Choroba trzewna w zarysie

• autoimmunologiczne schorzenie

• o wielonarządowej manifestacji, z enteropatią i obecnością specyficznych przeciwciał

• występujące u genetycznie predysponowanych osób

• pod wpływem jednego składnika pokarmowego - glutenu lub pokrewnych prolamin

Choroba trzewna

Choroba trzewna

• Celiakia - trwała nietolerancja glutenu o podłożu immunologicznym.

• Występuje u około 1% ogółu populacji.

• Należy do najczęstszych przewlekłych chorób przewodu pokarmowego.

• Rozwija się w każdym wieku, często w postaci nie-klasycznej i subklinicznej.

Patogeneza choroby trzewnej

GLUTEN GENY

CD

CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE

Gluten

• Ogólna nazwa białek zbóż: pszenica – gliadyna jęczmień – hordeina żyto - secalina

• Charakteryzują się dużą zawartością proliny i glutaminy. Obecność tych aminokwasów warunkuje oporność na trawienie przez enzymy przewodu pokarmowego

Skrobia

Białko w tym 80% glutenu

Zarodek

Rąbek szczoteczkowy

Trzustka Białka pokarmów

Peptydy

IEL

Peptydazy

Aminokwasy Dwupeptydy

Małe peptydy Transcelularny transport

Paracelularny transport

Proteazy

Limfocyty śródnabłonkowe INTRAEPITELIAL LIMPHOCYTES

Uszkodzenie bariery jelitowej

Gluten Dysbioza

Genetyka Antybiotyki

Sposób porodu

Żywienie Manifestacja kliniczna

Przełamanie jelitowej równowagi immunologicznej

Choroba Trzewna

Przepuszczalność jelit

Blfldobacterium

E.coli/Shigella

↑Firmicutes ↓Bacteroidetes

Enterobacteira: ↑Proinflammatory cytokines Lactobacillus/Bifidobacterium: ↓TNF - α

Właściwości immunomodulacyjne

Destrukcja jelita

B. Fragilis Bifidobacterium

Gluten toksyczność

Aktywność proteolityczna

Gluten from the diet

tTG

sIgA

P-gliadynowe , P-tTG

IL-4, IL-6, IL-10 IL-17, IL-21

sIgA

Zonulina

CD71

TIR

NF-κB MICA

IL-15

NKG2D

Natural killer

Makrofagi

DC DC

IL-12, IL-21 TNF-α, INF-γ

B cell

Th1

Kom.cytotoksyczne

Th2 Th17

CD4+

HLA-DQ2/8

TCR

α/ß receptor komórek T

α gliadyna epitop limfocyta T

Aktywowany α/ß receptor komórek T

glutamina (neutralna)

Transglutaminaza tkankowa

Rowki cząsteczki HLADQ2 wiążące antygen

Komórka wiążąca antygen

Ujemnie naładowane cząsteczki kwasu glutaminowego

Epidemiologia

Choroba trzewna występuje w krajach rozwiniętych z częstością

• 1: 100 u dorosłych

• 1:300 do 1: 80 u dzieci w wieku 2,5 do 15 lat

• 2 x częściej u płci żeńskiej

Grupy ryzyka

• cukrzyca typ I

• schorzenia autoimmunologiczne tarczycy

• zespół Downa

• zespół Turnera

• zespół Wiliamsa

• hipo IgA

• pokrewieństwo I stopnia z chorym na CD

Diagnostyka celiakii Markery

1) immunologiczne (przeciwciała) 2) histopatologiczne 3) genetyczne

Kryteria rozpoznania JPGN 2005

Wstępna diagnoza:

• Oznaczenie miana przeciwciał IgA tTG2, EMA, DPG (IgG)

AGA – nie

• Dodatnie wyniki badania serologicznego wskazują

pacjentów, u których należy wykonać endoskopię z biopsją

jelita cienkiego

Badania serologiczne surowica, osocze

ELISA anty-tTG2

anty-DGP

Immunofluorescencja EMA

Choroba trzewna

Autoprzeciwciała • TGA (p-transglutaminazie) • EMA (p-endomysium) • DGP (p-demidownym peptydom gliadyny)

Enteropatia • limfocytoza śródnabłonkowa • zanik kosmków • pogłębienie krypt

Antygen P-ciała Test Czułość

% (zakres) Specyficzność

% (zakres) Gliadyna IgA ELISA 85 (57-100) 90 (47-94)

IgG ELISA 80 (42-100) 80 (50-94)

Endomysium IgA IFA 95 (86-100) 99 (97-100)

IgG IFA 80 (70-90) 97 (95-100)

Transglutaminaza tkankowa

IgA

ELISA

98 (78-100)

98 (90-100)

IgG ELISA 70 (45-95) 95 (94-100)

Deamidowane peptydy gliadyny

IgA ELISA 88 (74-100) 90 (80-95)

IgG ELISA 80 (70-95) 98 (95-100)

ELISA—test immunoabsorbcji enzymozależnej , IFA—test immunofluorescencji pośredniej

Testy serologiczne w celiakii

Czy ujemny wynik przeciwciał wykluczają celiakię ?

Wszystkie towarzystwa zalecają wykonanie biopsji dwunastnicy u pacjentów seronegatywnych

u których istnieje duże kliniczne podejrzenie choroby.

Czynniki wpływające na fałszywie-ujemne wyniki badań serologicznych

• Wiek < 2 lat (deamidowane peptydy gliadyny)

• Błędy laboratoryjne

• Dieta bezglutenowa

• Niedobór IgA

• Leki immunomodulujące i glikokortykoidy

kosm

ki kryp

ty

>3:1 >3:1

IEL ≤25/100 enterocytów

<3:1

IELs ≥25/100 enterocytow

IELs ≥25/100 enterocytów

IELs ≥25/100 enterocytów

Klasyfikacja celiakii według Marsha- Oberhubera

Typ 0

przednaciekowy budowa mikroskopowa błony śluzowej prawidłowa,

IELs < 25/100 komórek nabłonkowych

Typ 1

zmiany naciekowe zachowana prawidłowa struktura kosmków i wielkości

krypt, IELs > 25/100 komórek nabłonkowych

Typ 2 hiperpastyczny do zmian naciekowych dołącza się hipertrofia krypy

Typ 3a destrukcyjny łagodne skrócenie kosmków i wydłużenie krypt

Typ 3b destrukcyjny znaczący zanik kosmków i wydłużenie krypt

Typ 3c destrukcyjny płaska błona śluzowa i wydłużenie krypt

Typ 4 hypoplastyczny płaska błona śluzowa z normalną głębokością krypt

i prawidłowa liczba IELs

0 1 2

3A 3B 3C

Zależność pomiędzy obrazem a płaszczyzną cięcia Efekt nieprawidłowej orientacji bioptatów dwunastnicy

Model komputerowy 3D

Validation of Morphometric Analyses of Small-Intestinal Biopsy Readouts in Celiac Disease. J. Taavela i wsp. PLoS One. 2013 Oct 11;8(10)

Inne przyczyny zaniku kosmków jelitowych

Zabiegi/schorzenia/ leki

Zakażenia Czynniki

immunologiczne Wrodzone schorzenia

Przewlekłe niedokrwienie krezki Operacje trzustki lub XII-cy

Przerost bakteryjny jelita cienkiego

Alergia na pokarm ( mleko) Eozynofilowe zapalenie żołądka i jelit

EpCAM mutacja (enteropatia kępkowa-tufting enteropathy)

Radioterapia Giardia lamblia Choroba Leśniowskiego-Crohna

SPINT2 mutacja (enteropatia kępkowa +erozja rogówki, zarośnięcie nozdrzy tylnych

Leki cytotoksyczne

Infekcja rotavirusowa

Enteropatia autoimmunizacyjna

MYO5B mutacja (microvillus inclusion disease)

Azatiopryna HIV Przeszczep przeciw gospodarzowi

TTC37 mutacja (zespół włosowo- wątrobowo-jelitowy)

Choroba wrzodowa XII-cy Zespół Zollinger-Ellison

Choroba Whipplea

Rag2 mutacja (Omenn syndrome) Pierwotne niedobory odporności

Wrodzona biegunka sodowa

Olmesartan

Sprue tropikalna

Foxp3 mutacja (IPEX)

Prezentacja choroby trzewnej Klasyfikacja Oslo

Klasyczna Enteropatia indukowana, zespół złego wchłaniania.

• biegunka • biegunka tłuszczowa • urata masy ciała • niski wzrost • osłabienie siły mięśniowej • utrata apetytu • obrzęki (hipoalbuminemia) • wzdęcie brzucha

.

Zanik kosmków Dodatnie markery serologiczne

Prezentacja choroby trzewnej Klasyfikacja Oslo

NIE-KLASYCZNA CT

Bez cech zespołu złego wchłaniania

• Zaparcia • Ból brzucha

Zanik kosmków

Dodatnie markery serologiczne

SUBKLINICZNA CT Bez objawów klinicznych CT

Niedokrwistość Hipertransaminazemia

Zanik kosmków Dodatnie markery serologiczne

POTENCJALNA CT W grupach zyka Zwiększone ryzyko CT

Dodatnie markery serologiczne Prawidłowy obraz histologiczny

Obraz kliniczny

• Niedokrwistość • Syderopenia (niskie stężenie żelaza w

surowicy)

Obraz kliniczny

• Uszkodzenie wątroby • Podwyższona aktywność transaminaz • Zapalenie dróg żółciowych

Obraz kliniczny

Afty

anty-tTG3

IgA

Łysienie plackowate

Obraz kliniczny

Hipoplazja szkliwa

• Osteoporoza • Złamania • Zapalenie stawów • Artralgie

Obraz kliniczny

• Ataksja móżdżkowa • Neuropatia obwodowa • Bóle głowy • Padaczka • Pląsawica • Zwapnienia móżdżku • Demencja

Anty-tTG2 Anty- tTG6 AGA

Obraz kliniczny

Choroba Dühringa Anty-tTG2 Anty- tTG3

anty-tTG3

IgA

Obraz kliniczny

• Anorexia

• Niepokój

• Depresja

• Palce pałeczkowate

• Obwodowe obrzęki

Wskazania do wykonania badań w kierunku celiakii

• Przewlekła lub nawracająca biegunka

• Wzdęcia, nudności i wymioty

• Przewlekłe bóle brzucha

• Zaparcie

• Upośledzenie stanu odżywienia

• Przewlekłe zmęczenie

• Depresja

• Niskorosłość

• Opóźnienie dojrzewania

• Brak miesiączki

• Niepłodność męska, żeńska

• Problemy w ciąży

• Osteopenia, osteoporoza – złamania patologiczne

• Nawracające afty jamy ustnej

• Neuropatia obwodowa

• Zaburzenia budowy szkliwa

• Niedobór kwasu foliowego witaminy B12

• Padaczka

• Ataksja

• Neuropatia obwodowa

• Podwyższenie enzymów wątrobowych

• Opryszczkowe zapalenie skóry

Objawy sugerujące chorobę trzewną (CD)

Anty-tTG2 IgA i stężenie IgA

Anty-tTG2 (+)

Anty-tTG2 (-)

CD (-)

Rozważ dalsze badania w przypadku: • niedobór IgA • wiek: < 2 lat • wywiad: - niskie spożycie glutenu - leki - ciężki przebieg - towarzyszące schorzeni

Konsultacja gastrologiczna Wyjaśnienie rodzicom dalszego postępowania diagnostycznego (dwie możliwości)

(+) Anty-tTG2 > 10 x norma (+). Anty-tTG2 < 10 x norma

EMA i HLA DQ8/DQ2 brak możliwości badania

gastroskopia + biopsja XII

EMA (+) HLA (+)

EMA (+) HLA (-)

EMA (-) HLA (-)

EMA (-) HLA (+)

Marsh 0-1 Marsh 2 lub 3

CD+ HLA fałszywie dodatnie? biopsja XII

Anty- tTG2 fałszywie dodatnie?

Przypadek wątpliwy: • fałszywie dodatnie wyniki badań serologicznych • fałszywie ujemny wynik biopsji • potencjalna choroba trzewna Powtórz badania

dieta bezglutenowa

CD+

dieta bezglutenowa

Bezobjawowi pacjenci z grupy ryzyka CD (pisemna zgoda na badania)

HLA DQ2 / DQ8 (+/- tTG2)

HLA (+) DQ2 i/lub DQ8

HLA (-) DQ2 i DQ8

nie ma ryzyka CD

Badania kontrolne w przypadku wystąpienia objawów

(+) Anty-tTG2 < 3 x norma

Gastroskopia + biopsja XII • opuszka • 4 x część zstępująca

Anty-tTG2 (-)

Anty - tTG2 i stężenie IgA

(+) Anty-tTG2 > 3 x norma CD (-) EMA

Rozważ: • fałszywie ujemne wyniki badań • niskie spożycie glutenu EMA (+) EMA (-)

Marsh 2 lub 3 Marsh 0-1

CD+

dieta bezglutenowa

Przypadek wątpliwy: • fałszywie dodatnie wyniki badań serologicznych • fałszywie ujemny wynik biopsji • potencjalną chorobę trzewną Dieta ogólna

Rozważ: Przejściowo podwyższone/ fałszywie dodatnie Anty-tTG2 Dieta ogólna Kontrolne badania serologiczne

Choroba trzewna

Dieta bezglutenowa

Leczenie

• Dieta bezglutenowa ściśle przestrzegana przez

całe życie

• Bezglutenowe <20 mg glutenu/ kg produktu

• Niska zawartość glutenu < 200 mg/kg produktu

Produkty dozwolone

• Mleko i przetwory

• Nasiona, fasola, groch,

orzechy,

• Jaja

• Mięso

• Ryby

• Owoce i warzywa

• Ryż

• Owies(!!!!!!)

• Amarantus

• Gryka

• Proso

• Kukurydza

• Soja

• Len

• Ryż

• Quinoa

• Tapioca

Nowotwory w chorobie trzewnej Chłoniak T-komórkowy

Choroba trzewna może być związana ze zwiększoną

częstością występowania nowotworów???

• wyniki badań nie są jednoznaczne. • większe ryzyko zachorowania na nowotwory

przewodu pokarmowego • rak przełyku

• rak jelita cienkiego. • Nie potwierdzono związku choroby trzewnej

ze zwiększoną zapadalnością na nowotwory żołądka, jelita grubego, trzustki, wątroby.

Prewencja choroby trzewnej Zalecenia dotyczące wprowadzania glute

(obowiązujące do 2015) Na podstawie wyników badań obserwacyjnych.

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia celiakii, cukrzycy typu 1, alergii na pszenicę należy: • unikać zbyt wczesnego (<4. miesiąca życia), jak i

późnego (≥7. miesiąca życia) wprowadzania glutenu do diety niemowlęcia

• gluten wprowadzać stopniowo, jeszcze w okresie, kiedy dziecko jest karmione piersią.

Zalecenia dotyczące wprowadzania glutenu (obowiązujące do 2015)

Zalecenia sformułowane na podstawie wyników badań obserwacyjnych.

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia celiakii, cukrzycy typu 1, alergii na pszenicę : • należy unikać zbyt wczesnego (<4. miesiąca życia),

jak i późnego (≥7. miesiąca życia) wprowadzania glutenu do diety niemowlęcia

• gluten należy wprowadzać stopniowo, jeszcze w okresie, kiedy dziecko jest karmione piersią.

Prewencja choroby trzewnej Badania interwencyjne

W grupach zwiększonego ryzyka rozwoju celiakii • czas wprowadzania glutenu do diety niemowlęcia • karmienie piersią nie wpływają na ryzyko wystąpienia choroby

Zalecenia wskazujące na konkretny wiek i sposób wprowadzania glutenu w celu zmniejszenia ryzyka

wystąpienia celiakii nie mają uzasadnienia.

Rekomendacje ESPGHAN

dotyczące wprowadzania glutenu 2016 H.Szajewska i wsp. JPGN 2016 Mar;62(3):507-13

Gluten może być wprowadzony do diety pomiędzy 4 a 12 miesiącem życia. Wiek wprowadzenia glutenu w tym przedziale wiekowym nie wpływa na

ryzyko wystąpienia choroby trzewnej w okresie dzieciństwa.

Prewencja CT nie powinna być elementem modyfikującym rekomendacje dotyczące karmienia

piersią.

Wprowadzenie glutenu w czasie karmienia piersią nie powinno być rekomendowane jako czynnik

zmniejszając ryzyko rozwoju CT.

Obecnie brak jest danych, pozwalających na określenie, w jakiej formie gluten powinien być

wprowadzony do diety niemowlęcia.

Schorzenia zależne od

glutenu

Patogeneza

Autoimmunologiczne Alergiczne Nie-autoimmunologiczne

Nie-alergiczne

Choroba trzewna

Ataksja Dermatitis

herpetiformis

Alergia na pszenicę

Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten

Wziewna Pokarmowa IgE-zależna

IgE-niezależna

Anafilaksja indukowana

wysiłkiem

Kontaktowa

Alergia na białka pszenicy

Reakcje natychmiastowe • Pokrzywka • Obrzęk naczynioruchowy • Spazm oskrzeli • Wymioty • Ból brzucha • Reakcje anafilaktyczne

Reakcje opóźnione • Zaostrzenie AZS • Objawy ze strony

przewodu pokarmowego

Alergia na białka pszenicy

Dieta bez pszenicy

• Nietolerancja glutenu (zbóż) zgłaszana przez pacjenta • Wykluczenie:

• choroby trzewnej (ujemne badania serologiczne, brak zaniku kosmków)

• alergii na pszenicę (zboża) - sIgE, punktowe testy skórne

• Ustępowanie objawów po eliminacji glutenu z diety

Nawrót objawów po prowokacji glutenem

Nieceliakalna nietolerancja glutenu NCNG Definicja

Sapone A i wsp. Spectrum of gluten related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med. 2012,10,13

Objawy spoza przewodu pokarmowego

Utrata masy ciała

Zmiany skórne: rumień , wyprysk

Afty i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Bóle głowy

Bóle stawów i mięśni, drętwienie stóp i dłoni

Zaburzenia zachowania

Obniżony nastrój, depresja

Przewlekłe zmęczenie

Niedokrwistość

Objawy ze strony przewodu pokarmowego

Bóle brzucha

Przelewanie

Biegunka

Zaparcia

Objawy kliniczne nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten

Nieceliakalna nietolerancja glutenu

• Nieznana dawka progowa glutenu

• Brak badań diagnostycznych potwierdzających rozpoznanie

• Nieznana historia naturalna

• Brak wskazań do badania członków rodziny

Skrobia

Gluten

Inne białka ATIs

Bioaktywne związki

Cukry FODMAPs

F O D M A P

Fermentujące

Oligosacharydy

Disacharydy

Monosacharydy

and

Polihydroksylowe alkohole

F O D M A P

FODMAP Nadmiar fruktozy

w stosunku do glukozy

Laktoza FOS / GOS

Alkohole poli-OH

Owoce jabłka wiśnie mango gruszki arbuzy owoce w syropie soki owocowe suszone owoce Warzywa: szparagi karczochy groch Miód Syrop kukurydziany

Mleko Jogurty Produkty mleczne: ricotta serki kremowe lody sosy mleczne

Zboża: żyto pszenica jęczmień Owoce: brzoskwinie arbuzy Warzywa: karczochy fasola soczewica cebula czosnek Inne: Inulina (suplementy diety)

Sorbitol Mannitol

Owoce: jabłka morele gruszki porzeczki nectarynki śliwki Soki owocowe

Warzywa kalafior grzyby groszek zielony Owoce arbuz

Inhibitory alfa-amylazy-trypsyny ATIs

• Hamują enzymy pasożytów zbóż

• Występują w ziarnach pszenicy, żyta, jęczmienia

• 2-4% białek pszenicy

• Monomer lub tetramer, 5 mostków dwusiarczkowych

• 17 różnych ATIs w nowych odmianach pszenicy, zwiększona bioaktywność

• Dzienne spożycie ATIs 0,5-1g

TLR4

Th1 cell

IL- 8

IL -15

IEL

Zwiększona przepuszczalność jelit

ATIs z pokarmu

Problem

Nadwrażliwość na gluten

Medyczny Społeczny Finansowy