Azatiopryna w dermatologii: czy wszystko o niej wiemy? · –guzkowe zapalenie tętnic...
Transcript of Azatiopryna w dermatologii: czy wszystko o niej wiemy? · –guzkowe zapalenie tętnic...
Azatiopryna w dermatologii:
czy wszystko o niej wiemy?
Anita Hryncewicz-Gwóźdź
Uniwersytet Medyczny we
Wrocławiu
Azatiopryna (AZA)
• antymetabolit
• metylonitroimidazolowa pochodna
6-merkaptopuryny (ulega biotransformacji w
wątrobie i nerkach do 6-merkaptopuryny i
metylonitroimidazolu)
• lek o silnym działaniu
immunosupresyjnym i cytotoksycznym,
6-merkaptopuryna
• jest analogiem zasad purynowych
adeniny i hipoksantyny
• spełnia rolę antymetabolitu
• włącza się w szlak
biosyntezy nukleotydów purynowych
• hamuje replikację DNA.
TPMT
Predyspozycje
genetyczne
XO
Leki
(Allopurinol)
Zespół
Lesch-Nyhan HPRT
S-metylotransferaza tiopuryny
• Duży polimorfizm genetyczny
• Niedobór enzymu - wzmożona
toksyczność (szpik)
• Dziedziczenie kodominujące
• Aktywność enzymu:
• Normalna 80%
• Niska 10% (brak aktywności 0,5%)
• Wysoka 9%
Oksydaza ksantynowa
•Hamowana aktywność enzymu przez allopurinol –
wzmożona toksyczność (szpik)
•Objawy hematologiczne po 4-6 tygodniach terapii
dwoma lekami
Fosforybozylo transferaza hypoksantynowa
•Bierze udział w powstaniu aktywnych metabolitów (działanie terapeutyczne leku)
•Enzym kodowany przez gen związany z chromosomem X
•Mutacja genu u chorych z zespołem Lesch-Nychan
•Brak działania azatiopryny u tych chorych
Mechanizm działania
złożony i nie do końca poznany
Metabolity 6-tioguaniny
Analogi puryn
Główny efekt działania
•zaburzenie syntezy endogennych puryn (adenina i guanina)
•zaburzonie syntezy DNA, RNA
•pewna specyficzność działania w stosunku do limfocytów (synteza puryn
de novo w limfocytach)
•apoptoza limfocytów T (jako pierwsze komórki pamięci: CD45RO)
•zmniejszenie liczby :
monocytów
komórek Langerhansa
•ilości przeciwciał IgG, IgM
Mechanizm działania
Pochodna imidazolowa
metylnitroimidazol
•działanie immunosupresyjne
•zaburzenie tworzenia DNA, białek
i błon komórkowych
•zahamowanie funkcji komórek,
śmierć komórek
•działanie nie jest zahamowane
przez dostarczenie egzogennych
puryn
Mechanizm działania
Zahamowanie syntezy kw. nukleinowych i
powstawania nowych komórek
Opóźnieniu działania terapeutycznego
leku (1-2 miesiące terapii - początek
działania)
• Szybko i prawie w całości wchłaniany z
przewodu pokarmowego
• Nie przekracza bariery krew-mózg
• Najwyższy poziom leku we krwi 2 godz. po
podaniu doustnym
• Czas półtrwania 5 godz.
• Lek prawie w całości jest metabolizowany
Zastosowanie azatiopryny w
leczeniu • 1951 uzyskano syntetycznie 6-mercaptopurynę, a
następnie pochodne w tym azatioprynę (lepszy indeks terapeutyczny)
• 1960 (Roy Calne, Charles Zukoski) zastosowano 6-mercaptopurynę u psów po przeszczepie nerki
• 1962 zastosowano azatioprynę łącznie z kortykosteroidami u ludzi po przeszczepie nerki
• 1978 (Roy Calne) zastosowano cyklosporynę u ludzi po przeszczepach
• Lata 60-te XX w rozpoczęto stosowanie azatiopryny w chorobach autoimmunologicznych i innych
• Od ponad 40 lat aztiopryna jest stosowana w dermatologii.
Wskazaniami do stosowania azatiopryny
charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)
• Stan po przeszczepieniach narządów
• Choroby o etiologii autoimmunologicznej: – ciężki toczeń rumieniowaty układowy
– ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów
– zapalenie skórno-mięśniowe
– zapalenie wielomięśniowe
– guzkowe zapalenie tętnic
– pęcherzyca zwyczajna
– piodermia zgorzelinowa
– autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna
– przewlekła oporna plamica małopłytkowa
– autoimmunologiczne przewlekłe zapalenie wątroby
Refundacja Azatiopryna znajduje się w wykazie
refundowanych leków na dzień 1 listopada
2016r i podlega refundacji we wszystkich
zarejestrowanych wskazaniach a także w
choroby autoimmunizacyjnych innych niż
określone w ChPL i w sarkoidozie.
Azatiopryna w dermatologii
• zgodnie ze wskazaniami ChPL – pęcherzyca zwyczajna
– piodermia zgorzelinowa
– zapalenie skórno-mięśniowe
– guzkowe zapalenie tętnic
• off-label – ciężkie postacie atopowego zapalenia skóry
– wyprysk kontaktowy
– fotodermatozy
– inne
Azatiopryna w dermatologii
w ciężkich przypadkach, nie poddających się leczeniu
– off-label • łuszczyca
• łupież czerwony mieszkowy
• łysienie plackowate
• liszaj płaski
• zespół Behçeta
• zespół Reitera
• rumień wielopostaciowy
• zapalenie naczyń
• acne fulminans
• świerzbiączka guzkowa
Azatiopryna w dermatologii
• Liczne badania publikowane w przeszłości wskazują na skuteczność leku w wielu schorzeniach
• Lek używany od wielu lat – brak nowych prac klinicznych – Evidence-based medicine standards
• Poziom dowodów wskazujących na skuteczność azatiopryny nie jest tak wysoki jak nowych leków
• Liczne prace dotyczące skuteczności nowych leków
Azatiopryna w
leczeniu chorób
pęcherzowych
• zgodnie ze wskazaniami
ChPL: Pęcherzyca zwykła
– Możliwość obniżenia dawki
kortykosteroidów
• Korzystny efekt w leczeniu
pemphigoidu (odpowiednie
dawki)
Leczenie I rzutu (PV bł. śluz i
skóry)
• glikokortykosteroidy prednizon 1,0-1,5 mg/kg
w przypadku ciężkiej pęcherzycy lub zwiększonego ryzyka działań
niepożądanych kortykosteroidów
• w skojarzeniu z azatiopryną 1-3mg/kg;
początek leczenia 50 mg/dobę (zwiększanie
dawki po tygodniu pod kontrolą)
Leczenie II rzutu (PV bł. śluz i skóry)
• glikokortykosteroidy prednizon 1,0-1,5 mg/kg
• w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi:
– Mykofenolan mofetylu
– Rytuksymab
– Dożylne immunoglobuliny
– Cyklofosfamid
– Dapson
PV Aktywność choroby
• Faza konsolidacji (minimum 2 tygodnie) 80%
zmian wygojonych, nowe nie powstają –
redukcja leczenia immunosupresyjnego
• Remisja całkowita podtrzymywana leczeniem –
brak zmian skórnych przy minimalnej dawce
immunosupresyjnej prednizon <=10mg/dobę
(minimum 2 miesiące)
• Remisja bez leczenia brak zmian skórnych co
najmniej 2 miesiące po odstawieniu leczenia
PV Nawroty
• u osoby leczonej wyłącznie prednizonem
dołączyć lek immunosupresyjny
• u osoby leczonej prednizonem w
połączeniu z lekiem immunosupresyjnym
zmienić lek immunosupresyjny (jeżeli jest
to możliwe: IVIG lub rytuksymab)
Azatiopryna w leczeniu łuszczycy i
chorób wypryskowych
• Doniesienia o
dobrym efekcie
leczenia
• Ostatnio mniejsze
zainteresowanie
leczeniem łuszczycy
Azatiopryny 300mg 1 x w tygodniu
przez 24 tygodnie
AZS konsensus
2015r
Trzecia linia terapeutyczna: leczenie systemowe
U pacjentów z AZS, u których miejscowa terapia przeciwzapalna nie przynosi
poprawy, należy rozważyć dołączenie cyklosporyny A (CsA), metotreksatu
(MTX), azatiopryny (AZA), mykofenolanu mofetylu (MMF), kortykosteroidów
systemowych (GKS) lub fototerapii
AZS konsensus 2015r
• ciężkich postaci AZS opornych na inne metody terapii.
• mechanizm działania – prawdopodobnie supresyjny i
toksyczny wpływ na komórki Langerhansa
• podkreśla się, że AZA jest bardzo skuteczna w leczeniu
AZS
• efekt terapeutyczny może się pojawić z opóźnieniem
(nawet po 12 tygodniach i później)
• zaleca się stosowanie AZA w dawce 1–3 mg/kg
m.c./dobę
• pojedynczy autorzy stosowali lek w ciężkich przypadkach
AZS u dzieci i wykazali, że jest on skuteczny. Nie
obserwowano toksycznego działania na szpik
Siła zalecenia poziom wiarygodności
Wyprysk kontaktowy
Wyprysk kontaktowy
Wyprysk kontaktowy
terapia wg konsensusu amerykańskiego
Unikanie kontaktu z czynnikami alergizującymi lub drażniącymi i
wywołującymi reakcje krzyżowe. Ochrona skóry
Zastosowanie dodatkowo leczenia
• Kortykosteroidy miejscowo
• Inhibitory kalcyneuryny miejscowo
• Fototerapia
• Retinoidy doustnie
• Leki immunosupresyjne w ciężkich przypadkach opornych na
leczenie kortykosteroidami (należy uzyskać zgodę pacjenta):
– Cyklosporyna
– Azatiopryna
– PUVA
Wyprysk kontaktowy
terapia wg konsensusu niemieckiego
Leczenie ogólne jeżeli brak poprawy po leczeniu miejscowym
• Kortykosteroidy ogólnie – krótka terapia (3dni – 2tygodnie) szczególnie przy zmianach rozsianych (krwiopochodnych)
• Alitretinoina w wyprysku rąk
• Podobnie jak w ciężkiej postaci AZS leki immunosupresyjne
– Cyklosporyna jako lek 1 rzutu ale również (jeżeli cyklosporyna jest przeciwwskazana lub brak efektu): azatipryna, mycophenolan mofetilu, metotreksat
Azatiopryna w leczeniu fotodermatoz • Przetrwała nadwrażliwość na
światło
• Actinic reticuloid
• Wyprysk z nadwrażliwością na
światło
• Przewlekłe zapalenie skóry z
nadwrażliwością na światło
• Polimorficzne osutki swietlne
Dobre efekty terapeutyczne
Niektórzy wskazują na aza jako
lek pierwszego rzutu do
długotrwałej immunosupresji w
fotodermatozach
Azatiopryna w innych chorobach
Zespół Behceta
Rumień
wielopostaciowy
Toczeń skórna
postać
Liszaj płaski
Zapalenie
naczyń
Różne postacie
Działanie niepożądane
Działanie niepożądane produktu leczniczego to: każde niekorzystne i niezamierzone działanie produktu leczniczego, występujące podczas stosowania dawek zalecanych
• związane z mechanizmem działania leku
• inne – reakcje alergiczne,
– idiosynkrazje (zwiększona wrażliwość osobnicza)
– interakcje pomiędzy różnymi lekami lub pożywieniem
Indeks terapeutyczny
Azatiopryna ma niski indeks terapeutyczny
Indeks terapeutyczny - stosunek dawki leku wywołującej objawy toksyczne do dawki wywołującej efekt terapeutyczny. Im większy IT tym bezpieczniejszy lek Na przykład leki cytostatyczne, ze względu na fakt, że ich zadaniem jest niszczenie żywych komórek organizmu mają bardzo wąski (wynoszący ok. 0,25) zakres. W badaniach klinicznych leków IT określa się badając stosunek LD50 (stężenia leku, które jest śmiertelne dla połowy badanej populacji) do DE50 (stężenia leku, które wywołuje pożądany efekt terapeutyczny u połowy badanej populacji). Wykorzystuje się też stosunek LD25 do DE75.
Działanie niepożądane azatiopryny
Poważne działania niepożądane
• Hematologiczne
• Ze strony przewodu pokarmowego
A także
• Zwiększone ryzyko – infekcji
– rozwoju nowotworu
Częstość wystąpienia i nasilenie działania niepożądanego zależy od dawki leku, czasu trwania terapii, schorzenia podstawowego, leczenia stosowanego w tym samym czasie, aktywności TPMT metylotransferazy tiopuryny
Działania niepożądane azatiopryny
Hematologiczne
• Bardzo częste (10% lub więcej) supresja szpiku kostnego, leukopenia
• Częste (1-10%) anemia, trombocytopenia
Zwiększone ryzyko wystąpienia supresji szpiku kostnego dotyczy pacjentów z niską lub brakiem aktywności TPMT (metylotransferazy tiopuryny)
Śmierć z powodu pancytopenii dotknęła pacjentów z całkowitym brakiem aktywności TPMT
TPMT metylotransferaza tiopurynowa
metylotransferaza tiopuryny
• Duży polimorfizm genetyczny
• Niedobór enzymu - wzmożona toksyczność (szpik)
• Dziedziczenie kodominujące
• Aktywność enzymu:
• Normalna 80%
• Niska 10% (brak aktywności 0,5%)
• Wysoka 9%
Oznaczenie aktywność TPMT przed rozpoczęciem leczenia
• dostosowanie indywidualnej dawki dla pacjenta
• zmniejsza ryzyko uszkodzenia szpiku
Działania niepożądane azatiopryny
z przewodu pokarmowego
• Bardzo częste (10% lub więcej) nudności,
wymioty
• Rzadkie (0,1 – 1%) biegunka, zapalenie
trzustki
Działania niepożądane azatiopryny
onkologiczne
Pacjenci po przeszczepach
• rak szyjki macicy,
• mięsak Kaposiego,
• non-Hodgkin lymphoma,
• rak kolczystokomórkowy
Funkcja wątroby
Pacjenci po przeszczepach częściej niż
leczeni z innych powodów
• Cholestaza
• ↑ bilirubina
• ↑ transaminazy
• Nekroza hepatocytów
objawy dermatologiczne
Ekspozycja na słońce, jasna skóra, czas
trwania kuracji, terapia po przeszczepie
narządów mają wpływ na wystąpienie
objawów skórnych
• Częste (1-10%) Łysienie. Przerzedzenie
rzadko całkowita utrata włosów. (prawdopodobnie jako skutek działania cytoststycznego)
Nadwrażliwość
• Rzadkie (0,1-1%) zesp Stivens-Johnson,
TEN
2005 r
• 48 letnia pacjentka, pracująca w kwiaciarni
• Dgn: wyprysk kontaktowy rąk
• W badaniach testowych (zastaw podstawowy testów płatkowych, dodatkowo preparaty używane w pracy zawodowej, testy
punktowe) nie wykazano alergicznej nadwrażliwości kontaktowej i natychmiastowej
• Leczona wcześniej jedynie z niewieką poprawą – miejscowo: kortykosteroidy, mocznik, dziegcie;
– ogólnie: leki p/histaminowe, krótka terapia kortykosteroidami
• Do terapii włączono azatioprynę w dawce 150mg/dobę
• Przed terapią badania: – morfologia, funkcja wątroby i nerek prawidłowe. Brak możliwości
wykonania badania aktywności TPMT metylotransferazy tiopuryny
• 7 dzień terapii badania: – morfologia, biochemia krwi bez odchyleń od normy
• 17dzień terapii – obserwacja chorej – wzmożona utrata włosów
• 21 dzień terapii – leukopenia (700/mm3) agranulocytoza (35/mm3), osłabienie,
temp 37,2
Odstawienie azatiopryny
• Po kolejnych 10 dniach utrata wszystkich włosów
Terapia G-CSF (czynnik wzrostu
granulocytów), kortykosteroidy, antybiotyk,
lek p/grzybiczy
– Po 10 dniach leczenia – powolna odbudowa
układu granulocytarnego
– Po 21 dniach parametry morfotyczne krwi w
normie
– Początek odrostu włosów po 3 miesiącach od
zaprzestania podawania azatiopryny
Interakcje lekowe
• Allopurinol stosowany w dnie moczanowej
- inhibitor oksydazy ksantynowej
XO
Oksydaza ksantynowa
•Hamowana aktywność enzymu przez allopurinol –
wzmożona toksyczność (szpik)
•Objawy hematologiczne po 4-6 tygodniach terapii
dwoma lekami
Interakcje lekowe
• Zwiększa oporność na warfarynę (pacjenci
wymagają wyższej dawki warfaryny w trakcie leczenie
azatiopryną – obserwowano krwawienia po zaprzestaniu
podawania azatiopryny i utrzymaniu dawki warfaryny)
• Sulfasalazyna – zaburzenia hematologiczna
Azatiopryna w ciąży
• Kategoria D – istnieje ewidentne ryzyko uszkodzenia płodu, lecz
korzyści wynikające ze stosowania tego leku u kobiet w ciąży mogą usprawiedliwiać
podanie leku; stany zagrażające życiu, poważne choroby w których inne
bezpieczniejsze leki nie są skuteczne Lek podaje się jedynie wówczas gdy korzyść
wynikająca z jego zastosowania usprawiedliwia ryzyko względem płodu.
Ale w niedojrzałej wątrobie płodu brak enzymu biorącego
udział w przemianie 6-MP do aktywnych metabolitów
(pewna ochrona płodu we wczesnej ciąży) • Liczne obserwacje u pacjentek po przeszczepach nerek, wątroby SLE
leczonych azatiopryną bez uszkodzeń płodu
• Obserwowano porody przedwczesne oraz niską wagę urodzeniową
• Wskazywano na zależne od dawki azatiopryny wrodzone malformacje u
3-9% noworodków ( 3% w całej populacji)
AZA nie powinna być stosowana w czasie laktacji
Azatiopryna
stosowanie u dzieci
• Opisywano dobry efekt terapeutyczny u dzieci
• Wydaje się być lekiem dobrze tolerowanym u dzieci, działania niepożądane są takie same jak u dorosłych
• Ze względu na działanie immunosupresyjne, zwiększone zagrożenie infekcjami i rozwojem nowotworów, terapia powinna być stosowana tylko w przypadkach nie reagujących na inne terapie, oraz ograniczona do kilku miesięcy lub roku.
Azatipryna dawkowanie leku i monitorowanie leczenia
Azatiopryna dostępna w tabletkach 50mg
• Przed leczeniem wskazane oznaczenie aktywności
TPMT (metylotransferazy tiupuryn)
– Ustalenie odpowiedniej dawki
– Odstąpienie od leczenia przy całkowitym braku aktywności enzymu
• Przed leczeniem: TPMT, test ciążowy, morfologia, bad. biechemii krwi (funkcja wątroby i nerek)
• W trakcie leczenia – przez 2 m-ce
• morfologia co 14 dni, biochemia co 1 m-c
• morfologia co 7 dni jeżeli nie oznaczono aktywności TPMT
– Nastepnie kilka miesiecy • Badania 1x w miesiacu
– Nastepnie • Badania 1x na 3 miesiace
Azatipryna dawkowanie leku i monitorowanie leczenia
Dawka terapeutyczna u dorosłych i dzieci 1-3mg/kg mc
Efekt terapeutyczny obserwowany jest po kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia leczenia
Jeżeli nie oznaczono aktywności TPMT (metylotransferazy tiupuryn)
• Rozpoczynacie terapii od niskiej dawki 50mg/dobę
• Kontrola morfologii krwi 1 x wygodniu lub czesciej przez pierwsze 2 misiące terapii
• Badanie aktywności TPMT można
wykonać w laboratoriach ALAB met. HPLC
(wykonuje się w Niemczech – materiał
przesyła laboratorium ALAB)
• Cena badania 109 zł
Dziękuje za uwagę