Krzysztof Tomasiewicz - Health Project Management

Bezinterferonowa terapia zakażenia HCV – nowe

możliwości leczenia w aktualnym programie lekowym

Krzysztof Tomasiewicz

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

McHutchison J et al. NEJM 2009; 361: 580-93 Andriulli A et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008;28:397-404 El Raziky M et al. Hepat Month 2013; 13: e10069 Seto WK et al. J Viral Hepatol 2013; 20: 470-7 Mauss S et al. Z Gastroenterol 2012; 50: 441-4. Hassanein T, et al. AASLD 2012; Boston. #230.

40

87

77

57 58

91

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

G1 G2 G3 G4 G5 G6

SVR

[%

] 75 82

>95 93

PegIFN + RBV PegIFN + RBV + DAA 1 gen. PegIFN + RBV + DAA 2 gen. IFN-free

>95 ~100

90 ~100

Lawitz E, et al. APASL 2013 LB-02 Lawitz E, et al. N Eng J Med 2013: 368:1878–87 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368:1867-1877 Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085 Jaroszewicz J et al. Liver Int. 2014; 34(1):6-11. Flisiak R et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2013; 18(4):461-75 Hezode C et al. EASL 2014

85

~100

Porównanie skuteczności leczenia zakażeń różnymi genotypami HCV

Rekomendacje EASL - 2015

3

Obecne możliwości terapeutyczne w Polsce (terapia interferonowa, ICD-10 B 18.2, od 01.05.2015) - Załącznik B.2.

1. Kryteria kwalifikacji do leczenia:

• Świadczeniobiorcy z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i spełniający poniższe kryteria:

obecność wiremii HCV RNA w surowicy krwi lub w tkance wątrobowej;

obecność przeciwciał anty-HCV;

zmiany zapalne i włóknienie w obrazie histopatologicznym wątroby

(pacjenci z pozawątrobową manifestacją zakażenia HCV mogą być kwalifikowani do leczenia niezależnie od zaawansowania choroby w obrazie histopatologicznym wątroby)

• Od biopsji wątroby, na rzecz badania elastograficznego można zawsze odstąpić u pacjentów z G2 lub G3 oraz po uzyskaniu zgody konsultanta wojewódzkiego u pacjentów z G1 lub G4 w przypadku przeciwwskazań do wykonania biopsji.

• Wiek leczonych, którzy mogą być kwalifikowani do programu:

> 3 r.ż. : Pegylowany interferon-α lub rekombinowany α +/- RBV

>18 r.ż. Pegylowany interferon-α + RBV , plus:

• Telaprewir, lub

• Boceprewir, lub

• Symeprewir

• Chorzy zakażeni dotychczas nieleczeni lub po niepowodzeniu leczenia:

• Genotyp 1

– Pegylowany interferon-α + RBV , plus:

Telaprewir, lub Boceprewir, lub Symeprewir (SIM z wyłączeniem pacjentów zakażonych genotypem 1a u których stwierdza się mutację Q80K)

– Pegylowany interferon-α lub rekombinowany α +/- RBV

• Genotyp 4

– Pegylowany interferon-α + RBV , plus:

Symeprewir


• Genotypy 2,3


Stosowane długości leczenia w terapii interferonowej:

– 24, 48, 72 tygodnie

Obecne możliwości terapeutyczne w Polsce (terapia interferonowa, ICD-10 B 18.2, od 01.05.2015) - Załącznik B.2.

6 Dostępne :www.mz.gov.pl/leki/refundacja/programy-lekowe

http://www.mz.gov.pl/leki/refundacja/programy-lekowe



Dostępne :www.mz.gov.pl/leki/refundacja/programy-lekowe





• Genotyp 1

– Ombitaswir/Parytaprewir/Rytonawir + Dazabuwir +/- RBV (3D AbbVie)

– Daklataswir + Asunaprewir - tylko pacjenci z G1b

(Asunaprewir zarejestrowany jedynie w Japonii. W Polsce dopuszczony do obrotu na podstawie decyzji Ministra Zdrowia)

• Genotyp 4

– Ombitaswir/Parytaprewir/Rytonawir + RBV (2D AbbVie)

Stosowane długości leczenia w terapii BEZinterferonowej:

– 12-24 tygodni

Obecne możliwości terapeutyczne w Polsce (terapia BEZinterferonowa, ICD-10 B 18.2, od 01.07.2015) - Załącznik B.71.

Opracowywanie leków przeciwwirusowych działających bezpośrednio na wirusa przeciwko 3 kluczowym docelowym białkom wirusa w celu osiągnięcia jak najlepszej odpowiedzi wirusologicznej

Gen. = generacja; PI = inhibitor proteazy

parytaprewir/rytonawir (inhibitor proteazy NS3/4A) – parytaprewir/r

parytaprewir, ombitaswir i dazabuwir blokują 3 różne elementy niezbędne w cyklu replikacyjnym wirusa WZW C i łącznie stanowią schemat 3D firmy AbbVie.

Odkrycie Niekliniczne Faza I Faza IIa Faza IIb Faza III

ombitaswir (inhibitor NS5A) — ombitaswir dazabuwir (inhibitor polimerazy NS5B) — dazabuwir

PI następnej gen. (ABT-493)

Inhibitor NS5A następnej gen. (ABT-530)

Wiązanie receptora i endocytoza

Transport i uwalnianie

Fuzja i odpłaszczenie

(+) RNA Składanie wirionów

Replikacja RNA

Translacja i przetwarzanie poliprotein

Inhibitor proteazy

Inhibitor polimerazy

Schemat DAA firmy AbbVie stosowany w genotypie 1

Clinicaltrials.gov. Dostęp do wszystkich dokumentów: 31.07.2013: A study to evaluate chronic hepatitis C infection. Materiał dostępny pod adresem: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01716585 A study to evaluate chronic hepatitis C infection in treatment experienced adults. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01715415

A Study to Evaluate the Safety and Effect of the Experimental Drugs parytaprewir/Ritonavir/ombitaswir (parytaprewir/r/ombitaswir) and dazabuwir in People With Chronic Hepatitis C (PEARL-II). http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01674725

A study to evaluate chronic hepatitis C infection in treatment experienced adults with genotype 1b infection. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01767116 A study to evaluate chronic hepatitis C infection in treatment experienced adults with genotype 1a infection.

http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01833533 A study to evaluate the safety and effect of parytaprewir, Ritonavir and ombitaswir (parytaprewir/r/ombitaswir) and dazabuwir coadministered with Ribavirin (RBV) in hepatitis C virus (HCV) genotype 1-infected adults with compensated cirrhosis

(TURQUOISE-II) http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01704755?term=TURQUOISE+HCV&rank=1

DAA = bezpośrednio działający lek przeciwwirusowy

RBV

Schemat przyjmowany razem z jedzeniem

RBV w oparciu o masę ciała (2 razy na dobę) RBV

Viekirax (ombitaswir/parytaprewir/rytonawir, dawniej ABT-450/r/ABT-267) - Preparat złożony (dawkowanie: 2 tabl. raz na dobę) - Każda tabletka zawiera:

• Parytaprewir 75 mg • Rytonawir — 50 mg • Ombitaswir – 12,5 mg

Exviera (dazabuwir, dawniej ABT-333) – 250 mg (dawkowanie: 1 tabl. 2 razy na dobę)

96 95 98 96 96 97 99,5 100 97 100 97 90 92 96

2 2 0,6 2 3 2 0,5 0

0 0

2 8 6 2

0

20

40

60

80

100

Ogółem GT1a GT1b Ogółem GT1a GT1b Z RBV BezZ RBV

Z RBV BezZ RBV

Z RBV BezZ RBV

12 tyg.lecz.

24 tyg.lecz.

SAPPHIRE-I PEARL-III SAPPHIRE-II TURQUOISE-II

SVR

12

(%

)

PEARL-II PEARL-IV

473 322 151 297 173 123 210 209 88 91 100 205 208 172

Marskość wątroby

Leczenie

Podtyp

Wcześniej nieleczeni Wcześniej leczeni Wcześniej nieleczeni/leczeni

GT1a/b GT1a

GT1a/b GT1a/b

Wcześniej nieleczeni

GT1b

Wcześniej leczeni

GT1b

Wcześniej nieleczeni

Podsumowanie badania rejestracyjnego III fazy firmy AbbVie

1.Feld J, et al. NEJM 2014; 2. Zeuzem S, et al. NEJM; 2014; 3. Andreone, et al. Gastro 2014; 4.Ferenci P, et al. NEJM 2014;

5.Ferenci P, et al. NEJM 2014; 6. PooPoordad F, et al. NEJM 2014.

100 100 100 100

0

20

40

60

80

100100 100

86

100

0

20

40

60

80

100

Badania III fazy firmy AbbVie: Pearl II1 i III2, Turquoise-II3 Ogólna skuteczność schematu 3D ± RBV

1. Andreone, et al. Gastro 2014; 2. Ferenci P, et al. NEJM 2014; 2; 3. PooPoordad F, et al. NEJM 2014.

**N=2 wcześniej nieleczonych pacjentów nie stawiło się na wizytę kontrolną 12 tygodni po zakończeniu leczenia, lecz uzyskało SVR24. *N=1 osoba z marskością wątroby wykazująca częściową odpowiedź doświadczyła nawrotu.

99² 100¹ 100¹ 100¹

0

20

40

60

80

100

** *

32 32

207 209

33 33

26 26

22 22

14 14

6 7

25 25

10 10

18 18

20 20

3 3

Pacjenci z marskością wątroby3 Pacjenci bez marskości wątroby

Pacjenci z wirusem o genotypie 1 b, N=419

12 tyg. 3D 12 tyg. 3D + RBV 24 tyg. 3D + RBV

SVR

12 %

0

20

40

60

80

100

GT1a GT1b

Wyniki badania TURQUOISE-II: pacjenci z marskością wątroby z wirusem o genotypie 1 (N=380) Odsetek SVR12 wg podtypu wirusa WZW C

PooPoordad F, et al. NEJM 2014.

88 99 94 100

Grupa leczenia 24-tygodniowego


3D + RBV

124/140 67/68 114/121 51/51

SVR

12

, % p

acje

ntó

w

0

20

40

60

80

100

<100 ≥100 <35 ≥35

SVR

12

, % p

acje

ntó

w

Wyniki badania TURQUOISE-II: Pacjenci z marskością wątroby z wirusem o genotypie 1 (N=380) Odsetek SVR12 w populacji ITT wg wyników zastępczych: nadciśnienia wrotnego i czynności wątroby

PooPoordad F, et al. NEJM 2014.

89 97

40/45 151/163 32/33 133/139

93 96 84 89 93 97

21/25 170/183 16/18 149/154



3D + RBV

Liczba płytek krwi na początku badania (x 109/l)

Stężenie albumin na początku badania Liczba (g/l)

PEARL-II i PEARL-III: wcześniej nieleczeni i leczeni pacjenci z wirusem o genotypie 1b Skuteczność według podgrup

Bernstein D, et al. ICAAC 2014

99 99 97 99 99 99 98 99 100 100 98 97 99

0

20

40

60

80

100

120

294 298

n N

209 210

85 88

147 149

147 149

250 253

44 45

163 165

121 121

64 64

230 234

34 35

260 263

SVR

12

, %

Analiza ITT: 3D + RBV

U żadnego pacjenta nie nastąpił przełom wirusologiczny; a u jednego nastąpił nawrót (w 3. dniu po zakończeniu leczenia).

• W momencie nawrotu u pacjenta tego wykryto: R155K w proteazie NS3, M28T+Q30R w NS5A i G554S+G557R w NS5B — na początku badania ich nie było.

CORAL-I M12-999: Pacjenci z wirusem o genotypie 1 po przeszczepieniu wątroby Wstępne wyniki dotyczące skuteczności

Mantry P, et al. WTC 2014

% p

acje

ntó

w

0

20

40

60

80

100

RVR(Tydzień 4)

EOTR(Tydzień 24)

SVR4 SVR12

100 100 97 97

34/34 34/34 33/34 33/34

Badania III fazy: SAPPHIRE I1&II2 Pacjenci z wirusem o genotypie 1 bez marskości wątroby Zdarzenia niepożądane w postaci marskości wątroby występujące u ≥ 10% pacjentów

1.Feld J, et al. NEJM 2014. 2.Zeuzem S, et al. NEJM 2014.

*P < 0,05

SAPPHIRE-I1

Wcześniej nieleczeni pacjenci SAPPHIRE-II2

Pacjenci wcześniej leczeni Peg/RBV

Zdar

zen

ie, %

88*

35 33 24*

17* 14* 14* 12* 11

73

29 27

13 4

8 7 4 6

0

20

40

60

80

100

3D + RBV, N=473 Placebo, N=158

91*

36 33

20 16 14 14* 13 13 11

8

83

35 23

18 11 7 5

12 10 5

10

0

20

40

60

80

100

3D + RBV, N=297 Placebo, N = 97

19

Chorzy już leczeni w Polsce terapią bezinterferonową Badanie AMBER

• 193 chorych w wieku od 22 do 76 lat (109 mężczyzn i 84 kobiet) • 184 zakażonych genotypem 1, a 9 z genotypem 4, • 77% z niepowodzeniem wcześniejszej terapii opartej na PegIFN/RBV, • 61% z dostępną oceną włóknienia było ono na poziomie F4 (marskość wątroby), • 10% po przeszczepieniu wątroby,

76

1 1

108

5

2

43

28

6

17

23

8

30

1

3

16

85

108 23

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

dzień 0n=186

dzień 1n=51

dzień 7n=69

tydz. 4n=144

EOTn=110

SVRn=24

TND

TD

TD-102 IU/mL

102-104 IU/mL

104-106 IU/mL

106-108 IU/mL

2

2 4

4 6

6 8

Na leczenie nie odpowiedział 1 pacjent – przerwał terapię po 2 tygodniach.

96% 98% 59% 23%

20

13

162

11 10

GT1b

GT1a GT1 ukn

GT4

Genotypes, n=196

3 16

23

33 107 (58%)

3

F4

F0 F1 ukn

Fibrosis in GT1, n=186

F2

F3

AMBER: baseline disease characteristics

39 (21%)

34

15

71 (38%)

11 16

null

discont

unknown

Treatment history in GT1, n=186

relapse

partial

naive

186

• post OLTx: n=20 (10%) • F4 + null resp.: n=53 (27%)

CORAL-I: Biopsja wątroby w 12. tygodniu leczenia wykazała mniejszy stan zapalny niż na początku badania.

Mantry P, et al. WTC 2014

Wizyta przesiewowa

• Mniejsza aktywność martwiczo-zapalna w obszarach wrotnych/blaszce granicznej wątroby

• Zapalenie ograniczone do dróg wrotnych (PT)

12. tydzień leczenia


• Genotyp 1

– Ombitaswir/Parytaprewir/Rytonawir + Dazabuwir +/- RBV (3D AbbVie)

– Daklataswir + Asunaprewir - tylko pacjenci z G1b

(Asunaprewir zarejestrowany jedynie w Japonii. W Polsce dopuszczony do obrotu na podstawie decyzji Ministra Zdrowia)

• Genotyp 4

– Ombitaswir/Parytaprewir/Rytonawir + RBV (2D AbbVie)

Stosowane długości leczenia w terapii BEZinterferonowej:

– 12-24 tygodni

Obecne możliwości terapeutyczne w Polsce (terapia BEZinterferonowa, ICD-10 B 18.2, od 01.07.2015) - Załącznik B.71.

23

Skuteczność DCV + ASV w badaniach fazy 2 i 3 u chorych z marskością i bez marskości wątroby

a HCV RNA < lower limit of assay quantitation (25 or 15 IU/mL). b Patients with missing data counted as treatment failures (mITT). c In the AI447-028 study, 2 patients (1 with and 1 without cirrhosis) were inadvertently assigned instead of randomized to treatment and were included in safety analyses but were excluded from efficacy analyses; both patients achieved SVR12. DCV + ASV treatment was equally effective in patients with and without cirrhosis 3. Lok AS, et al. J Hepatol 2014;60:490-499. 4. Suzuki Y, et al. J Hepatol 2013;58:655-662. 5. Kumada H, et al. Hepatology 2014;59:2083-2091. 6. Ikeda K, et al. Hepatol Res 2000;18:252-266. 7. Manns M, et al. Lancet 2014; 384:1597-1605;

Jensen D i wsp. AASLD 2014: 1955

marskość wątroby bez marskości

24 Jensen D i wsp. AASLD 2014: 1955

Tolerancja i bezpieczeństwo DCV + ASV w badaniach fazy 2 i 3 u chorych z marskością i bez marskości wątroby

a On-treatment events for deaths and AEs and treatment-emergent events for laboratory abnormalities. b Events in ≥ 1 patient (cirrhotic vs noncirrhotic): hepatocellular carcinoma (5 vs 2), pyelonephritis (0 vs 2), pyrexia (0 vs 3), ALT increased (0 vs 2). c Of the 23 patients, 19 (cirrhotic, 2; noncirrhotic, 17) had events related to liver function test elevations; 2 of 2 cirrhotic and 14 of 17 noncirrhotic patients achieved SVR.

Marskość Bez marskości Pacjenci, n (%)

DCV + ASV Phase 3 AI447-028: SVR12 Study Results

SVR12 status of patients with a missing HCV RNA measurement at post-treatment week 12 was established with the next available measurement. Manns M, et al. Lancet 2014; 384:1597-1605;

91 82 83

0

20

40

60

80

100

Treatment-naiveN=203

Previous non-responderN=205

Ineligible/intolerantN=235

184 203

169 205

194 235

HC

V R

NA

<LL

OQ

(%

)

Skuteczność wirusologiczna(SVR12) DCV + ASV w poszczególnych grupach pacjentów w zależności od obecności/braku marskości wątroby

(badanie miedzynarodowe HALLMARK-DUAL)

84

91 87 81 85

91 80

84

0

20

40

60

80

100

SV

R1

2 (

% ±

95

% C

I)

Pacjenci łącznie Nieleczeni Wcześniejszy brak odpowiedzi

Przeciwwskazania/ nietolerancja INF

SVR12 documented on or after post-treatment Week 12

CI, confidence interval; TE, treatment-experienced. Kao et al. EASL 2014, Poster P-1300.

marskość wątroby bez marskości

Wpływ SVR na all-cause mortality u pacjentów z zaawansowanym włóknieniem

Parametry wyjściowe zwiększające śmiertelność

– Starszy wiek

– Genotyp 3 (2-krotny wzrost śmiertelności i HCC)

– Wyższe włóknienie w skali Ishaka

– Cukrzyca

– Nadużywanie alkoholu

Pts z SVR Non-SVR pts

10

-ye

ar c

um

ula

tive

o

ccu

rre

nce

rat

e (

%)

8.9

26.0

1.9

27.4

5.1

21.8

2.1

29.9

25

20

15

10

5

0

30

All-cause mortality

Liver-related mortality or

liver transplant

HCC Liver failure

van der Meer A, et al. JAMA 2012; 308:2584‒2593.

530 pacjentów obserwowanych przez średnio 8.4 lat

Decyzje terapeutyczne

I. Postęp i zaawansowanie włóknienia wątroby

II. Wysokie ryzyko rozwoju powikłań oraz manifestacje pozawątrobowe

III. Względy epidemiologiczne

Osoby, u których (natychmiastowe) korzyści terapii uzasadniają jak najszybsze jej włączenie

• Zaawansowane włóknienie (Metavir F3) lub stabilna marskość wątroby (Metavir F4) Zalecenie: klasa I, poziom A

• Osoby po przeszczepie narządu I B

• Typ 2 lub 3 mieszanej krioglobulinemii z manifestacją narządową prowadzącą do niewydolności (np, vasculitis) I B

• Proteinuria, zespół nerczycowy, lub błoniasto-rozplemowe zapalenie nerek IIa B

AASLD/IDSA recommendations (updated June 2015)

Wskazania do priorytetowego włączenia ???

• Włóknienie (Metavir F2) I B

• Koinfekcja HIV-1 I B

• Koinfekcja HBV IIa C

• Inne choroby wątroby (np. NASH) IIa C

• Debilitating fatigue IIa B

• Cukrzyca typu II (insulinooporna) IIa B

• Porphyria cutanea tarda IIb C


Wskazania do priorytetowego włączenia ???

• MSM oraz osoby z ryzykownymi zachowaniami seksualnymi

• Aktywni narkomani dożylni

• Więźniowie

• Osoby hemodializowane

• Kobiety w wieku rozrodczym planujące ciążę

• Pracownicy opieki medycznej wykonujący procedury mogące sprzyjać transmisji HCV


Genotyp 3

Czy nie zapominamy, że jedną z najbardziej skutecznych opcji terapeutycznych jest terapia oparta na PEG-IFN alfa?

GT 3 związany z szybszą progresją włóknienia i zwiększoną umieralnością

Backus LI, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:509–16

GT: genotype; SVR: sustained virologic response Copyright © 2014 Reprinted with permission from Elsevier

0.30

0.25

0.20

0.15

0.10

0.05

0.00

0 1 2 3 4 5 6

Years

Ove

rall

mo

rta

ility

7918

4248

815

2089

697

1097

7691

4200

790

2052

664

1089

6450

3487

657

1800

559

931

4871

2698

494

1383

420

722

3408

1889

323

951

290

499

2074

1095

189

563

160

293

844

295

73

210

82

87

No SVR

SVR

No SVR

SVR

No SVR

SVR

GT 1

GT 2

GT 3

Patients at risk:

GT 1 no SVR GT 1 SVR GT 2 no SVR GT 2 SVR GT 3 no SVR GT 3 SVR

GT 3, no SVR

GT 1, no SVR

GT 2, no SVR

GT 1, 2 and 3

SVR

EASL 2015 HCV: Pacjenci z GT2 lub 3

Regimen

No Cirrhosis Compensated Cirrhosis

(Child-Pugh A)

GT2 GT3 GT2 GT3

SOF + PR 12 wks 12 wks 12 wks 12 wks

SOF + RBV† 12 wks 24 wks 16-20 wks Not

recommended

SOF + DCV 12 wks,

no RBV

12 wks,

no RBV

12 wks,

no RBV

24 wks

+ RBV

EASL HCV Guidelines. April 2015.

Podsumowanie

1. Wskazania do terapii zakażenia HCV są bardzo szerokie. Terapia powinna obejmować każdą osobę zakażoną HCV, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby i manifestacji klinicznych.

2. Indywidualna dla każdego pacjenta historia naturalna zakażenia HCV wymaga ostrożnego podejścia do kwestii przewidywania przebiegu zakażenia.

3. W związku z ograniczoną dostępnością terapii akceptowalne jest ustalanie priorytetów leczenia, przy czym czesc z nich dostępnych w rekomendacjach jest dyskusyjna.

4. Nadal istnieją wskazania do stosowania terapii opartych na PEG-IFN alfa (Genotyp 2 i 3)

5. Bezpieczeństwo i skuteczność terapii nowymi lekami w niektórych grupach pacjentów nie została w sposób jednoznaczny określona

Krzysztof Tomasiewicz - Health Project Management

Documents

Transcript of Krzysztof Tomasiewicz - Health Project Management