Niepełnosprawność intelektualna – stan badań a możliwości

diagnostyki molekularnej

Agnieszka Charzewska Zakład Genetyki Medycznej Instytut Matki i Dziecka

-umiejętność porozumiewania się,

-sprawność w zakresie samoobsługi,

-radzenie sobie z czynnościami dnia codziennego

-sprawności interpersonalnych

-umiejętności podejmowania decyzji (kierowanie sobą)

-dbania o własne zdrowie i bezpieczeństwo

-radzenie sobie w szkole

-organizowanie czasu wolnego

-radzenie sobie w pracy

Niepełnosprawność intelektualna (NI, ID)

zaburzenie rozwojowe ujawniające się przed 18 rokiem życia,

polegające na znacznym

obniżeniu ogólnego poziomu funkcjonowania intelektualnego,

któremu towarzyszy

deficyt w zakresie zachowań adaptacyjnych:

NI Częstość występowania - 2% populacji generalnej

Częściej chorują mężczyźni niż kobiety (1.4/1) - NI sprzężona z chromosomem X (XLID)

W populacjach zachodnich przeważa autosomalna dominująca NI (mutacje de novo,

częściej na chromosomie odojcowskim), w populacjach krewniaczych (Bliski Wschód)

przeważa autosomalna recesywna postać NI

NI towarzyszy iloraz inteligencji poniżej 70 punktów na skali IQ Wechslera:

69 – 55 - NI w stopniu lekkim – poziom intelektualny charakterystyczny

dla 10 - 12 roku życia. Ta forma deficytu intelektualnego stanowi najwięcej,

ok. 85% rozpoznań.

54 – 35 - NI w stopniu umiarkowanym - funkcjonowanie intelektualne

na poziomie 6-9 roku życia. Częstotliwość występowania – ok. 10% z wszystkich

4 typów upośledzenia.

34 – 20 - NI w stopniu znacznym - poziom rozwoju 3-6-latka. Ok. 4- 5 roku

życia zauważalne opóźnienie rozwoju psychofizycznego.

poniżej 20 - NI w stopniu głębokim - poziom funkcjonowania

odpowiadający max. 3 roku życia.

Genetyczne podłoże NI

Aberacje chromosomowe

i submikroskopowe

• Aneuploidie – trisomia 21,13,18; 45X0,47XXY,47XXX

• Zespoły mikrodelecyjne: z.DiGeorge’a (22q11.2), Wiliamsa, Smitha-Magenisa, Millera-Diekera, Rubinsteina-Taybi’ego

• Pradera-Willi’ego i Angelmana

• Subtelomerowe 1p36; 22q13.3

Monogenowe autosomalne (700 genów)

• Dominujące nerwiakowłókniakowatość typu 1 z. Noonan stwardnienie guzowate

• Recesywne fenyloketonuria galaktozemia homocystynuria choroba Taya-Sachsa

Monogenowe

sprzężone z chromosomem X (XLID - 100 genów)

• Specyficzne z. Westa z.Retta z.Coffin-Lowry’ego

• Niespecyficzne - NSXLID

• Z. łamliwego chromosomu X (FraX) 2% NI, 10% chłopców z NI

Dysregulacja szlaków komórkowych związanych z:

•Synaptogenezą, funkcją synaps

•Neurogenezą, migracją neuronalną

•Regulacją ekspresji genów (transkrypcji, translacji, remodelingu chromatyny)

Kariotyp

FISH

Podejścia diagnostyczne w NI

Sekwencjonowanie

Badania cytogenetyczne Badania molekularne

MLPA Mikromacierz (arrayCGH)

Analiza sprzężeń

Analiza sprzężeń i mapowanie genów

chromosom odojcowski

chromosom odmatczyny

crossing-over

gamety

A – gen choroby

B, C – markery genetyczne

Specyficzna NI sprzężona z chromosomem X (z. Partingtona) – mutacja w genie ARX - analiza sprzężeń

MLPA - Multiplex ligation-dependent probe amplification

Niespecyficzna NI sprzężona z chromosomem X (NS-XLID) – duplikacja w genie IL1RAPL1 - analiza MLPA

IL1RAPL1 ex 6

Mikromacierze DNA

Specyficzna NI sprzężona z chromosomem X - duplikacja w genie KIAA2022 – analiza mikromacierzowa

NGS (next generation sequencing)

1. Przygotowanie biblioteki 2. Tworzenie klastrów

3. Sekwencjonowanie Illumina - HiSeq

OPHN1 c.[720-727del];[=]

OPHN1 c.[720-727del];[=]

OPHN1 c.[=];[0]

OPHN1 c.[720-727del];[0]

OPHN1 c.[720-727del];[0]

OPHN1 c.[720-727del];[0]

OPHN1 c.[720-727del];[0]

Specyficzna NI sprzężona z chromosomem X – delecja 7nt w genie OPHN1 - sekwencjonowanie

„Allele drop-out” jako częsta przyczyna błędów sekwencjonowania

NGS i analiza zmian liczby kopii (CNV) i utraty heterozygotyczności (LOH)

CNV

LOH

Podsumowanie •Niepełnosprawność intelektualna (NI) występuje z częstością 2% w populacji. Jest to

heterogenna grupa chorób neurorozwojowych, którą należy traktować jako zbiór

chorób rzadkich

•Na NI częściej chorują mężczyźni niż kobiety, co związane jest z występowaniem NI

sprzężonej z chromosomem X

NI jest skutkiem dysregulacji szlaków komórkowych związanych z:

- synaptogenezą i funkcją synaps

- neurogenezą i migracją neuronalną

- regulacją ekspresji genów

•Podłoże genetyczne NI stanowią zmiany w DNA na różnych poziomach organizacji

genomu - od aberacji chromosomowych, przez zespoły mikrodelecyjne, aż do chorób

monogenowych.

•Najczęstszą przyczyną NI jest zespół Downa, natomiast najczęstszą monogenową

przyczyną NI jest zespół FraX. Zaleca się przesiewowe badanie w kierunku FraX u

wszystkich pacjentów z NI

•NGS jest obecnie najbardziej efektywną techniką diagnozowania NI i umożliwia

kompleksowe badanie genomu, obok mutacji punktowych także rearanżacje (delecje i

duplikacje)