Endometrioza jako czynnik prekursorowy raka jajnika

Łukasz MilewskiKlinika Onkologii

Wojskowy Instytut Medyczny

● Występowanie endometrium poza jamą macicy

○ Jajniki

○ Jajowody

○ Wszczepy otrzewnowe

● Dotyczy 7-15% kobiet w wieku rozrodczym

Endometrioza

Jajnik

Odbytnica

Macica

Pęcherz

moczowy

Endometrium eutopowe

Endometrioza - objawy

● Dolegliwości bólowe

● Dysmenorrhea

● Dyspareunia

● Dysuria

● Przewlekłe dolegliwości bólowe

w miednicy mniejszej

Endometrioza - objawy

● Zaburzenia płodnościo 30-50% kobiet z endometrioząo Zrostyo Zaburzenia hormonalneo Czynniki uwalniane przez endometrium ektopowe

Stan zapalny Stres oskydacyjny

● Zaparcia● Zespół przewlekłego przemęczenia

Endometrioza a nowotwory

Zwiększone ryzyko zachorowania na nowotwór złośliwy● Ogólne - AHR 1,8; 95% CI (1,4-2,4)

o populacja azjatyckao 2266 pacjentek

● Ogólne - AHR 1,2; 95% CI (1,1-1,3)o populacja europejskao 20 686 pacjentek

Endometrioza a nowotwory

● Torbiele endometrialneo Raka jajnika - AHR 4,37; 95% CI (1,07-17,83)

● Adenomiozao Rak jajnika - AHR 5,50; 95%CI 1,95-15,50)o Rak endometrium - AHR 5,13; 95%CI (1,36-19,40)

● Adenomioza+Endometriozao Rak jelita grubego - AHR 13,04; 95%CI (2,21-77,04)

populacja azjatycka; 2266 pacjentek

Endometrioza a rak jajnika

Badania epidemiologiczne

● Populacja azjatycka - 6 398 pacjentek z torbielami

endometrialnymi - 17 letnia obserwacja

o SIR 8,95; 95%CI (4,12-15,3)

Endometrioza a rak jajnika

Badania epidemiologiczne

● Populacja europejska - 20 686 pacjentek

o Ogólne - SIR 1,9; 95% CI (1,3-2,8)

o Długotrwała endometrioza – SIR 4,2; 95% CI

(2,0-7,7)

Endometrioza a rak jajnika

Badania epidemiologiczne

● Populacja europejska - 64 492 pacjentek

o Ogólne - SIR 1,43; 95% CI (1,19-171)

o Długotrwała endometrioza – SIR 2,23; 95% CI

(1,36-3,44)

Endometrioza a rak jajnika

Histologicznie rakiem związanym z

endometriozą (EAOC) jest:

● Rak jajnika endometrialny (RR 2,53)

● Rak jajnika jasnokomórkowy (RR 3,37)

Brinton, L.A.; Sakoda, L.C.; Sherman, M.E.; Frederiksen, K.; Kjaer, S.K.; Graubard, B.I.; Olsen, J.H.; Mellemkjaer, L. Relationship of benign gynecologic

diseases to subsequent risk of ovarian and uterine tumors. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2005, 14, 2929–2935.

Endometrioza a rak jajnika

Histologicznie rakiem związanym z

endometriozą (EAOC) jest:

● wysokozróżnicowany rak surowiczy (OR

2.11)

● Surowiczośluzowy guz borderline

Maeda D, Shih IeM.Pathogenesis and the role of ARID1A mutation in endometriosis-related ovarian neoplasms. Adv Anat Pathol. 2013

Jan;20(1):45-52

Ness, R.B.; Grisso, J.A.; Cottreau, C.; Klapper, J.; Vergona, R.; Wheeler, J.E.; Morgan, M.; Schlesselman, J.J. Factors related to inflammation of the ovarian

epithelium and risk of ovarian cancer. Epidemiology 2000, 11, 111–117.

Czy endometrioza jest

stanem przedrakowym?

Endometrioza a nowotwór

● Komórki wykazują różny stopień atypii

Endometrioza “atypowa”

Endometrioza

vs.

Endometrioza a nowotwór

● Rozsiew krwiopochodny

● W zaawansowanej endometriozie obecność komórek endometrialnych w lokalnych węzłach chłonnych

● Profil ekspresji cząsteczek adhezyjnych jest podobny, jak w przypadku raka endometrium

Rozwój nowotworu

● Stan zapalny

● Stres oksydacyjny

● Zaburzenia hormonalne

Stan zapalny

● Przetrwały stan zapalny o Podwyższone stężenie cytokin w płynie

otrzewnowym: TNFα, IL-1b, IL-6, IL-8, RANTES, MCP-1

● Nasilona ekspresja i aktywność TNFαsprzyja angiogenezie w mikrośrodowisku raka jajnika

● Nadeskpresja SICA2 i CCL14 w EAOC

Stres oksydacyjny

● Oksydacyjne uszkodzenie komórkio Kwasy nukleinoweo Białkao Lipidy

● Mutagenność● Indukcja stanu zapalnego● Aktywacja czynników transkrypcyjnych –

NF-kB, AP-1, Nrf2, ...

Stres oksydacyjny

● Czynnik wywołujący – Hem

○ Powstaje z rozpadu hemoglobiny

○ Czynnik toksyczny

○ Nasila powstawanie RFT

Stres oksydacyjny

● Czynnik wywołujący – Hem

○ Indukuje ekspresję cząsteczek adhezyjnych

■ ICAM-1, VCAM-1, selektyna E

○ Stymuluje produkcję cytokin

■ TNFα, IL-1, IL-6

Rozwój raka a endometrioza

Wzrost EAOC w obrębie torbieli endometrialnej

Transformacja nowotworowa

Endometrioza “atypowa”

Endometrioza

Rak

endometrialny

jajnika

● Analizy genetyczne

● Profile ekspresji genów

Analiza genetyczna EAOC

Mutacje w licznych genach (mikromacierze)● KRAS, BRAF, PTEN, PIK3CA, ARID1A,

ERBB2, CTNNB1, PPP2R1AWalidacja w grupie raka jasnokomórkowego● ARID1A - 57%● PIK3CA - 40%● PP2R1A - 7.1%● KRAS - 4.7%

ARID1A

● AT-rich Interactive Domain 1A

ARID1A

● białko kompleksu SWI-SNF● gen supresorowy dla nowotworów

ARID1A

● białko kompleksu SWI-SNF● gen supresorowy dla nowotworów● możliwe interakcje z innymi białkami

o p53o SMAD3o Receptory dla hormonów

ARID1A

● Mutacje u 46-57% OCCC i 30% EOC

● Zahamowanie ekspresji w 66% EAOC (75% OCCC i 55% EOC) oraz w utkaniu endometriozy sąsiadującej z ogniskiem raka

ARID1A

● Mutacje u 46-57% OCCC i 30% EOC

● Zahamowanie ekspresji w 66% EAOC (75% OCCC i 55% EOC) oraz w utkaniu endometriozy sąsiadującej z ogniskiem raka

ARID1A

● ARID1A ulega ekspresji w nabłonku gruczołowym endometriozy, który nie wykazuje cech atypii

ARID1A

● Atypowa endometrioza nie wykazuje ekspresji

ARID1A

● Utrata ekspresji ARID1A w nabłonku gruczołowym endometriotycznym w 86% w miejscu przylegajacym do raka

PI3KCA

● Mutacje PI3KCA

w 33-40% raka

OCCC/EOC

PI3KCA (p110α)

egzon 9 lub 20

pAKT

mTOR

PTEN● Utrata

aktywności PTEN w 40% EAOC

PI3KCA i ARID1A

● Częste współwystępowanie mutacji w obu genach

● Sztuczne zahamowanie ARID1A stymuluje aktywację pAKT in vitro

● Sztuczne zahamowanie ARID1A i aktywacja szlaku PI3K/AKT (zahamowanie PTEN) prowadzi do onkogenezy raka jajnika in vivo

Poszukiwanie markerów

EAOC

Stężenie żelaza

● Stężenie żelaza w torbielach

o endometrialne: 244.4 (SD ± 204.9) mg/L

o EAOC 14.2 (SD ± 36.6) mg/L

● Test: 64.8 mg/L

o SN 90.9%, SP 100%, PPV 100%, NPV 97.3%

Cyst fluid iron-related compounds as useful markers to distinguish malignant transformation from benign endometriotic cysts.

Yoshimoto C, Iwabuchi T, Shigetomi H, Kobayashi H.

Cancer Biomark. 2015 Apr 2

miRNA

Zmienna ekspresja miRNA w endometriozie i EAOC

MiR-191 modulates malignant transformation of endometriosis through regulating TIMP3. Dong M, Yang P, Hua F. Med Sci Monit. 2015 Mar

28;21:915-20

miRNA - potencjalny marker

Panel 23 miRNA, walidacja zestawów po 3 miRNA

Suryawanshi S, Vlad AM, Lin HM, Mantia-Smaldone G, Laskey R, Lee M, Lin Y, Donnellan N, Klein-Patel M, Lee T, Mansuria S, Elishaev E, Budiu R, Edwards

RP,

Huang X. Plasma microRNAs as novel biomarkers for endometriosis and endometriosis-associated ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2013 Mar 1;19(5):1213-

24.

Podsumowanie

● Endometrioza zwiększa ryzyka rozwoju nowotworów

● Rola stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego● Utrata ekspresji ARID1A oraz aktywacja

szlaku PI3K/Akt kluczowe dla transformacji nowotworowej

● Próby walidacji markerów EAOC

Dziekuję za uwagę...