Ostre białaczki

Ostre białaczki • Nowotwory układu krwiotwórczego, których istotą jest

obecność klonu transformowanych nowotworowo komórek wywodzących się z wczesnych stadiów rozwojowych hematopoezy

• Występowanie: 7/100000 mieszkańców

• Etiologia:– wirusy– predyspozycja genetyczna– zewnętrzne czynniki środowiskowe - „rakotwórcze”

• Transformacja nowotworowa – proces wielostopniowy

Ostre białaczki

• Podział

– Nielimfoblastyczne (szpikowe)• dorośli 85%-90%• dzieci < 10 roku życia 15%

– Limfoblastyczne • dorośli 10%-15% • dzieci 85-90%

Objawy ostrych białaczek –niespecyficzne

• zakażenia

• objawy skazy krwotocznej

• osłabienie

• bóle kostne

• powiększenie węzłów chłonnych, organomegalia

• objawy związane z naciekaniem innych narządów i tkanek – OUN, gonady, przewód pokarmowych, skóra

Diagnostyka ostrych białaczek

• Badanie kliniczne, ocena stanu klinicznego chorego– Badania obrazowe, EKG, echokardiografia– Badania laboratoryjne:

• morfologia, badania biochemiczne, CRP, posiewy, badania układu krzepnięcia

• Grupa krwi chorego!

• Określenie typu i podtypu ostrej białaczki– Ocena morfologiczna komórek szpiku i krwi – Badanie cytochemiczne– Immunocytometria- badanie immunofenotypu blastów– Badanie cytogenetyczne / molekularne

Leczenie ostrych białaczek

• Indukcja remisji• Leczenie poremisyjne

– Intensyfikacja/konsolidacja– alloHSCT– autoHSCT– Leczenie podtrzymujące remisję

• Profilaktyka / leczenie zmian w OUN• Leczenie wznowy i oporności

Ostre białaczki szpikoweOstre białaczki szpikowe

• Mediana wieku 60-65 lat

• Częstość występowania – 3,5/100 000 osób populacji w wieku 50 lat– 15/100 000 osób populacji w wieku 70 lat– 35/100 000 osób populacji w wieku 90 lat

Ostre białaczki szpikowe• Pierwotne

• Wtórne– Poprzedzone chorobą hematologiczną

• MDS• NNH• Przewlekłe choroby mieloproliferacyjne

• Związane z wcześniejszą chemioterapią– Leki alkilujące

• delecje długiego ramienia chormosomu 5 lub 7; • 3-5 lat po leczeniu

– Inhibitory topoizomerazy II DNA (np. antracykliny, etoposid, amsakryna)

• rearanżacja genu MLL w obrębie 11q23; • 12-18 miesięcy po leczeniu

Ostre białaczki szpikowe-podział wg FAB

• Podział oparty na obrazie cytomorfologicznym blastów i badaniach cytochemicznych

• Mo – ostra białaczka bez cech różnicowania• M1 - ostra białaczka mieloblastyczna bez cech dojrzewania• M2 - ostra białaczka mieloblastyczna z cechami dojrzewania• M3 – ostra bialaczka promielocytowa• M4 – ostra białaczka mielomonocytowa• M5 – ostra białaczka monocytowa• M6 – ostra erytroleukemia• M7 – ostra białaczka megakariocytowa

Określanie podtypu o.b.sz.

• Badania cytochemiczne– aktywność mieloperoksydazy (MPO)– barwienie Sudanem Czarnym– aktywność niespecyficznych esteraz

• Badanie immunofenotypowe

Oznaczenie antygenów:• Komórek prekursorowych:

– CD34, HLA-DR • Antygenów mieloidalnych:

– CD117, CD13, CD33, CD11b, CD15, cMPO • Antygenów linii monocytarnej:

– CD14, CD64

Podział AML wg FAB

AML-M1 ³90% Blastów, dojrzewające komórki szeregu granulocytarnego <10%, komórki szeregu monocytarnego<10% SBB/MPO ³3%

AML-M2 >30% Blastów, dojrzewające komórki szeregu granulocytarnego >10% , komórki szeregu monocytarnego < 20%MPO ³3%, CAE >10% , NSE < 20%

AML-M3 Hiperziarniste promielocyty, liczne pałeczki Auera++++ MPO/SBB i CAE. NSE +/-

AML-M4 > 30% Blastów, komórki szeregu monocytarnego > 20%, dojrzewające komórki szeregu granulocytarnego >20%MPO ³3%, CAE > 20%, NSE > 20%.

AML-M5a >30% Blastów. dojrzewające komórki szeregu granulocytarnego < 20%. komórki szeregu monocytarnego ³80%. Monoblasty ³80% komórek monocytarnych MPO < 3%, NSE > 80% hamowane przez fluorki

AML-M5b >30% Blastów, dojrzewające komórki szeregu granulocytarnego < 20%. komórki szeregu monocytarnego ³80%. Monoblasty ³ < 80% komórek monocytarnych MPO < 3%, NSE > 80% hamowane przez fluorki

AML+M6 ³30% Blastów (nieerytroidalna populacja)³50% prekursorów erytroidalnych (w przeliczeniu na wszystkie komórki szpiku) MPO³3% w blastach. PAS, kwaśna fosfataza i NSE mogą by dodatnie w erytroblastach

Ostre białaczki szpikowe-podział wg WHO 2008

• Ostre białaczki szpikowe z określonymi zmianami cytogenetycznymi– t (8:21)– t (15:17): AML M3– inv (16)

– zmiany 11q23– t (6;9): często bazofilia, wieloliniowa dysplazja

• Ostre białaczki szpikowe związane ze zmianami mielodysplastycznymi

• Ostre białaczki szpikowe związane z wcześniejszą chemio- lub radioterapią

• Ostre białaczki szpikowe o nieokreślonej specyfikacji cytogenetycznej- klasyfikowane zgodnie z kryteriami FAB

Korzystne zaburzenia cytogenetyczne

Niekorzystne zaburzenia cytogenetyczne

Nowe molekularne czynniki ryzyka w o.b.sz.

• FLT3

– Receptorowa kinaza tyrozynowa

– Ekspresja na krwiotwórczych komórkach macierzystych

– Pośredniczy w przekazywaniu sygnału prowadzącego do różnicowania i proliferacji komórki

• Mutacje genu FLT3- 30-35% AML

• ITD (internal tandem duplication) – 20-25% AML

• Niezależny niekorzystny czynnik rokowniczy!

Nowe molekularne korzystne czynniki prognostyczne w o.b.sz.

• Mutacje NPM1 – (nukleofosminy)

• Mutacje CEBPA – (CCAAT/enhancer-binding protein alfa)

Indukcja remisji

• Standard „3+7”

– Antracyklina przez 3 dni plus – Ara-C przez 7 dni

• CR (całkowita remisja)- 60-70%

• Modyfikacje– Wysokie dawki Ara-C– Analog puryn (fludarabina, 2-CDA)– 6-TG– etoposid

Pierwotny cel leczenia indukującego- remisja całkowita

• Odsetek mieloblastów w szpiku < 5%, prawidłowy rozmaz krwi

• Liczba płytek >100 G/L

• Liczba granulocytów >1G/L

• Ustąpienie cech zajęcia narządów w badaniu przedmiotowym i badaniach obrazowych

Leczenie poremisyjne

– Intensyfikacja/konsolidacja• Wysokie dawki Ara-C, antracykliny

– alloHSCT– autoHSCT– Leczenie podtrzymujące remisję

• Niskie dawki Ara-C, 6-TG, antracykliny

Wyniki leczenia poremisyjnego u chorych w CR1

• 3-5 letnie przeżycie wolne od choroby 30%-55%

40%- 65%40%-50%30%-40%

alloHSCTautoHSCTchemioterapia

ACUTE LEUKAEMIA REGISTRY : 1ST & 2N TRANSPLANT JANUARY 1994 - JANUARY 2008 (n=51023)

CR1

CR2

ADVANCED

ADULTS : AML (n=10191)CHILDREN : AML (n=1146)HLA IDENTICALTRANSPLANT

CR1 (789)61+/-2

CR2 (208)45+/-4

ADV (149)18+/-4

CR1 (6499)55+/-1

CR2 (1444)41+/-2

ADV (2248)15+/-1

CR1 (756)64+/-2

CR1 (2739)45+/-1

ACUTE LEUKAEMIA REGISTRY : 1ST & 2N TRANSPLANT JANUARY 1994 - JANUARY 2008 (n=51023)

CR1

CR2

ADVANCED

ADULTS : AML (n=8298)CHILDREN : AML (n=839)

AUTOLOGOUSTRANSPLANT

CR1 (670)57+/-2

CR2 (149)36+/-4

ADV (20)

CR1 (6575)42+/-1

CR2 (1246)32+/-2

ADV (477)8+/-2

CR1 (240)62+/-3

CR1 (1705)38+/-1

AlloHCT u chorych na AML z korzystnymi zaburzeniami cytogenetycznymi

Grupa ryzyka

wg ELN

Zaburzenia cytogenetyczne i molekularne

Korzystne t(8;21); RUNX1-RUNX1T1

inv(16) lub t(16;16); CBFB-MYH11

Mutacja NPM1 bez FLT3-ITD (prawidłowy kariotyp)

Mutacja CEBPA (prawidłowy kariotyp)

Pośrednie I Mutacja NPM1 oraz FLT3-ITD (prawidłowy kariotyp)

„wild-type” NPM1 oraz FLT3-ITD (prawidłowy kariotyp)

„wild-type” NPM1 bez FLT3-ITD (prawidłowy kariotyp)

Pośrednie II t(9;11); MLLT3-MLL

Zaburzenia cytogenetyczne nie sklasyfikowane jako korzystne lub niekorzystne

Niekorzystne inv(3); RPN1-EVI1

t(6;9); DEK-NUP214

t(v;11); MLL rearanżacja

-5 lub del(5q); -7; abn(17p); złożony kariotyp

Cornelissen, badanie HOVON/SAKK z metaanalizą badań MRC (2002), EORTC (2003) i BGMT (2005); Blood 2007

DFS

p ns

Dohner, European LeukemiaNet, Blood 2010

AlloHCT od dawcy rodzinnego u chorych na AML z prawidłowym kariotypem

Grupa ryzyka Zaburzenia cytogenetyczne i molekularne










Niekorzystne Inv(3); RPN1-EVI1

t(6;9); DEK-NUP214


-5 lub del(5q); -7; abnb(17p); złożony kariotyp

Schlenk, German-Austrian AMLSG NEJM 2008


Mutacja NPM1 bez FLT3-ITD

Inne genotypy

AlloHCT u chorych na AML z grupy wysokiego ryzyka cytogenetycznego

Grupa ryzyka

wg ELN

Zaburzenia cytogenetyczne i molekularne










Niekorzystne inv(3); RPN1-EVI1

t(6;9); DEK-NUP214


-5 lub del(5q); -7; abn(17p); złożony kariotyp

DFS

Cornelissen, HOVON/SAKK z metaanalizą MRC, EORTC i BGMT; Blood 2007


p 0.006

Leczenie ostrej białaczki promielocytowej

t(15:17)/ gen PML/RAR-alfa • Indukcja remisji, intensyfikacja i leczenie podtrzymujące oparte na kwasie all-

trans retynowym (ATRA) podawanym w skojarzeniu z antracyklinami

• ATRA indukuje dojrzewanie promielocytów, co zapobiega zespołowi wykrzepiania wewnątrznaczyniowego

• CR 85%

• Przeżycie 3-5 letnie chorych w CR1 ponad 75%

• Leczenie za pomocą SCT chorych z dodatnią chorobą resztkową w badaniu met. FISH lub badaniu molekularnym metodą PCR lub po nawrocie choroby

Ostra białaczka limfoblastyczna

Ostre białaczki limfoblastyczne- podział immunologiczny

• O.b.l. pochodzące z linii B-komórkowej (80%)

– Pre-pre-B (pro-B): CD19, CD22– Common: CD19, CD22, CD10– Pre-B: CD19, CD22, Ig cyt– Mature-B: CD19, CD22, Ig pow

• O.b.l. Pochodzące z linii T-komórkowej (20%)– Pre-T: CD7, cCD3 (CD2, CD5)– Intermediate-T: CD7, CD1a, CD4, CD8, cCD3– Mature- T: CD7, CD2, CD3, CD4 lub CD8

Podział chorych na grupy ryzyka Podział chorych na grupy ryzyka 1. 1. Grupa ryzyka standardowegoGrupa ryzyka standardowego

2. Grupa ryzyka wysokiego- klasyczne czynniki ryzyka2. Grupa ryzyka wysokiego- klasyczne czynniki ryzyka

-wysoka leukocytoza > 30 G/L (T-ALL > 100G/L) -wysoka leukocytoza > 30 G/L (T-ALL > 100G/L)

-starszy wiek > 35 lat -starszy wiek > 35 lat

-brak remisji po 4 tygodniach indukcji, -brak remisji po 4 tygodniach indukcji,

- t(4;11)- t(4;11)

- - Najważniejszy nowy czynnik predykcyjny: Minimalna choroba resztkowa w badaniu Najważniejszy nowy czynnik predykcyjny: Minimalna choroba resztkowa w badaniu immunofenotypowym lub molekularnym (0,1-0,01% komórek białaczkowych w szpiku) w immunofenotypowym lub molekularnym (0,1-0,01% komórek białaczkowych w szpiku) w okresie remisji całkowitejokresie remisji całkowitej

3. Grupa ryzyka bardzo wysokiego 3. Grupa ryzyka bardzo wysokiego

t (9;22)- chromosom Philadelphia i/lub gen fuzyjny bcr/ablt (9;22)- chromosom Philadelphia i/lub gen fuzyjny bcr/abl

25% dorosłych chorych na o.b.l !25% dorosłych chorych na o.b.l !

Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej

• Indukcja remisji – 4-8 tygodniowy blok chemioterapii – sterydy, antracykliny, winkrystyna, L-asparginaza– W OBL Ph dodatniej- IMATYNIB równolegle z chemioterapią

• Konsolidacja (intensyfikacja) remisji– 8 tygodniowy blok chemioterapii– Cyklofosfamid, metotreksat (Mtx), arabinozyd cytozyny (AraC), 6-MP– W OBL Ph dodatniej- IMATYNIB

• Leczenie poremisyjne– HSCT lub chemioterapia podtrzymująca remisję – W OBL Ph dodatniej- IMATYNIB

• Profilaktyka / leczenie zmian w OUN– Dokanalowe podawanie MTx/Ara-C/sterydów

Leczenie za pomocą transplantacji komórek krwiotwórczych

• Allo HSCT– Wszyscy chorzy posiadający dawcę z wyjątkiem

chorych z grupy ryzyka standardowego, z ujemną chorobą resztkową w okresie remisji całkowitej

• Auto HSCT – Chorzy z grupy ryzyka wysokiego i bardzo wysokiego nie

posiadający dawcy rodzinnego, z ujemną chorobą resztkową w okresie remisji całkowitej

Leczenie za pomocą transplantacji komórek krwiotwórczych

• Standardowe sposób przygotowania do HSCT

– Napromienianie całego ciała- TBI 12 Gy

– Cyclofosfamid 120 mg/kg

• Źródło komórek hematopoetycznych

– Szpik

– Krew obwodowa

– Krew pępowinowa

Wyniki leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej

• Dorośli– remisja całkowita (CR) 90-95%– przeżycie wolne od choroby (LFS) 30-60%

• Dzieci– remisja całkowita (CR) 95-99%– przeżycie wolne od choroby (LFS) 70-80%

Nowe leki i metody

• Nowe leki– Inhibitor kinazy tyrozynowej II generacji- eliminacja MRD po

alloHSCT• dazatynib• nilotynib

– Przeciwciała monoklonalne- postacie chemioporne• anty CD20• antyCD52

– Nowe cytostatyki- nawroty choroby, postacie chemioporne• Nelarabina• Klofarabina

• Nowe metody– RIC ( reduced-intensity conditioning) + alloSCT– Intensyfikacja GvL

Ostre białaczki

Documents

Transcript of Ostre białaczki