Ewa Tuszkiewicz-Misztal, Jacek Postępski

Wstępny okres młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów

Łódź 08.10.2009

Podział Młodzieńczego Idiopatycznego Zapalenia Stawów wg ILAR - Durban 1997

1. Postać uogólniona.2. Postać nielicznostawowa:

- Przetrwała (Persistent), - Rozszerzająca (Extended).

3. Postać wielostawowa: - seropozytywna (RF+), - seroujemna (RF-).

4. Łuszczycowe zapalenie stawów.5. Zapalenie stawów związane z zapaleniem ścięgien.6. Inne zapalenia stawów

- nie spełniają kryteriów żadnej grupy, - spełniają kryteria więcej niż jednej grupy.

Podobieństwa i różnice między RZS i MIZS

Czynnik RZS MIZS

Kryteria klasyfikacyjne Jedna choroba z różnymi manifestacjami

Fenotypowo i genetycznie różne podtypy

Płeć kobiety>mężczyźni Kobiety>mężczyźni z wyjątkiem postaci układowej

Wiek początku choroby Po okresie dojrzewania, szczyt 4 i 5 dekada

Wielostawowy początek w każdym wieku , szczyt 1-3 lata, nielicznostawowy: każdy wiek ; szczyt 1-2 lata, układowy: każdy wiek

Występuje w rodzinie Występuje Bardzo rzadko

Rodzinne występowanie innych chorób autoimmunologicznych

Występuje Występuje

Typowe oczne zaburzenia

Suchy Keratoconjunctivitis

Przewlekłe zapalenia naczyniówki

Występowanie 10/1000 0.86/1000

Etniczna dystrybucja Cała populacja EOPA rzadko występuje u nie kaukaskiej rasy

Związek z HLA HLA DRB1*0401, 0404, 0101 u rasy kaukaskiej

EOPA: HLA-A2, -DR5, -DR8, -DPB1*0201. (HLA-DR4 zapobiega)Późne nielicznostawowe: HLA-B27, wielostawowe: HLA-DR1, -DR4

Krzyżowe epitopy Aminokwasy w pozycji 67-74 w 3 regionie hyperzmiennym

Nie opisywano

Zaburzenie wzrastania Rzadko Powszechne

Patofizjologia Th-1 zależna choroba Th-1 zależna choroba (nielicznostawowa: także Th2-zależne)

Autoprzeciwciała IgM RF powszechne IgM RF rzadko

Naturalny przebieg Większość ma długoterminową niepełnosprawność

Mniej niż połowa ma przewlekłą niepełnosprawność

Podobieństwa i różnice między RZS i MIZS c.d.

Prahalad and Glass Arthritis Res 2002 4(Suppe 3): 303

Różnicowanie zapaleń stawówRóżnicowanie MIZS

N=40Infekcyjne z. stawówN=14

Odczynowe/poinfekcyjneN=160

MIZS vs Infekcyjne z. stawów

MIZS vs odczynowez. stawów

Płeć/żeńska 57.5% 27.3% 36.0% 0.030 0.014

Wiek w latachŚrednia

6.7 (5.2-8.3) 3.2 (0.9-5.7) 5.5 (5.0-6.1) 0.008 NS

Czas trwania objawów w dniach

125 (34-216) 16 (0-33) 11 (5-18) 0.019 <0.001

Postać choroby:JednostawowaNielicznostawowaWielostawowa

66%22%12%

100%0%0%

84%14%2%

0.0110.092NS

<0.001NS0.090

Zajęte stawy:BiodroKolanoŁokiećDrobne stawyInne

4%48%14%25%9%

43%29%21%0%7%

45%31%16%2%6%

0.0200.011NS0.048NS

<0.001<0.001NS0.005NS

Różnicowanie zapaleń stawów c.d. ANA pozytywne

12.5% 0% 0% NS <0.001

Temperatura ciała

37.1 (37.0-37.2)

38.2 (37.6-38.9)

37.3 (37.2-37.4)

<0.001 NS

CRP 17 (7-30) 42 (14-70) 15 (11-19) 0.012 1.0

OB. 24 (18-31) 37 (26-48) 20 (17-22) NS NS

Leukocytoza 7.9 (7.1-8.6) 12.0 (9.3-14.8) 9.4 (8.9-10) <0.001 0.022

Neutrofilia 3.7 (3.1-4.2) 5.9 (4.2-7.6) 5.2 (4.8-5.7) 0.027 0.008

Płytki krwi 402 (363-441) 341 (288-393) 340 (325-356) NS 0.02

K. S. Hendeland i inni Annual Scientific Meeting ACR 2007Early Prediction of JIA Recent Onset Childhood Arthritis

Kliniczne wykładniki aktywności choroby

• Radiologiczne • Zapalenie przedniego odcinka oka• Ocena wynikająca z badania pacjenta• Subiektywna ocena pacjenta i opiekuna

Ocena radiologiczna w MIZS

Czy konwencjonalna radiografia jest przydatna?

• Zmienność obrazu w zależności od wieku/okresu dojrzewania

• U dzieci kości nie są ostatecznie uwapnione• Dominuje tkanka chrzęstna której grubość

zmienia się wraz z dojrzewaniem • Wczesne zmiany (nadżerki) mogą dotyczyć

tkanki chrzęstnej i mogą być nieuwidocznione w konwencjonalnym rtg

Pomiar długości nadgarstka – użyteczny w rozpoznawaniu MIZS i

niektórych wrodzonych zespołów wg Poznańskiego i wsp 1978

Ocena radiologiczna nadgarstka wg Poznańskiego i wsp.

• RM w małym stopniu zależne od uwapnienia, dobrze koreluje z innymi wymiarami ręki

• Z tego powodu pomiar przydatny tak w MIZS jak również we wrodzonych zespołach zwłaszcza dysplazjach nasadowych

Radiology 1978;129:661-668

S. Magni-Manzoni, Arthritis & Rheumatism 2003, 48, 3509-3517

Ocena radiologicznej destrukcji wg skali Poznańskiego (4,5-letnia obserwacja)

wyjściowe 1 rok końcowe

średnia

Stwierdzenie zmian we wczesnym okresie jest prognostyczne dla odległej destrukcji stawów i przyszłej niepełnosprawności.

WNIOSEK

S. Magni-Manzoni, Arthritis & Rheumatism 2003, 48, 3509-3517

V. M. Gylys-Morin,Rheumatology 2009; 48; 680-685

Zmiany w MRI kolan we wczesnym okresie MIZS

Zdaniem autorów: konwencjonalne badanie radiologiczne kolana było nieczułe, niespecyficznei wykazywało jedynie nieodwracalne i zaawansowane zmiany.

Konwencjonalne badanie radiologiczne jest nieprzydatne dla wczesnej fazy choroby.

Do oceny rtg służy skala Petersena lecz autorzy wykazali, że okazała się ona nieczuła do wykrywania wczesnej fazy MIZS.

MRI jest najczulszą metodą wykrywania zajęcia stawów skroniowo żuchwowych

L. Mϋller,Rheumatology 2009; 48; 680-685

Badanie kliniczne ani usg nie są w stanie wykluczyć zapalenia stawów skroniowo żuchwowych.

Badanie MRI powinno być wykonaneu wszystkich pacjentów z MIZS jeżeli rezultat tego badania może mieć wpływ na decyzję o dalszym leczeniu.

Próba adaptacji skali Sharp/van der Heijde jako ważnego i wiarygodnego narzędzia do oceny

postępu radiologicznego w MIZS

Ravelli A. et all. Arthritis and Rheumatism 2007; 56:3087-3095

W badaniu wzięło udział 177 pacjentów konwencjonalne radiogramy były wykonywane w O,1,3,5,7,10 roku

choroby.

Ravelli A et all. Arthritis and Rheumatism 2007; 56:3087-3095

Modyfikacja polegała na dodaniu 5 nowych obszarów podlegających ocenie:-podstawy II, III, IV, kości śródręcza-kości haczykowatej -kości główkowatej

Zapalenie błony naczyniowej - uveitis

Metaanaliza oparta na 21 seryjnych badaniach w latach 1980-2004.

Częstość występowania 1,4 – 25% pacjentów.Najczęściej u pacjentów z postacią nielicznostawową

MIZS, zwłaszcza przy obecności przeciwciał ANA.W tym badaniu 8,3% pacjentów miało zapalenie błony

naczyniowej okaMIZS postać nielicznostawowa 12,4%MIZS postać wielostawowa 4,3%MIZS postać układowa 1,8%

Carvounis P.E. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthamol, 2006, 3, 281-290

Powikłania, które mogą wystąpić w trakcie zapalenia błony naczyniowej oka:

• Jaskra wtórna 11 - 30%• Zaćma 10 - 84%• Dystrofia pasmowata rogówki 70%• Ciężkie uszkodzenie wzroku 38%• Całkowita ślepota 16%• Wzrasta liczba przypadków krótkowzroczności,

suchego zapalenia rogówki, samoistnych krwotoków komory przedniej oka.

Carvounis P.E. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthamol, 2006, 3, 281-290

Częstość występowania zapalenie błony naczyniowej oka w pierwszych 4 latach choroby

• U dzieci z MIZS postać nielicznostawowa 13,3% • U dzieci z MIZS postać wielostawowa 5,1%• U dzieci z MIZS ogółem 11,4%

Pediatrics 1992, 295-296

Rodzaje znanych biomarkerów:

• Genetyczne• Immunologiczne• Zapalenia• Molekularne / biochemiczne

Znajomość markerów genetycznych może być przydatna w przewidywaniu ryzyka wystąpienia danej jednostki chorobowej, ciężkości jej przebiegu oraz rokowania.

Związek między podtypami mizs a różnymi allelami HLA

Fenotyp Allele związane z podatnością Allele ochronne

Nielicznostawowy A2, DRB1*01, DRB1*08, DRB1*11, DRB1*13, DPB1*02, DQA1*04, DQB1*04

DRB1*04, DRB1*07, DQA1*03

Wielostawowy RF+ DRB1*04, DQA1*03, DQB1*03 DQA1*02

Wielostawowy RF- A2, DRB1*08, DQA1*04, DPB1*03

Łuszczycowy DRB1*01, DQA1*0101 DRB1*04, DQA1*03

Z zajęciem przyczepów ścięgien

B27, DRB1*01, DQA1*0101, DQB1*05

Uogólniony DRB1*04, DRB1*11, DQA1*05

S. Prahalad , Pediatric Rheumatology 2008, 1-16

Stwierdzono wpływ polimorfizmu genów nie związanych z układem HLA, a kodujących m.in. cytokiny, receptory komórkowe limfocytów, cząsteczki kostymulujące i białka sygnałowe indukujące lub hamujące reakcje immunologiczne wpływające na podatność na choroby o podłożu autoimmunologicznym.

Przykłady genów związanych z wieloma chorobami autoimmunologicznymiGen Związek z choroba autoimmunologiczną

CLA4 RA, AITD, SLE, TIDM, MS, Celiac disease, autoimmune hepatits

PTPN22 RA SLE, TIDM, JIA Vitiligo, Wegener`s, AITD

PDCD1 SLE, RA, TIDM

TNFα RA, JIA Crohn`s disease

SLC11A1 Crohn`s, JIA, RA, TIDM

IL-6 JIA, TIDM, SLE

IL- 1A JIA, RA

MIF Alopecia areata, JIA, RA, Ulcerative colitis

STAT4 RA, SLE

IL-2RA TIDM, RA, JIA

CCR5 JIA, RA, MS, TIDM

IL23R Crohn`s diseases, Psoriasis, spondyloarthropathy

S. Prahalad , Pediatric Rheumatology 2008, 1-16

Cytokiny• Polimorfizm genu kodującego TNF-α i jego

receptora – wczesny początek nielicznostawo-wego MIZS.

SNP w pozycji 857 – postać systemowa.• Polimorfizm genu kodującego IL6 – postać

systemowa (polimorfizm G/C w pozycji 174).• Polimorfizm genu kodującego IL-1 RN – VNTR

koreluje ze zwiększeniem w krwi IL-1 alfa, IL-6 TNF- α.

• IL-10, mikrosatelitarny jak i typu SNP polimorfizm (pozycje 1082G-A, 819 C-T i 592 C-A) ma związek z MIZS o początku nielicznostawo-wym typu rozszerzającego a wykluczono powiązanie z typem przetrwałym. Genotypowano ponadto rodziców dzieci chorych na MIZS. Stwierdzono większość genotypu ATA u rodziców dzieci z postacią rozszerzającą.

• Polimorfizm SNP w promotorze regionu IL1A, dotyczyło dzieci, u których w bardzo młodym wieku występował MIZS o typie nielicznostawo-wym . Jeden z receptorów IL1 związany jest z postacią systemową.

• IL2RA/CD25, - gen dla receptora alfa IL2. Polimorfizm SNPrs2104286 genu IL2RA/CD25 znamiennie związany jest z MIZS najsilniej związany z postacią nielicznostawową oraz z pacjentami u których stwierdzono przeciwciała ANA.

Polimorfizm genu czynnika hamującego migrację makrofagów (MIF)

Polimorfizm pojedynczego nukleotydu G173C w rejonie genu dla MIF łączy się z występowa-niem MIZS i zapowiada ciężki przebieg choroby.

W postaci nielicznostawowej może wystąpić zła odpowiedź na leczenie dostawowe glikokortykosterydami.

Polimorfizm genu PTPN22

Gen koduje limfoidalną fosfatazę tyrozynową. Polimorfizm SNP genu PTPN22 typu 1858C-T zakłóca interakcję enzymów, sprzyja pobudzeniu limfocytów T.

Polimorfizm łączy się z wieloma chorobami autoimmunologicznymi m.in. MIZS.

Potwierdza to hipotezę o wspólnym tle genetycznym chorób autoimmunologicznych.

Osteopontyna

Ufosforylowana kwaśna glikoproteina. Jest wielofunkcyjnym białkiem występującym w

płynach pozakomórkowych macierzy kostnej. W dużych stężeniach stwierdzana jest w

miejscach objętych zapaleniem lub nowotworzeniem.

Osteopontyna – wielofunkcyjne białko

Badania autorów sugerują, że polimorfizm genu osteopontyny jest związany z przebiegiem MIZS o typie nielicznostawowym i może stanowić marker dla tej postaci choroby.

Może być użyty jako genetyczny marker ryzyka cięższego przebiegu choroby.

Może ułatwić wczesne rozpoczęcie leczenia (119 pacjentów)

R. Marciano, Anneles Rheumatology Dis. 2006, 662-665

Poziom RANTES w surowicy krwi jest czulszym wskaźnikiem aktywności choroby niż konwencjonalne wskaźniki.

Istnieje odwrotna korelacja między poziomem RANTES z długością remisji.

Jest chemoatraktantem dla jednojądrzastych leukocytów napływających do stawów z procesem zapalnym.

RANTES – chemokina CC (CCL5)

Tsung –Chieh YaoARTHRITIS & RHEUMATISM 2009 , 60, 1173-1178

2 polimorfizmy RANTES (-28 C/G i -403 G/A) zwiększają aktywność promotora i ekspresję RANTES.

Polimorfizm -28 G/G homozygota znamiennie częściej występował u pacjentów z MIZS niż w kontroli.

Częstość występowania nosicieli RANTES -28 G u pacjentów z krótkotrwałą remisją była statystycznie istotnie większa.

Wskaźnik krótkotrwałej klinicznej odpowiedzi na glikokortykosterydy dostawowe.

RANTES – chemokina CC (CCL5)

RANTES

RANTES – 28 genotypCzas klinicznej remisji był statystycznie znamiennie krótszy u pacjentów

noszących allel RANTES -28 G

P = 0,016

Tsung –Chieh YaoARTHRITIS & RHEUMATISM 2009 , 60, 1173-1178

107 pacjentów

Przeciwciała anty – CCP w MIZS

• Częstość występowania od 1,8% (109 pac.) pacjentów do 41,7% (96 pac.)

• Największe badanie KasapÇopur i współpracownicy 122 dzieci, 1,6%

Porównanie obecności izotypów anty CCP u dzieci z MIZS

z obecnością nadżerek i bez nadżerekPacjenci z nadżerkami Pacjenci bez nadżerek P

IgM RF + polyartritis

IgA anti – CCP ab (U) 45.7 (19.9) 73.9 (68.9) 0.012

IgG anti – CCP ab (U) 122.2 (118.9) 160.5 (158.8) 0.257

IgM anti – CCP ab (U) 58.6 (27.0) 46.1 (35.7) 0.613

IgM RF –polyartritis

IgA anti – CCP ab (U) 60.1 (72.4) 68.4 (96.2) 0.975

IgG anti – CCP ab (U) 85.2 (183.2) 17.2 (75.3) 0.013

IgM anti – CCP ab (U) 50.9 (33.5) 75.9 (90.7) 0.578

Postać układowa

IgA anti – CCP ab (U) 107.4 (136.7) 45.7 (41.3) 0.031

IgG anti – CCP ab (U) 86.9 (189.8) 4.6 (7.7) 0.003

IgM anti – CCP ab (U) 137.1 (214.0) 47.2 (16.9) 0.004

R. H. Syed i inni, Ann. Rheum. Dis. 2008, 1050

SURVIVIN

Białko z rodziny Inhibitorów apoptozy.Blokuje apoptozę poprzez wiązanie do aktywowanych kaspaz. Sygnał apoptotyczny blokuje zarówno na drodze blokady ścieżki zewnątrzpochodnej – zależnej od receptorów śmierci jak i ścieżki wewnątrzpochodnej zależnej od mitochondriów.

http://www.imgenex.com/company.php

Stężenie pozakomórkowego SURVIVIN u dzieci z różnymi postaciami mizs

L. GaleotiCirculaiting survivin indicates severe course of juvenile idiopathic arthritisClinical and Experimental Rheumatology 2008; 26: 373-378

SURVIVIN

• Stwierdzono znamiennie wyższe stężenie survivinu u

pacjentów z MIZS w porównaniu do grupy kontrolnej. • Stężenie survivinu stanowi biologiczny marker

aktywnego procesu zapalnego w stawach.• Survivin może być pomocny w odróżnieniu pacjentów z

MIZS, u których występuje ryzyko dużej progresji choroby. • Wysoki poziom występuje w postaci wielostawowej MIZS

z długotrwałym i ciężkim przebiegiem.

Cartilage Oligomeric Matrix Protein - COMP

COMP - białko o masie cząsteczkowej 524 kDa zbudowane z pięciu identycznych podjednostek. Występuje w chrząstce oraz ścięgnach więzadłach, błonie maziowej oraz łąkotkach.Uznawane jest za wskaźnik zapalenia błony maziowej i aktywności przemiany chrząstki

www.pdb.org

Podwyższony poziom COMP u dorosłych z RZS towarzyszy aktywnej fazie zapalenia , nie stwierdzono tego zjawiska u dzieci. Dorośli mają już pozarastane chrząstki przynasadowe i wzrost poziomu wynika z destrukcji chrząstki. U dzieci podwyższony poziom COMP może w większej mierze być odbiciem trwającego wzrostu. W systemowej postaci MIZS stwierdza się niższe stężenie COMP co jest odbiciem tak zaburzeń wzrastania jak i aktywnej fazy choroby.

T. UrakamiClinicla Significance of Decreased Serum Concentration of Cartilage Oligomeric Matrix Protein in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis.The Journal of Rheumatology 2006; 33:5 :996-1000

POZIOM COMP W ZALEŻNOŚCI OD WIEKU

T. UrakamiClinicla Significance of Decreased Serum Concentration of Cartilage Oligomeric Matrix Protein in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis.The Journal of Rheumatology 2006; 33:5 :996-1000

Poziom COMP w zależności od typu MIZSStosunek poziomu COMP/CRP

Porównanie pacjentów u których stwierdzano nadżerki z tymi u których ich nie było

Porównanie pacjentów z i bez zwężenia szpary stawowej

PROGNOZOWANIE PRZEBIEGU MIZS

Niekorzystne czynniki:• wczesne zajęcie stawu biodrowego i nadgarstka• wczesne zajęcie drobnych stawów rak i stóp• obecność czynnika reumatoidalnego (RF + ew. anty CCP)• wczesne pojawienie się nadżerek w stawach • guzki podskórne (reumatoidalne)• nieprzerwyany długi okres aktywności choroby (OB, CRP)• Wysoki poziom cytokin (TNF-α, IL-1, IL-6) wskazująca rozwijania się

zmian destrukcyjnych• w postaci nielicznostawowej:

– Obecność przeciwciał ANA (najmłodsza grupa wiekowa)– Symetryczne zajęcie stawów i utrzymujący się wysoki OB

• W postaci układowej:– Utrzymujący się wysoki poziom płytek krwi powyżej 6 miesięcy– Płeć męska– Utrzymujące się długo pozastawowe objawy– Dużo objawów wyjściowych