Jak powstaje ból? Neurofizjologia bólu dla początkujących

www.pmp.viamedica.pl 49

Adres do korespondencji: dr med. Małgorzata KrajnikKatedra i Zakład Opieki Paliatywnej AM w Bydgoszczy; e-mail: [email protected]

Polska Medycyna Paliatywna 2003, 2, 1, 49–56Copyright © 2003 Via Medica, ISSN 1644–115X

Artykuł poglądowy

Zbigniew Żylicz1, 2, Małgorzata Krajnik2

1Hospice Rozenheuvel w Rozendaal, Holandia2Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej Akademii Medycznej im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy

Jak powstaje ból? Neurofizjologiabólu dla początkującychThe mechanisms of pain. Pain neurophysiology for beginners

StreszczenieW niniejszym artykule opisano mechanizmy molekularne, które odpowiadają za aktywację nocyceptorów nazakończeniach obwodowych włókien nerwowych, a następnie za przewodzenie sygnałów bólowych docentralnego układu nerwowego. W dalszej części publikacji zwrócono uwagę na mechanizmy komórkoweodpowiedzialne za przewodnictwo bólu czy sensytyzację w bólu zapalnym i neuropatycznym, mogącąprowadzić do utrwalania się bólu.

Słowa kluczowe: ból przewlekły, patofizjologia, endogenne opioidy, sensytyzacja rdzenia kręgowego,ból neuropatyczny

AbstractThis article will first review the evidence of the molecular mechanisms by which different classes of nociceptorsrespond to novious stimuli at their peripheral terminals and convert these stimuli into signals transmitted tothe central nervous system. Second, the article will describe cellular and molecular signaling pathways thatunderlie the sensitization of these transduction mechanisms during inflammation and nerve injury and howthese processes may underlie the generation and maintenance of chronic pain.

Key words: chronic pain, patophysiology, endogenous opioids, spinal sensitization, neuropathic pain

Wstęp

Zanim uświadomimy sobie, że coś boli, w na-szym organizmie odbywa się wiele procesów fizjolo-gicznych. Aby bodziec bólowy spełnił swoje zada-nie, musi być przekazany szybko, w ciągu (mili)se-kund. Ból ostry ostrzega o zbliżającym się lub zaist-niałym niebezpieczeństwie. Ból przewlekły natomiastpowoduje, że chora część ciała, np. kończyna, jest„unieruchamiana” i nieużywana, przez co zwiększasię szansa na powrót do zdrowia.

Pojedyncze, ostre bodźce bólowe zanikają i praw-dopodobnie nie pozostawiają po sobie żadnego

śladu. Bodźce, które się powtarzają, powodują bar-dzo szybko zmiany adaptacyjne w centralnym ukła-dzie nerwowym (CUN) i aktywację szeregu syste-mów, zarówno podtrzymujących, jak i hamującychból. W rdzeniu kręgowym i w mózgu dochodzi dosyntezy i aktywacji różnych układów receptorowych,a także do syntezy różnych związków modyfikują-cych odczuwanie bólu. Od niedawna wiadomo, żeistotną rolę w tym procesie „plastyczności” CUN od-grywają komórki glejowe. Jest to bardzo zawiłyi dotychczas mało poznany proces, który może do-prowadzić do utrwalenia się bólu nawet po zanik-nięciu bodźca bólowego.

Polska Medycyna Paliatywna 2003, tom 2, nr 1

www.pmp.viamedica.pl50

Bodziec bólowy (np. mechaniczny, termiczny lubchemiczny) uaktywnia receptory bólowe na zakoń-czeniach nerwowych. Mówi się wtedy o bólu „re-ceptorowym” lub „nocyceptywnym”. Istnieją dwatypy włókien nerwowych, które są wyspecjalizowa-ne w przewodnictwie bólowym — włókna typu Ci typu A-d.

Włókna typu C

Włókna typu C są bardzo cienkie i wrażliwe nauszkodzenie. Nie posiadają one osłonki mielinowej,przez co przewodzenie bodźców bólowych odbywasię bardzo powoli — 0,5–2 m/s. Bodźce bólowe cha-rakteryzuje tendencja do sumowania się, przez copowstaje cała „fala” bólu, w przeciwieństwie do szyb-ko przemijającego bólu ostrego. Włókna C, którychjest bardzo dużo, są połączone w „siatkę” [1]. Dlate-go też pole obsługiwane przez rozgałęzieniawłókien C jest zwykle rozległe i chory tylko w przy-bliżeniu potrafi zlokalizować ten ból. Włókna C re-agują na bodźce mechaniczne, termiczne i chemicz-ne. Przewodzą one nie tylko bodźce bólowe, ale tak-że bodźce świądowe (jest to część włókien szczegól-nie wrażliwa na histaminę) [2]. Ból przewodzonyprzez włókna C jest opisywany przez pacjentów jakorwący, szarpiący, pulsujący. Na zakończeniach tychwłókien nerwowych znajdują się różne receptory.Jednymi z ważniejszych są receptory opioidowe [3].Białka wchodzące w skład tych receptorów są synte-tyzowane w komórkach zwojowych i transportowa-ne wewnątrz aksonów zarówno w kierunku synapsw rogach tylnych rdzenia kręgowego, jak i w kierun-ku zakończeń nerwowych w tkankach obwodowych.Receptory w postaci nieaktywnej, „śpiące”, są wbu-dowywane w błonę komórkową zakończeń nerwo-wych [3]. Mogą one być „obudzone” poprzez pro-ces zapalny. Różne cytokiny produkowane przez ko-mórki zapalne są w stanie przeniknąć przez uszko-dzoną osłonkę perineurium i uaktywnić receptory.W ten sposób uaktywniane są też receptory opioido-we, które po uwrażliwieniu są w stanie reagować naendogenne i egzogenne opioidy. Zwykle procesuaktywniania receptorów opioidowych odbywa sięw ciągu godzin. Zakończenia nerwowe włókien C sądodatkowo „uwrażliwiane” przez prostaglandynyi inne mediatory. Zahamowanie syntezy prostaglan-dyn niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, a tak-że zahamowanie procesu zapalnego kortykostero-idami, powoduje zmniejszenie wrażliwości włókiennerwowych i podwyższenie progu bólowego.

Podstawowy obwodowy mechanizm wewnętrz-ny obrony przed bólem opiera się na dobrym współ-działaniu układu nerwowego z immunologicznym.

Odpowiedź zapalna (np. towarzysząca uszkodze-niu tkanki) prowadzi do szybkiego, w ciągu okołogodziny, uczynnienia receptorów opioidowych naobwodowym zakończeniu włókien C. Ponadto stop-niowo wzmaga się synteza i transport aksonalnynowych receptorów opioidowych (ryc. 1). Po kilkudniach trwania zapalenia gęstość receptorów opio-idowych w tkance zmienionej zapalnie jest wielo-krotnie większa w porównaniu z tkanką zdrową.Ten mechanizm uwrażliwiania dotychczas „śpią-cych” receptorów, a także powstawania nowychw tkance zmienionej zapalnie stwarza możliwośćhamowania bólu w miejscu, gdzie on powstaje.I tu uwidacznia się rola prawidłowo funkcjonują-cego układu immunologicznego. W miejsce zapa-lenia wędrują limfocyty i makrofagi, które zawie-rają zsyntetyzowane przez siebie endogenne opio-idy. Pod wpływem cytokin, przede wszystkim IL-1(interleukina 1) oraz czynnika uwalniającego kor-tykotropinę (CRF, corticotropin releasing factor),uwalniają one opioidy działające na uczynnione re-ceptory na włóknach C, prowadząc do zahamowa-nia przewodzenia potencjału czynnościowego, czylihamowania transmisji bólu. Ponadto opioidy ha-mują uwalnianie neurotransmiterów zapaleniaz włókien C, przede wszystkim substancji P orazbiałka związanego z genem kalcytoniny (CGRP, cal-cytonin gene related peptide), czyli mają działanieprzeciwzapalne. Osoby z chorobą nowotworowączy AIDS słabiej bronią się przed bólem i częściejniż inni cierpią z jego powodu, między innymi dla-tego, że zawodzi ich układ immunologiczny. Tenmechanizm obwodowy wykorzystywany jest corazpowszechniej w praktyce klinicznej poprzez stoso-wanie opioidów obwodowo na miejsce zmienionezapalnie (np. dostawowo, na owrzodzenia skórneczy śluzówkowe, dopęcherzowo itd.) (ryc. 1).

Włókna typu A-�

Cienkie włókna mielinowe A-d różnią się znaczą-co od włókien C. Mają one o wiele mniejsze polareceptorowe, przez co choremu o wiele łatwiej okreś-lić miejsce, które boli (np. po ukłuciu igłą). Impulsybólowe są przewodzone do rdzenia kręgowegoo wiele szybciej niż w przypadku włókien C. Pozwa-la to na szybką reakcję „ucieczki” lub przygotowa-nia do „walki”. Na włóknach tych praktycznie niema receptorów opioidowych, natomiast receptorybólowe znajdujące się na tych zakończeniach są za-wsze w stanie gotowości. Istnieją tylko ograniczonemożliwości farmakologicznej modyfikacji działaniatych receptorów. W praktyce łatwo jest hamowaćból przewlekły, „powolny” za pomocą leków anal-

Zbigniew Żylicz, Małgorzata Krajnik Jak powstaje ból?


getycznych, a trudno zablokować ból „ostry”, czyli„szybki”. W obserwacji klinicznej, przy rozróżnianiutych dwóch rodzajów bólu, ważne są następującespostrzeżenia:— ból w spoczynku jest łatwy do złagodzenia, na-

tomiast trudniej jest leczyć ból przy poruszaniu,co prawdopodobnie wynika z faktu, że ten drugirodzaj bólu zawiera komponenty bólu „szybkie-go”;

— przy złamaniu patologicznym kości zwykle nieudaje się znieść bólu całkowicie; bardziej sku-teczne jest unieruchomienie złamanej kończynyniż stałe zwiększanie dawki opioidów;

— pacjent przyjmujący nawet bardzo duże dawkimorfiny zawsze będzie czuł ból przy wprowa-dzaniu igły dożylnie;

— skutecznym sposobem leczenia bólu „szybkiego”jest zablokowanie czynności nerwu poprzez blo-kadę (np. lekami miejscowo znieczulającymi).

Co się dzieje dalej z bodźcem bólowym?

Receptory presynaptycznePo podrażnieniu receptorów na zakończeniach

nerwów czuciowych bodziec wędruje w kierunku ro-gów tylnych rdzenia kręgowego i dociera do zakoń-czenia synaptycznego. Impuls elektryczny jest w sta-nie doprowadzić do uwolnienia zmagazynowanych

w pęcherzykach transmiterów bólowych, do którychnależą między innymi glutamina i substancja P (ryc. 2).Substancje te wydzielone do przestrzeni międzysy-naptycznej wiążą się z receptorami postsynaptyczny-mi i powodują ich pobudzanie. Na sam fakt wydzie-lenia tych substancji mają wpływ różne receptory pre-synaptyczne. Znowu jednymi z najważniejszych są tureceptory opioidowe µ i d, a także receptory a2-adre-nergiczne, receptory GABAB, receptory serotoninowe5-HT3 i 5-HT2. Wszystkie te receptory są potencjalnymmiejscem działania leków, mogących modyfikowaćprzewodnictwo bólu (tab. 1).

Interleukina 1Opioidy

Receptor dla interleukiny 1

Limfocyt

Makrofag

Komórka zwojowarogów tylnych

Czynnik uwalniającykortykotropinę

Receptor dla czynnikauwalniającego kortykotropinę

Receptor opioidowy

Receptor opioidowy

Substancja Plub białko związanez genem kalcytoniny

Tabela 1. Receptory presynaptyczne w rogachtylnych rdzenia kręgowego jako miejsce działanialekówTable 1. Presynaptic receptors in dorsal horn of thespinal cord as a site of pharmacologic activity

Receptor Lek modyfikującypresynaptyczny powstawanie bólu

GABAB BaklofenOpioidowym Morfina, fentanyld Metadon

Serotoninowe5-HT2 Ketanseryna5-HT3 Ondansetron

Adrenergicznea2 Klonidyna

Rycina 1. Przewodzenie bólu włóknami CFigure 1. C-fiber pain conduction



Leki podawane systemowo, jeżeli przedostaną sięprzez barierę krew-mózg lub zostaną podane bez-pośrednio do przestrzeni podpajęczynówkowej, sąw stanie wywrzeć znaczący wpływ na powstawaniebodźców bólowych. Opioidy podane podpajęczy-nówkowo (zwłaszcza morfina), działając na swojepresynaptyczne receptory, przede wszystkim hamująuwalnianie neuromediatorów (np. substancji P) doprzestrzeni synaptycznej i w ten sposób wygaszajątransmisję bólu (ryc. 2).

Receptory postsynaptyczne

Receptory NMDAPo wydzieleniu glutaminy i substancji P do prze-

strzeni międzysynaptycznej w rogach tylnych rdze-nia kręgowego dochodzi do interakcji z receptoramipostsynaptycznymi. Najważniejszymi są receptoryN-methyl-D-asparaginianowe (NMDA, N-methyl-D--aspartate), receptory AMPA (modyfikowane m.in.przez układ GABA) czy też receptory NK-1 dla sub-stancji P. W błonie postsynaptycznej znajdują się takżereceptory opioidowe, chociaż ich gęstość jest o wielemniejsza niż receptorów opioidowych presynaptycz-nych. Receptory postsynaptyczne w rogach tylnychrdzenia kręgowego również są potencjalnym miej-scem modyfikowania przewodnictwa bólu (tab. 2).

Sensytyzacja rdzenia kręgowego

Jeżeli bodziec obwodowy jest wystarczająco silny lubjest powtarzany (jak w przypadku bólu zapalnego, prze-wlekłego), przekaźnictwo bólowe w rdzeniu kręgowymstaje się złożone. Z jednej strony zostają uwolnione sub-stancje endogenne mające na celu zahamowanie bodź-ca bólowego; z drugiej, dochodzi do „nasilenia” i „utrwa-lenia” bodźca bólowego w rdzeniu kręgowym.

Jest to bardzo skomplikowany i dotychczas małopoznany proces przebudowy ośrodków rdzenia krę-

Tabela 2. Receptory postsynaptyczne w rogachtylnych rdzenia kręgowego jako miejsce działanialekówTable 2. Postsynaptic receptors in dorsal horn of thespinal cord as a site of pharmacologic activity

Receptor Lek modyfikującypostsynaptyczny działanie receptora

NMDA Mg++, L-ketamina, metadonGABAA MidazolamGABAB BaklofenAdrenergicznea2 Klonidyna

Opioidowem Morfinad Metadon

NMDA (N-methyl-D-aspartate) — receptory N-methyl-D-asparaginianowe

Rycina 2. Receptory pre- i postsynaptyczne w rogach tylnych rdzenia kręgowego. NMDA (N-methylo-D-aspartate)— receptory N-methyl-D-asparaginianowe; GAMA (gamma-aminobutyric acid) — kwas g-aminomasłowy; NK-1 —receptor neurokininowy 1; DAMGO — selektywny agonista receptora opioidowego m; AMPA — receptory wiążą-ce kwas a-amino-3-hydroxy-5-metylo-4-isoksazolopropinowyFigure 2. Pre- and postsynaptic receptors in dorsal horn of spinal cord

Baklofen

Baklofen

Substancja P

Ketanseryna

Midazolam

NK-1

NK–1

Substancja P

Glutaminian

Glutaminian

GABAB

GABAB

GABAA GABAA

AMPANMDA

Potas

KlonidynaOpioidyDAMGO

MorfinaKetamina

Midazolam

Receptory postsynaptyczne

Opioidy Klonidyna

5-HT3

5-HT2

m

m

d

d

a2

d d a2

5-H

T 13



gowego, w którym istotną rolę odgrywają komórkiglejowe. W zjawisku sensytyzacji rdzeniowej podsta-wowe znaczenie ma aktywacja receptorów NMDA,które odpowiadają zarówno za utrwalanie się bólu,jak i jego słabszą wrażliwość na stosowane opioidy.Prawdopodobnie jednak istnieje wiele innych recep-torów, których działania jeszcze nie znamy. Co cie-kawe, zauważono, że stosowanie antagonistówNMDA w przewlekłych zespołach bólowych nie tyl-ko przywracało wrażliwość na opioidy, ale takżehamowało rozrost gleju w rdzeniu kręgowym.

Śródmózgowie i rdzeń przedłużony

Kolejnym strategicznym piętrem modyfikacji bólujest śródmózgowie i rdzeń przedłużony. Tam wła-śnie rozpoczynają się drogi zstępujące, które albopodtrzymują, albo hamują przewodzenie bólu w rdze-niu kręgowym. W drodze zstępującej hamującej bólistotnymi neurotransmiterami są serotonina i nora-drenalina. Wiele leków działa bezpośrednio na tędrogę, np. hamując zwrotny wychwyt serotoniny w sy-napsach, a przez to nasilając przewodnictwo seroto-ninergiczne (tramadol, amitryptylina). Droga zstępu-jąca hamowania bólu jest kontrolowana przez ko-mórki on i off, które podlegają regulacji opioider-gicznej i układu GABA. Po systemowym podaniu opio-idów, które przechodzą przez barierę krew-mózg (fen-tanyl, w mniejszym stopniu morfina) i docierają doswoich receptorów w śródmózgowiu, aktywuje sięhamująca droga zstępujaca i w ten sposób powstajeefekt przeciwbólowy (ryc. 3).

Nocyceptory obwodowe, rogi tylne rdzenia krę-gowego, drogi zstępujące hamowania bólu rozpo-czynające się w śródmózgowiu — to kolejne stacjeprzekaźnikowe transmisji bólowej. Jednak to niewszystko. Percepcja bólu podlega modyfikacji ośrod-ków korowych. Wszelkie emocje, depresja, lęk będąwpływały na odbiór bólu. Natomiast ekspresja bóluzależy także w dużej mierze od różnych czynnikówkulturowo-środowiskowych. Wcześniejsze doświad-czenie, znaczenie, jakie przywiązuje się do danegobodźca bólowego, a także dowolna i niedowolnainterpretacja tego bodźca mają wpływ na sposób,w jaki wyrażamy swój ból. Również ten najwyższypoziom transmisji bólu może być modyfikowany,np. poprzez metody psychoterapeutyczne, leczenielęku, depresji itd.

Ból neuropatyczny

Ból neuropatyczny jest konsekwencją uszkodze-nia CUN lub częściej obwodowego układu nerwo-

wego. Charakterystyka bólu jest bardzo różna i w du-żej mierze zależy od mechanizmu uszkodzenia ner-wów (całkowite przecięcie, częściowe uszkodzenie,naciekanie, drażnienie, ucisk). Istnieje wiele różnychhipotez tłumaczących, jak powstaje ten ból, a raczejjego składowe, oraz dlaczego tak szeroka gama le-ków i metod znajduje zastosowanie w jego terapii.

Jednym z prostszych do wytłumaczenia zespo-łów bólu neuropatycznego jest ból po uszkodzeniunerwu obwodowego, np. na skutek zabiegu chirur-gicznego (ryc. 4A, B, C). W wyniku uszkodzenia ner-wu na obwodzie dochodzi do wzmożonego uwal-niania cytokin prozapalnych (Il-1, IL-6, TNF), którenasilają ból. Ponadto następuje rozkrzewianie, czyli„pączkowanie” uszkodzonego nerwu. W tych nie-prawidłowo rozkrzewiających się końcówkach ner-wu gromadzą się kanały sodowe, co powoduje, żemiejsca stają się ogniskami nieprawidłowej, samo-podtrzymującej się aktywacji i wyładowań. To samodzieje się w drugiej końcówce uszkodzonego włók-na, czyli w rogach tylnych rdzenia kręgowego —następuje rozkrzewianie i gromadzenie się kanałówsodowych oraz patologiczna aktywacja i powstająogniska nieprawidłowych wyładowań (ryc. 4A).W konsekwencji rdzeń kręgowy jest stale bombar-dowany fałszywą informacją, że na obwodzie cią-gle działa jakiś bodziec bólowy, mimo że już nic

Rycina 3. Droga zstępująca hamowania bóluFigure 3. Descending pathway of pain control

Kora mózgowa

Układ limbiczny

Zstępująca droga hamowania bólu

Jądroszwu

wielkie

Wzgórze

Rogi tylne rdzenia

Nocyceptory

Śródmózgowie

Rdzeńprzedłużony

Okołowodociągowasubstancja szara



dalej nie uszkadza nerwu. W wyniku stałego prze-wodzenia bodźców z obwodu dochodzi do wtór-nych zmian w rdzeniu kręgowym (patrz: Sensytyza-cja rdzenia kręgowego). Początkowo przebiega tojedynie pod postacią aktywacji różnych receptorówi uwalniania mediatorów. Aktywacji przede wszyst-kim podlegają receptory NMDA, czyli ból się utrwa-la, staje się coraz trudniejszy do opanowania zapomocą samych analgetyków. W rdzeniu kręgowymzwiększa się stężenie dynorfin, które w tym wypad-ku pobudzają receptory NMDA. Zwiększa się ak-tywność antyopioidowego układu cholecystokininy(CCK, cholecystokinin) i jej receptorów. Układ CCK

aktywuje zstępującą drogę ułatwiającą przewodnic-two bólu w rdzeniu kręgowym, więc należy podaćwiększą dawkę opioidów systemowych niż w przy-padku bólu nocyceptywnego, żeby pobudzić zstę-pujący mechanizm hamowania bólu. Jeśli ta sytu-acja trwa dalej, ból jest nieleczony, a rdzeń kręgowynadal otrzymuje bodźce z obwodu, to w konsekwen-cji dochodzi do rozwoju zmian organicznych. W ro-gach tylnych (DH, dorsal horn) rozrastające się„krzaczki” z uszkodzonego włókna wnikają do in-nych warstw DH i zaczynają tworzyć synapsy z inny-mi drogami (ryc. 4C). Po pewnym czasie od momen-tu uszkodzenia nerwu obwodowego (tygodnie lubmiesiące) chory odczuwa ból spowodowany nawetbardzo delikatnym dotykiem. Zjawisko to nazywasię allodynią. Jest ona jednym z najbardziej charak-terystycznych objawów dla bólu neuropatycznego.Podstawowym mechanizmem jest tu powstanie sy-naps między drogami przewodzącymi ból (włókna Ci A-d, normalnie kończącymi się w bardziej powierz-chownych warstwach DH, a drogami przewodzący-mi dotyk (włókna A-b), prawidłowo położonymi głę-biej (ryc. 5). Prawdopodobnie też allodynia na dotykprzewodzona jest innymi niż ból nocyceptywny dro-gami wstępującymi w rdzeniu kręgowym, a przez totrudno na to zjawisko oddziaływać farmakologicz-nie klasycznymi lekami przeciwbólowymi.

Jak widać, skuteczność leczenia bólu zależyw dużej mierze od tego, jak szybko rozpoczniemyterapię, a przez to, czy uda się nam zapobiec roz-wojowi zmian organicznych w układzie nerwowym.Zmiany organiczne to nie tylko nieprawidłowe od-gałęzienia nerwów czy nowe połączenia i synapsy.Jest to także dotychczas mało poznany proces prze-budowy („plastyczności”) rdzenia kręgowego,

A

B

C

Rycina 4 A–C. Rozwój bólu neuropatycznego. NMDA(N-methylo-D-aspartate) — receptory N-methyl--D-asparaginianowe; CCK (cholecystokinin)— cholecystokininaFigure 4 A–C. The development of neuropathic pain

Rycina 5. Patogeneza allodynii na dotyk. DRG (dorsalroot ganglion) — zwój korzenia grzbietowegoFigure 5. The pathogenesis of touch allodynia

Grube neurony (A- )(dotyk)

b

Cienkie neurony(C, A- ) (ból)d

DRG

SkóraRdzeń kręgowy



w którym istotne znaczenie mają komórki glejowe.Jedna z ciekawych obserwacji dotyczy antagoni-stów NMDA. Okazało się, że stosowanie tych le-ków w przewlekłym bólu neuropatycznym nie tyl-ko przywraca wrażliwość na opioidy, ale także ha-muje rozrost gleju w rdzeniu kręgowym [4]. Czy toznaczy, że leki hamujące ból mogą także „napra-wiać” uszkodzony układ nerwowy?

W następnym artykule na temat bólu neuropa-tycznego zostaną opisane inne mechanizmy powsta-wania tego bólu, a także dostępne metody leczenia.

Piśmiennictwo1. Schmidt R., Schmelz M., Ringkamp M., Handwerker H.O.,

Torebjörk H.E. Innervation territories of mechanically acti-vated C nociceptor units in human skin. J. Neurophysiol.1997; 78: 2641–2648.

2. Schmelz M., Schmidt R., Bickel A., Handwerker H.O., To-rebjörk H.E. Specific C-receptors for itch in human skin. J.Neurosci. 1997; 17: 8003–8008.

3. Stein C. The control of pain in peripheral tissue by opioids.N. Engl. J. Med. 1995; 332: 1685–1690.

4. Watkins L.R., Milligan E.D., Maier S.F. Spinal cord glia: newplayers in pain. Pain 2001; 93: 201–205.

5. Stucky C.L., Gold M.S., Zhang X. Mechanisms of pain. Proc.Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 11845–11846.

6. Boucher T.J., McMahon S.B. Neurotrophic factors and neu-ropathic pain. Curr. Opin. Pharmacol. 2001; 1: 66–72.

7. Snider W.D., McMahon S.B. Tackling pain at the source:new ideas about nociceptors. Neuron 1998; 20: 629–632.

8. Xu X.J., Hao J.X., Kupers R., Yu W., Wiesenfeld-Hallin Z.Mechanisms of central pain. Acta Anaesthesiol. Scand.1997; 110 (supl.): 127–128.

9. Ren K., Dubner R. Descending modulation in persistentpain: an update. Pain 2002; 100: 1–6.

10. Ren K., Dubner R. Central nervous system plasticity andpersistent pain. J. Orofac. Pain 1999; 13: 155–163, 164––171 (dyskusja).

11. Cain D.M., Wacnik P.W., Simone D.A. Animal models ofcancer pain may reveal novel approaches to palliative care.Pain 2001; 91: 1–4.

12. Backonja M. Anticonvulsants for the treatment of neuro-pathic pain syndromes. Curr. Pain Headache Rep. 2003; 7:39–42.

13. Reisner L. Antidepressants for chronic neuropathic pain.Curr. Pain Headache Rep. 2003; 7: 24–33.

Prace poglądowe dotyczące bólu warte przeczytania: 5–13.

Jak powstaje ból? Neurofizjologia bólu dla początkujących

Documents

Transcript of Jak powstaje ból? Neurofizjologia bólu dla początkujących