Chem Biol Interact 101 175ndash192

Wormhoudt LW Commandeur JNM Ploemen JH Abdoelgafoer RS Makansi A van Bladeren PJ Ver-meulen NPE (1997) Urinary thiodiacetic acid a selective biomarker for the cytochrome P450-catalyzed oxidation of 12-dibromoethane in the rat Drug Met Disp 25(4) 508ndash515

Wormhoudt LW Hissink AM Commandeur JNM van Bladeren PJ Vermeulen NPE (1998) Disposition of 12- -[14C]dibromoethane in male wistar rats Drug Met Disp 26(5) 437ndash447

Yodaiken RE (1978) Ethylene dibromide and disulfiram A Lethal Combination JAMA 239(26) 2783


46

12-Dibromoetan może działać toksycznie po naraże-niu drogą inhalacyjną pokarmową oraz w kontakcie ze skoacuterą Działa także silnie drażniąco na oczy skoacuterę i drogi oddechowe Pierwsze objawy zatrucia u ludzi występują ze strony układu pokarmowego a następ-nie obserwowano żoacutełtaczkę uszkodzenia wątroby nerek i zahamowanie ośrodkowego układu nerwo-wego (OUN) Narażenie inhalacyjne może prowadzić do zapalenia i ciężkiego uszkodzenia płuc U zwierząt narażenie na 12-dibromoetan wywołuje przede wszystkim zmiany w obrębie układu odde-chowego (jamy nosowej tchawicy i płuc) a także w wątrobie nerkach nadnerczach i jądrach Związek działa mutagennie i genotoksycznie co potwierdzają liczne testy przeprowadzone na bakteriach i komoacuter-kach zwierząt w badaniach w warunkach in vitro i in vivo 12-Dibromoetan może wpływać na rozrodczość U pracownikoacutew narażonych na 12-dibromoetan zaobserwowano zmiany w jakości nasienia U zwie-rząt związek ten wpływał nie tylko na spermatogene-zę lecz także na cykl rujowy Zaobserwowano roacutew-nież objawy działania embriotoksycznego i terato-gennego związku u szczuroacutew i myszy Działanie rakotwoacutercze 12-dibromoetanu na zwie-rzęta potwierdzono w licznych eksperymentach podając zwierzętom substancję roacuteżnymi drogami

Drogą dożołądkową 12-dibromoetan indukował powstawanie nowotworoacutew w przedżołądku płu-cach i układzie krążenia Związek podany inhala-cyjnie wywoływał nowotwory jamy nosowej płuc i układu krążenia a podany przez skoacuterę nowotwo-ry skoacutery i płuc 12-Dibromoetan w organizmie jest metabolizowany na szlaku oksydacyjnym z udziałem cytochromu P450 lub koniugacji za pośrednictwem S-transferazy gluta-tionowej Metabolity wydają się być odpowiedzialne w dużej mierze za działanie toksyczne i rakotwoacutercze tego związku głoacutewnie przez kowalencyjne wiązanie z kwasami nukleinowymi i białkami Za podstawę do wyznaczenia wartości NDS przyjęto skutek działania rakotwoacuterczego w badaniu inhalacyj-nym na myszach i szczurach Wartość NDS wyliczona na podstawie ryzyka jednostkowego oszacowanego przez ekspertoacutew EPA wynosi 06 (mgm3)-1 Propo-nuje się zmniejszenie obowiązującej wartości NDS 12-dibromoetanu z 05 do 001 mgm3 Nie ma pod-staw do zaproponowania wartości najwyższego do-puszczalnego stężenia chwilowego (NDSCh) oraz dopuszczalnego stężenia w materiale biologicznym (DSB) 12-dibromoetanu Jednocześnie proponuje się pozostawienie dotychczasowego oznakowania 12-di-bromoetanu bdquoRakotw Kat 2rdquo bdquoFtrdquo bdquoIrdquo i bdquoSkrdquo

Summary

12-Dibromoethane (DEB) is a colorless liquid with a sweet odor similar to chloroform It is classified as a carcinogen category 2 which is toxic by inhalation in contact with skin and if swallowed It is irritating to the eyes respiratory system and skin and is dangerous to the environment 12-Dibromoethane is obtained by bromination of ethylene and in the reaction of acetylene with hydro-bromic acid The chemical was used to removing lead as a pesticide and as a fumigant for fumigation of soil and grain Now it is used as an intermediate product in chemical synthesis and as a solvent for resin rub-ber and wax Data collected by The Central Register of Data on Exposure to Substances Preparations Agents or Pro-cesses with Carcinogenic or Mutagenic Activity shows that in Poland exposure to 12-dibromoethane occurs mainly in laboratory workers at universities and chemical plants In 2010 336 people were record-ed as exposed to this chemical in 10 plants The Cen-tral Register has no information about the severity of the exposure (IMP 2011) According to the Chief Sanitary Inspectorate in 2010 no workers were exposed to 12-dibromoethane at a concentration above the maximum admissible con-centration (MAC) of 05 mgm3 (GIS 2010) The first symptoms of poisoning in humans are gas-trointestinal followed by jaundice liver and kidney damage and inhibition of central nervous system

Inhalation exposure can result in inflammation and severe damage to the lungs In animals exposure to 12-dibromoethane primarily produces changes in the respiratory tract (nasal cavi-ty trachea and lungs) and also in the liver kidneys adrenal gland and testes The compound shows mu-tagenic and genotoxic activity which numerous in vitro and in vivo tests on bacteria and animal cells have confirmed 12-Dibromoethane can affect reproduction A change in the quality of the semen was noted in workers ex-posed to 12-dibromoethane In animals this com-pound affects not only the spermatogenesis but also the estrous cycle Signs of embryotoxic and teratogen-ic activity of the compound were also observed in rats and mice Carcinogenicity of 12-dibromoethane in animals has been confirmed in numerous experiments during which the animals were exposed to the substance in different ways When given intragastrically 12-di-bromoethane caused cancer of the forestomach lungs and circulatory system Inhalation exposure to the compound resulted in tumors of the nasal cavity lungs and circulatory system while dermal exposure resulted in tumors of the skin and lungs 12-Dibromoethane is metabolized in the body in the oxidative pathway by cytochrome P450 or by conju-gation via glutathione S-transferase The metabolites appear to be largely responsible for the toxic and


47






Br Br






Tabela 1






rodzaj zagrożenia


ostrzegawczych


zagrożenia


H350 H331 H311 H301 H319 H335 H315 H411

GHS06 GHS08 GHS09

Dgr

H350 H331 H311 H301 H319 H335 H315 H411



48


GHS06 GHS08 GHS09
































49











50




Tabela 2


Droga narażenia




Marmetschke 1910


Kochmann 1928



Letz i in 1984

140 mgkg 1 dawka


Olmstead 1960


Sarawat i in 1986

3 ml 65 g (140 mgkg)


Singh i in 1993


Singh i in 2000


Mehrotra i in 2001


Singh i in 2007


Pflesser 1938


Pflesser 1938


Pflesser 1938


Pflesser 1938





51












52

Tabela 3











1 h



4 h










53







54








55







Tabela 4


Typ testu

Wynik





+ nb Oda i in 1996





56

Typ testu

Wynik








































cd tab 4


57

Typ testu

Wynik






+ White i in 1981


+ Working i in 1986

























Tabela 5


Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308

Płuca


041 048 1146b

349 749 1350a

cd tab 4


58

Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308


149 549 3750b

Układ krążenia


050

1150b

2350b



050

550a

1150b

Jama nosowa

ndash raki

050 050 650a

Gruczoł sutkowy


250

1450b

850a

Szczur F344N


Jama nosowa

ndash gruczolaki

050 1150b 050

050 1150b 350


050 050 2550b


050 2050b 2950b



050 3950b 4150b







050 750a 2550b

Gruczoł sutkowy


450 2950b 2450b

Płuca


050 048 547a


Droga pokarmowa



cd tab 5


59



Tabela 6


Myszy B6C3F1




0 62 107


020 4550b 2949b 020 4649b 2850b



020 445 1047a 020 1043a 646



020 348 150







020 147 548


020 4550b 3350b 020 4050b 2950b


020

550

849


120

050

250



050

044

445






60













61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











47






Br Br






Tabela 1






rodzaj zagrożenia


ostrzegawczych


zagrożenia


H350 H331 H311 H301 H319 H335 H315 H411

GHS06 GHS08 GHS09

Dgr

H350 H331 H311 H301 H319 H335 H315 H411



48


GHS06 GHS08 GHS09
































49











50




Tabela 2


Droga narażenia




Marmetschke 1910


Kochmann 1928



Letz i in 1984

140 mgkg 1 dawka


Olmstead 1960


Sarawat i in 1986

3 ml 65 g (140 mgkg)


Singh i in 1993


Singh i in 2000


Mehrotra i in 2001


Singh i in 2007


Pflesser 1938


Pflesser 1938


Pflesser 1938


Pflesser 1938





51












52

Tabela 3











1 h



4 h










53







54








55







Tabela 4


Typ testu

Wynik





+ nb Oda i in 1996





56

Typ testu

Wynik








































cd tab 4


57

Typ testu

Wynik






+ White i in 1981


+ Working i in 1986

























Tabela 5


Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308

Płuca


041 048 1146b

349 749 1350a

cd tab 4


58

Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308


149 549 3750b

Układ krążenia


050

1150b

2350b



050

550a

1150b

Jama nosowa

ndash raki

050 050 650a

Gruczoł sutkowy


250

1450b

850a

Szczur F344N


Jama nosowa

ndash gruczolaki

050 1150b 050

050 1150b 350


050 050 2550b


050 2050b 2950b



050 3950b 4150b







050 750a 2550b

Gruczoł sutkowy


450 2950b 2450b

Płuca


050 048 547a


Droga pokarmowa



cd tab 5


59



Tabela 6


Myszy B6C3F1




0 62 107


020 4550b 2949b 020 4649b 2850b



020 445 1047a 020 1043a 646



020 348 150







020 147 548


020 4550b 3350b 020 4050b 2950b


020

550

849


120

050

250



050

044

445






60













61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











48


GHS06 GHS08 GHS09
































49











50




Tabela 2


Droga narażenia




Marmetschke 1910


Kochmann 1928



Letz i in 1984

140 mgkg 1 dawka


Olmstead 1960


Sarawat i in 1986

3 ml 65 g (140 mgkg)


Singh i in 1993


Singh i in 2000


Mehrotra i in 2001


Singh i in 2007


Pflesser 1938


Pflesser 1938


Pflesser 1938


Pflesser 1938





51












52

Tabela 3











1 h



4 h










53







54








55







Tabela 4


Typ testu

Wynik





+ nb Oda i in 1996





56

Typ testu

Wynik








































cd tab 4


57

Typ testu

Wynik






+ White i in 1981


+ Working i in 1986

























Tabela 5


Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308

Płuca


041 048 1146b

349 749 1350a

cd tab 4


58

Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308


149 549 3750b

Układ krążenia


050

1150b

2350b



050

550a

1150b

Jama nosowa

ndash raki

050 050 650a

Gruczoł sutkowy


250

1450b

850a

Szczur F344N


Jama nosowa

ndash gruczolaki

050 1150b 050

050 1150b 350


050 050 2550b


050 2050b 2950b



050 3950b 4150b







050 750a 2550b

Gruczoł sutkowy


450 2950b 2450b

Płuca


050 048 547a


Droga pokarmowa



cd tab 5


59



Tabela 6


Myszy B6C3F1




0 62 107


020 4550b 2949b 020 4649b 2850b



020 445 1047a 020 1043a 646



020 348 150







020 147 548


020 4550b 3350b 020 4050b 2950b


020

550

849


120

050

250



050

044

445






60













61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











49











50




Tabela 2


Droga narażenia




Marmetschke 1910


Kochmann 1928



Letz i in 1984

140 mgkg 1 dawka


Olmstead 1960


Sarawat i in 1986

3 ml 65 g (140 mgkg)


Singh i in 1993


Singh i in 2000


Mehrotra i in 2001


Singh i in 2007


Pflesser 1938


Pflesser 1938


Pflesser 1938


Pflesser 1938





51












52

Tabela 3











1 h



4 h










53







54








55







Tabela 4


Typ testu

Wynik





+ nb Oda i in 1996





56

Typ testu

Wynik








































cd tab 4


57

Typ testu

Wynik






+ White i in 1981


+ Working i in 1986

























Tabela 5


Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308

Płuca


041 048 1146b

349 749 1350a

cd tab 4


58

Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308


149 549 3750b

Układ krążenia


050

1150b

2350b



050

550a

1150b

Jama nosowa

ndash raki

050 050 650a

Gruczoł sutkowy


250

1450b

850a

Szczur F344N


Jama nosowa

ndash gruczolaki

050 1150b 050

050 1150b 350


050 050 2550b


050 2050b 2950b



050 3950b 4150b







050 750a 2550b

Gruczoł sutkowy


450 2950b 2450b

Płuca


050 048 547a


Droga pokarmowa



cd tab 5


59



Tabela 6


Myszy B6C3F1




0 62 107


020 4550b 2949b 020 4649b 2850b



020 445 1047a 020 1043a 646



020 348 150







020 147 548


020 4550b 3350b 020 4050b 2950b


020

550

849


120

050

250



050

044

445






60













61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











50




Tabela 2


Droga narażenia




Marmetschke 1910


Kochmann 1928



Letz i in 1984

140 mgkg 1 dawka


Olmstead 1960


Sarawat i in 1986

3 ml 65 g (140 mgkg)


Singh i in 1993


Singh i in 2000


Mehrotra i in 2001


Singh i in 2007


Pflesser 1938


Pflesser 1938


Pflesser 1938


Pflesser 1938





51












52

Tabela 3











1 h



4 h










53







54








55







Tabela 4


Typ testu

Wynik





+ nb Oda i in 1996





56

Typ testu

Wynik








































cd tab 4


57

Typ testu

Wynik






+ White i in 1981


+ Working i in 1986

























Tabela 5


Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308

Płuca


041 048 1146b

349 749 1350a

cd tab 4


58

Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308


149 549 3750b

Układ krążenia


050

1150b

2350b



050

550a

1150b

Jama nosowa

ndash raki

050 050 650a

Gruczoł sutkowy


250

1450b

850a

Szczur F344N


Jama nosowa

ndash gruczolaki

050 1150b 050

050 1150b 350


050 050 2550b


050 2050b 2950b



050 3950b 4150b







050 750a 2550b

Gruczoł sutkowy


450 2950b 2450b

Płuca


050 048 547a


Droga pokarmowa



cd tab 5


59



Tabela 6


Myszy B6C3F1




0 62 107


020 4550b 2949b 020 4649b 2850b



020 445 1047a 020 1043a 646



020 348 150







020 147 548


020 4550b 3350b 020 4050b 2950b


020

550

849


120

050

250



050

044

445






60













61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











51












52

Tabela 3











1 h



4 h










53







54








55







Tabela 4


Typ testu

Wynik





+ nb Oda i in 1996





56

Typ testu

Wynik








































cd tab 4


57

Typ testu

Wynik






+ White i in 1981


+ Working i in 1986

























Tabela 5


Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308

Płuca


041 048 1146b

349 749 1350a

cd tab 4


58

Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308


149 549 3750b

Układ krążenia


050

1150b

2350b



050

550a

1150b

Jama nosowa

ndash raki

050 050 650a

Gruczoł sutkowy


250

1450b

850a

Szczur F344N


Jama nosowa

ndash gruczolaki

050 1150b 050

050 1150b 350


050 050 2550b


050 2050b 2950b



050 3950b 4150b







050 750a 2550b

Gruczoł sutkowy


450 2950b 2450b

Płuca


050 048 547a


Droga pokarmowa



cd tab 5


59



Tabela 6


Myszy B6C3F1




0 62 107


020 4550b 2949b 020 4649b 2850b



020 445 1047a 020 1043a 646



020 348 150







020 147 548


020 4550b 3350b 020 4050b 2950b


020

550

849


120

050

250



050

044

445






60













61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











52

Tabela 3











1 h



4 h










53







54








55







Tabela 4


Typ testu

Wynik





+ nb Oda i in 1996





56

Typ testu

Wynik








































cd tab 4


57

Typ testu

Wynik






+ White i in 1981


+ Working i in 1986

























Tabela 5


Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308

Płuca


041 048 1146b

349 749 1350a

cd tab 4


58

Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308


149 549 3750b

Układ krążenia


050

1150b

2350b



050

550a

1150b

Jama nosowa

ndash raki

050 050 650a

Gruczoł sutkowy


250

1450b

850a

Szczur F344N


Jama nosowa

ndash gruczolaki

050 1150b 050

050 1150b 350


050 050 2550b


050 2050b 2950b



050 3950b 4150b







050 750a 2550b

Gruczoł sutkowy


450 2950b 2450b

Płuca


050 048 547a


Droga pokarmowa



cd tab 5


59



Tabela 6


Myszy B6C3F1




0 62 107


020 4550b 2949b 020 4649b 2850b



020 445 1047a 020 1043a 646



020 348 150







020 147 548


020 4550b 3350b 020 4050b 2950b


020

550

849


120

050

250



050

044

445






60













61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











53







54








55







Tabela 4


Typ testu

Wynik





+ nb Oda i in 1996





56

Typ testu

Wynik








































cd tab 4


57

Typ testu

Wynik






+ White i in 1981


+ Working i in 1986

























Tabela 5


Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308

Płuca


041 048 1146b

349 749 1350a

cd tab 4


58

Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308


149 549 3750b

Układ krążenia


050

1150b

2350b



050

550a

1150b

Jama nosowa

ndash raki

050 050 650a

Gruczoł sutkowy


250

1450b

850a

Szczur F344N


Jama nosowa

ndash gruczolaki

050 1150b 050

050 1150b 350


050 050 2550b


050 2050b 2950b



050 3950b 4150b







050 750a 2550b

Gruczoł sutkowy


450 2950b 2450b

Płuca


050 048 547a


Droga pokarmowa



cd tab 5


59



Tabela 6


Myszy B6C3F1




0 62 107


020 4550b 2949b 020 4649b 2850b



020 445 1047a 020 1043a 646



020 348 150







020 147 548


020 4550b 3350b 020 4050b 2950b


020

550

849


120

050

250



050

044

445






60













61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











54








55







Tabela 4


Typ testu

Wynik





+ nb Oda i in 1996





56

Typ testu

Wynik








































cd tab 4


57

Typ testu

Wynik






+ White i in 1981


+ Working i in 1986

























Tabela 5


Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308

Płuca


041 048 1146b

349 749 1350a

cd tab 4


58

Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308


149 549 3750b

Układ krążenia


050

1150b

2350b



050

550a

1150b

Jama nosowa

ndash raki

050 050 650a

Gruczoł sutkowy


250

1450b

850a

Szczur F344N


Jama nosowa

ndash gruczolaki

050 1150b 050

050 1150b 350


050 050 2550b


050 2050b 2950b



050 3950b 4150b







050 750a 2550b

Gruczoł sutkowy


450 2950b 2450b

Płuca


050 048 547a


Droga pokarmowa



cd tab 5


59



Tabela 6


Myszy B6C3F1




0 62 107


020 4550b 2949b 020 4649b 2850b



020 445 1047a 020 1043a 646



020 348 150







020 147 548


020 4550b 3350b 020 4050b 2950b


020

550

849


120

050

250



050

044

445






60













61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











55







Tabela 4


Typ testu

Wynik





+ nb Oda i in 1996





56

Typ testu

Wynik








































cd tab 4


57

Typ testu

Wynik






+ White i in 1981


+ Working i in 1986

























Tabela 5


Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308

Płuca


041 048 1146b

349 749 1350a

cd tab 4


58

Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308


149 549 3750b

Układ krążenia


050

1150b

2350b



050

550a

1150b

Jama nosowa

ndash raki

050 050 650a

Gruczoł sutkowy


250

1450b

850a

Szczur F344N


Jama nosowa

ndash gruczolaki

050 1150b 050

050 1150b 350


050 050 2550b


050 2050b 2950b



050 3950b 4150b







050 750a 2550b

Gruczoł sutkowy


450 2950b 2450b

Płuca


050 048 547a


Droga pokarmowa



cd tab 5


59



Tabela 6


Myszy B6C3F1




0 62 107


020 4550b 2949b 020 4649b 2850b



020 445 1047a 020 1043a 646



020 348 150







020 147 548


020 4550b 3350b 020 4050b 2950b


020

550

849


120

050

250



050

044

445






60













61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











56

Typ testu

Wynik








































cd tab 4


57

Typ testu

Wynik






+ White i in 1981


+ Working i in 1986

























Tabela 5


Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308

Płuca


041 048 1146b

349 749 1350a

cd tab 4


58

Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308


149 549 3750b

Układ krążenia


050

1150b

2350b



050

550a

1150b

Jama nosowa

ndash raki

050 050 650a

Gruczoł sutkowy


250

1450b

850a

Szczur F344N


Jama nosowa

ndash gruczolaki

050 1150b 050

050 1150b 350


050 050 2550b


050 2050b 2950b



050 3950b 4150b







050 750a 2550b

Gruczoł sutkowy


450 2950b 2450b

Płuca


050 048 547a


Droga pokarmowa



cd tab 5


59



Tabela 6


Myszy B6C3F1




0 62 107


020 4550b 2949b 020 4649b 2850b



020 445 1047a 020 1043a 646



020 348 150







020 147 548


020 4550b 3350b 020 4050b 2950b


020

550

849


120

050

250



050

044

445






60













61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











57

Typ testu

Wynik






+ White i in 1981


+ Working i in 1986

























Tabela 5


Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308

Płuca


041 048 1146b

349 749 1350a

cd tab 4


58

Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308


149 549 3750b

Układ krążenia


050

1150b

2350b



050

550a

1150b

Jama nosowa

ndash raki

050 050 650a

Gruczoł sutkowy


250

1450b

850a

Szczur F344N


Jama nosowa

ndash gruczolaki

050 1150b 050

050 1150b 350


050 050 2550b


050 2050b 2950b



050 3950b 4150b







050 750a 2550b

Gruczoł sutkowy


450 2950b 2450b

Płuca


050 048 547a


Droga pokarmowa



cd tab 5


59



Tabela 6


Myszy B6C3F1




0 62 107


020 4550b 2949b 020 4649b 2850b



020 445 1047a 020 1043a 646



020 348 150







020 147 548


020 4550b 3350b 020 4050b 2950b


020

550

849


120

050

250



050

044

445






60













61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











58

Myszy B6C3F1


Stężenie mgm3


0 77 308


149 549 3750b

Układ krążenia


050

1150b

2350b



050

550a

1150b

Jama nosowa

ndash raki

050 050 650a

Gruczoł sutkowy


250

1450b

850a

Szczur F344N


Jama nosowa

ndash gruczolaki

050 1150b 050

050 1150b 350


050 050 2550b


050 2050b 2950b



050 3950b 4150b







050 750a 2550b

Gruczoł sutkowy


450 2950b 2450b

Płuca


050 048 547a


Droga pokarmowa



cd tab 5


59



Tabela 6


Myszy B6C3F1




0 62 107


020 4550b 2949b 020 4649b 2850b



020 445 1047a 020 1043a 646



020 348 150







020 147 548


020 4550b 3350b 020 4050b 2950b


020

550

849


120

050

250



050

044

445






60













61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











59



Tabela 6


Myszy B6C3F1




0 62 107


020 4550b 2949b 020 4649b 2850b



020 445 1047a 020 1043a 646



020 348 150







020 147 548


020 4550b 3350b 020 4050b 2950b


020

550

849


120

050

250



050

044

445






60













61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











60













61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











61






TOKSYKOKINETYKA







62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











62








63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











63







64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











64









DZIAŁANIE ŁĄCZNE




65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











65









Tabela 7




ppm mgm3 ppm mgm3













66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











66



ppm mgm3 ppm mgm3

UE

SCOELSUM166


USA











ryzyko = UR Cs


stawie wzoru



cd tab 7


67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











67


otrzymujemy

WD = 824 240365 4070 = 0125


Ryzyko = UR WD TWA













U w a g a





68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











68




PIŚMIENNICTWO




















69

































70



































71
































72

































73











69

































70



































71
































72

































73











70



































71
































72

































73











71
































72

































73











72

































73











73










Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy 2012, nr 2(72), s...

Documents

Transcript of Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy 2012, nr 2(72), s...