Genetycznie uwarunkowane choroby nereknefrologia.wroclaw.pl/files/KURS/genetyczne.pdf ·...

Genetycznie uwarunkowane choroby nerek

Dr n. med. Maciej Szymczak

Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej

Genetycznie uwarunkowane choroby nerek

• Choroby nerek związane z powstawaniem torbieli;

• Choroby metaboliczne;

• Immunologiczne kłębuszkowe zapalenia nerek;

• Tubulopatie;

• Wady wrodzone układu moczowego.

Choroby nerek związane z powstawaniem torbieli:

• Postać autosomalna dominująca

zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek;

• Postać autosomalna recesywna zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek;

• Gąbczastość rdzenia nerki, nerka gąbczasta, choroba Cacchiego-Ricciego;

• Torbielowatość rdzenia nerki

• Nefronoftyza;

• Wielotorbielowata dysplazja nerek.

Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek postać autosomalna

dominująca • Autosomal dominant polycystic kidney disease

–ADPKD).

• Najczęściej występująca genetycznie uwarunkowana choroba nerek-1:400-1:1000.

• 8-15% przypadków schyłkowej niewydolności nerek wymagającej leczenia nerkozastępczego

Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek-patogeneza:

• ADPKD typu 1-mutacja genu PKD 1- kodującego policystynę 1.

• ADPKD typu 2-mutacja genu PKD 2- kodującego policystynę 2.

• Brak funkcjonalnych policystyn skutkuje zwiększonym śródnerkowym stężeniem cAMP , zwiększoną ekspresją receptora V2 wazopresyny czego rezultatem są zaburzenia różnicowania cewek nerkowych oraz zaburzenia ich czynności

Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek-objawy związane z nerkami

• Zaburzenia oddawania moczu-nocne oddawanie moczu, wielomocz;

• Postępująca niewydolność nerek-osłabienie, tachykardia, niedokrwistość ( mniejsza niż w innych postaciach przewlekłej niewydolności nerek);

• Nadciśnienie tętnicze;

• Powiększanie się obwodu brzucha;

• Wyczuwalne palpacyjnie guzy w jamie brzusznej;

Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek-objawy związane z nerkami

• Ból w okolicy lędźwiowej lub ból brzucha;

• Kamica moczowa (20% chorych najczęściej złogi szczawianowe lub kwasu moczowego);

• Albuminuria 30-300 mg/dobę u 30-40%, 300 mg/dobę u 20% chorych;

• Krwiomocz rzadziej stały lub okresowy krwinkomocz;

• Objawy zakażenia torbieli.

Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek-objawy pozanerkowe

• Torbiele wątroby-powiększenie wątroby-utrudnienie oddychania, ból w podżebrzu, objawy ucisku żyły głównej dolnej;

• Tętniaki wewnątrzczaszkowe-zwłaszcza naczyń koła Willisa, występują rodzinnie, 4-8% osób z bezobjawowym zwyrodnieniem wielotorbielowatym nerek, 10% zgonów, bóle głowy, może dojść do pęknięcia jako pierwsza manifestacja choroby;

Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek-objawy pozanerkowe

• Torbiele trzustki;

• Zastawkowe wady serca-niedomykalność zastawek mitralnej i trójdzielnej, wypadanie płatka zastawki mitralnej;

• Tętniaki aorty;

• Uchyłkowatość jelita grubego;

• Przepukliny brzuszne (40% chorych z ADPKD)

Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek-rokowanie

• Schyłkowa niewydolność nerek wymagająca leczenia nerkozastępczego u 50% chorych;

• Przewlekła niewydolność nerek występuje wcześniej w ADPKD typu 1

Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek-diagnostyka i rozpoznanie

• Chorobę rozpoznaje się zwykle za pomocą USG jamy brzusznej, możliwe jest też postawienie diagnozy na podstawie TK oraz MRI.

• Tętniaki naczyń mózgowych-angio-TK, angio-MRI, angiografia naczyń mózgowych.

Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek-diagnostyka i rozpoznanie

• Kryteria Ravina rozpoznania ADPKD:

• Mnogie torbiele w nerkach:

• -dodatni wywiad rodzinny- do 30 r. ż.>=2 torbiele w 1 lub obu nerkach łącznie; 30-59 r. ż. >=2 torbiele w każdej nerce i >= 60 r. ż. >=4 torbiele w każdej nerce.

-ujemny wywiad rodzinny- do 30 r. ż. >=5 torbieli w jednej lub obu nerkach łącznie; 30-59 r. ż. >= 5 torbieli w każdej nerce i 60 r. ż. >= 8torbieli w każdej nerce.

Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek-leczenie

• Leczenie objawowe i wspomagające jak w przewlekłej chorobie nerek- normalizacja ciśnienia tętniczego-inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, blokery receptora angiotensynowego;

• Leczenie chirurgiczne-pęknięcie torbieli, masywne krwawienie, ciężkie zakażenie torbieli nerkowej-ropień nerki.


• Przed przeszczepieniem nerki decyzję o ewentualnej konieczności usunięcia jednej nerki należy podejmować indywidualnie- możliwe z powodu olbrzymich rozmiarów, nawracających zakażeń lub krwawień do wnętrza torbieli.


• Chorzy ze schyłkową niewydolnością nerek w przebiegu ADPKD mają lepsze rokowanie zarówno po przeszczepie nerki jak i po rozpoczęciu dializoterapii w porównaniu z chorymi z innymi chorobami nerek;

• Leczenie przyczynowe-antagoniści receptora wazopresynowego V2-tolwaptan-w trakcie badań.

• Badania z oktreotydem, sirolimusem, ewerolimusem nie dały jednoznacznych wyników.

Postać autosomalna recesywna zwyrodnienia wielotorbielowatego

nerek • Autosomal recessive polycystic kidney disease-

ARPKD-1:20000 urodzeń-ujawnia się u niemowląt może być wykryta prenatalnie.

• Mutacja genu PKHD1-utrata czynności fibrocystyny.

• Choroba zwykle pojawia się w dzieciństwie-niewydolność nerek, niedorozwój płuc-niewydolność oddechowa.


nerek • Rokowanie znacznie gorsze niż w ADPKD. 50-

80% dzieci, które przeżyły 1 rok życia dożywa 15 lat.

• Przyczyna zgonu niewydolność nerek i wątroby.


nerek w wieku dorosłym • Niewydolność nerek, zwłóknienie wątroby,

krwawienie z żylaków przełyku, nadciśnienie wrotne, hipersplenizm-małopłytkowość, niewydolność wątroby

Gąbczastość rdzenia nerki, nerka gąbczasta, choroba Cacchiego-

Ricciego • Medullary sponge kidney (MSK)-częstość

występowania 1:500-1:20000 osób.

• Mnogie torbiele widoczne w USG-średnica 1-7 mm w wewnętrznej części rdzenia nerki, zwapnienia w piramidach nerkowych przypominające grona winogron.

• W rtg przeglądowym jamy brzusznej widoczne drobne zwapnienia rdzenia nerek (nefrokalcynoza), widoczne również w urografii- najczulsze badanie.


Ricciego • Objawy: krwinkomocz, ropomocz, białkomocz,

zasadowy odczyn moczu, zmniejszona względność moczu, hiperkalciuria (30-50% chorych), kamica moczowa (15-20 % chorych).

• Bez objawów klinicznych-monitoring-okresowe badania moczu oraz rtg przeglądowe jamy brzusznej.

• Powikłania: kamica nerkowa, zakażenia układu moczowego.


Ricciego • Zaburzenia pozanerkowe (w części

przypadków):

• Zespół Beckwitha i Wiedemanna, zespół Ehlersa i Dahnlosa, zespół Marfana, zespół Carolego.

• Inne zaburzenia nerkowe:

• ADPKD, kwasica cewkowa dalsza

Torbielowatość rdzenia nerek

• Medullary cystic kidney disease (MCKD)

• Dziedziczona autosomalnie dominująco.

• Choroba podobna do nefronoftyzy, ale występuje u dorosłych nawet w starszym wieku. Występują torbiele rdzenia nerek oraz włóknienie cewkowo-śródmiąższowe.

• Schyłkowa niewydolność nerek w wieku 30-70 lat.

Torbielowatość rdzenia nerek

• MCKD typ 1- defekt nieznany;

• MCKD-typ 2-uromodulina- białko Tamma i Horsfalla-rodzinna młodzieńcza nefropatia hiperurykemiczna (familial juvenile hyperuremic nephropathy)-dna moczanowa

Nefronoftyza

• Nephronophtysis

• Najczęstsza przyczyna schyłkowej niewydolności nerek u dzieci (15-25% wszystkich przypadków)

• Autosomalna recesywna, 12 typów.

• NPH 1-11 i NPHPL1.

• Objawy –wielomocz, polidypsja, niedokrwistość- takie jak w torbielowatości rdzenia nerek, ale choroba postępuje szybciej i szybciej występuje niewydolność nerek

Nefronoftyza

• Typ 1-młodzieńczy-mutacja genu NPH 1- utrata czynności nefrocystyny-zaburzenia czynności rzęsek nabłonka cewek zbiorczych.

• Rozpoczęcie dializoterapii średnio w wieku 13 lat.

• Zaburzenia pozanerkowe: zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, zanik robaka móżdżku, upośledzenie umysłowe

Nefronoftyza

• Typ-2- niemowlęcy-mutacja genu NPH2 kodującego białko rzęskowe inwersynę- schyłkowa niewydolność nerek średnio w wieku 1-3 lat.

• Typ-3-młodzieńczy-mutacja genu NPH3 kodującego nefrocystynę 3, może występować zwyrodnienie barwnikowe siatkówki. Schyłkowa niewydolność nerek średnio w wieku 19 lat.

Nefronoftyza

• Zespół Seniora i Loken- nefronoftyza i zwyrodnienie barwnikowe siatkówki występuje w typach 1,3 , 4, 5.

• Zespół Jouberta- nefronoftyza+ zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym-typ 1.

• Zespół Meckla-okres płodowy, dysplazja wielonarządowa.

Wielotorbielowata dysplazja nerek

• Multicystic dysplasia of the kidney.

• Częstość występowania-1:4300 żywych urodzeń, zwykle sporadyczna, rzadko rodzinna-gdy dotyczy obu nerek-letalna.

• Mnogie torbiele nerek, brak prawidłowego układu kielichowo-miedniczkowego-rozpoznanie USG. Torbiele mogą zaniknąć, resztkowy miąższ nerki może być niewidoczny w USG.

• Druga prawidłowa nerka zwykle większa.

Wielotorbielowata dysplazja nerek

• Powikłania: zakażenia dróg moczowych, nadciśnienie tętnicze, nowotwór złośliwy (guz Wilmsa, rak jasnokomórkowy nerki).

Immunologiczne kłębuszkowe zapalenia nerek:

• Zespół Alporta;

• Nefropatia cienkich błon podstawnych;

• Choroba Fabry`ego;

• Wrodzone zespoły nerczycowe.

Zespół Alporta

• Alport syndrome

• 1:10000 żywych urodzeń- najczęstsza glomerulopatia wrodzona-3% przypadków schyłkowej niewydolności nerek u dzieci i 0,2% u dorosłych.

• Zaburzenia syntezy łańcuchów alfa kolagenu typu IV

Zespół Alporta

• Zespół Alporta z dziedziczeniem sprzężonym z płcią (X-linked Alport syndrome);

• 85% przypadków zespołu Alporta, gen COL 4A5, zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu X, zaburzenie syntezy łańcucha alfa5 kolagenu typu IV. Postać pełnoobjawowa mężczyźni.

Zespół Alporta

• Objawy: krwinkomocz (w 1 roku życia, białkomocz 30-40% w 10-15 r. ż. , nadciśnienie tętnicze.

• Typ młodzieńczy-schyłkowa niewydolność nerek u wszystkich mężczyzn i u 15% kobiet przed 30 r. ż.

• Typ dorosłych-schyłkowa niewydolność nerek u mężczyzn w 40-50 r.ż.

• Upośledzenie słuchu-głuchota przed 40 r.ż. 85-90% meżczyzn, 10-15% kobiet

Zespół Alporta

• Objawy oczne-obustronny stożek soczewki

• Leiomiomatoza- u 0,1% chorych z zespołem Alporta- w obrębie przełyku, drzewa oskrzelowego, żeńskich narządów płciowych.

• Leiomiomatozie zwykle towarzyszy wrodzona obustronna zaćma.

Zespół Alporta

• Postać z dziedziczeniem autosomalnym recesywnym. (Autosomal recessive Alport syndrome)-14% przypadków-gen COL4A3 lub COL4A4, długie ramię chromosomu 2, zaburzenia syntezy łańcucha alfa3 lub alfa4 kolagenu typu IV.

• Schyłkowa niewydolność nerek zwykle przed 30 r. ż. U heterozygot krwinkomocz.

Zespół Alporta

• Zespół Alporta z dziedziczeniem autosomalnym dominującym- autosomal dominant Alport syndrome- 1% przypadków zespołu Alporta-zaburzenie syntezy łańcucha alfa 3 lub alfa 4 kolagenu typu IV- gen na długim ramieniu chromosomu 2 lub na chromosomie 13, przebieg łagodniejszy niż w innych przypadkach zespołu Alporta, różni się pomiędzy poszczególnymi rodzinami, chorobie mogą towarzyszyć zaburzenia słuchu.

Zespół Alporta

• Objawy: krwinkomocz, białkomocz-narastający z wiekiem, zespół nerczycowy u 30% chorych.

• Zmniejszenie wymiarów nerek w usg wraz z postępem choroby.

• W badaniach immunohistochemicznych z użyciem przeciwciał monoklonalnych-zmiany ekspresji łańcuchów alfa kolagenu typu IV w błonie podstawnej nabłonka skóry, kłębuszka nerkowego i cewki dalszej.

Zespół Alporta

• Obustronne czuciowe upośledzenie słuchu wykrywane w badaniu audiometycznym.

• Zwichnięcie soczewki lub krótkowzroczność w badaniu okulistycznym.

• W badaniach genetycznych mutacje genów.

• Brak łańcuchów alfa 5 w kolagenie typu IV w skórze

Zespół Alporta

• Czynniki pogarszające rokowanie: krwiomocz, białkomocz, zaawansowane zmiany w obrazie błony podstawnej kłębuszków nerkowych w mikroskopie elektronowym, objawy ze strony narządu wzroku i słuchu.

• Leczenie:

• Objawowe, pojedyncze doniesienia o skuteczności cyklosporyny w zwalnianiu postępu choroby.

Nefropatia cienkich błon podstawnych

• Thin basement membrane nephropathy, benign familial hematuria, łagodny krwiomocz rodzinny.

• U pacjentów występuje mniejsza niż prawidłowa (<250 nm) grubość błon podstawnych kłębuszków nerkowych.

• Choroba może występować rodzinnie wtedy dziedziczy się autosomalnie dominująco.

Nefropatia cienkich błon podstawnych

• Objawy: krwinkomocz. Rozpoznanie ustala się na podstawie badania wycinka nerki w mikroskopie elektronowym.

• Choroba nie powoduje niewydolności nerek.

• Leczenia nie ma.

Choroba Fabry`ego

• Dziedziczny związany z chromosomem X zespół chorobowy spowodowany niedoborem alfa-galaktozydazy A, prowadzi do gromadzenia się glikosfingolipidów w tkankach ( w tym w nerkach, sercu i mózgu) i płynach ustrojowych.

• Częstość 1:40000 urodzeń.

Choroba Fabry`ego • Objawy w wieku młodzieńczym:

• Zaburzenia neurologiczne-upośledzenie tolerancji wysokiej temperatury i wydzielania potu, hipertermia, parestezje dalszych części kończyn (w dzieciństwie silny ból, zwykle w trakcie gorączek lub wysiłku), ból brzucha.

• Zmiany skórne-naczyniaki rogowaciejące (angiokeratomata), na udach, pośladkach i podbrzuszu

• Objawy oczne-zaćma podtorebkowa, zmętnienie rogówki.

• Postępujące upośledzenie słuchu

Choroba Fabry`ego

• Objawy pojawiające się w wieku dorosłym:

• Ze strony serca-przerost lewej komory, niedomykalność mitralna, zaburzenia rytmu i przewodzenia.

• Ze strony nerek-białkomocz, zespół nerczycowy, niewydolność nerek.

• Rozpoznanie: niedobór alfa-galaktozydazy A w osoczu lub leukocytach, występowanie rodzinnne, biopsja nerki.

• Leczenie: rekombinowana alfa-galaktozydaza A i.v. co 2 tygodnie

Wrodzone zespoły nerczycowe

• Wrodzony zespół nerczycowy typu Fińskiego-1:8200 w Finlandii, sporadycznie w innych populacjach świata, zespół nerczycowy, schyłkowa niewydolność nerek zwykle po drugim roku życia.

Tubulopatie:

• Nerkowa kwasica cewkowa:

• Kwasica cewkowa bliższa;

• Kwasica cewkowa dalsza;

• Nerkowa kwasica cewkowa typu 4.

• Cystynuria;

• Rodzinna krzywica hipofosfatemiczna;

• Zespół Barttera;

• Zespół Gitelmana;

• Moczówka prosta nerkowa;

• Zespół Fanconiego.

Nerkowa kwasica cewkowa

• Nerkowe kwasice cewkowe-grupa zaburzeń czynności cewek nerkowych, które prowadzą do wystąpienia hiperchloremicznej kwasicy nieoddechowej (metabolicznej) przy zachowanej czynności kłębuszków nerkowych

Kwasica cewkowa bliższa

• Kwasica cewkowa typu 2-zespół zaburzeń spowodowanych upośledzeniem reabsorpcji HCO3-w bliższych cewkach nerkowych-postać rodzinna lub sporadyczna.

• Przyczyny:

• Wrodzone choroby metaboliczne-cystynoza, zespół Lowego, fruktozemia, tyrozynemia, choroba Wilsona;

• Choroby ogólnoustrojowe-szpiczak mnogi, skrobiawica nerek, zespół Sjogrena


• Przyczyny:

-zatrucie metalami ciężkimi-ołów, kadm, rtęć;

-po przeszczepie nerki.

Postać autosomalna dominująca lub recesywna.

Defekt genowy nie jest znany.


• Objawy:

• -zmniejszenie łaknienia, wymioty, wielomocz ze skłonnością do odwodnienia, zmniejszenie napięcia mięśni, hipokaliemia-wiotkie porażenia mięśni.

• U dzieci zaburzenia rozwoju fizycznego z niedoborem wzrostu.

• U niemowląt może wystąpić zgon z powodu ciężkiej kwasicy lub odwodnienia.


• Stężenie potasu-hipokaliemia lub w normie;

• ph moczu<5,5;

• Wydalanie z moczem H+ po obciążeniu NH4 Cl – w normie;

• Luka anionowa w moczu (Cl- (Na+ +K+)-ujemna;

• pCO2 moczu- pCO2 osocza po obciążeniu NaHCO3 przy pH moczu >7,8->20 mmHg;

• .


• Wydalanie cytrynianów z moczem-norma lub wzrost;

• Występowanie wapnicy nerek-rzadko;

• Frakcyjne wydalanie HCO3-z moczem przy prawidłowym stężeniu HCO3- w surowicy (obciążenie NaHCO3)-<3-5%;

• Leczenie alkalizujące: NaHCO3 lub roztwór Shohla 5-30 mmol HCO3-/kg/dobę.

Kwasica cewkowa dalsza

• Kwasica cewkowa dalsza-zespół zaburzeń spowodowanych upośledzeniem wydzielania H+ przez cewki dalsze-nerkowa kwasica cewkowa typu 1.

• Połączenie nerkowej kwasicy cewkowej typu 1 z kwasicą cewkową bliższą-nerkowa kwasica cewkowa typu 3.

• Postać rodzinna lub sporadyczna, autosomalna dominująca lub recesywna.


• Postać dominująca-gen SLC4A1 kodujący wymiennik transportowy Cl-/HCO3-

zlokalizowany na chromosomie 17q21-22.

Nerkowej kwasicy cewkowej dalszej może towarzyszyć wrodzona głuchota czuciowa w postaci sporadycznej lub dziedziczonej autosomalnie recesywnie.


• Objawy: wielomocz, nadmierne pragnienie, wymioty, zaparcie, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie napięcia mięśni (hipokaliemia), niedobór wzrostu, objawy kamicy moczowej, nawracające zakażenia układu moczowego

Kwasica cewkowa dalsza • Rozpoznanie-typ 1:

- Stężenie potasu w surowicy-norma lub spadek;

- Minimalne pH moczu->5,5;

• Wydalanie z moczem H+ po obciążeniu NH4 Cl – obniżone;

• Luka anionowa w moczu (Cl- (Na+ +K+)-dodatnia;

• pCO2 moczu- pCO2 osocza po obciążeniu NaHCO3 przy pH moczu >7,8-<20 mmHg;


• Wydalanie cytrynianów z moczem-spadek;

• Występowanie wapnicy nerek-często;

• Frakcyjne wydalanie HCO3-z moczem przy prawidłowym stężeniu HCO3- w surowicy (obciążenie NaHCO3)-<3-5%


Kwasica cewkowa dalsza • Rozpoznanie-typ 3:

- Stężenie potasu w surowicy-norma lub spadek;

- Minimalne pH moczu->5,5;



• pCO2 moczu- pCO2 osocza po obciążeniu NaHCO3 przy pH moczu >7,8-<20 mmHg;

Nerkowa kwasica cewkowa typu 4

• Nerkowa kwasica cewkowa typu 4-hiperkaliemiczna kwasica cewkowa-zespół zaburzeń metabolicznych rozwijających się w wyniku niedoboru aldosteronu lub oporności cewki dalszej na jego działanie.

• Najczęstsza nerkowa kwasica cewkowa u dorosłych.

Nerkowa kwasica cewkowa typu 4

• Przyczyny:

• Postać wrodzona:

• Hipoaldosteronizm rzekomy typu 1;

• Hipoaldosteronizm rzekomy typu 2 (zespół Gordona);

• Hipoaldosteronizm pierwotny.

Nerkowa kwasica cewkowa typu 4 • Postać wtórna:

• Hipoaldosteronizm hiporeninowy-nefropatia cukrzycowa, przewlekłe cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, nefropatia zaporowa, leki hamujące uwalnianie reniny (beta-blokery, niesteroidowe leki przeciwzapalne);

• Hipoaldosteronizm z dużym stężeniem reniny-pierwotna niedoczynność nadnerczy, stan po obustronnej adrenalektomii, leki hamujące wytwarzanie aldosteronu;

• Oporność na aldosteron.

Nerkowa kwasica cewkowa typu 4 • Rozpoznanie:

- Stężenie potasu w surowicy-wzrost;

- Minimalne pH moczu-<5,5;



• pCO2 moczu- pCO2 osocza po obciążeniu NaHCO3 przy pH moczu >7,8->20 mmHg;

Nerkowa kwasica cewkowa typu 4 • Wydalanie cytrynianów z moczem-w normie;

• Występowanie wapnicy nerek-nie występuje;

• Frakcyjne wydalanie HCO3-z moczem przy prawidłowym stężeniu HCO3- w surowicy (obciążenie NaHCO3)-<3-15%

• Leczenie: odstawienie leków powodujących hiperkaliemię, diuretyki pętlowe (furosemid 20-80 mg/dobę), tiazydowe (hydrochlorotiazyd 25-50 mg/dobe), ewentualnie wodorowęglan sodu 1 g 3-4 razy na dobę, fludrokortyzon 0,1-0,3 mg/dobę.


• Wydalanie cytrynianów z moczem-spadek;

• Występowanie wapnicy nerek-często;

• Frakcyjne wydalanie HCO3-z moczem przy prawidłowym stężeniu HCO3- w surowicy (obciążenie NaHCO3)->5-15%


Cystynuria

• Wrodzona choroba spowodowana defektem swoistego układu transportowego w cewkach nerkowych i w przewodzie pokarmowym, dotyczącym cystyny i dwuzasadowych aminokwasów: lizyny, ornityny i argininy. Częstość: 1/7000-1/15000, dziedziczenie autosomalne recesywne.

• Objawy: kamica moczowa, zwykle po 20 r. ż,. ale może się pojawiać u niemowląt.

Cystynuria

• Zwiększenie podaży płynów do ponad 4 litrów;

• Zapewnienie zasadowego odczynu moczu poprzez zapewnienie podaży wodorowęglanu sodu lub roztworu cytrynianu potasu.

• Penicylamina 1-2 g/dobę, tiopronina, kaptopryl 75-100 mg/dobę, witamina B6.

Rodzinna krzywica hipofosfatemiczna

• Rodzinna krzywica hipofosfatemiczna-pierwotny defekt cewkowej reabsorpcji fosforanów (upośledzony rozkład fosfatoniny FGF 23, upośledzenie syntezy 1,25 (OH)2D3, upośledzone wchłanianie jelitowe fosforanów, częstość 1:20000, cecha dominująca związana z chromosomem X


• Objawy: deformacje kości, szpotawość kolan z łukowatym wygięciem kończyn dolnych, wyraźniejsza gdy dziecko zacznie chodzić, chód kaczkowaty, powyżej 40 roku życia ból kości i patologiczne złamania.

• Bad. lab.: hipofosfatemia z hiperfosfaturią, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy, zmniejszone wydalanie wapnia z moczem.


• Leczenie: 1-3 g/dobę fosforu w 4-6 porcjach, analogi witaminy D.

• Deformacje kości kończyn mogą wymagać leczenia operacyjnego, rehabilitacja ruchowa.

Moczówka prosta nerkowa

• Zaburzenie odpowiedzi cewek nerkowych na wazopresynę.

• Postaci pierwotne (wrodzone) mutacja genu receptora V2 wazopresyny w cewce zbiorczej-90% przypadków, cecha recesywna związana z chromosem X, częstość 1:250000 mężczyzn lub genu kodującego system kanałów wodnych –akwaporyny 2-rzadsza-cecha autosomalna recesywna lub dominująca.


• Postaci wtórne (nabyte)-zaburzenia wytwarzania odpowiednio wysokiego ciśnienia osmotycznego w rdzeniu nerki-faza wielomoczu po ostrej martwicy cewek nerkowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, nefropatia zaporowa, torbielowatość rdzenia, szpiczak mnogi, skrobiawica nerek, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, odrzucanie przeszczepionej nerki, hipokaliemia, hiperkalcemia.


• Objawy: wielomocz, polidypsja, skłonność do odwodnienia, wymioty, zaparcie, nawracająca gorączka o niejasnej przyczynie, drgawki-okres noworodkowy lub wczesnoniemowlęcy.

• U starszych dzieci-nykturia, moczenie nocne.

• Leczenie: nawodnienie chorego, ograniczenie w diecie chlorku sodu i nadmiaru białka, hydrochlorotiazyd (1-3 mg/kg/m.c./dobę w 2 dawkach podzielonych), amiloryd.

Zespół Fanconiego

• Złożony defekt cewki bliższej dotyczący reabsorpcji aminokwasów, glukozy i fosforanów, niekiedy też HCO3-, kwasu moczowego, cytrynianów, białek drobnocząsteczkowych, magnezu, wapnia, potasu i wody.

• Postać pierwotna (wrodzona) cecha autosomalna recesywna lub dominująca, u członków rodziny chorego mogą występować tylko niektóre objawy.

Zespół Fanconiego

• Postać wtórna (nabyta)- w przebiegu cystynozy, zespołu Lowego, tyrozynemii, galaktozemii, fruktozemii, choroby Wilsona, zatrucia metalami ciężkimi-ołowiem, kadmem, rtęcią, szpiczaka mnogiego, torbielowatości nerek, zespołu nerczycowego, cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek, po przeszczepie nerki, spowodowana lekami-gentamycyną, przeterminowanymi tetracyklinami.

Zespół Fanconiego • Objawy: aminoacyduria, hiperfosfaturia,

glikozuria, nerkowa kwasica cewkowa bliższa, hipofosfatemia, nerkowa kwasica cewkowa bliższa, zaburzenia syntezy 1,25 (OH)2D3, upośledzenie wzrostu dziecka, krzywica, osteomalacja, wielomocz, polidypsja.

• U dorosłych: ogólne osłabienie, wielomocz, ból i zniekształcenie kości, patologiczne złamania, zmniejszenie napięcia mięśni, wiotkie porażenia przy dużym niedoborze potasu.

Zespół Fanconiego • Leczenie: 0,5-3 g/dobę fosforu elemntarnego

w 4-6 porcjach, czynne metabolity witaminy D, wodorowęglan sodu, uzupełnianie niedoboru potasu, hydrochlorotiazyd.

• W pierwotnym zespole Fanconiego schyłkowa niewydolność nerek może wystąpić po 10-20 latach od pierwszych objawów.

• Zespół Lignaca i Fanconiego-niemowlęca postać cystynozy i zespół Fanconiego, schyłkowa niewydolność nerek przed upływem 10 r.ż.

Zespół Barttera

• Jest wynikiem wrodzonego defektu reabsorpcji NaCl i K w grubym odcinku wstępującego ramienia pętli nefronu Henlego.

• Objawy: postać noworodkowa-bezpośrednio po porodzie, bardzo znaczny wielomocz ze skłonnością do odwodnienia, znaczna hiperkalciuria prowadząca do wapnicy nerek, nerkowa utrata sodu i chloru z powodu niedojrzałości cewek.

Zespół Barttera • Objawy-postać klasyczna– u niemowląt

upośledzenie rozwoju fizycznego ze znacznym niedoborem wzrostu, hiponatremia

• U dzieci-słabe łaknienie, wielomocz, polidypsja, wymioty, osłabienie mięśni, 1/3 przypadków-upośledzenie umysłowe, z powodu hipokaliemii lub odwodnienia może nastąpić zgon.

• U dorosłych- osłabienie mięśni z wielomoczem i polidypsją, może występować hiperkalciuria, rzadziej hipomagnezemia z hipermagnezurią.

Zespół Barttera

• Leczenie: chlorek potasu p.o. 100-300 mmol/dobę w 6 porcjach, często konieczne jest również uzupełnianie magnezu, ewentualnie diuretyki oszczędzające potas, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, propranolol.

Zespół Gitelmana

• Rodzinna hipokaliemia z hipomagnezemią.

• Defekt wrażliwego na tiazydy współtransportera Na-Cl w cewce krętej dalszej, wywołany mutacjami genu na chromosomie 16q, cecha autosomalna recesywna.

• Przyczyna 50% przypadków przewlekłej hipokaliemii u dorosłych.

Zespół Gitelmana

• Objawy: osłabienie mięśni, ból brzucha, zaparcie, zaburzenia rytmu serca, napady tężyczki, 1/3 chorych niski wzrost, czasem chondrokalcynoza.

• Leczenie: wyrównywanie niedoborów magnezu (3-6 mg Mg2+/kg/dobę) w 3-4 porcjach na dobę (w większości przypadków przez całe życie) oraz potasu.

Wady wrodzone układu moczowego

• Wady wrodzone nerek;

• Wady wrodzone dróg moczowych;

• Wady moczowodów;

• Wady pęcherza moczowego;

• Wady cewki moczowej;

• Odpływ pęcherzowo-moczowodowy.

• Stanowią przyczynę 30-50% przypadków schyłkowej niewydolności nerek.

Wady wrodzone nerek

• Nieprawidłowa liczba nerek

• Nieprawidłowa wielkość nerek

• Nieprawidłowy kształt nerek

• Nieprawidłowe położenie nerek

Nieprawidłowa liczba nerek

• Agenezja obu nerek-wada letalna.

• Nerka pojedyncza-1:1000-z przewagą płci męskiej-towarzyszy jej często przerost i szkliwienie kłębuszków drugiej nerki oraz zespoły innych wad wrodzonych jak zespół Turnera, zespół Polanda, zespół Patera, , zespół Kallmanna, zespół Melincka i Frasera, zespół nerkowo-szczelinowo-oczny.

Nieprawidłowa liczba nerek

• Nerki dodatkowe;

• Podwojona nerka-nerka o zwiększonej masie, z podwojeniem układów kielichowo-miedniczkowych, które uchodzą do jednego wspólnego albo do odrębnego dodatkowego moczowodu

Nieprawidłowa wielkość nerek • Nerka aplastyczna-tkanka nerkotwórcza nie

przekształciła się w nerkę właściwą (można wykryć badaniem histologicznym lub izotopowym);

• Nerka hipoplastyczna- zmniejszona;

• Nerka dysplastyczna-zmniejszona masa i nieprawidłowy kształt i budowa miąższu wskutek zaburzeń różnicowania nefronów-przetrwałe kłębuszki płodowe, cewki otoczone tkanką chrzestną lub łączną, torbielowato rozdęte cewki zbiorcze o nielicznych rozgałęzieniach

Nieprawidłowa wielkość nerek

• Hipoplazja nerek-1:500-1:800-bezobjawowa lub z nadciśnieniem tętniczym, mogą się pojawić objawy przewlekłej niewydolności nerek w tym niedokrwistość.

• Zespoły kliniczne z hipoplazją nerek-zespół oczno-nerkowy, zespół nerkowo-uszno-odbytniczo-promieniowy.


• Dysplazja nerek-objawy:

• U dzieci-zaburzenia łaknienia, mały przyrost masy ciała, nawracające zakażenia układu moczowego.

• U dorosłych-nadciśnienie tętnicze, przewlekła niewydolność nerek.

• Wady towarzyszące: odpływ pęcherzowo-moczowodowy, niedrożność moczowodu, zastawka części tylnej ccewki moczowej.


• Dysplazja wielotorbielowata nerek-zwiększona masa nerki—jednostronna 1:4300 osób, obustronna 1:20000 osób-wtórna fetopatia rozwojowa w następstwie zastawki cewki, tylnej, zarośnięcia moczowodu, innych nieprawidłowości cewki,

izolowana wada z powiększeniem nerek i licznymi torbielami.

Nieprawidłowy kształt nerek

• Nerka podkowiasta-dolne bieguny nerek są połączone cieśnią zbudowaną z tkanki łącznej lub miąższowej, częściej u mężczyzn, nietypowe i skomplikowane unaczynienie.

• Wady towarzyszące-nietypowy przebieg moczowodów z zastojem w układzie kielichowo-miedniczkowym, zakażenia układu moczowego niekiedy nawracające, kamica moczowa, nadciśnienie tętnicze.

Nieprawidłowy kształt nerek

• Nerka esowata-powstała przez przemieszczenie i skrzyżowanie górnego i dolnego bieguna nerek położonych po przeciwnych stronach linii środkowej ciała.

• Nerka L-kształtna- powstała wskutek zrośnięcia obu dolnych biegunów nerek-nerka górna leży prawidłowo, nerka dolna jest położona poprzecznie.

• Nerka plackowata-zrośnięcie nerek krawędziami przyśrodkowymi.

Nieprawidłowe położenie nerek • Nerka ektopowa- miedniczna, biodrowa,

lędźwiowa albo zlokalizowana po przeciwnej stronie linii środkowej ciała, występują również nieprawidłowości moczowodów-moczowody o nietypowym przebiegu i ektopowych ujściach, dodatkowy moczowód.

• Nerki nieprawidłowo zrotowane.

• Nerki o nadmiernej ruchomości-skutki: zakażenia układu moczowego, kolka nerkowa, ból brzucha, leukocyturia, krwiomocz, białkomocz

Leczenie wad nerek

• W przypadku nadciśnienia tętniczego niekontrolowanego farmakologicznie lub ucisku nerki na otaczające tkanki można rozważyć nefrektomię.

• Leczenie zakażeń układu moczowego w tym przewlekłe leczenie przeciwdrobnoustrojowe lub leczenie profilaktyczne.

Wady dróg moczowych • Wady moczowodów:

-zwężenie ujścia moczowodowo-miedniczkowego (podmiedniczkowe zwężenie moczowodu);

-zwężenie przypęcherzowe moczowodu;

-zaburzenia fali perystaltycznej mięśniówki miedniczki nerkowej i moczowodów;

-nieprawidłowa lokalizacja ujścia moczowodów do pęcherza moczowego;

-torbiel ujścia pęcherzowo-moczowodowego;

-

Wady dróg moczowych

Wady moczowodów -c.d.:

-moczowody olbrzymie;

-uchyłkowatość i zastawki moczowodu;

-ektopowe ujścia moczowodów do pochwy, cewki moczowej i na skórę;

-jednostronne lub obustronne zdwojenie moczowodów


• Wady pęcherza moczowego:

• -niewykształcenie się pęcherza moczowego-wada zwykle letalna;

• -uchyłki pęcherza moczowego;

• -wynicowanie pęcherza moczowego (1/30000-1/50000 urodzeń).


• Wady cewki moczowej:

• -agenezja cewki moczowej;

-zarośnięcie cewki moczowej;

-przetoki i uchyłki cewki moczowej;

-zwężenie cewki moczowej;

-zastawki cewki moczowej, w tym zastawka części tylnej cewki moczowej;

-nieprawidłowości ujścia cewki moczowej (wierzchniactwo, spodziectwo).


• Odpływy pęcherzowo-moczowodowe-cofanie się moczu z pęcherza moczowego do moczowodów i układu kielichowo-miedniczkowego nerki.

• Odpływ wewnątrznerkowy-z kielichów miedniczki nerkowej do cewek nerkowych.

Wady dróg moczowych • Klasyfikacja odpływów pęcherzowo-

moczowodowych:

• Stopień 1- odpływ do moczowodu;

• Stopień 2-odpływ do niezmienionego anatomicznie ukłądu kielichowo-miedniczkowego;

• Stopień 3-odpływ do moczowodu i układu kielichowo-miedniczkowego, w którym stwierdza się nieznaczne poszerzenie miedniczki i wygładzenie załamków kielichów towarzyszące poszerzeniu moczowodu;

Wady dróg moczowych • Klasyfikacja odpływów pęcherzowo-

moczowodowych:

• Stopień 4-umiarkowanie poszerzony, kręty moczowód z równoczesnym poszerzeniem miedniczki i wygłądzeniem zarysów sklepień kielichów, z zachowaniem uwypuklenia brodawek nerkowych w części kielichów;

• Stopień 5-znacznie poszerzony moczowód o krętym przebiegu i poszerzenie miedniczki nerkowej z destrukcją kolbowato poszerzonych kielichów i znacznym zniekształceniem zarysu brodawek


• Odpływy pęcherzowo-moczowowodowe:

• Częstość 5:1000 dzieci rasy białej, 2 razy częściej u dziewcząt.

• 90% odpływów stopnia I i II samoistnie ustępuje do 5 r. ż.

• Autosomalny dominujący sposób dziedziczenia, u 36% dzieci rodziców z odpływem pęcherzowo-moczowodowym, 27% rodzeństwa dzieci z odpływem pęcherzowo-moczowodowym


• Odpływy pęcherzowo-moczowodowe-powikłaniem są nawracające zakażenia układu moczowego-nefropatia refluksowa, marskość nerki , przewlekał niewydolność nerek w przypadku wady obustronnej.

• Odpływy niższych stopni I-III mogą samoistnie ustępować. Poprawa występuje u 80% dzieci.

Wady dróg moczowych • Odpływy pęcherzowo-moczowodowe-

leczenie: profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa przewlekła: nitrofurantoina, Furagin, kotrimoksazol.

• Leczenie chirurgiczne:

• Reimplantacja chirurgiczna moczowodów IV i V stopień odpływów po ich odbarczeniu.

• Ostrzykiwanie ujść moczowodów pewnymi substancjami (Deflux i Vantris) w niższych stopniach odpływów kiedy istnieją dodatkowe wskazania do leczenia inwazyjnego.

Wady dróg moczowych • Odpływy pęcherzowo-moczowodowe-

wskazania do leczenia inwazyjnego- współistniejące z odpływami pęcherzowo-moczowodowymi blizny w nerkach, nawroty zakażenia układu moczowego towarzyszące każdej postaci odpływów pęcherzowo-moczowodowych, zwiększenie stopnia odpływu mimo leczenia zachowawczego, obecność innych wad lub zwężeń w drogach moczowych, nieskuteczność 3-5 letniego leczenia zachowawczego, wejście dziecka z odpływem pęcherzowo-moczowodowym w wiek pokwitania oraz płeć żeńska.


• Odpływy pęcherzowo-moczowodowe

• Inwazyjne leczenie zmniejsza o 50% częstość gorączkowych epizodów zakażeń układu moczowego.

Dziękuję za uwagę

Genetycznie uwarunkowane choroby nereknefrologia.wroclaw.pl/files/KURS/genetyczne.pdf ·...

Documents

Transcript of Genetycznie uwarunkowane choroby nereknefrologia.wroclaw.pl/files/KURS/genetyczne.pdf ·...