8/13/2019 J Med Genet 1973 Skinner 337 9

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J o u r n a l o f M e d i c a l G e n e t i c s 1 9 7 3 ) . 1 0 , 3 3 7 .

H i r s c h s p r u n g s D i s e a s e a n d C o n g e n i t a l D e a f n e s sROSALIND SKINNER a n d DAVID IRVINET h e U n i v e r s i t y D e p a r t m e n t o f Human G e n e t i c s , W e s t e r n G e n e r a l H o s p i t a l , E d i n b u r g h

Summary. An a s s o c i a t i o n o f H i r s c h s p r u n g s d i s e a s e c o n g e n i t a l i n t e s t i n a la g a n g l i o n o s i s ) a n d p r o f o u n d c o n g e n i t a l d e a f n e s s i s d e s c r i b e d i n f o u r u n r e l a t e dp a t i e n t s a n d a n o t h e r r e p o r t e d case w h i c h was f o u n d i n t h e l i t e r a t u r e . I t i s sug-g e s t e d t h a t t h i s m i g h t r e p r e s e n t a new s y n d r o m e .H i r s c h s p r u n g s d i s e a s e m e g a c o l o n o r c o n g e n i t a li n t e s t i n a l a g a n g l i o n o s i s ) i s b e l i e v e d t o b e i n h e r i t e d

on a m ul t i f a c t o r i a l b a s i s , w i t h a h i g h e r f a m i l i a li n c i d e n c e among t h e r e l a t i v e s o f p a t i e n t s w i t h a l o n ga g a n g l i o n i c s e g m e n t B o d i a n a n d C a r t e r , 1 9 6 2 / 1 9 6 3 ;P a s s a r g e , 1 9 6 7 ) . H o w e v e r , p r o f o u n d c h i l d h o o dd e a f n e s s , when n o t d u e t o a n y e x o g e n o u s f a c t o r , i su s u a l l y i n h e r i t e d a s a n a u t o s o m a l r e c e s s i v e t r a i t .I t h a s b e e n e s t i m a t e d t h a t a b o u t 90 o f c a s e s o fp r o f o u n d c h i l d h o o d d e a f n e s s , e x h i b i t i n g s i m p l eM e n d e l i a n i n h e r i t a n c e , a r e a u t o s o m a l r e c e s s i v e i nn a t u r e F r a s e r , 1 9 6 4 ) . The p r e s e n t c o m m u n i c a -t i o n c o n c e r n s a r e p o r t o f f o u r p a t i e n t s w i t hH i r s c h s p r u n g s d i s e a s e wh o a l s o h a d p r o f o u n dc h i l d h o o d d e a f n e s s .

Case R e p o r t sT h r e e o f t h e r e p o r t e d c a s e s w e r e f o u n d d u r i n g a s u r -v e y o f c h i l d r e n w i t h p r o f o u n d d e a f n e s s who w e r e a t t e n d -i n g a s c h o o l f o r d e a f c h i l d r e n . The f o u r t h c a s e w a s s c e r t i n e d f r o m a m o n g s t a s e r i e s o f c h i l d r e n who h a db e e n o p e r a t e d u p o n f o r H i r s c h s p r u n g s d i s e a s e .Case 1 . C . K . ) T h i s 1 6 - y e a r - o l d b o y was t h e p r o -d u c t o f a f u l l - t e r m , n o r m a l d e l i v e r y w h i c h f o l l o w e d anu n e v e n t f u l p r e g n a n c y . He was a d m i t t e d t o h o s p i t a la t t h e a g e o f o n e month f o r i n v e s t i g a t i o n i n t o t h e c a u s e o f

i n t e r m i t t e n t v o m i t i n g w h i c h h a d b e g u n on t h e s e c o n dd a y o f l i f e t o g e t h e r w i t h c h r o n i c c o n s t i p a t i o n w h i c h h a db e e n p r e s e n t f r o m b i r t h . t e n t a t i v e d i a g n o s i s o fH i r s c h s p r u n g s d i s e a s e was made o n c l i n i c a l a n d r a d i o -l o g i c a l f i n d i n g s a n d h e was m a n a g e d c o n s e r v a t i v e l y a thome w i t h a p e r i e n t s f o r t h e n e x t two y e a r s . H o w e v e r ,r e p e a t e d b o u t s o f a b d o m i n a l d i s te n ti o n a s s o c i a t e d w i t hf a e c a l r e t e n t i o n o c c u r r e d a n d n e c e s s i t a t e d f u r t h e ri n v e s t i g a t i o n . r e c t a l b i o p s y was p e r f o r m e d a n dh i s t o l o g i c a l e x a m i n a t i o n r e v e a l e d a n a b s e n c e o f g a n g l i o nc e l l s c o n f i r m i n g t h e d i a g n o s i s o f H i r s c h s p r u n g s d i s e a s e .R e c e i v e d 1 8 May 1 9 7 3 .

A t t he a g e o f 2 7 m o n t h s h e u n d e r w e n t a r e c t o s i g m o i d e c -t o m y , w h i c h s u b s e q u e n t l y p r o v e d t o b e s u c c e s s f u l . Att h e a g e o f n i n e m o n t h s t h e p a r e n t s h a d b e g u n t o s u s p e c tt h a t h e w a s d e a f . T h i s i m p r e s s i o n w a s c o n f i r m e d whent h e p a t i e n t w a s 1 8 m o n t h s o l d , b e f o r e h e h a d a n y t r e a t -ment f o r h i s b o w e l c o n d i t i o n o t h e r t h a n a p e r i e n t s .On c l i n i c a l e x a m i n a t i o n n o a b n o r m a l i t i e s w e r e d e -t e c t e d e x c e p t f o r a m i l d c o n v e r g e n t s t r a b i s m u s . I np a r t i c u l a r t h e r e w a s n o e v i d e n c e o f a n y p i g m e n t a r ya n o m a l y o r o f a n y n e u r o l o g i c a l i n v o l v e m e n t .A p a r t f r o m h i s H i r s c h s p r u n g s d i s e a s e a n d d e a f n e s s ,h e h a s a m a r k e d b e h a v i o u r a l d i s o r d e r r e q u i r i n g p s y c h i a -t r i c a t t e n t i o n a n d i s o f b o r d e r l i n e n o r m a l i n t e l l i g e n c e .H i s p a r e n t s a r e u n r e l a t e d a n d h e h a s o n e b r o t h e r s i xy e a r s o l d e r t h a n h i m s e l f wh o i s q u i t e w e l l . T h e r e i s n of a m i l y h i s t o r y o f e i t h e r d e a f n e s s o r H i r s c h s p r u n g sd i s e a s e .

Case 2 . A . M c T . ) T h i s 2 0 - y e a r - o l d m a l e w a s t h ep r o d u c t o f a f u l l - t e r m , n o r m a l d e l i v e r y . H i s m o t h e rs u f f e r e d f r o m a s e v e r e a t ta c k o f mumps a t a b o u t 3 4 w e e k so f p r e g n a n c y . S h e w a s n o t g i v e n a n y a n t i b i o t i c s a n da p a r t f r o m t h i s t h e p r e g n a n c y w a s u n c o m p l i c a t e d .W i t h i n t h e f i r s t f e w d a y s o f l i f e t h e p a t i e n t p r e s e n t e d w i t hf e e d i n g d i f f i c u l t i e s , i n t e r m i t t e n t v o m i t i n g , a n d c o n s t i p a -t i o n . A t t h e a g e o f s e v e n w e e k s a t e n t a t i v e d i a g n o s i s o fH i r s c h s p r u n g s d i s e a s e w a s made o n c l i n i c a l a n d r a d i o -l o g i c a l g r o u n d s . B e c a u s e o f r e p e a t e d a t t a c k s o f v o m i t i n ga n d f a e c a l r e t e n t i o n h e u n d e r w e n t a l a p a r o t o m y a t t h ea g e o f f i v e m o n t h s a n d a d e f u n c t i o n i n g c o l o s t o m y w a sp e r f o r m e d . H i s t o l o g i c a l e x a m i n a t i o n o f s e c t i o n s o fb o w e l o b t a i n e d a t o p e r a t i o n c o n f i r m e d t h e d i a g n o s i s o fH i r s c h s p r u n g s d i s e a s e . J u s t b e f o re t he o p e r a t i o n t h ep a t i e n t r e c e i v e d a s h o r t c o u r s e o f s t r e p t o m y c i n b e c a u s e o fu n e x p l a i n e d p e r s i s t e n t p y r e x i a . At t h e a g e o f twoy e a r s h e u n d e r w e n t a d e f i n i t i v e o p e r a t i o n f o r t h e r e m o v a lo f t h e a g a n g l i o n i c s e g m e n t o f b o w e l r e c t o s i g m o i d e c -t o m y ) .The p a t i e n t w a s f i r s t n o t i c e d t o b e d e a f b e t w e e n o n ea n d two y e a r s o f a g e a n d t h i s was c o n f i r m e d j u s t a f t e r h ew a s t w o y e a r s o l d . A p a r t f r o m h i s H i r s c h s p r u n g sd i s e a s e a n d d e a f n e s s , t h e r e were no o t h e r a s s o c i a t e d

3 3 7

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S k i n n e r a n d I r v i n ep h y s i c a l a n o m a l i e s o n c l i n i c a l e x a m i n a t i o n . I n p a r -t i c u l a r t h e r e w a s n o e v i d e n c e o f a n y p i g m e n t a r y a n o m a l yo r a n y n e u r o l o g i c a l i n v o l v e m e n t .H i s p a r e n t s a r e u n r e l a t e d a n d h e h a s a b r o t h e r a n dt w o s i s t e r s l l o f whom a r e w e l l . T h e r e i s n o f a m i l yh i s t o r y o f e i t h e r H i r s c h s p r u n g s d i s e a s e o r d e a f n e s s .

C a s e 3 . G.M. i s a 1 6 - y e a r - o l d b o y a b o u t whom o n l ya l i m i t e d a m o u n t o f i n f o r m a t i o n i s a v a i l a b l e . He u n d e r -w e n t a R a m m s t e d t o p e r a t i o n a t t h e a g e o f s i x w e e k s b e -c a u s e o f p y l o r i c s t e n o s i s . I n v i e w o f a h i s t o r y o f c h r o n i cc o n s t i p a t i o n h e w a s s u s p e c t e d o f a l s o h a v i n g H i r s c h -s p r u n g s d i s e a s e . T h i s d i a g n o s i s w a s c o n f i r m e d a n d h ew a s t r e a t e d s u r g i c a l l y a t a b o u t t h r e e y e a r s o f a g e . I ta p p e a r s t h a t d e a f n e s s w a s p r e s e n t f r o m i n f a n c y a n d w a sp r o b a b l y c o n g e n i t a l .T h e r e w e r e n o s i g n i f i c a n t a b n o r m a l i t i e s o n p h y s i c a le x a m i n a t i o n b u t h e i s m e n t a l l y r e t a r d e d a n d w a s i nf a c t a d m i t t e d t o a n i n s t i t u t i o n f o r t h e m e n t a l l y s u b n o r m a lo n l e a v i n g t h e s c h o o l f o r d e a f c h i l d r e n .H i s p a r e n t s a r e u n r e l a t e d a n d h e h a s f o u r b r o t h e r sa n d t w o s i s t e r s a l l o f whom a r e w e l l . T h e r e i s n o f a m i l yh i s t o r y o f d e a f n e s s o r H i r s c h s p r u n g s d i s e a s e .

C a s e 4 . T . T . ) T h i s 1 8 - y e a r - o l d b o y w a s t h e p r o -d u c t o f a f u l l - t e r m , n o r m a l d e l i v e r y w h i c h f o l l o w e d a nu n e v e n t f u l p r e g n a n c y . He p r e s e n t e d w i t h c h r o n i c c o n -s t i p a t i o n i n t h e n e o n a t a l p e r i o d a n d w a s d i a g n o s e d a sh a v i n g H i r s c h s p r u n g s d i s e a s e . He t h e n d e v e l o p e dp r o j e c t i l e v o m i t i n g a t a b o u t s i x m o n t h s o f a g e . Hec o n t i n u e d t o b e m a n a g e d c o n s e r v a t i v e l y h o w e v e r u n t i la b o u t t h r e e y e a r s o f a g e . A t t h i s t i m e h e w a s r e -i n v e s t i g a t e d b e c a u s e o f a d e t e r i o r a t i o n i n h i s c o n d i t i o na n d h i s t o l o g i c a l e x a m i n a t i o n o f a r e c t a l b i o p s y c o n f i r m e dt h e d i a g n o s i s o f H i r s c h s p r u n g s d i s e a s e . c o l o s t o m yw a s t h e n p e r f o r m e d a n d t h e o p e r a t i o n w a s f o l l o w e d b y a na t t a c k o f p e r i t o n i t i s w h i c h w a s t r e a t e d w i t h s t r e p t o m y -c i n . A b o u t s i x m o n t h s l a t e r h e u n d e r w e n t a r e c t o s i g -m o i d e c t o m y . T h e r e f o l l o w e d many c o m p l i c a t i o n sr e q u i r i n g s u r g i c a l t r e a t m e n t a n d f r e q u e n t c o u r s e s o fa n t i b i o t i c s .The p a t i e n t w a s f i r s t n o t e d t o b e d e a f a t a b o u t f i v ea n d a h a l f y e a r s o f a g e a l t h o u g h h i s m o t h e r f e l t s h e h a dn o t i c e d i t a s e a r l y s two y e a r s o f a g e . A t t h e a g e o fs e v e n y e a r s h e w a s c o n f i r m e d a s h a v i n g a m o d e r a t e l ys e v e r e d e g r e e o f n e r v e d e a f n e s s , p a r t i c u l a r l y i n t h e h i g h e rf r e q u e n c y r n g eC l i n i c a l e x a m i n a t i o n r e v e a l e d no a s s o c i a t e d p h y s i c a la b n o r m a l i t i e s , i n p a r t i c u l a r t h e r e was no e v i d e n c e o fa n y p i g m e n t a r y a n o m a l i e s o r o f a n y n e u r o l o g i c a l i n v o l v e -m e n t .H i s p a r e n t s a r e u n r e l a t e d a n d t h e r e i s no f a m i l yh i s t o r y o f e i t h e r d e a f n e s s o r H i r s c h s p r u n g s d i s e a s e .

D i s c u s s i o nF o u r p a t i e n t s i n whom t h e r e was a n a s s o c i a t i o n o fH i r s c h s p r u n g s d i s e a s e a n d d e a f n e s s a r e d e s c r i b e d .I n a l l c a s e s t h e d e a f n e s s a p p e a r e d t o b e n e u r a l i no r i g i n . I n r e v i e w i n g t h e l i t e r a t u r e t h i s a s s o c i a t i o nw a s f o u n d t o b e r e c o r d e d i n t h r e e c a s e s . B o d i a n

a n d C a r t e r 1 9 6 2 / 1 9 6 3 ) q u o t e t w o c a s e s i n t h e i rp a t i e n t s w i t h a b n o r m a l i t i e s a s s o c i a t e d w i t hH i r s c h s p r u n g s d i s e a s e . One c a s e h a d d e a f n e s sa n d c l e f t p a l a t e t o g e t h e r w i t h H i r s c h s p r u n g sd i s e a s e , w h i l s t t h e o t h e r c a s e h a d d e a f n e s s a n d c o n -g e n i t a l c a t a r a c t . I n n e i t h e r o f t h e s e c a s e s i s t h et y p e o f d e a f n e s s d e f i n e d . One o t h e r c a s e i s r e -f e r r e d t o b y McKusick 1 9 7 1 ) i n h i s c a t a l o g u e n o .2 4 9 2 0 ) i n w h i c h h e t e r o c h r o m i a i r i d i s w a s a s s o c i a t e dw i t h m e g a c o l o n a n d c o n g e n i t a l d e a f n e s s .H i r s c h s p r u n g s d i s e a s e c o u l d b e a s s o c i a t e d w i t hc h i l d h o o d d e a f n e s s i n c a s e s wh o r e c e i v e d s t r e p t o m y -c i n e a r l y i n t h e c o u r s e o f t h e d i s e a s e , s i n c e t h i s d r u gi s now known t o b e o t o t o x i c . H o w e v e r , i n o n l y o n eo f t h e f o u r c a s e s r e p o r t e d h e r e w a s s t r e p t o m y c i n o ra n y o t h e r a n t i b i o t i c i n s t i t u t e d b e f o r e t h e d e a f n e s sw a s f i r s t o b s e r v e d . O n l y i n c a s e 4 i s t h e r e c o n -v i n c i n g e v i d e n c e t h a t s t r e p t o m y c i n may h a v e p l a y e da p a r t i n t h e a e t i o l o g y o f t h e p a t i e n t s d e a f n e s s .A l t e r n a t i v e l y t h e a s s o c i a t i o n o f H i r s c h s p r u n g sd i s e a s e a n d d e a f n e s s m i g h t b e f o r t u i t o u s , b u t t h i ss e e m s u n l i k e l y . The i n c i d e n c e o f H i r s c h s p r u n g sd i s e a s e i s a b o u t 1 : 5 0 0 0 P a s s a r g e , 1 9 6 7 ) w h e r e a s t h ei n c i d e n c e o f p r o f o u n d c h i l d h o o d d e a f n e s s i s a b o u t1 : 1 0 0 0 F r a s e r , 1 9 6 4 ) . T h e r e f o r e a n a s s o c i a t i o no f t h e s e t w o d i s o r d e r s p u r e l y b y c h a n c e w o u l d b ee x p e c t e d t o o c c u r a b o u t o n c e i n e v e r y f i v e m i l l i o nb i r t h s . p o s s i b l e e x p l a n a t i o n f o r a n a s s o c i a t i o n b e -t w e e n H i r s c hs p r u n g s d i s e a s e a n d d e a f n e s s m i g h tb e t h a t o f a common a e t i o l o g i c a l m e c h a n i s m .

Yntema a n d Hammond 1 9 5 4 ) d e m o n s t r a t e d , i ns t u d i e s o n c h i c k e m b r y o s , t h a t t h e i n t r i n s i c i n n e r v a -t i o n o f t h e l o w e r b o w e l o r i g i n a t e d f r o m c e l l s i n t h ec e r v i c a l r e g i o n o f t he n e u r a l c r e s t . E m b r y o l o g i c a ls t u d i e s o n human e m b r y o s a n d f e t u s e s b y O k a m o t oa n d Ueda 1 9 6 7 ) a g r e e d w i t h t h e s e f i n d i n g s a n d g a v ef u r t h e r s u p p o r t t o t h e t h e o r y t h a t t h e n e u r o b l a s t so f t h e i n t r a m u r a l p l e x u s o f t h e i n t e s t i n e o r i g i n a t ei n t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m i n humans a n d m i g r a t et o t h e a l i m e n t a r y t r a c t d u r i n g e a r l y e m b r y o l o g i c a ld e v e l o p m e n t . O k a m o t o a n d U e d a 1 9 6 7 ) c o n c l u d et h a t a g a n g l i o n o s i s i s a d e v e l o p m e n t a l a n o m a l y r e -s u l t i n g f r o m a n i n t e r r u p t i o n o f t h e m i g r a t i o n o fn e u r a l c r e s t c e l l s a l o n g t h e a l i m e n t a r y t r a c t s o m e -t i m e b e f o r e t h e 1 2 t h w e e k o f g e s t a t i o n . S i m i l a r l ye m b r y o l o g i c a l e v i d e n c e s u g g e s t s t h a t n e u r a l c r e s tc e l l s p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e d e t e r m i n a t i o n o ft h e a u d i t o r y o r g a n F i s c h , 1 9 5 9 ) . Thus i t a p p e a r st h a t a common a e t i o l o g i c a l b a s i s f o r H i r s c h s p r u n g sd i s e a s e a n d n e u r a l d e a f n e s s may w e l l e x i s t .A l l t h e c a s e s d e s c r i b e d h e r e a r e s p o r a d i c a n d t h e r ei s n o h i s t o r y o f c o n s a n g u i n i t y i n a n y o f t h e f a m i l i e s . g e n e t i c b a s i s f o r t h e a s s o c i a t i o n o f H i r s c h s p r u n g sd i s e a s e a n d d e a f n e s s t h e r e f o r e r e m a i n s t o b e d e f i n e d .

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8/13/2019 J Med Genet 1973 Skinner 337 9

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H i r s c h s p r u n g s D i s e a s e a n d C o n g e n i t a l D e a f n e s sWe ar e very g r a t e f u l t o r F . H . R o b a r t s f o r r e f e r r i n gp a t i e n t T . T . t o us a n d a l l o w i n g us f u l l access t o i n f o r m a -t i o n on p a t i e n t s C . K . a n d A.McT. wh o were a t o ne t i m eu n d e r h i s care. We ar e a l s o g r a t e f u l t o r W. J e f f r e y ,P r i n c i p a l o f D o n a l d s o n s S c h o o l f o r t h e D e a f , f o r h i sk i n d c o o p e r a t i o n , a n d t o P r o f e s s o r A . E . H . Emery f o rh i s h e l p a n d encouragement.

REFERENCESB o d i a n , M. a n d C a r t e r , C . 1 9 6 2 / 1 9 6 3 ) . f a m i l y s t u d y o fH i r s c h s p r u n g s d i s e a s e . A n n a l s o f Human G e n e t i c s , 2 6 , 2 6 1 - 2 7 1 .

F i s c h , L . 1 9 5 9 ) . D e a f n e s s as part o f an h e r e d i t a r y s y n d r o m e .J o u r n a l o f L a r y n g o l o g y a n d O t o l o g y , 7 3 , 3 5 5 - 3 8 2 .F r a s e r , G . R . 1 9 6 4 ) . P r o f o u n d c h i l d h o o d d e a f n e s s . J o u r n a l o fM e d i c a l G e n e t i c s , 1 , 1 1 8 - 1 5 1 .M c K u s i c k , V . A . 1 9 7 1 ) . M e n d e l i a n I n h e r i t a n c e i n Man 3 r d e d i t i o n .J o h n s H o p k i n s P r e s s , B a l t i m o r e .O k a m o t o , E . a n d U e d a , T . 1 9 6 7 ) . E m b r y o g e n e s i s o f i n t r a m u r a lg a n g l i a o f t h e gut a n d i t s r e l a t i o n to H i r s c h s p r u n g s d i s e a s e .J o u r n a l o f P e d ia t ri c S u r g e ry , 2 , 4 3 7 - 4 4 3 .P a s s a r g e , E . 1 9 6 7 ) . The g e n e t i c s o f H i r s c h s p r u n g s d i s e a s e . E v i -d e n c e f o r h e t e r o g e n e o u s e t i o l o g y and a s t u d y o f s i x t y - t h r e ef a m i l i e s . Ne w E n g l a n d J o u r n a l o f M e d i c i n e , 2 7 6 , 1 3 8 - 1 4 3 .Yntema C . L . and Hammond W. L . 1 9 5 4) . The o r i g i n o f i n t r i n s i cg a n g l i a o f t r u n k v i s c e r a from v a g a l n e u r a l c r e s t i n t h e c h i c ke m b r y o . J o u r n a l o f C o m p a r a t i v e N e u r o l o g y , 1 0 1 , 5 1 5 - 5 4 1 .

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8/13/2019 J Med Genet 1973 Skinner 337 9

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doi: 10.1136/jmg.10.4.3371973 10: 337-339J Med Genet

Rosalind Skinner and David Irvine

Congenital DeafnessHirschsprung's Disease and

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