Analiza genetycznych przyczyn niepowodzeń ciążowych u par

z poronieniami i urodzeniem dziecka martwego lub żywego

z wadami wrodzonymi

Analysis of genetic causes of reproductive failures in couples with spontaneous abortions, and still birth or live children with congenital malformations

Magdalena Pasińska1, Olga Haus1,2, Grzegorz Ludwikowski3, Małgorzata Drożniewska1, Ewa Duszeńko2, Małgorzata Piotrowicz4

1Katedra i Zakład Genetyki Klinicznej CM UMK w Bydgoszczy Kierownik: prof. dr hab. n. med. O. Haus2Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we WrocławiuKierownik: prof. dr hab. n. med. K. Kuliczkowski3Katedra i Klinika Położnictwa i Chorób Kobiecych CM UMK w BydgoszczyKierownik: prof. dr hab. n. med. W. Szymański 4 Zakład Genetyki, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w ŁodziKierownik: dr hab. n. med. L. Jakubowski

Wstęp. Częstość wad u żywo urodzonych noworodków wynosi od 0,94 do 4%, u martwo urodzonych jest kilkakrotnie większa i wynosi od ok. 9 do 20%. Spośród wad o znanej etiologii ok. 35% jest spowodowanych przez czynniki wyłącznie genetyczne. Cel pracy. Celem pracy była analiza genetycznych przyczyn niepowodzeń ciążowych u par z poronieniami i urodzeniem dziecka martwego lub żywego z wadami wrodzonymi, z uwzględnieniem rodzaju wad płodów i noworodków oraz kariotypów rodziców. Materiał i metody. Analizę kariotypu rodziców przeprowadzono na podstawie uzyskiwanych z 72 godzinnych hodowli limfocytów krwi obwodowej chromosomów metafazowych wybarwionych w technice GTG oraz, w pojedynczych przypadkach, w technice FISH. Wyniki. Wśród 59 par u 7 (11,85%) rozpoznano aberracje strukturalne. U 1 kobiety stwierdzono t(3;10)(p21;q21). Pozostałe translokacje zrównoważone rozpoznano u mężczyzn: t(4;13)(q34;q31), t(10;22)(p11.2;q13), t(3;14)(p25;q24), t(13;18)(q14;q21.1). Ponadto u 1 kobiety rozpoznano translokację robertsonowską; t(14;21)(q10;q10), a u innej niezidentyfikowaną aberrację chromosomu 16. Poznanie etiologii niepowodzeń ciążowych pozwala na zwiększenie efektywności zarówno poradnictwa genetycznego, jak i zapobiegania kolejnym niepowodze-niom.

Słowa kluczowe: wady wrodzone, aberracje chromosomowe, niepowodzenia ciążowe

Introduction. The frequency of congenital malformations in live born infants varies between 0.4 up to 4%. The frequency of the same in stillborns is higher and varies from 9 up to 20%. About 35% of defects of determined etiology are caused by exclusively genetic factors. The aim. The aim of this report was an analysis of genetic causes of reproductive failures in couples with spontaneous abortions and stillbirths or live births with congenital malformations, with consideration of malformation type in fetus and infant and karyotypes of the parents. Material and methods. The karyotype analysis of the parents was performed on metaphasal or prometaphasal chromosomes, obtained from 72-hour cultures of peripheral blood lymphocytes, GTG banded, and in single cases, by with fluorescence in situ hybridization (FISH). Results. Among 59 pairs, the analysis revealed structural aberrations in 7 (11.85%). In one woman with spontaneous abortion, one healthy child and one acranion diagnosed in 18 hbd, a translocation t(3;10)(p25;q21) was identified. The other balanced translo-cations were present in men: t(4;13)(q34;q31), t(10;22)(p11.2;q13), t(3;14)(p25;q24), t(13;18)(q14;q21.1). In one woman a Robertsonian translocation t(14;21)(q10;q10) was found, an other woman carried an unidentified chromosome 16 aberra-tion. Recognition of causes of reproductive failures make it possible to improve genetic counseling efficacy and prevention of further failures.

Key words: congenital malformations, chromosome aberrations, reproductive failurePediatr Pol 2007; 82 (4): 292–299© 2007 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne

Częstość wad u żywo urodzonych noworodków wy-nosi od 0,94 do 4%. Odsetek noworodków z wada-mi wśród martwo urodzonych jest znacznie większy i wynosi od ok. 9 do 20% [1, 2]. Poprawa opieki nad kobietą ciężarną i opieki okołoporodowej przyczyni-ła się do zmniejszenia chorobowości i śmiertelności

płodów i noworodków z przyczyn innych, niż wady rozwojowe [3, 4].

W około połowie przypadków nie można precyzyj-nie określić etiologii wrodzonych wad rozwojowych. W drugiej połowie zwraca uwagę wysoki odsetek wad o etiologii genetycznej. Spośród wad o znanej etiologii

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów

P R A C A O R Y G I N A L N A

292

ok. 35% jest spowodowanych przez czynniki wyłącz-nie genetyczne (aberracje chromosomowe, mutacje pojedynczych genów), a 50% przez mieszane czynniki genetyczno-środowiskowe (uwarunkowanie wielo-czynnikowe) [1, 2, 4].

Wskazuje to na możliwy sposób działań profilak-tycznych, jakim jest poradnictwo genetyczne dla ro-dzin ryzyka, które ma na celu zapobieganie wystąpie-niu wad u kolejnych dzieci [1–3].

Celem pracy była analiza genetycznych przyczyn niepowodzeń ciążowych u par z poronieniami i uro-dzeniem dziecka martwego lub żywego z wadami wrodzonymi, z uwzględnieniem rodzaju wad płodów i noworodków oraz kariotypów rodziców.

Materiał i metodyGrupę badaną stanowiło 59 par z poronieniami lub z urodzeniem dziecka martwego lub żywego z wadami rozwojowymi. Kobiety były w wieku od 21 do 40 lat (średnia 27,8 lat), mężczyźni od 23 do 44 lat (średnia 32,1 lat). Spośród 59 kobiet 23 poroniły 1 raz, a 25 więcej niż 1. Dwadzieścia pięć kobiet urodziło jedno, a 13 kilkoro dzieci martwych. Dwadzieścia cztery kobie-ty urodziły jedno, a 16 kilkoro dzieci żywych z wadami wrodzonymi. Szesnaście kobiet urodziło co najmniej jedno zdrowe dziecko (tab. 1).

Przeprowadzono analizę retrospektywną doku-mentacji medycznej płodów i noworodków (badanie kliniczne i cytogenetyczne lub prenatalne badanie ul-trasonograficzne i biochemiczne), ocenę ich stanu po-urodzeniowego, a u noworodków zmarłych przepro-wadzono analizę danych protokołu sekcyjnego. Dane dotyczące czasu trwania ciąży, sposobu rozwiązania

ciąży oraz losów 83 noworodków przedstawiono w tabeli 2.

Zgodnie z definicją, straty ciąż do 22 tygodnia kwalifikowano jako poronienie [1, 3, 5]. Zakończenie ciąży przed ukończeniem 37 tygodnia ciąży kwalifiko-wano jako poród przedwczesny, po tym okresie – jako poród o czasie [1, 4, 6]. Martwe urodzenie kwalifiko-wano jako zgon następujący przed całkowitym wyda-leniem lub wydobyciem płodu z ustroju matki – nieza-leżnie od czasu trwania ciąży, gdy po wydobyciu płód nie oddychał, ani nie wykazywał innych oznak życia, jak czynność serca, tętnienie pępowiny lub wyraźne skurcze mięśni zależne od woli [1, 2, 6].

Analizę kariotypu rodziców przeprowadzono na podstawie chromosomów metafazowych lub prometa-fazowych, które uzyskiwano z 72-godzinnych hodowli limfocytów krwi obwodowej. U każdego pacjenta ana-lizowano zgodnie z ICSN 1995, co najmniej 20 metafaz wybarwionych w technice GTG. U 2 pacjentów, u któ-rych stwierdzono obecność aberracji strukturalnych, zastosowano technikę fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (fluorescence in situ hybridization – FISH) do chromosomów metafazalnych w celu uściślenia rozpo-znania cytogenetycznego.

WynikiWśród 59 badanych par u 7 (11,85%) rozpoznano aber-racje strukturalne (tab. 3). U 1 kobiety z poronieniem CI, a w CIII – rozpoznanym w 18 tygodniu płodem bez-czaszkowym, mającej zdrowe dziecko z CII, stwierdzo-no obecność translokacji t(3;10)(p21;q21). Wywiad rodzinny u tej kobiety nie był obciążony. Pozostałe translokacje zrównoważone rozpoznano u mężczyzn.

P R A C A O R Y G I N A L N AMagdalena Pasińska i inni Analiza genetycznych przyczyn niepowodzeń ciążowych u par z poronieniami i...

293

Tabela 1. Dane kliniczne oraz dane z wywiadu rodzinnego i położniczego kobiet, które przebyły martwe lub żywe urodzenie dzieci z wadami oraz poronieniaTable 1. Obstetric and family data of women with a history of miscarriges and births of children (alive or dead) with congenital malformations

Wiek [lata]

Liczba kobiet %

Poronienia Martwe urodzenia Urodzenie dziecka z wadamiUrodzenie zdrowego

dziecka

1x ≥2x Σ % 1x ≥2x Σ % 1x ≥2x Σ % liczba kobiet %

20–25 10 16,9 5 3 8 13,5 3 4 7 11,9 4 2 7 10,2 1 1,7

26–30 27 45,8 12 10 22 37,3 12 7 19 32,2 8 8 16 27,1 6 (2)* 10,2

31–35 19 32,2 5 10 15 25,4 10 2 12 20,3 12 4 16 27,1 7 11,9

36–40 2 3,4 0 2 2 3,4 0 0 0 0 0 2 2 3,4 2 3,4

>40 1 1,7 1 0 1 1,7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Razem 59 100 23 25 48 81,9 25 13 48 64,4 24 16 40 67,8 16 27,2

Legenda:* dzieci z innego związku badanych partnerów, Σ – suma

Pacjentowi z t(4;13)(q34;q31), urodził się syn z liczny-mi wadami wrodzonymi i niezrównoważonym kario-typem, który zmarł w 9 miesiącu życia. Dwie kolejne ciąże u partnerki obumarły w 23 i 18 tygodniu. W obu przypadkach było wykonane badanie kariotypu płodu i w obu stwierdzono duże niezrównoważenie gene-tyczne; w jednym przypadku der(4)t(4;13)(q34;q31), w drugim der(13)t(4;13)(q34;q31). Matka probanda miała dwukrotnie poronienie samoistne i raz urodziła dziecko z licznymi wadami wrodzonymi, które zmar-ło po urodzeniu. Babka probanda ze strony ojca oraz

dwie siostry ojca urodziły dzieci z licznymi wadami wrodzonymi, które zmarły po urodzeniu. Żona pacjenta z t(10;22)(p11.2;q13) z sześciu

ciąż poroniła jedną (CI) w I trymestrze, utraciła drugą (CII) w III trymestrze oraz urodziła dwóch synów z upośledzeniem umysłowym, z których jeden zmarł w 3 miesiącu życia (CIII i CV), i dwie zdrowe córki (CIV i CVI).

Pierwsze dziecko pacjenta z t(3;14)(p25;q24), urodzone siłami natury w 37 tygodniu ciąży, z masą ciała 2000 g, zmarło w 1 dobie z rozpoznaniem wady

P E D I AT R I A P O L S K Atom 82, nr 4, kwiecień 2007

294

Tabela 2. Czas trwania i sposób rozwiązania ciąży, urodzeniowa masa ciała, płeć i punktacja Apgar badanej grupy martwo lub żywo urodzonych noworodkówTable 2. Duration of pregnancy, method of delivery, sex, weight and condition birth (Apgar scale) of stillborn or live newborns with congenital malformations

Martwe urodzenie

Zgon do 7 doby

Zgon do 28 doby

Zgon do 1 roku

Dzieci żyjące Razem

Liczba dzieci % Liczba

dzieci % Liczba dzieci % Liczba

dzieci % Liczba dzieci % Liczba

dzieci %

Wiek zakończenia ciąży [tygodnie]

23–28 28 33,7 8 9,6 2 2,4 – – – – 38 45,8

29–34 8 9,6 4 4,8 1 1,2 3 3,6 1 1,2 17 20,5

35–40 4 4,8 8 9,6 3 3,6 4 4,8 5 6,0 24 28,9

> 40 – – 2 2,4 1 1,2 – – 1 1,2 4 4,8

Sposób zakończenia ciąży

PSN 20 24,1 16 19,3 4 4,8 5 6,0 4 4,8 49 59,0

PSNI 18 24,1 – – 1 1,2 – – – – 19 22,9

PK – – 1 1,2 – – 1 1,2 – – 2 2,4

CC 2 2,4 6 7,2 1 1,2 1 1,2 3 3,6 13 15,7

Masa ciała [gramy]

< 500 16 19,3 5 6,0 – – – – – – 21 25,3

501–1000 10 12,0 2 2,4 2 2,4 – – – – 14 16,8

1001–1500 7 8,4 7 8,4 2 2,4 1 1,2 1 1,2 18 21,7

1501–2000 5 6,0 4 4,8 – – 2 2,4 1 1,2 12 14,5

2001–2500 1 1,2 – – – – – – – – 1 1,2

> 2500 1 1,2 4 4,8 3 3,6 4 4,8 5 6,0 17 20,5

Płeć

męska 17 20,5 11 13,2 4 4,8 4 4,8 4 4,8 40 48,2

żeńska 15 18,1 11 13,2 2 2,4 2 2,4 3 3,6 33 39,8

nieznana 8 9,6 – – 1 1,2 1 1,2 – – 10 12,0

Punktacja Apgar

0–3 40 48,2 14 16,8 3 3,6 1 1,2 – – 58 69,9

4–7 – – 5 6,0 3 3,6 5 6,0 3 3,6 16 19,3

8–10 – – 3 3,6 1 1,2 1 1,2 4 4,8 9 10,8

Razem 40 48,2 22 26,5 7 8,4 7 8,4 7 8,4 83 100

PSN – poród siłami natury; PSNI – poród indukowany; PK – poród zabiegowy (kleszcze położnicze); CC – cięcie cesarskie

serca (ASD), hipoplazją nagłośni oraz przyrośnięciem języka. Kolejna ciąża żony tego pacjenta zakończyła się poronieniem w 10 tygodniu. U drugiego dziecka, urodzonego w 37 tygodniu ciąży z masą ciała 1850 g, stwierdzono dysmorfię twarzy, klinodaktylię V pal-ców dłoni i syndaktylię II i III palców stóp oraz opóź-nienie rozwoju psychoruchowego. Kariotyp dziecka (zbadany w innym ośrodku) jest niezrównoważony; 46,XX,der(3)(3;14)(p25;q24). Dziecko żyje. Następ-na ciąża zakończyła się poronieniem w 10 tygodniu, zaś w kolejnej badanie prenatalne wykazało prawidło-wy żeński kariotyp płodu (ryc.1 i 2).

U dwóch ostatnich par wywiad rodzinny w kie-runku niepowodzeń ciążowych był obciążony z obu stron.

Pacjent z t(13;18)(q14;q21.1) został zdiagno-zowany przed okresem prokreacji, z powodu uro-dzenia przez jego siostrę dziecka z mnogimi wada-mi rozwojowymi i translokacją niezrównoważoną; der(18)t(13;18)(q14;q21.1). Z trzech ciąż u żony pacjenta dwie pierwsze zostały poronione w I try-mestrze, a trzecia obumarła w II trymestrze. U płodu stwierdzono liczne wady wrodzone (ryc.3).

Pacjentka z translokacją robertsonowską t(14;21) (q10;q10) przebyła cztery poronienia samoistne i

urodziła troje dzieci, w tym jedno z zespołem Downa (zmarło w 7 miesiącu życia) i dwoje zdrowych.

U 1 kobiety stwierdzono niezidentyfikowaną w pełni aberrację chromosomu 16. Pacjentka urodzi-ła z pierwszego związku jedno zdrowe dziecko. Trzy ciąże z innym partnerem zakończyły się poronieniem samoistnym w I trymestrze (CI i CII) oraz martwym urodzeniem w 25 tygodniu (CIII). Wywiad rodzinny w kierunku niepowodzeń ciążowych nie był obciążo-ny. U probantki wykonano badanie cytogenetyczne metodą klasyczną i fluorescencyjną hybrydyzację in situ FISH z sondą malującą (WCP16). Planuje się rozszerzenie badania na podstawie FISH z sondami specyficznymi dla sekwencji telomerowych krótkiego ramienia chromosomu 16.

U jednej kobiety stwierdzono wariant polimor-ficzny chromosomu 9; 9ph. Pacjentka ta przebyła 5 poronień samoistnych i jedną ciążę ektopową oraz urodziła w 30 tygodniu ciąży dziecko, które zmarło w 63 dobie życia. Z powodu braku badania sekcyjnego oraz cytogenetycznego nie wiadomo, czy przyczyna zgonu dziecka nie była uwarunkowana, poza wcze-śniactwem, również obecnością wad wrodzonych. W wywiadzie rodzinnym występowały poronienia samo-istne w I trymestrze ciąży u żony brata probantki.

295

P R A C A O R Y G I N A L N AMagdalena Pasińska i inni Analiza genetycznych przyczyn niepowodzeń ciążowych u par z poronieniami i...

Tabela 3. Rodzaje aberracji chromosomowych stwierdzonych u 59 par z poronieniami i urodzeniem dziecka martwe-go lub żywego z wadami rozwojowymiTable 3. Types of chromosomal aberrations diagnosed in couples with miscarriages and live or stillborn children with congenital malformations

Rodzaj struktu-ralnej aberracji

chromosomowej

Liczba osób (n)

%Kariotyp Wiek

pacjenta z aberracją

Wywiad położniczyKobiety Mężczyzny

Translokacje zrównoważone

5 8,47 46,XX,t(3;10)(p21;q21) N N N N

N 46,XY,t(4;13)(q34;q31) 46,,XY,t(10;22)(p11.2;q13) 46,XY,t(3;14)(p25;q24) 46,XY,t(13;18)(q14;q21.1)

26 26 40 34 28

Zd+Żuw+Ps Żuw+2xMu Ps+2xŻuw+Mu Ps+Zd+2xŻuw 2xPs+Mu

Translokacje robertsonowske

1 1,69 46,XX,der(14;21)(q10;q10) N 33 4xPS+2xŻuw+2xZd

Aberracja niezi-dentyfikowana

1 1,69 46,XX,der(16) N 25 3xPs+Mu+Zd**

Razem 7 11,85_X 30,3 –

Inwersja pericentryczna chromosomu 9

1 1,69 46,XX,9ph N 35 5xPS+Ex+Żuw

Razem* 8 13,54 _X 30,9 16xPs

1xEx 9xŻuw 5xMu 5xZd

Legenda: _X – średnia arytmetyczna wieku, Ex – ciąża ekotopowa, Mu – martwe urodzenie, N – kariotyp prawidłowy, Ps – poronienie samoist-

ne, Zd – dziecko zdrowe, Żuw – dziecko żywo urodzone z wadami wrodzonymi,* uwzględniając inwersję chromosomu 9, ** dziecko z innego związku badanych partnerów.

Spośród 83 płodów i noworodków z wadami wro-dzonymi lub martwo urodzonych u 27 (32,5%) rozpo-znano wadę cewy nerwowej, u 25 (30,1%) wadę ukła-du krążenia, u 13 (15,7%) wadę przewodu pokarmo-wego, u 12 (14,4%) wady układu kostno-stawowego. Wady nerek i układu moczowo-płciowego wystąpiły w 9 (10,8%) przypadkach. Badanie kariotypu konstytu-cyjnego wykonano tylko u 14 płodów lub noworod-ków (16,9%). U 11 z nich rozpoznano aberracje chro-mosomowe (tab. 4).

DyskusjaOdsetek par z aberracjami w badanej grupie wynosił 11,85% (7/59 par) i był wyższy niż podają inni auto-rzy; 2,2-10% [7–9]. W sześciu przypadkach wykryto translokacje zrównoważone (10,16%). Nosicielstwo translokacji zrównoważonych (w zależności od seg-mentów ulegających wymianie) może zwiększać ry-zyko nieprawidłowego kariotypu u potomstwa, tj. ryzyko częściowych trisomii lub monosomii chro-

P E D I AT R I A P O L S K Atom 82, nr 4, kwiecień 2007

296

mosomów zaangażowanych w translokację [9–11]. Według danych z literatury niezrównoważone kario-typy umożliwiające przeżycie częściej powstają w wyniku nosicielstwa translokacji robertsonowskiej niż w wyniku translokacji zrównoważonych wzajem-nych (TCW) [12–14]. U badanych w pracy mężczyzn, nosicieli TCW, nie zaobserwowano zmniejszenia płodności, a aberracje były przekazywane przez kil-ka pokoleń. Z zapłodnienia gametami powstałymi w wyniku rozdziału przyległego typu 1 lub 2 doszło do utworzenia niezrównoważonego kariotypu płodów, w

Ryc. 1.

Rodowód nosiciela translokacji t(3;14)(p25;q24)

Fig. 1. Pedigree of the carrier of translocation t(3;14)(p25;q24)

I

II

III

Ryc. 2 a. i b.

a. Kariotyp pacjenta ze zrównoważoną (bez zmiany ilo-

ściowej materiału genetycznego) translokacją między

krótkim (p) ramieniem chromosomu 3 i długim (q) ra-

mieniem chromosomu 14: t(3;14)(p25;q24)

b. Płytka metafazalna pacjenta z t(3;14) wybarwiona w

technice FISH z sondami malującymi, komplementarny-

mi na całej długości (whole chromosome probe – WCP)

do chromosomów 3 (kolor zielony) i 14 (kolor czerwo-

ny). Strzałką zieloną zaznaczono chromosom 3 z prze-

niesionym fragmentem chromosomu 14, strzałką czer-

woną – chromosom 14 z delecją

Fig.2 a. and b.a. The karyotype of the patient with a balanced transloca-tion (without change of genetic material quantity) betwe-en the short (p) arm of chromosome 3 and long (q) arm of chromosome 14: t(3;14)(p25;q24)b. A metaphase of patient with t(3;14) treated by FISH with whole chromosome probe – WCP to chromosome 3 (gre-en). The green arrow shows chromosome 3 with transloca-ted fragment from chromosome 14, the red arrow shows aberrant chromosome 14 with deletion

297

P R A C A O R Y G I N A L N AMagdalena Pasińska i inni Analiza genetycznych przyczyn niepowodzeń ciążowych u par z poronieniami i...

Ryc. 3.

Rodowód nosiciela translokacji t(13;18)(q14;q21.1)

Fig. 3. Pedigree of the carrier of translocationt(13;18)(q14;q21.1)

I

II

III

IV

postaci monosomii jednego segmentu i trisomii dru-giego segmentu chromosomowego, co wywoływało efekt letalny u potomstwa. Różny efekt fenotypowy u potomstwa nosicieli translokacji, a także różna dłu-gość czasu ich przeżycia, świadczy o licznych możli-wościach kombinacji segmentów chromosomowych w niezrównoważonym kariotypie [12–15].

t(14;21) jest najczęściej występującą translokacją robertsonowską [12]. W badanym materiale wystą-piła u 1 kobiety. Rodziny obarczone nosicielstwem t(14;21) są najczęściej rozpoznawane poprzez urodze-nie dziecka z zespołem Downa lub też poprzez poro-nienia samoistne. Ok. 3–6% dzieci z zespołem Downa ma trisomię translokacyjną, odziedziczoną w 25% przypadków po rodzicu nosicielu. Wielkość ryzyka urodzenia dziecka z niezrównoważonym kariotypem przez nosiciela translokacji 14;21 jest uzależniona od płci nosiciela. Mniejsze ryzyko dla mężczyzn jest mię-dzy innymi związane z ograniczoną płodnością męż-czyzn-nosicieli [9, 14, 15]. Ryzyko urodzenia dziecka

z niezrównoważonym kariotypem dla kobiet-nosicie-lek t(14;21) JANUSZKO i wsp. [12] podają jako średnie, ok. 6%, a dla mężczyzn jako niskie, 3,1%. FRIEDMAN dla kobiet podaje ryzyko ok. 10%, a dla mężczyzn 2%. Dane z piśmiennictwa o wielkości ryzyka są zróżni-cowane i wahają się od 1 do 23%, co jest zależne od stosowanej metody obliczania indywidualnego ryzyka [9, 12, 14, 16].

Częstość zrównoważonych aberracji chromoso-mowych stwierdzonych u badanych par (11,85%) po-twierdza związek między obecnością aberracji u jed-nego z rodziców, a niepowodzeniami ciążowymi. Jed-nocześnie nosicielstwo aberracji najczęściej nie prze-kreśla możliwości posiadania zdrowego potomstwa [14, 15, 17, 18]. Należy podkreślić, że niepłodność, poronienie czy urodzenie dziecka z wadami wrodzo-nymi może być efektem szeregu przyczyn pozagene-tycznych, które nie mają związku z nosicielstwem u rodziców, zaś kolejne niepowodzenia ciążowe u danej pary mogą być spowodowane różnymi przyczynami – raz genetycznymi, innym razem pozagenetycznymi [19–21]. Badanie kariotypu utraconego płodu, dziec-ka martwego czy urodzonego z wadami wrodzonymi oraz badanie sekcyjne płodu i popłodu pozwoliłoby ustalić, czy obumarcie było związane z niezrówno-ważonym kariotypem, czy też z inną, pozagenetycz-ną przyczyną, niezależną od nosicielstwa aberracji u rodzica [21, 22]. W badanym materiale tylko 14,4% płodów i noworodków miało wykonane badanie kario-typu konstytucyjnego.

U par z prawidłowym kariotypem wpływ na wystę-powanie wad lub obumarcie płodu mogły mieć choro-by ogólnoustrojowe lub wady wrodzone matki, albo działanie czynników pozaustrojowych. Powtarzające się poronienia u kobiet z wrodzonymi wadami serca, będące skutkiem niedostatecznego zaopatrzenia w tlen rozwijającego się zarodka, podaje wielu autorów [4, 21]. Współpraca lekarzy ginekologów z lekarzem genetykiem, ustalenie czynników teratogennych oraz badanie kliniczne, hormonalne, cytogenetyczne czy immunologiczne, także w kierunku TORCH, pozwala na zidentyfikowanie rodzin ryzyka genetycznego oraz objęcie ich poradnictwem genetycznym, a poznanie etiologii niepowodzeń ciążowych przyczynia się do zwiększenia efektywności zarówno poradnictwa ge-netycznego, jak i skutecznego zapobiegania kolejnym niepowodzeniom [7, 21, 22].

P I Ś M I E N N I C T W O

1. Latos-Bieleńska A. Genetycznie uwarunkowane choroby. W:

Klimek R, Szymański W, red. Położnictwo. Kraków: DREAM

Publ Comp Inc.; 1999. p. 611–642.

P E D I AT R I A P O L S K Atom 82, nr 4, kwiecień 2007

298

Tabela 4. Rodzaje wad wrodzonych noworodków żywo lub martwo urodzonych, kariotypy ich oraz ich rodzicówTable 4. Types of congenital defects in live or stillborn, their karyotypes and the karyotypes of their parents

L.p. Kariotyp płodu lub noworodka Kariotyp matki Kariotyp ojca

Liczba dzieci z danym

karioty--pem

Liczba dzieci z rozpoznaną wadą

OUNukład krą-

żenianerki

układ pokar-mowy

układ kostno-

-stawowy

układ moczowo--płciowy

1. 46,XY,der(4)t(4;13) (q34;q31)

46,XX 46,XY,t(4;13) (q34;q31) 2 2 2 2 2 2 1

2. 46,XY,der(13)t(4;13) (q34;q31)

46,XX 46,XY,t(4;13) (q34;q31) 1 - - - - - 1

3. 46,XX,der(3) t(3;14) (p25;q24)

46,XX 46,XY,t(3;14) (p25;q24) 2 2 1 - - 1 -

4. 46,XX,der(18)t(13;18) (q14;q21.1)

46,XX 46,XY,t(13;18) (q14;q21.1) 2 2 1 - - - -

5. 46,XX,t(14;21) (q10;q10),+21

45,XX,der(14;21) (q10;q10)

46,XY 1 1 1 - - - -

6. 47,XY,+21 46,XX 46,XY 1 1 1 - - 1 1

7. 47,XX,+18 46,XX 46,XY 1 1 1 1 1 1 1

8. del(10p) 46,XX 46,XY,t(10;22) (p11.2;q13) 1 1 1 1 1 1 1

9. 46,XX 46,XX 46,XY 2 2 1 - 1 - 1

10. 46,XY 46,XX 46,XY 1 - 1 - - - -

11. NB - - 69 15 15 5 8 6 3

Razem 83 83 27 25 9 13 12 9

NB – nie badano, OUN – ośrodkowy układ nerwowy

2. Kowalewska M, Kobierska I, Pokrzywnicka M. Charakterystyka

kliniczna wybranych aberracji chromosomów autosomalnych u

noworodków. Post Neonat 2000; Supl. 1: 288–292.

3. Kobierska I, Pokrzywnicka M, Szwajcowska M, Welfel E, Kowa-

lewska M. Epidemiologia wad wrodzonych u noworodków żywo

urodzonych w Instytucie Ginekologii i Położnictwa w Łodzi w

latach 1998–1999. Post Neonat 2000; Supl. 1: 22–24.

4. Pisarski T, Kędziołka P. Poradnictwo genetyczne w niepłodno-

ści. W: Pisarski T, Szamatowicz M, red. Niepłodność. Warszawa:

PZWL; 1997. p. 59–62.

5. Milunsky A. Genetic disorders and the fetus diagnosis, preven-

tion and treatment. The Johns Hopkins University Press; 1998.

p. 1–52.

6. Latos-Bieleńska A, Glazar R, Materna-Kiryluk A, Mejnartowicz

J, Limon J, Krawczyński M, i wsp. oraz członkowie PRWWR.

Ocena zapotrzebowania w Polsce na poradnictwo genetyczne

po urodzeniu się dziecka z wadami rozwojowymi – dane z Pol-

skiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych. Post Neonatol

2000; 1(supl): 434–438.

7. Midro A. Cytogenetyka w praktyce klinicznej. Gin Pol 1997;

2(supl): 9–12.

8. Midro A. Wpływ nosicielstwa translokacji chromosomowych

wzajemnych na potomstwo człowieka. Post Biol Kom 1997; 24:

203–225.

9. Chen CP, Chern SR, Wang TH, Hsueh DW, Lee CC, Town DD,

i wsp. Prenatal diagnosis and molecular cytogenetic analysis of

partial monosomy 10q (10q25.3?qter) and partial trisomy 18q

(18q23?qter) in fetus associated with cystic hygroma and am-

bioguous genitalia. Prenat Diagn 2005; 25: 492–496.

10. Tommerup N. Mendelian cytogenetics. Chromosome rearrange-

ments associated with mendelian disorders. J Med Genet 1993;

30: 713–727.

11. Chen CP, Chern SR, Chang TY, Lee CC, Chen WL, Wang W.

Prenatal diagnosis of partial trisomy 10q (10q25.3?qter) and

partial monosomy 18q (18q23?qter). Prenat Diagn 2005; 25:

1069–1071.

12. Januszko A, Gieleżyńska A, Stasiewicz-Jarocka B, Panasiuk B,

Midro AT. Empiryczne ryzyko genetyczne u nosicieli translokacji

robertsonowskich der(14;21). Ginekol Pol 1997; 68: 131–140.

13. Lurie IW. Partial trisomy 4q and preaxial limb defects. Am J Med

Genet 2005; 138: 305–305.

14. Estabrooks LL, Lamb AN. Prenatal interphase fluorescence in

situ hybridization (FISH). Contemporary OB/GIN 2000; 7:

68–73.

299

P R A C A O R Y G I N A L N AMagdalena Pasińska i inni Analiza genetycznych przyczyn niepowodzeń ciążowych u par z poronieniami i...

15. Piotrowicz M, Zięba K, Nowicki GA, Gulczyńska E, Janiak K,

Czichos E, i wsp. Częściowa trisomia 11p u dziecka jako efekt

rodzinnej translokacji zrównoważonej – opis przypadku. Postę-

py Neonat 2000; 1(supl): 310–313.

16. Stasiewicz-Jarocka B, Rączkiewicz B, Kowalczyk D, Zawada M,

Midro A. Ryzyko genetyczne rodzin obciążonych translokacją

chromosomową t(1;2)(q42;q33) GTG, RHG, QFQ, FISH. Gi-

nekol Pol 2000; 71: 1262–1272.

17. Wojda A, Kołowska J, Łącka K, Fichna P, Krawczyński M, Za-

wada M, i wsp. Aberracje chromosomów płci i mozaikowatość

komórkowa w zespole Turnera – badania z zastosowaniem

FISH. Ginekol Pol 1997; 68: 56–65.

18. Lim A. When oocytes grow old. Orgyn 1999; 3: 8–11.

19. Mędraś M, Jankowska E. Aspekty reprodukcyjne późnego ojco-

stwa. Adv Clin Exp Med 1999; 8: 177–180.

20. Wilson RD. Amniopunkcja w pierwszym trymestrze ciąży – oce-

na faktów. Contemporary OB/GIN 2000; 3: 86–90.

21. Wallach E. Fertility over 35: improving the odds. Contemporary

OB/GYN 1998; 43: 106–113.

22. Young ID. Podstawy genetyki molekularnej i dziedziczenia cho-

rób. Current OB/GIN 1996; 2: 75–79.

Adres do korespondencji :

Magdalena PasińskaKatedra I Zakład Genetyki KlinicznejCM im. dr A. Jurasza w Bydgoszczy UMKul. M. Skłodowskiej Curie 985-094 Bydgoszcztel. (052) 858 35 68 lub (052) 585 36 70Pracę nadesłano: 4.12.2006 r.