Asociación entre polimorfismo de nucleótido simple de genes

MUTYH, hOGG1 y NEIL1, y depresión

Association between single nucleotide polymorphisms of MUTYH,hOGG1 and NEIL1 genes, and depression

Piotr Czarny, Dominik Kwiatkowski, Piotr Galecki, Monika Talarowska, Agata Orzechowska, Kinga Bobinska, Anna Bielecka-Kowalska, Janusz Szemraj, Michael Maes, Kuan-Pin Su, Tomasz Sliwinski.Universidad de Lodz, Departamento de Genética Molecular, Polonia.Universidad Médica de Lodz, Departamento de psiquiatría de adultos, Polonia.Centro médico privado “Akoria”, Polonia.Universidad médica de Lodz, Departamento de bioquímica médica, Poloina.Centro estratégico de investigación IMPACT, Universidad de Deakin, Facultad de Medicina, Barwon Health, Geelong, Australia.Departamento de psiquiatría, Universidad de Chualongkorn, Bangkok, TailandiaPrograma de postgrado de ciencias de la salud, Centro de ciencias de la salud, Universidad estatal de Londrina, Brasil.Departamento de psiquiatría y laboratorio de interfaz mente-cuerpo (Lab-MBI), Hospital médico universitario de China, Taichung, Taiwan.

Información del artículo:

Historia del artículo: Recibido el 11 de marzo del 2015; admitido en forma revisada el 11 de mayo de 2015;

aceptado el 22 de mayo de 2015; aprobado en línea el 3 de junio de 2015.

Palabras clave: Depresión, Glicosilasas, BER, reparación del ADN y daño del ADN.

Resumen:

Antecedentes: Elevados niveles oxidativos, modifican bases de ADN y disminuye la eficiencia de reparar el

daño oxidativo del ADN encontrado en pacientes con trastornos de depresión, incluyendo el tipo recurrente

(rDD). Las glicosilasas están involucradas en la reparación de base de escisión (BER), la cual elimina el daño

oxidativo del ADN. Por lo tanto, nuestro genotipo de polimorfismo de nucleótido simple (SNPs) de los genes

que codifican tres glicosilasas son: hOGG1, MUTYH y NEIL1.

Métodos: Se seleccionaron tres polimorfismos: c.977C>G – hOGG1 (rs1052133), c.972G>C – MUTYH

(rs3219489) y c.*589G>C – NEIL1 (rs4462560). Un total de 555 muestras de ADN (257 casos y 298 controles)

usando un sondeo de genotipo TaqMan.

Resultados: El genotipo C/C y el alelo C de c.*589G>C disminuyó el riesgo de que ocurriera un rDD, mientras

que el genotipo G/G y alelo G del mismo SNP incrementaron el riesgo. El polimorfismo tuvo una fuerte

asociación con una depresión de inicio temprano (pacientes con su primer episodio con menos de 35 años de

edad) más que con una depresión de inicio tardío (primer episodio mayor o igual de 35 años de edad). No se

encontró ninguna diferencia significativa en la distribución de los alelos y genotipos de otros SNP; sin

embargo el genotipo de c. 972G>C incrementó el riesgo de inicio tardío de rDD. Encontramos que el genotipo

combinado C/C-C/C de c.977C>G y c.*958G>C redujeron significativamente el riesgo de rDD.

Limitaciones: limitado tamaño de muestra y homogeneidad étnica de la población estudiada.

Conclusión: Este es el primer estudio que muestra que SNPs de genes involucrados en la reparación de

ADN, particularmente en la vía BER, que puede modular el riesgo de rDD. Estos resultados apoyan la

hipótesis de la participación de los mecanismos de reparación del ADN en la patogénesis de la depresión.

Abreviaturas: RDD, desorden de depresión recurrente; IL-1B, interleucina-1b; IL-8, interleucina-8; NLR, Receptor de reconocimiento; PBMCs, células periféricas mononucleares de sangre; mtROS, especies reactivas de oxígeno mitocondrial; 8-oxoG, 8-oxoguanina; SNPs, polimorfismo de nucleótido simple; hOGG1, 8-oxoguanina glicosilasa humana 1; MUTYH, MutY E. coli homologo; NEIL1, nei endonucleasa tipo-VIII 1; HDRS, Escala de clasificación de depresión de Hamilton ; CIDI, Entrevista Diagnóstica Internacional compuesta; NCBI dbSNP, Centro Nacional de Información biotecnológica de base de datos de Polimorfosis nucleótida simple; RT-PCR, reacción de cadena polimerasa en tiempo real; HWE, equilibrio de Hardy -Weinberg; OR, proporción de posibilidades; CI, intervalo de confianza; AP, sitio apurínico/pirimidínico; FapyG, 6-diamino-4-hidroxi-5-formamidopirimidina; FapyA, 4,6diamino-5-formamidopirimidina; NTH1, trehalosa neutral1.

1. Antecedentes

Un creciente cuerpo de evidencias indican que la inflamación puede desempeñar un papel importante en la patogénesis de trastornos de depresión (incluyendo el trastorno recurrente de depresión (rDD)) (Gardner y Boles, 2011). Se incrementaron los niveles de citosinas pro-inflamación encontradas en pacientes deprimidos (Maes et al., 1993; Rawdin et al., 2013). Activación de dos de estas citosinas, interleucina-1b (IL-1B) e interleucina-8, están hechas por un inflamasoma – un complejo de proteínas receptoras de tipo NOD (NLR) – y una expresión elevada de uno de NLRs- NLRP3- detectado en células periféricas mononucleares de la sangre (PBMCs) de pacientes deprimidos. (Leemans et al., 2011; Alcocer-Gómez et al., 2014).Se ha sugerido que NLRP3 pude estar involucrado en la respuesta del daño de ADN (DDR). Este noqueo expresa el incremento de BER y genes de reparación de doble filamento, y disminuye la apoptosis en células dendríticas de murino (subfamilias de roedores) expuesto a genotóxico y estrés oxidativo, por tanto el NLRP3 puede suprimir la reparación de daños en el ADN e induce apoptosis mediada por p53 (Licandro et al., 2013). De acuerdo con esto, un elevado nivel de 8-oxoguanina (8-oxoG), el cual es un marcador de daño oxidativo, fue encontrado en suero, orina y linfocitos de pacientes con depresión clínica, así como la depresión coexistiendo con otras enfermedades no mentales. (Irie et al., 2001; Forlenza and Miller, 2006; Irie et al., 2003; Maes et al., 2009; Wei et al., 2009; Kupper et al., 2009). Por otra parte, niveles urinarios de 8-oxoG de trabajadores de oficina japoneses no fueron asociadas con síntomas de depresión leve (Yi et al., 2012). Nuestros resultados obtenidos mediante el uso de ensayo piloto mostro que el PBMCs aislado de pacientes con rDD tuvieron más ADN dañado, incluyendo una modificación oxidativa de purinas y pirimidinas, cuando se comparó con PBMCs de un grupo control (Czarny et al., 2015). Por otra parte, también revelamos a las células reparadoras de daño oxidativo inducido por peróxido de hidrógeno en una menor eficacia que las células de control.El deterioro de la vía de reparación de base de escisión del ADN (BER), el cual es responsable de reparar el daño oxidativo, puede ser asociado con una neurofisiología patológica de la depresión. Por lo tanto, en este escrito se examina la relación entre polimorfismo de nucleótido simple (SNPs) de glicosilasas involucradas en BER: c.977C>G (rs1052133) de hOGG1 (8-oxoguanina glicosilasa humana 1), c.972G>C (rs3219489) de MUTYH (MutY E. coli homólogo, codificando la proteína MUTYH), c.*589G>C (rs4462560) of NEIL1 (nei endonucleasa tipo-VIII 1) y la incidencia de depresión, así como la edad en la que ocurre el primer episodio.

2. Métodos2.1 Estudio de sujetos y recolección de datos

El estudio se llevo a cabo en un grupo de 555 sujetos: pacientes con rDD (n=257, edad 5.9 más, menos 12.9) y un grupo de referencia de controles saludables (n=298, edad 49.1 más menos 10.4). Todos los pacientes fueron hospitalizados en el departamento de adultos de psiquiatría de la Universidad médica de Lodz, Polonia. La selección de individuos para el grupo de estudio se llevó a cabo al azar sin tomar una muestra de reemplazo.Los pacientes fueron seleccionados basándose en su criterio de inclusión para la línea de ED y rDD en ICD-10 (F32.0-7.32.2, F33.0-F33.8) (Organización mundial de la salud, 1992). La presencia de ejes I y II de trastornos, aparte de los episodios depresivos y el diagnostico de trastornos somáticos y lesiones del sistema nervioso central fueron considerados como criterios de exclusión. Otro criterio de exclusión incluían: enfermedades inflamatorias y autoinmunes y una renuencia para dar el consentimiento informado. Para todos los sujetos, una historia clínica se obtuvo antes de su participación usando una entrevista diagnóstica internacional compuesta (CIDI) (Pattern, 1997).Todos los sujetos estaban libres de enfermedades médicas, incluyendo infecciosas e inflamatorias o reacciones alérgicas. Ninguno de los sujetos de control o pacientes deprimidos fueron tratados con fármacos conocidos que influyen en el metabolismo de lípidos, respuestas inmunes o funciones endócrinas. Ninguno de los pacientes era bebedor o fumador crónico, y ninguno había consumido drogas psicotrópicas. Se informó de un consentimiento informado escrito para la participación en el estudio de cada sujeto, de acuerdo con el protocolo aprobado por el Comité Bioético de la Universidad de Lodz (No. RNN/70/14/KE).

Tabla 1. Distribución de genotipos y alelos de c.977C>G, c.972G>C y c.*958G>C y el riesgo de rDD.Genotipo/alelo Número/ Frecuencia OR crudo OR ajustado

P0.05 junto con los correspondientes ORs están en negrita.*OR ajustado por sexo

2.2 Selección de polimorfismos de nucleótidos simplesPara elegir los SNPs se usó un dominio público del Centro Nacional para la información Biotecnologica de la base de datos de Plimorfismo de nucleótido simple (NCBI dbSNP) en http://www.ncbi.nlm.nih. gov/snp (Bethesda, MD, USA). Se seleccionaron polimorfismos que se habían conocido distribuidos en la población Europea, su menor frecuencia de alelos es mayor que 0.05 (población remitente ID: HapMap-CEU) y están localizados en la codificación o región reguladora de los genes: c.977C>G, está localizado en la región de codificación del gen hOGG1y causando la sustitución de serina a cisteína en el codón 326 de la proteína, c.972G>C está localizado en el exón de MUTYH y causando la sustitución de glutamina por histidina en el codón 324, y c.*589G>C y está situado cerca del extremo de 3´ de NEIL1. Otra razón de elegir fue el hecho que c.977C>G y c.972G>C son los polimorfismos estudiados más frecuentemente de hOGG1 y MUTYH, respectivamente.

2.3 Extracción de ADNEl ADN genómico fue extraído de sangre venosa usando un mini kit de sangre (Biotecnología A&A, Gdynia, Polonia) y se almacenó a -20C en tampón Tris (10 mm Tris-HCI ph 8.5) La pureza de las muestras de ADN se midió espectrofotométricamente, mediante el cálculo de ración entre absorbancia a 260 nm y 280nm.

2.4 GenotipadoEl genotipado para escoger SNPs fue realizado utilizando TaqMan Ensayo de genotipado SNA y TaqMan Fast Universal PCR Master Mix (Tecnologías de la vida, Carlsbad, CA, USA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La reacción se lleva a cabo en Bio-Rad CFX96 tiempo real, sistema de detección PCR y se analizaron en el administrador de CFX Software (Laboratorios Bio-Rad Inc., Hércules, CA, USA).

2.5 Análisis EstadísticoLos cálculos estadísticos fueron hechos por el uso de dos paquetes de software estadísticos: SigmaPlot 11.0 y Statisitca 12 (Systat Software Inc., San Jose, CA, USA y Statsoft, Tulsa, OK, USA, respectivamente). Se utilizó la prueba de Chi-cuadrado para comprobar si los SNPs estudiados tenían frecuencias de genotipo de acuerdo con el equilibrio de Hardy- Weinberg (HWE). El modelo múltiple de regresión logística incondicional, se utilizó para evaluar la asociación entre caso/control y cada polimorfismo por la medición de odds ratio (OR), estos correspondieron a un intervalo de confianza (CI) de 95%. Además el OR fue ajustado por sexo, ya que las mujeres tienen un doble riesgo de depresión en comparación con los hombres (Kessler, 2003).

3. Resultados

3.1 Polimorfismos nucleótidos simples de genes de codificación ADN glicosilasas y el riesgo de trastorno de depresión recurrente.

Tabla 1 presenta la distribución de genotipos y alelos de c.977C>G – hOGG1, c.972G>C – MUTYH, y c.*589G>C- NEIL1 en pacientes deprimidos y de control. No se encontró

ninguna diferencia estadística significativa en la distribución de genotipos y alelos de hOGG1 y MUTYH de SNPs entre estos dos grupos. Sin embargo el genotipo C/C y el alelo C de c.*589G>C- NEIL1 fueron correlacionados negativamente con la depresión, mientras que el genotipo G/G y el alelo G del mimo SNP fueron correlacionados positivamente con el trastorno. La distribución de los genotipos estaba de acuerdo con HWE.

3.2 Polimorfosis nucleótido simple de genes de codificación ADN glicosilasas y la edad del primer episodios de trastorno de depresión recurrente.

Para evaluar si los polimorfismos estudiados están asociados con la edad a la cual ocurre el primer episodio, se dividieron los pacientes en dos grupos – quienes tuvieron su primer episodio antes de los 35 años de edad (marcados como depresión de inicio temprano) y quienes tuvieron su primer episodio a los 35 años de edad o después (marcados como depresión de inicio tardío). Los resultados están mostrados en la Tabla 2. No se encontró ninguna diferencia significativa en la distribución de genotipos y alelos de c.977C>G- hOGG1. El genotipo G/G de c.972G>C- MUTYH fue asociado solo con depresión de inicio tardío. En el caso de c.*589G>C- NEIIL1 se encontró que ambas, de inicio temprano e inicio tardío tuvieron una correlación positiva con el alelo G y una correlación negativa con el alelo C. Sin embargo, solo la depresión de inicio temprano fue asociada con el genotipo G/G y correlacionado negativamente con el genotipo C/C.

3.3 Interacción gen-gen y el riesgo de un trastorno de depresión recurrente

También se evaluó si los genotipos combinados de los polimorfismos estudiados están asociados con que ocurra rDD y los resultados son presentados en la Tabla 3. Encontramos que el genotipo C/C-C/C de c.977C>G- hOGG1 y c.*589G>C- NEIL1 disminuyeron el riesgo de depresión, mientras el genotipo C/C-G/G de la misma combinación de polimorfismos incrementaron el riesgo de la enfermedad. En caso de C.972G>C-MUTYH y c.*589G>C-NEIL1 genotipos combinado C/C-C/G y C/G-G/G fueron asociados con la ocurrencia de rDD. No hubo diferencias estadísticas en la distribución del genotipo combinado de c.977C>G-hOGG1 y c.972G>C- MUTYH. Tampoco se encontró una correlación estadística entre genotipos combinados de los tres SNPs estudiados y la ocurrencia de depresión (los datos no se muestran).

4. DiscusiónEste es el primer estudio que muestra que los SNPs de genes involucrados en la reparación de ADN, particularmente en la vía BER, pueden modular el riesgo de rDD. Nuestro equipo y otros encontramos la modificación oxidativa de bases de ADN y otros tipos de daños del ADN en pacientes con depresión clínica y/o con depresión coexistente con otros trastornos no mentales (Forlenza and Miller, 2006; Irie et al., 2003; Maes et al., 2009; Wei et al., 2009; Kupper et al., 2009; Irie et al., 2001; Czarny et al., 2015). También revelamos que los pacientes con daño oxidativo reparado son menos eficientes que los control, lo que puede indicar daño en la vía BER (Czarny et al., 2015). En este estudio

genotipamos SNPs de tres genes codificantes de glicosilasas, las cuales eran enzimas esenciales para un adecuada operación de BER. Reconocimos el daño o la modificación química de la base del ADN y extirpamos dejando el sitio apurinico/apirimidínico (AP). Este sitio AP es entonces modificado por AP- endonucleasa o por glicosilasa con dicha actividad para crear un 3´- OH libre final, adecuado para el ADN polimerasa. Después de la síntesis de reparación, sellos de ADN ligasa cortan la hebra y por lo tanto finaliza el proceso de reparación. Lo importante es el hecho de que algunas variantes de SNPs de genes de codificación de proteínas involucrados en BER pueden tener un impacto negativo en la reparación del daño oxidativo del ADN (Erculj et al., 2010; Zielinska et al., 2011).El polimorfismo de –c.977C>G- está localizado en el exón de hOGG1. Este gen codifica glicosilasa que reconoce y remueve las bases de ADN modificadas oxidativamente, principalmente 8-oxoG emparejado con citosina, pero también el 8-oxoadenida emparejado con citosina así como foramidopirimidina (fapy)- guanina y metil-fapy-guanina (Bjorâs et al., 1997; Boiteux and Radicella, 1999). Ha sido reportado que las céllas HeLa que expresan la variante Cys326 bajo la condición característica para la inflamación, teniendo significativamente bajo ritmo de reparación en la oxidación del ADN que las células que expresan un variante Ser326 (Moritz et al., 2014). Por otra parte otro estudio mostró que la variante Cys326 reparó el daño 3 o 4 veces más lento que una segunda variante de hOGG1 (Zielinska et al., 2011). Este SNP también fue asociado con la ocurrencia de varios tipos de cáncer incluyendo cáncer de estómago y pulmón (Hunget al., 2005; Takezaki et al., 2002). De acuerdo con nuestro conocimiento hay nuevos reportes sobre la asociación entre el c.977C>G y trastornos mentales.La segunda señal positiva en este reporte es c.972G>C causando la sustitución de glutamina por histidina en el codón 324 de MUTYH. Estas glicosilasas remueven 8-oxoG, cuando emparejan con adenina después de la replicación del ADN. Fue encontrado que la variante de H324 es 36% menos activa que un tipo libre (Ali et al., 2008). Por otra parte, el c.972G>C incrementó el riesgo de cáncer de pulmón y colonrectal, así como una enfermedad renal de etapa terminal (Miyaishi et al., 2009; Tao et al., 2008; Cai et al., 2012). Hasta donde nos concierne, este SNP no fue correlacionado previamente con ningún desorden mental. Nuestros resultados mostraron una relación no significativa con rDD (tabla 1). Sin embargo se encontró una asociación entre la depresión de inicio tardío y el genotipo G/G, mientras cierta asociación no existe en la depresión de inicio temprano (Tabla 2, p=0.033 y p=0.316, respectivamente). Así, uno puede especular que esto está menos involucrado en la patogénesis y solo en conjunto con otros factores pueden contribuir a desarrollar una depresión más adelante en la vida.Finalmente, el polimorfismo significativo de –c.*589G>C está localizado cerca del final de 3´ de un gen NEIL1 codificante. Este ortólogo de mamífero de enzima NEI fue recientemente descubierto por ser una importante glicosilasa participando en la reparación del daño oxidativo del ADN (Hazra et al., 2002). NEIL1 detectó y removió 8oxoG, 5-5 hidroxiuracil, hidroxicitosina, 2-6 diamino-4-hidroxi-5-formamidopirimidina (FapyG), 4,6-diamino-5-formamidopirimidina (FapyA) y (5s-6R) glicol timina, los últimos dos, los cuales no pueden ser removidos por OGG1 o trehalasa neutral 1 (NTH1) (Grin et al., 2010; Rosenquist et al., 2003). Además, células madre embrionarias con knock out

NEIL1 fueron sensibles incluso a niveles bajos de radiación gamma (Rosenquist et al., 2003). Esta glicosilasa también fue descubierta por ser importante en la preservación de funciones cognitivas y proteger contra la disfunción cerebral o muerte después de un accidente cerebrovascular isquémico en modelos de ratones comparándolo con un tipo libre y NEIL1 deficiente (Canugovi et al., 2012). Esta es la razón por la que quizás incrementaron los niveles de 5-hidroxiuracil en el cerebro liso mitocondrial y lesiones Fapy en tejido del cerebro de ratón NEIL (Canugovi et al., 2012; Chan et al., 2009). Además, en el mismo modelo, incrementaron los niveles de daño del ADN mitocondrial detectado en el hígado (Vartanian et al., 2006). Dado que las células cerebrales exigen gran cantidad de energía para el buen funcionamiento, cualquier daño en la mitocondria o en el ADN puede dar lugar a anomalías. Los resultados obtenidos en la deficiencia de NEIL1 de ratón, sugiere que esta proteína es un importante componente de DDR mitocondrial, y su deterioro puede resultar en un incremento en la vulnerabilidad del estrés oxidativo y daño cerebral. Aunque la influencia exacta de los SNP estudiados en la expresión o plegamiento de las proteínas es desconocido, se reveló que puede servir como un predictor de riesgo de la toxicidad inducida por la radiación durante radioterapia definitiva de pacientes con cáncer de esófago (Chen et al., 2013). De acuerdo con nuestros conocimientos ninguno de los polimorfismos NEIL fueron estudiados en un contexto de enfermedades mentales. Se encontró que el genotipo C/C y el alelo C de c.*589G>C disminuyo el riesgo de la ocurrencia de depresión (Tabla 1; p=0.02 y p=0.05, respectivamente), mientras que el genotipo G/G y el alelo G incrementan el riesgo (Tabla 1; p=0.014 y p=0.005, respectivamente). Estos resultados son consistentes con el trabajo previamente citado de Chen et.al, como el genotipo G/G tiene significativamente un alto riesgo de toxicidad esofágica inducida por la radiación aguda, y la neumonitis por la misma causa en comparación con los genotipos C/C y C/G (Chen et al., 2013). Esto puede indicar que la variante G afecta de alguna manera la funcionalidad de NEIL1. También se estudió la posible correlación entre c.*589G>C- NEIL1 y el inició de la depresión, y se descubrió alta correlación de los alelos con el inicio temprano que con el inicio tardío (Tabla 2; p=0.005 y p=0.033, respectivamente). Que es más, el genotipo C/C ligeramente disminuyó el riesgo de aparición temprana de rDD, mientras que el genotipo G/G incrementó fuertemente el riesgo (Tabla 2; p=0.039 y p=0.004, respectivamente). Estos dos genotipos no se asociaron con una depresión de inicio tardío (Tabla 2; p=0.051 y p=0.185, respectivamente). Esto resultados sugieren que este polimorfismo está más involucrado en patogénesis de rDD, que los SNP estudiados de MUTYH. Porque el c.*589G>C-NEIL1 está más asociado con una depresión de inicio temprano que con una de inicio tardío, con esto se puede especular que esto es responsable para la aparición temprana de la depresión. Así, es posible que este SNP no necesite otro factor no genético el cual pueda inducir depresión en la edad adulta.También se verificaron si los genotipos combinados de polimorfismo estudiados están asociados con depresión. Aunque no se encontró una correlación estadística significativa entre el c.972G>C-hOGG1 y depresión, el genotipo combinado C/C-C/C de este SNP y el c.*589G>C- NEIL1 disminuyeron fuertemente el riesgo de depresión (Tabla 3; p=0.05), mientras el genotipo C/C-G/G de la misma combinación de SNP incrementaron moderadamente el riesgo (Tabla 3; p=0.018). Esto indica, que el c.972G>C- hOGG1

puede tener un impacto limitado en el riesgo de que ocurra un rDD, pero el genotipo C/C en conjunto con otros factores genéticos puede incrementar significativamente el riesgo. Si suponemos- especialmente a la luz de los informes indicando una disfunción mitocondrial en la depresión- que el ADNmt dañado puede jugar un papel importante en la patogénesis de enfermedades que el daño de su homólogo nuclear, nuestros resultados pueden apoyar esta tesis debido a un hecho que el c.972G>C causa sustitución amino ácida solo en isoforma de hOGG1 involucrado en el BER nuclear (Blasiak et al., 2012; Hashiguchi et al., 2004, AlcocerGómez et al., 2014). Dado que las células cerebrales son especialmente propensas a ROS debido a su alta tasa metabolica, su DDR debe trabajar al máximo. Por lo tanto, variantes de proteínas de codificación de genes con su eficacia alterada involucradas en mantener el genoma mitocondrial, incluido NEIL, pueden conducir a la acumulación de ADNmt dañado, mutación de cadena de genes de codificación de proteínas de respiración, incrementando la producción de ROSmt y un ciclo vicioso oxidativo mitocondrial (Hiona y Leeuwenburgh, 2008). En caso de los genotipos combinados de c.972G>C- MUTYH y c.*589G>C-NEIL1 los variantes C/C C/G y C/G G/G incrementan ligeramente el riesgo de rDD (Tabla 3; p=0.047 y p=0.034), sin embargo lo anterior tiene una asociación representada al borde de la línea. No se encontró ninguna correlación entre genotipos combinados de c.972G>C-hOGG1/ c.972G>C- MUTYH y depresión (Los datos no se muestran).Somos plenamente conscientes de las limitaciones de nuestro trabajo. Primero y principalmente, el tamaño de la muestra fue relativamente pequeño, aunque debe ser señalado que estudios similares con respecto a la depresión tenían grupos de estudio comparables (van West et al., 2006; Szczepankiewicz et al., 2014). La segunda limitación es la homogeneidad étnica de la población estudiada, por lo tanto los resultados no se pueden extrapolar a la población mundial en general.

5. ConclusiónSe mostró por primera vez que los SNPs de genes involucrados en la reparación de ADN, particularmente la via BER, puede modular el riesgo de que ocurra depresión. Encontramos que el genotipo C/C y el alelo C del c.*589G>C-NEIL1 disminuye el riesgo de rDD, mientras el genotipo G/G y alelo G del mismo SNP incrementa el riesgo. También se encontró una fuerte asociación de este polimorfismo con una depresión de inicio temprano que con una de inicio tardío. Por lo tanto este polimorfismo en el gen NEIL1 puede ser considerado como un marcador independiente para que ocurra depresión. Los otros dos SNPs – c.972G>C-hOGG1 y c.972G>C- MUTYH- puede modular el riesgo de rDD solo en un grado menor, si los hubiera. Nuestros resultados también apoyaron la hipótesis que la reparación y daño del ADN pueden estar involucrados en la patogénesis de la depresión.

Conflicto de InterésNinguno

Papel de la financiaciónNinguno

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Tabla 2. Distribución de genotipos y alelos de c.977C>G, c.972G>C y c.*589G>C y el riego de un inicio temprano rDD o un inicio tardío rDD

Tabla 3. Interacciones gen-gen de los polimorfismos estudiados y el riesgo de rDD.