Leki biologiczne i biopodobne

Iwona Korzeniewska-Rybicka

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej WUM

LEKI BIOLOGICZNE......to leki wytwarzane w procesach biologicznych,

wykorzystujących Ŝywe organizmy: bakterie, wirusy, grzyby, komórki zwierzęce, zwierzęta

lub są to Ŝywe organizmy: komórki, tkanki

Inne leki - leki tradycyjne…

(konwencjonalne, chemiczne, małocząsteczkowe?):

to leki syntetycznie

Leki biotechnologiczne to leki wytwarzane z uŜyciem

jednej z następujących technologii:

• Rekombinacja genetyczna DNA

• Hybrydyzacja

• Terapia genowa (idea)

LEKI BIOTECHNOLOGICZNEpierwsze leki tej kategorii wprowadzono do

lecznictwa w latach 80. XX w.

REKOMBINACJA GENETYCZNA –rDNA

1982

Eli Lilly wprowadza na rynek pierwszypreparat insuliny humanizowanej (Humulin),będący zarazem pierwszymlekiem biotechnologicznym, wytworzonym metodą rekombinacji DNA.

LEKI BIOTECHNOLOGICZNEpierwsze leki tej kategorii wprowadzono do

lecznictwa w latach 80. XX w.

• HYBRYDYZACJA –mAB1986

Ortho Biotech wprowadza na rynek muromonab-CD3 (OrthocloneOKT3), będący pierwszym preparatem przeciwciałmonoklonalnych uzyskanym metodąhybrydyzacji.

Fomiwirsen (Vitravene, Novartis/1999)

(do niedawna) jedyna zarejestrowana terapia genetyczna

• Syntetyczny oligonukleotyd o sekwencji DNA komplementarnej do mRNA podjednostki IE2 wczesnego czynnika transkrypcyjnego CMV

• wstrzykiwany doszklistkowo w CMV siatkówki kiedy terapie standardowe są nieskuteczne lub przeciwwskazane

Najstarsze leki biotechnologiczneLek Wskazanie Rejestracja

Insulina humanizowana Cukrzyca X 1982

Interferon alfa-2b ZakaŜenia, nowotwory VI 1986

Somatotropina Niskorosłość przysadkowa III 1987

Szczepionka p-di-per-te III 1987

Epoetyna alfa Niedokrwistość VI 1989

Szczepionka p-wzw B VIII 1989

Toksyna botulinowa t. A XII 1989

Epoetyna beta Niedokrwistość VI 1990

Filgrastim Neutropenia I 1991

Imigluceraza Ch. Gauchera VI 1991

Rekombinowany cz. VII Hemofilia VI 1992

Przykładowe leki biotechnologiczne

• Hormony

• Cytokiny

• Czynniki krzepnięcia

• Enzymy

• Szczepionki

• Przeciwciała monoklonalne

Zastępują lub uzupełniająnaturalne białka

}Wybiórczo blokująnaturalne białka

Leki biotechnologiczne

7,5% leków na rynkach

20% całkowitych wydatków na leki

Wzrost wydatków o > 20% rocznie

32% wszystkich programów rozwojowo-badawczych

HPE 2010, 50: 33-34

>20% nowo zarejestrowa-nych leków w ostatnich latach

Nazewnictwo leków biologicznychWHO. International nonproprietary names(INN) for biological and biotechnological

substances. Geneva: WHO; 2006

• Prefix rh- lub rhu-• Identyfikacja grupy – wspólny trzon, np. epoetyna

dla erytropoetyn;• Zmiana aminokwasów w łańcuchu białkowym –

dowolny przedrostek, np. darbe- dla darbepoetyny;

• Identyfikacja róŜnic w stopniu glikozylacji –greckie litery w kolejności zgodnej z greckim alfabetem, np. epoetyna alfa, epoetyna beta

as Adalimumab

Korzyści

• Zmniejszona immunogenność– WydłuŜony czas działania

– Mniejsze ryzyko działań niepoŜądanych, zwłaszcza po ponownej ekspozycji

• Większe powinowactwo do ludzkich receptorów dla Fc na komórkach efektorowych, a zatem skuteczniejsze działanie

Nazewnictwo mABsPrzedrostek Schorzenie/cel terapeutyczny Pochodzenie Przyrostek

W celu utworzenia nazwy własnej wybierana jest unikalna sylaba

Viral –vir-Bacterial–bac-Fungal– fung-Immune–lim-Infectious lesions–les-Cardiovascular–cir-Nervous system –neur-Nowotwory:

Colon –col-Melanoma –mel-Mammary–mar-Testis–got-Ovary–gov-Prostate–pr(o)-Miscellaneous–tum-

Litera oznaczająca pochodzenie:

u – human

o – mouse

a – rat

e– hamster

i – primate

xi – chimeric

zu - humanised

-mabjest stosowany dla wszystkich p. monoklonalnych i ich fragmentów

Rodzaje czynnościowe mAB

• Niszczące = eliminujące komórki docelowe z ekspresją określonego antygenu

• Nie-niszczące = blokujące aktywnośćefektora, z którym się łączą

• Połączone z aktywnymi związkami i spełniające rolę transportera (koniugaty z toksynami, izotopami, lekami)

Białka fuzyjne

• Połączone z Fc fragmentem ludzkiego przeciwciała, gł. klasy IgG1, specyficzne działające cząsteczki (np. receptory błonowe)

• W nazwach białek fuzyjnych znajduje się

suffix –cept, na przykład etanercept (ludzki receptor 2 dla TNF + IgG1 Fc)

Szczególny problem:biosimilars/follow-on biologic

• Dobrze określono zasady dopuszczania do obrotu leków generycznych – muszą byćfarmaceutycznie i biologicznie równowaŜne ±20% (nie trzeba przeprowadzać nowych badańklinicznych) – „essential similarity”(EU) i „bioequivalence” (US)

• Reguły te nie mogą być zastosowane w przypadku leków biologicznych

Regulacje EMEA – tylko procedura centralna – konieczne wykazanie równowaŜności farmaceutycznej

i biorównowaŜnościZasady inne niŜ w procesie dopuszczania do obrotu leków

odtwórczych (Dyrektywa 2001/83/EC)

• Dyrektywa 2004/27/EC (zatwierdzona 31.03.2004) Official Journal of the European Union – 30.04.2004

http://www.emea.europa.eu/htms/human/humanguidelines/biologicals.htm

• Insulinahttp://www.emea.eu.int/pdfs/human/biosimilar/043704en.pdf

• Somatotropinahttp://www.emea.eu.int/pdfs/human/biosimilar/9452805en.pdf

• Erytropoetynahttp://www.emea.eu.int/pdfs/human/biosimilar/9452605en.pdf

• GCS-Fhttp://www.emea.eu.int/pdfs/human/biosimilar/3132905en.pdf

Zasady ogólne• Leki biopodobne nie mogą być oceniane jak leki

generyczne;• NaleŜy wykazać podobieństwo pod względem jakościowym

i farmakokinetycznym (ok. 2000 testów) oraz klinicznym (porównawcze dane dotyczące skuteczności w głównym wskazaniu/wskazaniach i bezpieczeństwa);

• NaleŜy ocenić immunogenność leku w porównaniu z lekiem referencyjnym;

• Rejestracja w procedurze centralnej;• Konieczne specjalne programy monitorowania

bezpieczeństwa po rejestracji (PMS); • MoŜna pod pewnymi warunkami ekstrapolować wyniki na

wskazania nie objęte analizą porównawczą;

Zasady ogólne

• Czy dopuszczenie do obrotu leku biopodobnego jest jednoznaczne ze zgodą na automatyzm zamiany (substytucję)? Kwestia nierozstrzygnięta

W EU dopuszczono do chwili obecnej do obrotu

• Produkt biopodobny zawierający somatotropinę –Omnitrope/Sandoz– Genotropin (12 IV 2006)

• Produkt biopodobny zawierający somatotropinę –Valtropin/BioPartners– Humatrope (24 IV 2006)

• Produkty biopodobne zawierające epoetynę alfa (Eprex) – Binocrit/Sandoz(VIII 2007)– Epoetin alfa Hexal/Hexal Biotech(VIII 2007)– Abseamed/Medice Arzneimmittel Putter(VIII 2007)

• Produkty biopodobne zawierające epoetynę zeta (Eprex)– Silapo/Stada Arzneimittel(XII 2007)– Retacrit/Hospira(XII 2007)

W EU dopuszczono do chwili obecnej do obrotu

• Produkty biopodobne zawierający filgrastim(Neupogen)– Ratiograstim/Ratiopharm(IX 2008)

– Tevagrastim/Teva Generics(IX 2008)

– Biograstim/CT Arzneimittel(IX 2008)

– Zarzio/Sandoz(VII 2009)

– Nivestim/Hospira(I 2010)

W EU odrzucono do chwili obecnej do obrotu

• Produkt zawierający interferon alfa 2a–Alpheon/BioPartners – Roferon A (VI 2006)

Produkt leczniczy

Produkty lecznicze zawierające leki

chemiczne

Produkt lecznicze zawierające leki

biologiczne

Me too Produkt zawierający oryginalny lek chemiczny

Produkty odtwórcze

Me tooProdukt zawierający oryginalny lek biologiczny

Produkty biopodobne

Zamiana terapeutycznaZamiana automatyczna

= Substytucja Zamiana terapeutyczna Zamiana terapeutyczna

Zamiana automatyczna czy terapeutyczna?

• European Federation of Pharmaceutical Industries andAssociations w 2006 r wydało stanowisko skierowane przeciw zamianie automatycznej;

• Wg European Generics Association (EGA) w 15 krajach europejskich wydano stanowisko skierowane przeciw zamianie automatycznej (AMP HealthEurope 2008 Feb 21);

• We Francji i w Hiszpanii wprowadzono prawny zakaz automatycznego zamiennictwa;

• 2009 European Group for Blood MarrowTransplantation (EBMT) – przeciw biopodobnym G-CSF w mobilizacji komórek macierzystych.

Za zamianą na biopodobny

• National Institute for Health and ClinicalExcellence (NICE) w 2010 roku zarekomendowałzastosowanie somatotropiny biopodobnej do leczenia niskorosłości dzieci w Anglii