GlukostazaGlukostaza

termostaza

Homeostaza (homoíos - podobny, równy i stásis - trwanie)

Zespół mechanizmów zapewniających stałość pewnego dynamicznego układu.

Glukoza – podstawowe źródło energii dla komórek organizmu

Erytrocyty i neurony – niemal jedyne źródło energii

-glukoza -glukoza

Glukoza

~ 6.4 mM

Glikogen i tłuszcze

(zapasy energii)

Glikoliza

cykl kwasów trójkarboksylowych

(energia)

Cykl pentozofosforanowy

(energia, nukleotydy)

Źródła glukozy:

- pokarm

- glikogen

- glukoneogeneza (gł. wątroba, nerki): synteza z mleczanu, aminokwasów glukoneogennych, glicerolu

Hipoglikemia – poniżej 2.5 mM (45 mg/dL) problemy ze skupieniem uwagi, zawroty, drgawki, śpiączka

hiperglikemia – powyżej stanu normalnego (~ 6.4 mM – 115 mg/dL) utrata wody, wzrost glikacji i glikozylacji białek

Regulacja stężenia glukozy we krwi

3.7-5.0 mM (65-90 mg/dL)- na czczo

9-10 mM (160-180 mg/dL)- po posiłku

Podwzgórze – ośrodek głodu i sytości

Trzustka – insulina (wzrost wchłaniania glukozy, glikogeneza) glukagon (glikogenoliza, glukoneogeneza)

Nadnercza – adrenalina (glikogenoliza, lipoliza) i kortyzol (glukoneogeneza)

Tkanka tłuszczowa – leptyna

Żołądek – grelina

Regulacja hormonalna stężenia glukozy

Trzustka

Wyspy trzustkowe komórki: –glukagon – insuline – somatostatynę

Insulina

51 aa

Glukoza

ATP

K+

Ca2+

egzocytoza

fosforylacja kanałów

Depolaryzacja

Preinsulina insulina

Wydzielanie insuliny pobudzane jest przez czynniki powodujące wzrost Ca2+ w komórkach

- ACh (nerw błędny) – receptory M4 (wzrost IP3 Ca2+)

- NA, Adrenalina:receptory – hamuje wydzielanie

receptory – pobudza wydzielanie

- inhibitory fosfodiesterazy cAMP (kofeina, teofilina)

- Glukagon

Glukagon – 29 aa

Wydzielany pod wpływem:- kortyzolu- Ach- NA, A (receptory - aminokwasów glukoneogennych (Ala, Ser, Gly, Cys, Thr)

Hamowane wydzielanie:- glukoza (GABA wydzielane z komórek )

Podwzgórze

- ośrodek sytości – anoreksygenny – kataboliczny(jądro brzuszno-przyśrodkowe)

pobudzany przez glukozę i leptynę (produkowaną w żółtej tkance

tłuszczowej) hiperhagia (skrajna postać –bulimia)

- ośrodek głodu – oreksygenny – anaboliczny(jądro brzuszno-boczne)

stale aktywny, hamuje ośrodek sytości, jest hamowany przez leptynę

afagia, anoreksja

Jądra ciał migdałowatych: Uszkodzenie żarłoczność

Brzuszno -

brzuszno --boczne - przyśrodkowe

-sytośćgłód

Leptyna, insulina

Jądro

brzuszno-

przyśrodkowe

Jądro

brzuszno-boczne

katabolizm

Anabolizm (np.zahamowanie

wydzielania ACTH)

Oreksyna

kanabinoidy

Jądro łukowateNPY

AgRP

MSH

BDNF

GABA

leptyna

Jądro brzuszno-

przyśrodkowe

Jądro brzuszno-

boczne

katabolizm anabolizm

Oreksyna

kanabinoidy

Jądro łukowateNPY

AgRP

MSH

BDNF

MSH – melanotropina

AgRP – Aguti related protein

NPY – neuropeptyd Y

BDNF – mózgowy czynnik wzrostu

Grelina – wysoki poziom we krwi ludzi cierpiących na syndrom Prader-Willi

Kortyzol

- wzrost glukoneogenezy

- wzrost lipolizy i degradacji białek

- zablokowanie pobierania glukozy przez komórki

Adrenalina, NA

- wzrost glikogenolizy i zahamowanie syntezy glikogenu z G6-P (receptory 1-adrenergiczne i -adrenergiczne

Transportery glukozy: GLUT 1-5

GLUT1 i 3 –konstytutywny transporter glukozy (niskie Km ~ 1 mM),większość tkanek

GLUT2 – „sensor glukozy” (wysokie Km ~ 20 mM), wątroba, trzustka (kom.

GLUT4 – regulowany przez insulinę, limituje szybkość poboru glukozy (Km ~ 5 mM)mięśnie, tkanka tłuszczowa

GLUT5 – transporter fruktozy,jelito cienkie

Insulino-zależny transport glukozy – GLUT4

PDK1

Receptor dla insuliny (dimer), po aktywacji - tetramer

insulina

Pi

Pi

Pi

Pi

Pi

Pi

Pi

Pi

Pi

Pi

IRS – Insulin Receptor Substrat SH2 – „SrcHomology” – domena wiążąca fosfotyrozynę PH – plekstin domain – domena wiążąca inoztylofosforany PI3,4,5P3- 3,4,5 trifosforan fosfatydyloinozytolu PDK1 – fosfatydyloinozytolo zależna kinaza białkowa

PI-3KSH2

PiPI 3,4,5P3

Pi

PH

PKBIRS

SH2

Pi

Fosforyluje v-SNARE i uwalnia pęcherzyk

zawierający GLUT4

Plejotropowe działanie insuliny

MAP-KKK

MAP-KK

MAP-K

Zaburzenia regulacji stężenia glukozy we krwi

CUKRZYCA - podwyższony poziom glukozy spowodowany zaburzeniami w wydzielaniu insuliny, działaniu insuliny lub obiema przyczynami naraz. 

Typ I – insulinozależna – ok. 10% chorychTyp II – cukrzyca insulinoniezależna – ok. 90% chorychChoruje 3-4% (w Polsce 1 milion), wzrasta liczba chorych na typ II

Przewlekła hiperglikemia – uszkodzenia: oczu, nerek, nerwów, serca, naczyń krwionośnych.

 

typ II –objawy kliniczne:

Osłabienieinfekcje dróg moczowych

zmiany skórne- grzybice, czyraki, świąd skóry zaburzenia widzenia zaburzenia potencji

ŚPIĄCZKA KETONOWA

przesunięcie metabolizmu FFA w kierunku powstawania ketonów(-hydroksymaślanu, acetooctanu)

 Przekroczenie możliwości wykorzystania i wydalania kwasica metaboliczna

 Odwodnienie poprzez diurezę osmotyczną prowadzi do niewydolności nerek i załamania mechanizmów kompensujących tą kwasicę

Kluczowe enzymy metabolizmu węglowodanów (regulacja przez glukozę, insulinę, glukagon, adrenalinę)

1. Heksokinaza

2. Syntaza i fosforylaza glikogenu

3. Fosfofruktokinaza2 / fruktozo2,6-bisfosfataza (PFK2/FBPaza2)

4. Fosfofruktokinaza

5. Kinaza pirogronianowa

6. Fruktozo 1,6-bisfosfataza (FBPaza)

Heksokinaza

glukoza + ATP glukozo 6-fosforan + ADP

4 izoenzymy: I – IV

hexokinaza IV (glukokinaza): niskie Km dla glukozywątroba, niehamowana przez G6-P

Wzrost stężenia glukozy powoduje przemieszczenie GK z jądra do cytosolu.

Hexokinaza II –asocjacja z porynami otoczki mitochondrialnej (stymulowana insuliną oraz skurczem mięśni -

AMPK)

Insulina i skurcz zwiększają też ekspresję genu HK2

Syntaza i fosforylaza glikogenu

Glukagon, Adrenalina (-receptor)

cAMP

PKA

Nieaktywna kinaza fosforylazy b aktywna kinaza fosforylazy b

fosforylaza a fosforylaza b

glikogen glukozo 1-fosforan

niektywna syntaza glikogenu

aktywna syntaza glikogenu

fosfataza białkowa 1 (PP1)

Insulina (receptorowa kinaza tyrozynowa)

Syntaza glikogenu

Glukagon, Adrenalina

PKA

aktywna syntaza glikogenu niektywna syntaza glikogenu

glikogen

Fruktozo 2,6-bisfosforan (F2,6-P2)

Fosfofruktokinaza2 / fruktozo2,6-bisfosfataza (PFK2/FBPaza2)

F6-P

F2,6-P2

PFK2--FBPaza2

Stymuluje PFK hamuje FBPazę

F6-P

F2,6-P2

PFK2--FBPaza2

PKA

Fosfataza białkowa

Pi

Brak hamowania FBPazy

glukoneogeneza

glukagon

Fosfofruktokinaza (PFK)

PFK wiąże się z cytoszkieletem (z aktyną) i jest niewrażliwa na efektory

skurcz mięśnia – wzrost stężenia Ca2+ i fosforylacja poprzez Ca2+/kalmodulino-zależną kinazę białkową

Fruktozo 2,6-bisfosforan – najważniejszy aktywator PFK

Fruktozo 1,6-bisfosfataza (FBPaza)

F1,6-PF1,6-P22 F6-P + PF6-P + Pii

FBPaseFBPase

AMPAMP F2,6–PF2,6–P22

F1,6-PF1,6-P22DHAPDHAP

PGAPGAAldolazaAldolaza FBPazaFBPaza

AMPAMP

PPii

Ca2+, DHAP, F1,6-P2, fosforylacja (AMPK ?)

Pi

Enzymy tworzą wieloskładnikowe kompleksy aktywne metabolicznie

FBPaza aldolaza

Aktyna FBPaza brak kolokalizacji

Nuclear Localisation Signal

NLS= KKKGK

(AA 203 – 207)

K 203 K

204

K 205K 207

S 210

CK2

FBPaza w jądra kardiomiocytów, mięśni gładkich itd. (ale tez aldolaza, LDH i GAPDH)

insulinaczynniki wzrostu

CK2

NP

C

NP

CIndukcja proliferacji

Rho

Nuclear Export Signal

X-Y1-4-Z-Y2-3-X-Y-X

X: L, I or VZ: L, I, V, M or FY: any amino acid

SUMO-1 motif

Nuclear receptor box

cyclin recognition sites

Regulacja temperatury

Organizmy poikilotermiczne i homeotermiczne

Człowiek ~36.7oC

Wahania dobowe ± 0.5~0.7oC

Regulacja:- fizjologiczna- behawioralna

Komfort termiczny ~ 28oC

Utrata i wytwarzania ciepła

- parowanie (pocenie, ziajanie) ~27% (t otoczenia = 20oC)

- konwekcja (powierzchowne naczynia skórne) ~70% (t otoczenia = 20oC)

- termogeneza

ośrodek grzania (podwzgórze) – pobudzany obwodowymi receptorami ciepła - obwodowe mechanizmy grzania

- termogeneza drżeniowa - skurcze mięśniowe- termogeneza bezdrżeniowa - produkcja ciepła w

narządach (wzrost przemiany materii)

ośrodek ziębienia (przednim podwzgórzu) - temperatura krwi pobudza specjalny rodzaj receptorów - termodetektory.

mechanizmy ziębienia: parowanie (pocenie) i konwekcja (powierzchowne naczynia skórne)

Zahamowanie przyjmowania pokarmów, bezruch, apatia

Zamarzanie

(jako i jego szczęśliwe przeżycie)