Chory otyły na oddziale intensywnej terapii - dawkowanie leków

(antybiotyków)

Magdalena Wujtewicz

Katedra i Klinika Okulistyki

Gdański Uniwersytet Medyczny

II Konferencja Edukacyjna

Czasopisma Anestezjologia Intensywna Terapia

Sopot, 4-5.04.2014

Konflikt interesów

Brak

Otyłość a zakażenia

• niezależny czynnik ryzyka infekcji rany chirurgicznej • większa śmiertelność krytycznie chorych • większa śmiertelność

– bakteriemie – zakażenia szpitalne – zakażenia miejsca operowanego – zakażenia okołozębowe – zakażenia skóry

• niewłaściwe dawkowanie antybiotyków w profilaktyce i leczeniu • „zakłócona” immunologia

J Hosp Infect. 2013 ;85:8-16 Int J Obes (Lond). 2013 ;37:333-40.

World J Surg 2007;31:556-60 Crit Care Med 2006;34:964-70

Obes Rev. 2009;10:280−289 Proc Nutr Soc 2012;71:298-306

BMC Infect Dis2007:7;13 J Am Acad Ortop Surg 2012;20:94-101

Spine 2010;35:S125-137 PLoS Med. 2011;8:e1001053 Am J Surg. 2012 ;204:434-40

BARDZO ŚMIESZNE

2009

W ulotkach – brak danych „zły” materiał badawczy → nieefektywne leczenie - złe dawkowanie - eskalacja do antybiotyków o szerokim spektrum - rozwój oporności - zgon

Obes Rev. 2009;10:280−289

Nieprzestrzeganie mimo istnienia rekomendacji

(cefepime, cefazolin, and ciprofloxacin w ED) przestrzegane w 8; 3; 1,2%

Am J Emerg Med. 2012;30:1212-1214

Antybiotykoterapia

• spektrum

• czas

• dawka – funkcje narządów

– terapie dodatkowe

– droga podania

– ?

Ocena masy ciała i otyłości

• Pomiary bezpośrednie – hydrodensytometria ↔ pletyzmografia w powietrzu

– ocena fałdu skóry

– impedancja bioelektryczna - najczęściej

– DEXA – dual energy x-ray absorptiometry – absorpcjometria wiązek promieniowania o dwóch różnych długościach

• Ocena pośrednia – BMI

– BSA

– IBW - idealna masa ciała, jej %

– Adjusted BW - dostosowana masa ciała

– LBW - beztłuszczowa masa ciała

– PNWT - przewidywana prawidłowa masa ciała; dla FK leków; w praktyce- nie

• BSA=(TBW)0,425 x (wzrost w cm)0,725 x 0,007184

• BSA={[(TBW) x (wzrost w cm)]/3600}1/2

• IBW=45,4 kg (49,9 dla mężczyzny) + 0,89 x (wzrost w cm-152,4)

• ABW = IBW + wsk. korekty x (TBW – IBW)

• LBW

mężczyźni: 1,1 x TBW – 0,0128 x BMI x TBW

kobiety: 1,07 x TBW – 0,0148 x BMI x TBW

LBW od 2005: (9270 x TBW)/ (A+B x BMI)

A – 6680, B – 216 dla mężczyzn

A – 8780, B – 244 dla kobiet

• PNW

m: 1,57 x TBW – (0,0183 x BMI x TBW) – 10,5

k: 1,75 x TBW – (0,0242 x BMI x TBW) – 12,6

• % IBW = TBW/IBW x 100

• EBW =TBW-IBW

LBW TBW

LBW TBW

Clin Pharmacokinet 2010;49:71-87

Clin Infect Dis 2012;54:1785-92

Zmiany farmakokinetyki spowodowane otyłością

• Absorpcja

• Dystrybucja

• Metabolizm

• Wydalanie

Opóźnione opróżnianie żołądka – ↓Cmax, ↓ absorpcja Posiłek tłuszczowy - ↑ absorpcja im → sc (?)

?

Scand J Gastrenterol 1989;24:593-598 Diab Obes Metab 2004;6:264-270

Curr Opin Infect Dis 2012;25:634-649

Vd=dawka/C w surowicy EBW – ok 30% to woda

Crit Care Clin 2010;26:679-688

Clin Pharmacokinet 2010;49:71-87 Clin Pharmacokinet 2012;51:277-304

Determinanty PK

Vd Wiązanie z białkami

Klirens

ESICM LIVES 2013, Paryż, 5-9.10.2013

Objętość dystrybucji

Czynniki • masa cząsteczkowa

• wiązanie z białkami: albuminy, α1- kwaśna glikoproteina (?)

• stopień zjonizowania

• zdolność do przenikania przez błony

• rozpuszczalność w lipidach - indywidualna

• przepływ tkankowy

↑ ESICM LIVES 2013, Paryż, 5-9.10.2013 Clin Pharmacokinet 2010;49:71-87 Best Pact Res Clin Anaesthesiol 2011;25:27-36 Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011;7:697-706

Zmniejszony przepływ tkankowy plus

1. Zmiany w budowie i funkcjonowaniu mięśnia sercowego 2. Na każde 13,5 kg tłuszczu – 25 mil nowego unaczynienia 3. ↑ CO – o 0,1 l/min/kg tłuszczu 4. Ok. 3 ml krwi/100 g tłuszczu 5. ↑ Objętość krwi

↓ Potencjalny wpływ na zmienną dystrybucję i klirens

Wydalanie

nieproporcjonalny

do wagi ↑ klirensu

↓ klirens wskutek dysfunkcji nerek

Mało dokładne: Cockroft-Gault Modification of Diet in Renal Disease (MDRD4) – lepszy niż C-G CKD-EPI Lepiej gdy LBM do wzoru C-G Salazar-Corcoran – wg niektórych- dokładny

lub pomiar GFR metodami medycyny nuklearnej ?$$$

Nephrol Dial Transplant 2005;20:1791-1798 Am J Kidney Dis 2005;46:233-241

J Transplant 2012;2012:872894 Ann Intern Med. 2009;150:604-612

Am J Health System Pharm 2009;66:642-648 Am J Med. 1988;84:1053-1060 Aust Prescriber 2001;24:15-17

For Men: [137 - age] x [(0.285 x weight(kg)) + (12.1 x height(m)2)] ----------------------------------------------------------- (51 x SCr) For Women: [146 - age] x [(0.287 x weight(kg)) + (9.74 x height(m)2)] --------------------------------------------------------- (60 x SCr)

hydrofilne B-laktamy

- penicyliny

- cefalosporyny

- monobaktamy

- karbapenemy

Daptomycyna

Glikopeptydy

- wankomycyna

Aminoglikozydy

Polimyksyny

lipofilne Aztreonam

Fluorochinolony

Makrolidy

Linkozamidy

Linezolid

Tetracykliny

Tygecyklina

Sulfametoksazol/trimetoprim

Rifampicyna

LBW; ABW Większy pacjent – większa objętość całkowita wody = większa Vd

TBW Większy pacjent – większa ilość tłuszczu = większa Vd

Pharmacotherapy 2007;27:1081 ClinPharm 1987; 6:706-14.

Clin Pharmacokinet 2000; 38:415-26.

ß-laktamy glikopeptydy linezolid makrolidy linkozamidy

aminoglikozydy fluorochinolony

Uzyskanie właściwego stężenia lub T>MIC może być trudne

Aminoglikozydy Najlepiej poznane dawkowanie

• Vd ↑o 9-58%, Cl ↑o 15-91%

Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1980;18:549–53. J Clin Pharmacol 1981;2:288–93.

Eur J Clin Pharmacol 1983;24:643–7. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:545–8. Am J Hosp Pharm 1994;51:2125–30. Clin Pharmacol Ther 1979;26:508–12. Am J Hosp Pharm 1980;37:519–22. Clin Pharm 1985;4:70–2.

• Podejście standardowe do FK (TBW)- przeszacowanie stężenia, ↑ ryzyko

toksyczności Pharmacotherapy. 2012;32:856−868.

Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:4006−4011. Pharmacotherapy. 2007;27:1081−1091

• Wg IBW (płeć, wzrost) – niedoszacowanie stężenia, ↑ ryzyko niepowodzenia

leczenia Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:4006−4011.

• Zalecane Dawka oparta na ABW = (IBW + 0.4 [TBW − IBW])* Odstęp między dawkami wg funkcji nerek, oznaczanie stężeń szczytowego

(Cpeak) i przed dawką (Cmin= Ctrough)

hydrofilne Cmax/MIC – skuteczność

Ctrough – toksyczność

Dostosowanie do ↑Vd – dla Cpeak

↑Cl –prowadzi do ↓Ctrough

Pharmacotherapy. 2007;27:1081−1091

Amikacyna BBraun do 100 kg- TBW; 2x7,5 lub 1x15 mg/kg Otyli – ABW (0,4) Maksymalnie - 1,5 g/db; 15g/kurację TDM – w 2 i 3 dniu → 2 x w tyg. Uszkodzenie nerek: odstęp – 9 x Ckr lub co 12 godzin dawka: (aktualny ClCr ÷ prawidłowy ClCr) × 7,5 mg/kg mc.

Biodacyna Polpharma 2x7,5 lub 3x5 mg/kg Maksymalnie 1,5 g/db Tabela dawkowania do 100 kg Tabela dawkowania w chorobie nerek

Otyłość a wankomycyna • Vd ↑o 13-49%, Cl ↑o 31- 56%

• Korelacja Cl, Vd i TBW (r=0.490, p<0.05)

• Korelacja Cl i ABW; tylko ABW „przewiduje” Cl

• Niemal liniowy ↑ Cl z wagą i różny Vd

• T1/2 ↑ lub ↓

• Krótszy odstęp między dawkami – unikanie dużych Cpeak; krótszy T1/2 – ↓ ryzyka kumulacji*

*Antimicrob Agents Chemother 1982;21:575–80.

Antimicrob Agents Chemother 1993;37:436–40.

Ther Drug Monit 1994;16:513–18.

Eur J Clin Pharmacol 1998;54:621–5.

T>MIC AUC24/MIC PAE

Wankomycyna • Ctrough 15-20 mg/l – rekomendowane w bakteriemii, zapaleniu m. sercowego, kości,

opon, szpitalnym zapaleniu płuc o etiologii S. aureus

• Powinno to dać AUC/MIC of >400 u większości chorych, jeśli MIC <1 mg/L. (Level of evidence, III; grade of recommendation, B.)

• Aby szybko osiągnąć ww – rozważyć dawkę nasycającą 25–30 mg/kg (TBW)

(Level of evidence, III; grade of recommendation, B.)

• AUC/MIC of >400 nieosiągalne dawkowaniem konwencjonalnym, gdy MIC >2 mg/L u chorego z prawidłową funkcją nerek – ? alternatywne leczenie

• Dawka wstępna w ciężkich zakażeniach 15–20 mg/kg (TBW) co 8–12 h – dla większości chorych, aby osiągnąć Ctrough przy prawidłowej funkcji nerek i MIC <1 mg/L.

• Dostępne nomogramy – niedostosowane do otyłych • Kolejne dawki - mierzyć stężenie!

Vancomycin Therapeutic Guidelines: A Summary of Consensus Recommendations from the Infectious Diseases Society of America,

the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists Clin Infect Dis. (2009) 49 (3): 325-327

• Kolejne dawki – wg klirensu kreatyniny ( Cl wg ABW? IBW? Inne?) • Niedoszacowanie dla IBW

Monitorowanie stężenia Ctrough

- uzyskać właściwe przed 4. dawką nowego dawkowania (3. gdy co >24 godz)

- w ciągu 30 min przed dawką

- powtarzać 1 x tyg., gdy stabilne i gdy nie ma istotnych zmian w funkcji nerek

- częściej, gdy niestabilność hemodynamiczna (codziennie!)

- Cel - 5 - 15 µg/mL ;

20 µg/mL w ciężkich infekcjach i

gorszej penetracji

Niezalecane, gdy

• terapia < 4,5 dni lub

• doustna lub

• cel <15 µg/mL

Ctrough TYLKO, gdy

• terapia> 4 dni lub

• ciężka/zagrażająca życiu infekcja lub

• dodatkowo inne leki nefrotoksyczne (np. cyklosporyna,

amfoterycyna B, aminoglikozydy) lub

• otyłość patologiczna

Wankomycyna

http://www.cumc.columbia.edu/dept/id/downloads/Vancomycin_5-26-05.pdf

Clin Infect Dis. 2009; 49: 325-327

Ctrough + Cpeak TYLKO, gdy

- C peak co najmniej 1 godz. po zakończeniu infuzji

- Cpeak 20-40 µg/mL – uważane za terapeutyczne

- ocena po 3-4 dniach leczenia

- modyfikacja dawkowania,

gdy C ≤15 µg/mL.

• ciężka infekcja wymagająca „dobrej” penetracji, np. zapalnie m. sercowego czy kości lub

• brak odpowiedzi na leczenie

• ciężkie uszkodzenie nerek lub

• dializa

Przypadkowe pomiary TYLKO, gdy:

http://www.cumc.columbia.edu/dept/id/downloads/Vancomycin_5-26-05.pdf

Otyłość a teikoplanina

• Nieznany model dostosowania dawkowania

• Maksymane dawki w literaturze

12mg/kg co 12 godz 3x, potem 6-12 mg/kg/db;

15mg/kg;

30mg/kg

• sugerowane TDM Int J Antimicrob Agents 2008;32:455-58

J Antimicrob Chemother 1994;4(Suppl1):1-30

T>MIC Cmax/MIC

Otyłość a linezolid • ↑Cl, ↓C w surowicy – bez wpływu na skuteczność; dawkowanie bez zmian

Ann Pharmacother. 2005;39:427−432. J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 4: iv7–iv15

Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:1144−1149.

• Cl, Vss – bez różnicy

Antimicrob Agents Chemother 2003;47:548–53

• ↑Vd, ↓Cmax (BMI 86 kg/m2) - wyleczenie Am J Health-Syst Pharm 2005;62:464-467.

• Nie ma podstaw do sugerowanie empirycznie zmienionego dawkowania

Pharmacotherapy. 2007;27:1081−1091

• Nie dostosowywać do BMI; do 150 kg dawkowanie bez zmian

Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:1144-9

• Wlew ciągły w zapaleniu płuc?

J Antimicrob Chemother 2012; 67:1207–1210.

Otyłość a β-laktamy

• Słabo zbadane; dominują cefalosporyny

• ↑Vd i Cl (42–68% i 14–63%) – cefotaksym i cefotiam; cefamandol, ceftriakson Antimicrob Agents Chemother 1989;33:1188–92

Ther Drug Monit 1986;8:189–94.

• Cefazolin 2 g - C w surowicy i tłuszczu u otyłego (BMI 47) jak po 1 g. u nieotyłego

• U otyłych zwiększenie dawki profilaktycznej do 2 g skuteczniejsze w redukcji zakażeń pooperacyjnych niż 1 g

Surgery 1989;106:750–7.

• Cefazolin- dawka 2 g - dobry profil do 4 godzin Eur J Clin Pharmacol. 2011;67:985−992

• Cefalosporyny – podwojenie dawki „nieotyłej” – a βpozostałe laktamy?

T>MIC Hydrofilne Małe Vd Małe PB Eliminacja nerkowa

Pharmacotherapy. 2007;27:1081−1091

Cefalosporyny – dawkowanie jak u nieotyłych – stężenie w

tkankach niewystarczające

Podwojone dawki – też nie zawsze wystarcza

• Cefepim -3x2 g aby %T>MIC był co najmniej 60%. Obes Surg. 2012;22:465−471.

• Ograniczone dane – rozważyć górny limit dawki dla nieotyłego z dostosowaniem przerw do funkcji nerek

• Dane przemawiają za cefazoliną 2 g, cefepim 2 g i piperacylina - tazobaktam 4,5 g

Eur J Clin Pharmacol. 2011;67:985−992.

Surgery. 1989;106:750−756.

Obes Surg. 2012;22:465−471.

Ann Pharmacother. 2007;41:1734−1739.

J Antimicrob Chemother. 2012;67:782−783.

Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:708−715.

Otyłość a penicyliny

• Największa z dopuszczalnych dawek

• Podobnie cefalosporyny, meropenem, aztreonam

• Podwójna dawka, jak cefalosporyny?

Intensive Care Med. 2004;30:18-32

Pharmacotherapy. 2007;27:1081−1091

Ann Pharmacother 2007;41:1734−1739.

• 3,375 co 4 godz, 167 kg – Cmax,ss i AUC0-4 mniejsze niż u szczupłych przez >50% czasu między dawkami

• 4 x 4,5 g, 30 min wlew; 220 kg PK różne od „ulotki”, ale ostatecznie profil PK/PD i wynik leczenia zadowalające;

Dla wyższego MIC – wydłużyć wlew J. Antimicrob. Chemother. 2012 Mar;67(3):782-3

50% T > MIC

Piperacylina + Tazobaktam

Ertapenem • Vd ↑o 17 (I, II), 39% (III) • 1g – ↓ AUC o 14% (I, II) i 21% (III) • Bakteriobójcze dla MIC < 0,25µg/ml – ↓niż u nieotyłych • Otyłość ogranicza uzyskanie efektu terapeutycznego – większe dawki, zwłaszcza dla

opornych szczepów Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1222–7.

• 1g/db – identyczny efekt dla infekcji wewnątrzbrzusznych BMI< 30 vs ≥ 30 

Surg Infect 2012;13:38-42

• 1 g w profilaktyce w bariatrii BMI >40 – stężenie za małe nawet dla małych MIC Minerva Anestesiol 2014 Epub ahead of print

Meropenem • Vd ↑o 38%, Cl ↑o 28%; krótki T1/2 → bez wpływu na T>MIC – sugestia – brak podstaw wynikających z otyłości odnośnie zmiany dawkowania

Program and abstracts of the 45th interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy.

Washington, DC: American Society for Microbiology, 2005:2.

• Maksymalna dopuszczalna dawka Curr Opin Infect Dis 2012;25:634-649

Doripenem 0,5g/1 godz lub meropenem 1 g/0,5 godz co 8 godz • FK różna, ale zalecane dawkowanie wystarczające dla szczepów wrażliwych

Ann Pharmacother 2014;48:178-86.

T>MIC

Imipenem/cilastatyna Brak danych

CrCl> 100ml/min

0,5 g /4godz

40% f T>MIC

Critical Care Medicine 2013;41: 489–495

zasadna: wydłużona 4 godz. infuzja przy ↑ CrCl i ↓ wrażliwości

0,5 g /1 godz

Doripenem

Otyłość a fluorochinolony

Ciprofloksacyna • 400mg; ↑Vss i Cl, ale Vss/TBW ↓= częściowa penetracja do

tk. tłuszczowej – dawkowanie wg ABW (0,45) Clinical Pharmacology and Therapeutics 1993; 54:368-373

• 2,85 mg/kg TBW – osocze: Cmax i AUC0-6 ↑ przy braku różnic w t1/2, Vss i Cl

• Cmax i AUC0-6 w tk. tłuszczowej i mięśniu jak u nieotyłych, ↓ Cl i Vd ( o 9 i 5%)

↓ penetracja tkankowa (AUCtissue/AUCplasma ) do mięśni vs nieotyli

przy identycznym Vss– TBW kosztem ↑ C w surowicy International Journal of Obesity 2001; 25:354-358

AUC/MIC Cmax/MIC

za mało

Lewofloksacyna

• 750mg /90 min;

• Cpeak po 1,5 godz i kolejne 6 jak u nieotyłych; AUC i Cl zmienne

Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:3240–3243

• 2x750 mg vs 1x750 mg (4mg/kg TBW); 179 kg – 2x↑AUC – po co?

Antimicrob Agents Chemother. 2011;66:1653-1654

Otyłość a kolistyna

• Europa - 50000–75000 IU/kg/db w 2–3 dawkach podzielonych (1 mg=12500 IU).

• USA - 2.5–5mg/kg/db w 2–4 dawkach (1 mg=30000 IU)

• IBW u otyłych

• Kreatynina 2 mln IU – 1.3–1.5 co 8

– 1.6–2.5 mg/dl co 12

– co najmniej 2.6mg/dl co 24 godz.

Ann Intensive Care 2011; 1:30 Curr Opin Infect Dis. 2013; 27: 165–173

Otyłość a makrolidy

Erytromycyna

• Cpeak podobne (250 mg p.os) Cyt. w Clin Infect Dis. 1997;25:112−118.

Klarytromycyna

• ↓stopień eradykacji (55 vs 85,4%) przy dawkowaniu jak u nieotyłych (3x250mg/db)

Obes Surg. 2008;18:1450−1454.

• Lepsza eradykacja (80 vs 67%) przy terapii 14 vs 7 dni

↑ dawki (2g?) lub czasu trwania terapii Obes Surg. 2011;21:1377−1381.

Daptomycyna • 4 mg/kg TBW • całkowity Cl i Vd - ↑; normalizowany do TBW Cl ↓ o 15% - 23%, • Cmax i AUC0-∞ o 25 i 35% ↑ • Powód- różnice w klirensie nerkowym • Dawkowanie – jak u nieotyłych

Styczeń 2013; CUBICIN® (daptomycin for injection) for Intravenous Use Initial U.S. Approval: 2003;

J Clin Pharmacol. 2005;45:48-56.

• 209 kg; ClCr na podstawie Cl wankomycyny →dawka daptomycyny (6 mg/kg co 48 godz.)

Ann Pharmacother 2006;40:553-558

Chinuprystyna-dalfoprystyna • 7,5 mg/kg TBW • 25% ↑Cmax i AUC • LBW – lepsza korelacja, ale konkluzja – TBW

Abstract, 20th international congress of chemotherapy, Sydney, Australia, June 29–July 3, 1997

• Ulotka – bez wzmianki o zmianie dawkowania synercid (quinupristin and dalfopristin) injection [Monarch Pharmaceuticals, Inc.] 2006

AUC/MIC Cmax/MIC

GFR<30ml/min – ryzyko toksyczności (mięśnie)

Tetracykliny • Brak danych; 300mg

Glicylcykliny

Trimetoprim+sulfametoksazol

Klindamycyna oraz trimetoprim + sulfametoksazol • Badanie retrospektywne;– patologiczna otyłość - związek ze śmiertelnością, gdy k - 150-300mg/db co 6-8 godz; t- 2x 960mg. p.os • ropnie skóry, cellulitis; TBW; maksymalne dopuszczone (CHPL Pol-4,8g/db) ; brak

propozycji „konkretnych”; k:<10mg/kg/db p.os– za mało; T/s – 20/100 mg/kg/db w Pnc pneumonii; u otyłych dawkowanie -? Journal of Infection 2012;65, 128-134 Curr Opin Infect Dis 2012;25:634-649

tygecyklina

J Antimicrob Chemother 2014;69:190–199

Brak danych w literaturze

Metronidazol

• 2g i po 48 godz.

Tuberkulostatyki

TBW – więcej efektów ubocznych

IBW – C podobne jak u nieotyłych*

Mało danych – BRAK REKOMENDACJI

Utrzymywanie się bakteryjnego zapalenia pochwy – follow-up;

Am J Perinatol. 2008; 25: 233–237

7,5 mg /kg (?) do max 1g co 6 godz

Curr Opin Infect Dis 2012;25:634-649

CHPL

*Am Rev Respir Dis 1985;131:944–6.

Otyłość a echinokandyny

• Dawkowanie nie jest oparte na dokładnym dostosowaniu do masy ciała • Duży stopień wiązania z białkami Standardowe dawkowanie kaspofunginy u 40 chirurgicznych chorych Istotnie mniejsze stężenie w osoczu u osób >75kg (p = 0.019) i u tych z

ciężką hipoalbuminemią (<23.6 g/l; p = 0.030). J Antimicrob Chemother 2007; 60:100–106.

→ kaspofungina - zróżnicowane dawkowanie (70 mg/db > 80 kg)

European Medicines Agency. Cancidas,Summary of product charcteristics. Electronic Medicines Compendium (eMC), Datapharm Communications Ltd (2012).

Zasadne rozważenie ↑ dawki echinokandyn o 25-50% gdy >75 kg

Diagn Microbiol Infect Dis 2008;60:329-31

J Clin Pharmacol 2004;44:590-8 Clin Infect Dis 2009;48:1676-84

AUC/MIC Cmax/MIC

Otyłość a amfoterycyna B

• Nie ma badań ani opisów przypadków

• Ocena sekcyjna u nieotyłych – brak w tkance tłuszczowej J Antimicrob Chemother 1991:27;535-48

• LBW

• Ciężkie zakażenia:

Ewentualnie większe dawki - ocena funkcji nerek, elektrolitów

Mniej toksyczne echinokandyny lub azole Curr Fungal Infect Rep 2011;5:83-91

Otyłość a azole

• brak danych in vitro, niewiele in vivo • różnice między azolami • opis przypadku – 227 (191) kg; flukonazol 1200mg – w zakresie zalecanym 6-12 mg/kg TBW → po 14 dniach – próbki: Vss jak 400-800 mg/db u nieotyłego; AUC ↓ niż w literaturze – dawka maksymalna z zakresu, oparta na TBW

Pharmacotherapy 1997;17:1023-6

Curr Fungal Infect Rep 2011;5:83-91

• brak danych dla posa-, itrakonazolu – jak worykonazol? (LBW); stała dawka Curr Fungal Infect Rep 2011;5:83-91

Otyłość a flucytozyna

• 125 kg, 4x 2,5g; obliczano Cl i Vd korygowane dla IBW i TBW porównanie z opublikowanymi uprzednio danymi

Pharmacotherapy 1995;15:251-3

Worykonazol p.os • Vd, Cl – bez zmian (mimo lipofilności)

• Waga nie jest zmienną towarzyszącą

• TBW – za duże ryzyko toksyczności

• LBW – lepszy parametr; dawka jak u nieotyłych Antimicrob Agents Chemother 2011;55:2601-5

Worykonazol iv • 4mg/kg TBW – stężenia supraterapeutyczne; ale bez toksyczności

• Wysycenie: IBW lub ABW – mogą być właściwe →monitorowanie C J Antimicrob Chemother 2012;67:2957-62

• Retrospektywna analiza danych elektronicznych – ABW wydaje się być właściwe (wsk. korekcji 0,3; 0,4)

Pharmacotherapy. 2013;33:22-30

Clin Infect Dis. 2011;53:745

Pharmacotherapy. 2013;33:e19–e22.

Otyłość a worykonazol

Oseltamiwir

• Bez zmian J Antimicrob Chemother 2011;66:2083-91

Antimicrob Agents Chemother 2011;55:5640-5

Acyklowir

• „Chorzy otyli. Przeciętna dawka wynosi 10 mg/kg należnej masy ciała.”

Otyłość a leki p/wirusowe

Pytania bez odpowiedzi…

• otyli zdrowi ochotnicy vs otyli chorzy

• otyli, krytycznie chorzy chirurgiczni w podeszłym wieku z cukrzycą i/lub uszkodzeniem nerek i/lub nowotworem

• otyli vs chorobliwie otyli

• z cukrzycą vs bez cukrzycy

• miejsce infekcji (wykorzystanie mikrodializy, MRI, PET)

ekstrapolacja??

DZIĘKUJĘ