BIOFARMACJA

GŁÓWNYM FILAREM TECHNOLOGII

FARMACEUTYCZNYCH

M. Sznitowska

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej

Gdański Uniwersytet Medyczny

tabletka C

1 2 10 5 godz.

stę

że

nie

we

krw

i

1 2 10 5

tabletka A tabletka C

BIOFARMACJA nauka o czynnikach wpływających na dostępność biologiczną oraz

wykorzystywaniu tej wiedzy dla optymalizacji terapii

POSTAĆ LEKU I DROGA (SPOSÓB) PODANIA

TABLETKI I KAPSUŁKI O

MODYFIKOWANYM UWALNIANIU MODYFIKACJA UWALNIANIA

o przedłużonym

uwalnianiu

dojelitowe

o szybkim i

przedłużonym

uwalnianiu

dojelitowe o

przedłużonym

uwalnianiu

o kontrolowanym

uwalnianiu bardzo

szybko

uwalniające

inne: np. uwalniające

w okrężnicy lub

uwalniające w sposób

przedłużony w

żołądku

TABLETKI I KAPSUŁKI

„o opóźnionym

uwalnianiu”

„o zmodyfikowanym

uwalnianiu”

1. Uwalnianie i wchłanianie z przewodu pokarmowego

2. Klasyfikacja biofarmaceutyczna

3. Biorównoważność tabletek/kapsułek

4. Badania uwalniania in vitro

5. Symulacja in vitro warunków w GI

6. Warunki w przewodzie pokarmowym in vivo

7. Postacie leku o szybkim uwalnianiu

8. Wnioski

L

A

D M E

UWALNIANIE

WCHŁANIANIE

DYSTRYBUCJA

METABOLIZM ELIMINACJA

Leki doustne

84 %

Inne drogi

podania tabletki

kapsułki

syropy

krople

1. Uwalnianie i wchłanianie z GI 2. 3. 6. 5. 4. 7. 8.

tabletka

SOLUTION

uwalnianie

częściowe wchłanianie

wchłanianie KREW

dwunastnica

jelito

cienkie

żołądek

ponad 50%

substancji

leczniczych – słabo

rozpuszczalne

cząstki

1. Uwalnianie i wchłanianie z GI 2. 3. 6. 5. 4. 7. 8.

nabłonek

cząsteczki,

jony

cząstki

krew

Szybkość rozpuszczania szybkość przenikania <<

warunkuje przenikanie

jeżeli …

1. Uwalnianie i wchłanianie z GI 2. 3. 6. 5. 4. 7. 8.

KLASYFIKACJA SUBSTANCJI LECZNICZYCH

KLASA I KLASA II

KLASA III KLASA IV

Dobra rozpuszczalność

Dobre przenikanie

Mała rozpuszczalność

Dobre przenikanie

Dobra rozpuszczalność

Słabe przenikanie

Mała rozpuszczalność

Słabe przenikanie

BCS – Biopharmaceutics Classification System

1. 2. Klasyfikacja biofarmaceutyczna 3. 6. 5. 4. 7. 8.

UWALNIANIE

WCHŁANIANIE

rozpuszczalność

przenikanie

lipofilność

masa cząsteczkowa

stabilność

pH

motoryka

enzymy

żółć

żywność

• postać leku (roztwór, kapsułka, tabletka, tabletka

matrycowa, itp..)

• skład substancji pomocniczych

• jakość substancji pomocniczych

• forma substancji leczniczej (sale, krystaliczność,

wielkość cząstek)

• metoda wytwarzania (np. siła kompresji)

Substancja lecznicza: Fizjologia GI:

Technologia:

1. 2. 3. Biorównoważność tabletek/kapsułek 6. 5. 4. 7. 8.

płyn akceptorowy

500-900 ml

Farmakopealne testy in vitro

UWALNIANIE

RELEASE - DISSOLUTION

Aparat łopatkowy 37oC

50-100 rpm

tabletka

15 30 min

% dawki

80

100

1. 2. 3. 6. 5. 4. Badania uwalniania in vitro 7. 8.

0

20

40

60

80

100

120

0 3 6 9 12[h]

uw

aln

ian

ie [%

]

A

B

C

0

20

40

60

80

100

120

140

0 5 10 15 20 25[h]

stę

że

nie

we

krw

i

A

B

C

Korelacja IVIV

In vitro In vivo

R2 = 0,9883

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100

Dawka uwolniona in vitro [%]

Daw

ka w

ch

łon

ięta

in

viv

o [

%]IVIVC

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12[h]

wch

łan

ian

ie i

n v

ivo

[%

]

A

B

C

Prosty test in vitro nie odzwierciedla warunków in vivo

w przewodzie pokarmowym:

Płyny :

• mała objętość

• wahania pH

• wpływ pokarmu

• enzymy i surfaktanty

Motoryka :

• siły mechaniczne

• czas pasażu/”zalegania”

• opróżnianie żołądka

Yamaguchi, 2006

1. 2. 3. 6. 5. 4. Badania uwalniania in vitro 7. 8.

Valenzuela et al. 2011

SILDENAFIL I klasa BCS

(dobra rozpuszczalność,

dobre przenikanie)

z wodą

BCS – klasa III

(dobra rozpuszczalność,

słabe przenikanie)

Aptalis

CETYRYZYNY HCL

1. 2. 3. 6. 5. Symulacja in vitro warunków w GI 4. 7. 8.

PŁYNY „FIZJOLOGICZNE”

Gastric fluid simulated (USP):

NaCl 2.0

pepsin 3.2

HCl 7.0 ml

water to 1000 ml

pH 1.2

Intestinal fluid simulated (USP):

pancreatine 10.0

KH2PO4 6.8

0.2 mol/l NaOH 190 ml

water to 1000 ml

pH 7.5

FaSSGF – Fasted State Simulated

Gastric Fluid

HCl 3.0

NaCl 2.0

Lauryl sulphate Na 2.5

or Triton X 100 1.0

water to 1000 ml

FaSSIF – Fasted State Simulated

Intestinal Fluid

1. 2. 3. 6. 5. Symulacja in vitro warunków w GI 4. 7. 8.

Danazol kapsułki

Charman et al., 1993

Galia et al. 1998, Klein 2010

Korelacja in vitro – in vivo

przed posiłkiem

„na czczo” po posiłku

„po posiłku”

wg farmakopei

1. 2. 3. 6. 5. Symulacja in vitro warunków w GI 4. 7. 8.

Garbacz, 2010

1. 2. 3. 6. 5. Symulacja in vitro warunków w GI 4. 7. 8.

Endoskopia

Kamera w kapsułce

1. 2. 3. 6. Warunki w GI in vivo 5. 4. 7. 8.

MIG tabl. powlekane, (Berlin-Chemie)

Ibum Forte, kaps. miękkie

1. 2. 3. 6. 5. 4. 7. Postacie leku o szybkim uwalnianiu 8.

Ibuoprofen dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Ibuprofen w

znacznym stopniu wiąże z białkami osocza.

IBALGIN RAPID zawiera ibuprofen, rozpuszczony w hydrofilowym

rozpuszczalniku znajdującym się wewnątrz żelatynowej kapsułki. Po

połknięciu, żelatynowa kapsułka rozpada się w soku żołądkowym, uwalniając

rozpuszczony ibuprofen, który od razu może się wchłonąć. Średnie

maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się w ciągu około 30 minut po

podaniu na czczo. Medianę maksymalnego stężenia w osoczu dla tabletek

ibuprofenu jest osiągana po około 1-2 godzinach po podaniu.

Bezpośrednie porównanie ibuprofenu w postaci płynnej kapsułki z ibuprofenem

w postaci tabletki pokazuje, że medianę maksymalnego stężenia w osoczu we

krwi uzyskano ponad dwa razy szybciej dla płynnej kapsułki (32,5 minuty) w

porównaniu z tabletkami (90 minut). W przypadku przyjmowania z posiłkiem,

poziomy maksymalnych stężeń w osoczu mogą być opóźnione.

IBALGIN RAPID kapsułki miękkie

1. 2. 3. 6. 5. 4. 7. Postacie leku o szybkim uwalnianiu 8.

Nadal niewystarczająca jest wiedza o losach postaci

leku w przewodzie pokarmowym

Proste farmakopealne badania uwalniania in vitro służą

kontroli serii produkcyjnych, lecz w badaniach

rozwojowych wskazane jest stosowanie metod bardziej

złożonych

Więcej danych na temat korelacji in vitro-in vivo to

warunek szybszego rozwoju postaci leku o pożądanych

właściwościach biofarmaceutycznych

1. 2. 3. 6. 5. 4. 7. 8. Wnioski