Choroby nerek w ciąży

Magdalena Durlik

Klinika Medycyny Transplantacyjnej, Nefrologii i Chorób Wewnętrznych Instytutu Transplantologii WUM

Zmiany fizjologiczne w przebiegu ciąży

Przebieg ciąży w chorobach nerek

• Choroba nerek ma wpływ na przebieg ciąży

• Ciąża wpływa na progresję choroby nerek

• Nadciśnienie tętnicze, białkomocz oraz upośledzenie funkcji filtracyjnej nerek

są niezależnymi czynnikami ryzyka dla matki i płodu, ich negatywny wpływ na przebieg ciąży ulega zsumowaniu

Wzajemne oddziaływanie nerek i łożyska

Ocena przesączania kłębuszkowego w ciąży

• Wzór MDRD – niedoszacowany GFR

• Wzór C-G- przeszacowane GFR

• W ciąży zaleca się wyliczony klirens kreatyniny w oparciu o dobową zbiórkę moczu

GFR w ciąży wzrost o 50%, prawidłowe stężenie kreatyniny w surowicy 0,4-0,6 mg/dl

Maynard S., JASN 2009, 20, 14-22.

Upośledzona czynność nerek przed ciążą

• P kreat <1,4 mg/dl

– Stan przedrzucawkowy -11%

– Pogorszenie kontroli ciśnienia tętniczego -23%

– Wzrost białkomoczu -50%

– Trwałe pogorszenie czynności nerek <6%

• P kreat 1,4-2,8 mg/dl

– Stan przedrzucawkowy -50%

– Trwałe pogorszenie czynności nerek -20%

• P kreat> 2,8 mg/dl

– Stan przedrzucawkowy -86%

– Trwałe pogorszenie czynności nerek >50%

Im gorsza czynność nerek przed ciążą tym większe ryzyko porodu przedwczesnego, IUGR (wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu), stanu przedrzucawkowego

Białkomocz

• Wzrost białkomoczu (hiperfiltracja) -dopuszczalny 300 mg/d

• Oznaczać wskaźnik białkowo-kreatyninowy jako test przesiewowy (UPCR), podwyższony UPCR u 15% bez nadciśnienia i choroby nerek

• Przy podwyższonych wartościach UPCR- białkomocz dobowy

• Białkomocz >500mg/d przed 20 tyg. ciąży- choroba nerek przed ciążą, może towarzyszyć aktywny osad moczu, nadciśnienie tętnicze, pogorszenie funkcji nerek

– Ryzyko stanu przedrzucawkowego w 30% zwłaszcza jeśli występuje nadciśnienie tętnicze

– Narastanie białkomoczu i nadciśnienia w III trymestrze

– Ryzyko progresji choroby nerek

Białkomocz

• Białkomocz >1,0/d dwukrotnie zwiększa ryzyko niewydolności nerek

• Zespół nerczycowy

– Przy GFR przed ciążą <40 ml/min- 40% pacjentek w ciągu 6 miesięcy od zakończenia ciąży wymaga leczenia dializami

– Przy prawidłowym wyjściowo GFR- 20% pacjentek w ciągu 4 lat wymaga leczenia dializami

– Zespół nerczycowy pojawiający się w I lub II trymestrze ciąży rokuje gorzej niż rozwijający się w III trymestrze

– Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych u matki

• Białkomocz wpływa na niską masę urodzeniową noworodka

Mean gestational age at the presentation of nephrotic syndrome - 18.6 weeks, mean creatinine -0.85 mg/dL, mean serum albumin- 1.98 g/dL, mean proteinuria - 8.33 g/24 hours.

Pregnant women with nephrotic syndrome are at high risk for developing both maternal and fetal complications, even in the absence of significant renal impairment or uncontrolled hypertension at the time of presentation of nephrotic syndrome.

Nadciśnienie tętnicze

• Nadciśnienie tętnicze – 6-8% ciężarnych – Przewlekłe nadciśnienie

– Nadciśnienie wywołane ciążą

– Stan przedrzucawkowy

• Przewlekłe nadciśnienie tętnicze występujące przed ciążą- w jej trakcie ulega nasileniu. U około 20% ciężarnych z istniejącą przed ciążą chorobą nerek bez nadciśnienia tętniczego pojawia się ono w trakcie ciąży. – Progresja niewydolności nerek

– Ryzyko stanu przedrzucawkowego- 35%

– Ryzyko IUGR, porodu przedwczesnego, zgonu noworodka (2-10 razy większe), jeśli nadciśnienie tętnicze pojawia się w pierwszej połowie ciąży, pod koniec ciąży nie pogarsza ryzyka dla rozwoju płodu

Nadciśnienie w ciąży

Kryteria diagnostyczne stanu przedrzucawkowego

Różnicowanie rzucawki i pierwotnej choroby nerek

Choroby nerek pojawiające się de novo w ciąży u osób bez choroby nerek przed ciążą

• Jedyna nerka- hiperfiltracja- bez pogorszenia funkcji nerki jeżeli przed ciążą czynność prawidłowa

• Zakażenie dróg moczowych

– Zapalenie dolnego odcinka

– Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek

– Bezobjawowa bakteriuria

• Nadciśnienie tętnicze (ciężarnych, stan przedrzucawkowy)

• Ostre uszkodzenie nerek (AKI)

Ostre uszkodzenie nerek

Nie ma ustalonych kryteriów AKI- wzrost P kreatyniny o

0,3 mg/dl?

• Wymioty ciężarnych

• Posocznica

• Krwotok

• Obumarcie płodu

• Mikroangiopatia zakrzepowa

• Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek

• Rzucawka

• HELLP

• Utrudnienie odpływu moczu

Częstość 1,6-2,6 na 10 tys. Porodów (Kanada)

Konieczność dializy- 1 na 10 tys. ciężarnych

Ciąża a glomerulopatie

• Gorzej rokuje ujawnienie się schorzenia nerek w trakcie ciąży w porównaniu z nefropatią zdiagnozowaną przed zajściem w ciążę

• Pierwotne choroby nerek stanowią mniejsze zagrożenie dla matki i płodu w porównaniu z nefropatiami w przebiegu schorzeń ogólnoustrojowych (toczeń trzewny, układowe zapalenie naczyń)

• Postać histologiczna kzn nie ma istotnego pływu na przebieg ciąży- istotna obecność lub brak czynników ryzyka towarzyszących nefropatii: upośledzona funkcja nerek, nadciśnienie tętnicze zespół nerczycowy stwierdzane w I trymestrze pogarszają rokowanie

• Pojawienie się białkomoczu>3g/d, gwałtownego pogorszenia funkcji nerek lub aktywnego osadu moczu przed 20 tygodniem ciąży jest wskazaniem do biopsji nerki- różnicowanie GN i PE

• Po 20 tygodniu- dalsze postępowanie po porodzie

• Leczenie pulsami glikokortykostroidów, doustnym prednizonem, inhibitorem kalcyneuryny, azatiopryną – jeśli są wskazania

Wynik biopsji w ciąży pozwolił w 66% przypadków na zmianę postępowania terapeutycznego, większy odsetek powikłań

Przebieg ciąży w zależności od rodzaju kłębuszkowego zapalenie nerek

Postępowanie w diagnostyce i leczeniu kzn

PCHN stadium 1-2

Ciąża nie wpływa na progresję PChN w nefropatii IgA w wczesnych stadiach 1-2

Nefropatia IgA najczęstsza glomerulopatia u osób młodych

Women with IgAN had high rates of infant loss (12.2, 7.4– 19.4%), preterm delivery (8.5, 5.9–12.1%), low birth weight (9.5, 6.7–13.3%), and preeclampsia/severe preeclampsia (7.3, 4.9–10.6%).

Ciąża u kobiet z nefropatią cukrzycową

• Hiperglikemia u ciężarnej- zwiększona częstości występowania wad wrodzonych płodu, obumarć wewnątrzmacicznych i poronień.

• Nefropatia cukrzycowa –około 6% ciężarnych z cukrzycą typu 1, zagrożenie płodu i matki:

– Nadciśnienie tętnicze > 60%

– Stan przedrzucawkowy- 41%

– Poród przedwczesny- 30%

– FGR- 16%

– Bakteriuria

• Jeśli P kreat >1,4 mg/dl- w 60 – 70% dalsze zwiększanie białkomoczu, w 55 – 65% nasilenie nadciśnienia tętniczego, w 35 – 50% występowanie stanu przedrzucawkowego, w 35 -40% dalsze pogarszanie się funkcji filtracyjnej nerek z koniecznością rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego w 30% przypadków.

Ciąża u kobiet z SLE

• Jeśli 1 rok przed poczęciem remisja SLE, prawidłowe RR i funkcja nerek- w 80-90% przypadków ciąża kończy się urodzeniem żywego noworodka

• Wskazane co najmniej 6 miesięcy remisji SLE

• Aktywny SLE przed ciążą-ryzyko zaostrzenia choroby w czasie ciąży

• Wskazane podtrzymujące leczenie- prednisolon, azatiopryna, hydroxychloroquine- bezpieczne w ciąży

• Zaostrzenie leczyć pulsami GS

• Po porodzie tendencja do zaostrzeń, nie leczyć profilaktycznie GS

• Występowanie przeciwciał antyfosfolipidowych, pogarsza rokowanie pomyślnego przebiegu ciąży. Ryzyko utraty płodu w I ciąży wynosi około 50%, a w następnych zwiększa się nawet do 80% .

• P-ciała anty-La/SSB i anty –Ro skierowane przeciw rozpuszczalnej rybonukleazie są obecne w około 25% w surowicy kobiet z SLE. Przechodzą przez łożysko wywołując najczęściej zwłóknienia elementów układu bodźcoprzewodzącego serca płodu ( wrodzony blok serca u noworodka).

Ciąża a SLE

Thirty-seven studies with 1842 patients and 2751 pregnancies

• lupus flare (25.6%),

• hypertension (16.3%),

• nephritis (16.1%),

• pre-eclampsia (7.6%), eclampsia (0.8%).

• induced abortion rate was 5.9%,

• spontaneous abortion (16.0%), stillbirth (3.6%), neonatal deaths (2.5%),

• intrauterine growth retardation (12.7%).

• unsuccessful pregnancy rate was 23.4%,

• premature birth rate was 39.4%.

• Meta-regression analysis -statistically significant positive associations between premature birth rate and active nephritis and increased hypertension rates in subjects with active nephritis or a history of nephritis. History of nephritis was also associated with pre-eclampsia. Anti-phospholipid antibodies were associated with hypertension,premature birth, and an increased rate of induced abortion.

Clin J Am Soc Nephrol 5: 2060–2068, 2010.

Zaostrzenia nerkowe i pozanerkowe SLE w ciąży

Ciąża w chorobach nerek

• Torbielowatość nerek

– Przy prawidłowej funkcji nerek i normotensji- przebieg ciąży bez powikłań

• Nefropatia refluxowa

– Stan przedrzucawkowy 75%

– ZUM 28%-65%

– Upośledzenie funkcji nerek 13%-nieodwracaalne

– Utrudnienie odpływu moczu- 5%

– Ostre odmiedzniczkowe zapalenie nerek 2x częściej

• Kamica moczowa

– Częstość jak u kobiet nieciężarnych

– ZUM

– 75% wydalenie złogu

Bezobjawowa bakteriuria w ciąży • Dwukrotnie w posiewie moczu ten sam patogen >105 cfu/ml, nie stosować

testu paskowego

• Zaleca się badanie wszystkich kobiet w ciąży w kierunku bezobjawowej bakteriurii 12-16 tydzień ciąży lub 1 wizyta prenatalna, w przypadku stwierdzenia wyniku dodatniego rutynowo co miesiąc do końca ciąży, ujemny wynik- dalszy skrining wskazany w grupach ryzyka (cukrzyca, wady dróg moczowych)

• Leczenie (FDA B)- nie stosować jednej dawki

– Amoksycyklina 500 mg co 8 godzin przez 3-7 dni

– Cefaleksyna 500 mg co 12 godzin przez 3-7 dni

– Fosfomycyna 3 g jednorazowo

– Amoksycyklina/kwas klawunalowy 500 mg co 8 godzin

przez 3-7 dni

– Nitrofurantoina 100 mg co 12 godzin przez 5 dni w II i III trymestrze

Powikłania ciąży u kobiet z przewlekłą chorobą nerek

Rokowanie w PChN

PChN występuje u około 0,15%- 0,25% ciężarnych

Rokowanie dla matki i płodu zależy od:

• Stopnia zaawansowania PChN

• Choroby podstawowej nerek i jej aktywności

• Współwystępowania nadciśnienia tętniczego

• Występowania niedokrwistości

• Współwystępowania zakażeń układu moczowego

• Stosowanego leczenia

• Wystąpienia powikłań typowych dla ciąży

2000-2009, prospektywna analiza przebiegu ciąży w różnych stadiach PChN u 91 kobiet. Porównanie z przebiegiem ciąży w PChN z 267 przebiegiem ciąży u kobiet niskiego ryzyka. Obserwacja od zgłoszenia do 1 miesiąc po porodzie.

Już w I stadium PChN istotnie gorszy przebieg niż u zdrowych matek

Białkomocz i nadciśnienie korelowały z powikłaniami

Przebieg ciąży gorszy we wszystkich stadiach CKD Nadciśnienie tętnicze, białkomocz, stopień upośledzenia GFR- czynnikami rokowniczymi

Twenty-three studies (14 with data for adverse pregnancy outcomes and 9 for renal outcomes) with 506,340 pregnancies, CKD stage 1-3.

• Pregnancy with CKD had greater odds of preeclampsia (OR, 10.36), •premature delivery (OR, 5.72), •small for gestational age/low birth weight (OR, 4.85), •cesarean section (OR, 2.67), •failure of pregnancy (OR, 1.80). •Subgroup analysis showed that odds of preeclampsia (P,0.01) and premature delivery (P,0.01)were higher in women with nondiabetic nephropathy compared with diabetic nephropathy, •odds of preeclampsia (P=0.01) and premature delivery (P,0.01)were higher in women with macroproteinuria compared with microproteinuria. •The median for follow-up time for renal events was 5 years (interquartile range, 5–14.7 years). There were no significant differences in the occurrence of renal events between CKD pregnant women and those without pregnancy (OR, 0.96) •The risks of adverse maternal and fetal outcomes in pregnancy are higher for women with CKD versus pregnant women without CKD. •Pregnancy was not a risk factor for progression of renal disease in women with CKD before pregnancy.

Ciąża u kobiet leczonych nerkozastępczo

–Hemodializoterapia

–Dializa otrzewnowa

–Transplantacja nerki

Optimum 36 godzin w tygodniu Przynajmniej 20 godzin, Mocznik<50 mg/dl

681 pregnancies in 647 patients. In the case series (574 pregnancies in 543 patients), preterm delivery was extremely frequent (83%). Meta-regression analysis showed a relationship between hours of dialysis per week in HD and preterm delivery, and was significant for preterm deliveries (<37 gestational weeks: P = 0.044; r2 = 0.22) and for small for gestational age (SGA) (P = 0.017). SGA was closely associated with the number of dialysis sessions per week (P = 0.003). Case report analysis suggests a lower incidence of SGA on HD versus PD (31 versus 66.7%; P = 0.015). Maternal perinatal mortality- 0,4% No evidence of an increased risk of congenital abnormality was found in the retrieved papers. Conclusions. Data on pregnancy on dialysis are heterogeneous but rapidly accumulating; the main determinant of outcomes on HD is the dialysis schedule. The differences between PD and HD should be further analysed.

Ciąża po przeszczepieniu nerki

• Ryzyko dla matki

– Odrzucanie przeszczepu

– Utrata przeszczepu

– Nadciśnienie tętnicze

– Stan przedrzucawkowy

• Ryzyko dla dziecka

– Poród przedwczesny

– Niska waga urodzeniowa

– Powikłania w okresie noworodkowym

– Wady wrodzone

Stabilna czynność przeszczepu (P kreatyniny poniżej 2 mg/dl, a optymalnie poniżej 1.4 mg/dl) Nie stwierdza się ostrego ani przewlekłego odrzucania narządu Białkomocz<0.5 g/d Terapeutyczne poziomy CNI Prawidłowe wartości RR lub nadciśnienie dobrze kontrolowane 1 lekiem Prawidłowy obraz usg nerki przeszczepionej

FDA w grudniu 2014 roku wydało nowe zalecenia, w którym określiło jak należy rozpatrywać bezpieczeństwo stosowania leków w ciąży i zniosła dotychczasową klasyfikację na kategorie A, B, C, D, X. Uznano, że sama klasyfikacja literowa oraz sugerowanie się tylko i wyłącznie przynależnością do określonych kategorii jest niewystarczająca. Należy bardzo dokładnie przeanalizować dostępne dane na temat ewentualnego oddziaływania na ciążę i na dziecko. (Pregnancy and Lactation Labeling Final Rule PLLR).

Content and Format of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products; Requirements for Pregnancy and Lactation Labeling. Final Rule. Fed Regist 2014, 79; 72063-103.

Mimo wprowadzonych zmian nadal w piśmiennictwie stosuje się starą

klasyfikację FDA ale należy pamiętać o dokładnym zapoznaniu się z zagrożeniami przepisywanego leku umieszczonymi w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL).

Lek immunosupresyjny Kategoria FDA

Leki uważane za bezpieczne

Azatiopryna D

Cyklosporyna C

Takrolimus C

Glikokortykosteroidy B

Leki nie zalecane w ciąży

Belatacept C

Pochodne kwasu mykofenolowego D

Inhibitory mTOR

Syrolimus, ewerolimus

C

Leki stosowane w indukcji i leczeniu procesu

odrzucania

Bazyliksymab B

Przeciwciało poliklonalne- ATG C

Rytuksymab C

Dożylne immunoglobuliny -IVIG C

4706 ciąż u 3570 biorczyń nerki na podstawie 50 publikacji z 25 krajów

w latach 2000-2010

↑ Żywe urodzenia 73,5% vs 66,7% populacja US

↓ Poronienia 14% vs 17% populacja US

↑ Stan przedrzucawkowy 27% vs 3,8%

↑ Cukrzyca ciężarnych 8,0% vs 3,9%

↑ Cięcie cesarskie 56,9% vs 31,9%

↑ Poród przedwczesny 45,6% vs12,5%

Podsumowanie

• U pacjentki z przewlekłą chorobą nerek optymalnym postępowaniem jest wdrożenia specjalistycznego poradnictwa przed planowaną ciążą.

• Każda przewlekła nefropatia zwiększa ryzyko powikłań ciąży groźnych dla matki i płodu, ciąża zaś może przyspieszyć postęp uszkodzenia nerek.

• Niewielkiego stopnia upośledzenie czynności nerek, remisja choroby podstawowej i prawidłowe wartości ciśnienia wiążą się z akceptowalnym ryzykiem powikłań tak dla matki jak i płodu.

• Umiarkowane a zwłaszcza znaczne upośledzenie czynności nerek, utrzymująca się aktywność pierwotnej lub wtórnej glomerulopatii i nie poddające leczeniu nadciśnienie tętnicze, wiążą się z ryzykiem ciężkich powikłań u dziecka. U matki powodują powikłania zagrażające jej życiu w tym rzucawkę, głęboką niedokrwistość, trwałe pogorszenie czynności nerek i konieczność leczenia nerkozastępczego.

Dziękuję za uwagę!