I WIOSENNA AKADEMIA IMMUNO-ONKOLOGICZNA DLA

DZIENNIKARZY

Dlaczego immunoterapia?

Stefan Bogusławski

11 czerwca 2019

2

Immunoterapia w nowotworach – informacje ogólne

• strategia leczenia przeciwnowotworowego polegająca na aktywacji układu immunologicznego;• immunoterapia = całkowita zmiana ze stosowania leczenia wykazującego bezpośrednie działanie toksyczne

wobec komórek nowotworowych (leczenie cytostatyczne - chemioterapia oraz radioterapia) → leki stosowane w immunoterapii nie mają udowodnionego bezpośredniego efektu cytotoksycznego na komórki nowotworowe;

• działają pośrednio stymulując naturalne mechanizmy istniejące w układzie odpornościowym, odpowiedzialne za wykrywanie i eliminację komórek nowotworowych.

• w najbliższych latach immunoterapia będzie jedną z najszybciej rozwijających się strategii leczenia w dziedzinie onkologii;

• podczas konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w 2013 r. przedstawiono prognozy: immunoterapia zdominuje leczenie chorób nowotworowych w nadchodzących latach, a po 2020 roku może być zaproponowana w leczeniu nawet co drugiego nowotworu.

• Pierwsze koncepcje immunoterapii powstały pod koniec XIX wieku za sprawą obserwacji i doświadczeń Williama Coleya.• Zaobserwował, że niektóre typy zaawansowanych nowotworów ulegają spontanicznej remisji u chorych, u których

wystąpiły ostre infekcje bakteryjne (np. róża). • W 1893 r. Coley rozpoczął eksperymenty, w których wykorzystywał zakażenia bakteriami Serratia marcescens i

Streptococcus pneumoniae, a następnie podawał toksyny z nadsączy z hodowli tych baterii chorym na nowotwory, doprowadzając w niektórych przypadkach do remisji choroby.

IMMUNOTERAPIA KIEDYŚ

• Nobel 2018 r. w dziedzinie fizjologii i medycyny.• 71-letni James Allison z USA i 77-letni Tasuku Honjo z Japonii, niezależnie od siebie zapoczątkowali

wykorzystanie w terapii dwóch punktów kontrolnych obecnych w limfocytach T – białek PD-1 i CTLA-4.

IMMUNOTERAPIA DZIŚ

Immunoterapia w nowotworach – informacje ogólne

3

•Blokada punktów kontrolnych układu odpornościowego (receptorów kostymulatorowych) hamujących przeciwnowotworowe działanie układu odpornościowego.

• Zahamowanie ich działania powinno doprowadzić do zaburzenia tolerancji komórek nowotworu przez układ immunologiczny i odpowiedzi przeciwnowotworowej.

PRZYKŁADOWA TERAPIA

•Ogólny cel immunoterapii nowotworów:

przełamanie tolerancji immunologicznej oraz wykształcenie efektywnej odpowiedzi odpornościowej.

IMMUNOTERAPIA

Źródło: https://atlascertified.com/ibms-watson-opens-fight-cancer/

Komórki nowotworowe mają na powierzchni antygeny, doprowadzające do wykształcenia się odpowiedzi odpornościowej przeciwko nim.

NOWOTWÓR

Immunoterapia w nowotworach – informacje ogólne

4

RODZAJE NAJCZĘŚCIEJ WYKORZYSTYWANEJ IMMUNOTERAPII NOWOTWORÓW

• Przeciwciała monoklonalne; • Inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych;• Szczepionki przeciwnowotworowe;• Inne, niespecyficzne immunoterapie.

• przeciwciała te stymulują odpowiedź immunologiczną przeciw nowotworowi i jednocześnie doprowadzają lek do komórek nowotworowych;

• układ odpornościowy może jednak zareagować przeciwko mAbs i doprowadzić do ich zniszczenia albo uciążliwych skutków ubocznych terapii.

Przeciwciała monoklonalne (mAbs monoclonal antibody)

Punkty kontrolne układu immunologicznego

• układ odpornościowy posiada białka kontrolne, które pomagają powstrzymać go przed atakowaniem innych komórek;

• komórki nowotworowe często korzystają z punktów kontrolnych, co sprawia, że układ odpornościowy ich „nie widzi”;

• celowanie w punkty kontrolne szybko staje się ważną częścią leczenia niektórych nowotworów, między innymi czerniaka i niedrobnokomórkowegoraka płuc.

Źródło: Manpreet Sambi, Leila Bagheri, Myron R. Szewczuk. Current Challenges in Cancer Immunotherapy: Multimodal Approaches to Improve Efficacy and Patient Response Rates. Hindawi Journal of Oncology 2019, Article ID 4508794.

IpilimumabTremelimumabNivolumabPembrolizumabAtezolizumabAvelumabDurvalumab

Skuteczność immunoterapii

5Źródło: https://oncoqr.com/technology/cancer-immunotherapy/; http://www.ruchspoleczny.org.pl/warto_wiedziec/immunoonkologia__wczoraj_i_dzis-55.html

Skuteczność immunoterapii - leki

6

Źródło: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804917309188; https://www.nap.edu/read/23497/chapter/2

Numerous studies in multiple tumor types have demonstrated the constant finding that PD-L1 expression enriches for response to anti-PD-1/PD-L1. The weighted average of the overall response rate across reported studies for patients whose tumors were tested for PD-L1 is 29 percent (blue dotted line), and if the specimen is PD-L1 (+), this increases to 48 percent (red dotted line). A significant proportion of PD-L1 (−) patients also respond (green line).

Wysoki ORR (overall response rate) Skutki uboczne

Skuteczność immunoterapii - rak nerki

7

• W raku nerki opisano spontaniczne remisje przypisywane układowi immunologicznemu;

• W raki nerki występuje przenikanie przez komórki układu immunologicznego;

• Historycznie w raku nerki stosowana była immunoterapia przy użyciu interleukiny 2 lub interferonu α.

Skuteczność immunoterapii – guzy lite

8

Guzy lite

Źródło: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359610117300758

Wydatki na refundację w planie finansowym NFZ

9

Koszty/udział refundacji w wydatkach na świadczenia gwarantowane

CAGR – skumulowany roczny wskaźnik wzrostu (Compound Annual Growth Rate)

Źródło: sprawozdania finansowe NFZ, *plany finansowe NFZ, analiza PEX PharmaSequence

61,3 63,5 65,269,6 72,8

78,3 80,287,3

9,1 9,6 10,3 11,0 11,6 12,2 12,5 13,2

14,8%

15,1%

15,8% 15,8%16,0%

15,5% 15,6%

15,1%

13%

14%

15%

16%

17%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019*

% b

ud

żetu

NFZ

mld

PLN

Koszty świadczeń zdrowotnychRefundacja łącznieUdział refundacji w wydatkach na świadczenia gwarantowane

*Plan finansowy NFZ

Poziom wydatków na refundację jest mniejszy od ustalonej granicy

17% wydatków na świadczenia gwarantowane

• Tempo przyrostu wydatków na leki jest większe od tempa przyrostu wydatków na inne świadczenia – jest to głównie rezultatem wzrostu wydatków refundacyjnych na leki stosowane w lecznictwie zamkniętym (programy lekowe i chemioterapia)

10

Budżet refundacyjny

• Ze względu na ryzyko przekroczenia początkowego planu NFZ w zakresie budżetu refundacyjnego w 2018 r., plan budżetu został kilkukrotnie zmieniony w ciągu roku

• Wydatki NFZ w 2018 r. były niższe niż ostateczny plan NFZ na dany rok

Plan finansowy NFZ w zakresie refundacji (mld PLN) a wydatki refundacyjne

8,3 8,3 8,6 8,5 8,7

3,3 3,13,5 3,3 3,8

0,7 0,60,7 0,7

0,7

0,0

3,0

6,0

9,0

12,0

15,0

2017 (plan) 2017(wydatki)

2018 (plan) 2018(wydatki)

2019 (plan)

rezerwa

chemioterapia

programylekowe

apteki otwarte

12,30 12,02 12,49 13,19OGÓŁEM:

Źródło: dane NFZ, analiza PEX PharmaSequence

Aktualny plan na 2019 rok (z uwzględnieniem rezerwy) jest o ok.

0,4 mld PLN wyższy niż w 2018 r.

12,77

11

Refundowane substancje czynne – immunomodulatory w leczeniu nowotworów

Nazwa handlowa Nazwa międzynarodowa Wskazanie refundacyjne Nowa molekuła/

rozszerzenie wskazań Data rejestracji przez EMA Data objęcia refundacją

Liczba dni od rejestracji do refundacji

Mabthera Rituximab Chłoniak nieziarniczy nowa molekuła 2014-03-21 2016-07-01 833

Keytruda Pembrolizumab Czerniak skóry nowa molekuła 2015-07-17 2016-07-01 350

Opdivo Nivolumab Czerniak skóry nowa molekuła 2015-06-19 2016-07-01 378

Herceptin Trastuzumab Rak piersi nowa molekuła 2013-08-26 2016-07-01 1 040

Erbitux Cetuximab Zaawansowany rak jelita grubego rozszerzenie wskazań 2004-06-29 2017-07-01 4 750

Avastin Bevacizumab Zaawansowany rak jelita grubego rozszerzenie wskazań 2005-01-12 2017-07-01 4 553

Vectibix Panitumumab Zaawansowany rak jelita grubego rozszerzenie wskazań 2007-12-03 2018-01-01 3 682

Opdivo Nivolumab Rak nerki rozszerzenie wskazań 2015-06-19 2018-05-01 1 047

Opdivo Nivolumab Niedrobnokomórkowy rak płuca rozszerzenie wskazań 2015-06-19 2018-05-01 1 047

Keytruda Pembrolizumab Niedrobnokomórkowy rak płuca rozszerzenie wskazań 2015-07-17 2018-05-01 1 019

Opdivo NivolumabOporna i nawrotowa postać

klasycznego chłoniaka Hodgkinarozszerzenie wskazań 2015-06-19 2018-05-01 1 047

Tecentriq Atezolizumab Niedrobnokomórkowy rak płuca nowa molekuła 2017-09-21 2019-01-01 467

Podsumowanie włączeń do listy refundacji w latach 2016-2018

Źródło: MZ (01/2012-05/2019), AOTMIT, analiza PEX PharmaSequence

3 0 1 0 4 0 0 12012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019'05

PL NivolumabPembrolizumabRituximabTrastuzumab

PL AtezolizumabPL IpilimumabPL Bevacizumab

Cetuksymab

Panitumumab

do

Średnia1 684

765

2 309

5 203

2 091

78977 171

2 917

6 456

2 170

915

80 229

3 805

7 111

2 973

946

60 206

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

B.4. LECZENIEZAAWANSOWANEGO RAKA

JELITA GRUBEGO

B.9. LECZENIE RAKA PIERSI B.12. LECZENIECHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH

B.50. LECZENIE RAKAJAJNIKA

B.52. LECZENIEPŁASKONABŁONKOWEGO

RAKA NARZĄDÓW GŁOWY ISZYI

B.58. LECZENIEZAAWANSOWANEGO RAKA

ŻOŁĄDKA

2016 2017 2018

Liczba pacjentów w programach lekowych

12

Dostępne w programach lekowych przeciwciała monoklonalne

Immunoterapia w nowotworach - związana z punktami kontrolnymi układu immunologicznego

Źródło: MZ.

BEVACIZUMAB

CETUXIMAB

PANITUMUMAB

TRASTUZUMAB

RITUXIMAB

NIVOLUMAB

PEMBROLIZUMAB

IPILIMUMAB

448

845

672

113

1 236

160

200

400

600

800

1000

1200

1400

B.6. LECZENIENIEDROBNOKOMÓRKOWEGO RAKA PŁUCA

B.10. LECZENIE RAKA NERKI B.59. LECZENIE CZERNIAKA SKÓRY LUBBŁON ŚLUZOWYCH

B.100. LECZENIE CHŁONIAKA HODGKINA

2016 2017 2018

Source: https://oncoindex.org/

13

Dostęp do leczenia vs obecna wiedza medyczna

Therapeutic area (type of cancer)Index value*

Malignant bladder cancer -100

Follicular non-Hodgkin’s lymphoma -100

Malignant breast cancer -90

Multiple myeloma and plasma cell neoplasms

-78

Malignant colon cancer -75

Malignant stomach cancer -75

Malignant pancreatic cancer -75

Malignant rectal cancer -75

Diffuse non-Hodgkin’s lymphomas -75

Malignant bronchial and lung cancer -69

Myeloid leukaemia -67

Malignant prostate cancer -50

Other and indeterminate non-Hodgkin’s lymphomas

-50

Hodgkin’s disease -50

Peripheral and cutaneous T-cell lymphoma -50

Lymphocytic leukaemia -39

Malignant ovarian cancer 0

-71* -62*Solid tumorshaemato-onologicaldiseases

• Oncoindex is the first portal to demonstrate the level of reimbursement of cancer medicines in Poland, medicines which are registered in Europe since 2004 and recommended by European Society for Medical Oncology.

• The Oncoindex can have a value between -100 and 0. A value of -100 means that patients have no access to any of the recommended medicine, while a value of zero means that every patient can be treated in line with current medical knowledge.

• From 88 medicines which are registered in Europe since 2004 and appear in ESMO guidelines 44 (50%) are not reimbursed in Poland, 29 (33%) are reimbursed with restrictions which have no medical basis, while only 15 medicines (17%) are reimbursed in line with current medical knowledge.

*01/2019

• Oncological patients in Poland have limited access to treatment consistent with contemporary medical knowledge

The value of Oncoindex, commissioned by the Alivia Foundation, is calculated by PEX Pharma Sequence.

Jaka przyszłość?

14

Nowe substancje czynne, będące teraz w badaniach klinicznych

Terapia zależna od podtypu nowotworu

Terapia personalizowana

Wcześniejszy początek terapii

Nowe mechanizmy działania

Leczenie skojarzone z innymi lekami

4,46% 4,70% 4,93% 5,15% 5,33%

Planowane wydatki*

97,6105,9

118,4131,6

146,0160,2

0

50

100

150

200

250

2019 2020 2021 2022 2023 2024

Mili

ard

y

Finansowanie wg krzywej dotarcia do 6% PKB

Planowane finansowanie publiczne ochrony zdrowia do 2024

15

*https://pulsmedycyny.pl/ponad-97-mld-zl-na-ochrone-zdrowia-w-2019-roku-951174

Zmiana względem 2019 roku [mld PLN]:

+8,3 +20,7 +34,0 +48,3 +62,6

2020 2021 2022 20242023

6% PKB4.9% PKB 5.8% PKB5.6% PKB5.0% PKB 5.3% PKB

Udział procentowy wydatków na zdrowie w PKB z tego samego roku

%

Bazą do wyliczeń wielkości finansowania w danym roku jest wartość PKB sprzed 2 lat.

Źródło: Opracowanie PEX PharmaSequence na podstawie prognozy PKB Ministerstwa Finansów.

PKB: -2 lata

Wydatki na ochronę zdrowia nie osiągną 6% PKB z danego roku.

Estymacja środków przeznaczonych na

wydatki w ochronie zdrowia

2020 2021 2022 20242023

16

87,3

137,2

14,9

18,9

2,9 13,2

0

20

40

60

80

100

120

140

160

2019 Wzrostwynagrodzeń

"Popytowy"wzrost kosztów

Refundacja +ABM

Rezerwa Budżet NFZ 2024

Wpływ zmiany poziomu kosztów na wydatki NFZ w 2024

Koszty wynagrodzeń +14,9 mld PLN

Popytowy wzrost kosztów świadczeń

+18,9 mld PLN

Wydatki na refundację leków i

ABM+2,9 mld PLN

„Rezerwa” w budżecie13,2 mld PLN

PEX PharmaSequence Sp. z o.o.

ul. Kłobucka 23, 02-699 Warszawa

tel.: (+48) 22 886 47 15

fax (+48) 22 638 21 29

E-mail: biuro@pexps.pl

Lek. Stefan Bogusławski

Ekspert ochrony zdrowia

Strategia w ochronie zdrowia

17