Analiza ekonomiczna dla produktu leczniczego Lynparza...

I N STYTUT ARCANA

r

Instytut Arcana

Ul. Ptk. S. D^bka 8

30-732 Krakow

Tel/Fax. +48 12 26 36 038

www.inar.pl

Analiza ekonomiczna dla produktu

leczniczego Lynparza® (olaparyb)

w leczeniu podtrzymuj^cym

pacjentek z platynowrazliwym

nawrotowym surowiczym rakiem

jajnika o niskim stopniu

zroznicowania, rakiem jajowodu

lub pierwotnym rakiem otrzewnej,

z mutacjami w genach BCRAI

i/lub BCRAI

i"!

Krakow, pazdziernik 2015

INSTYTUT ARCANA Analiza ekonomiczna dla produktu leczniczego Lynparza® (olaparyb) w leczeniu podtrzymujqcym pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o n'tskim stopniu zrdznicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq w genie BCRAI i/lub BCRA2

SPIS TRESCI

Spis T resci 2

Lista osob zaangazowanych w opracowanie analizy 4

Indeks skrotow 5

Streszczenie 7

I. Analiza ekonomiczna 9

1.1. Metodyka 9

1.1.1. Cel analizy 9 1.1.2. Wnioskowane warunki objqcia refundacjq produktu leczniczego Lynparza® 9 1.1.3. Zdefmiowanie problemu decyzyjnego 10 1.1.4. Zdefmiowanie strategii analitycznej 11 1.1.5. Perspektywa 12 1.1.6. Horyzont czasowy 12 1.1.7. Dyskontowanie 12 1.1.8. Technika analityczna 13

1.2. Model decyzyjny I 3

1.2.1. Opis modelu 13 1.2.2. Cfowne zafozenia modelu 15 1.2.3. Walidacja modelu 16

1.3. Parametry modelu 16

1.3.1. Charakterystyka wyjsciowa populacji w modelu 16 1.3.2. Modelowanie klinicznych korzysci z leczenia 17 1.3.3. Dane dotyczqce efektywnosci klinicznej 17

1.3.3.1. Modelowanie naturalnej historii choroby 18 1.3.3.2. Dane dotyczqce skutecznosci 18

1.3.3.2.1. Czas do pierwszej kolejnej terapii lub zgonu (FST) 18 1.3.3.2.2. Czas do przerwania leczenia podtrzymuj^cego lub zgonu 22 1.3.3.2.3. Czas od pierwszej kolejnej do drugiej kolejnej terapii lub zgonu 27 1.3.3.2.4. Czas od drugiej kolejnej terapii do zgonu 29

1.3.3.3. Dane dotyczqce bezpieczenstwa 31 1.3.3.3.1. Wplyw zdarzen niepoz^danych na zuzycie zasobow 31 1.3.3.3.2. Wplyw zdarzen niepoz^danych na jakosc zycia 31

1.3.4. Dane dotyczqce kosztow 32 1.3.4.1. Koszt produktu leczniczego Lynparza® (wnioskowana technologia medyczna) 32 1.3.4.2. Proponowany Instrument dzielenia ryzyka 33 1.3.4.3. Koszt podania olaparybu 34 1.3.4.4. Koszty zwi^zane z wykonaniem programu lekowego 34 1.3.4.5. Koszt interwencji alternatywnej: obserwacja 38 1.3.4.6. Koszty kolejnych terapii (FST, SST) 39 1.3.4.7. Koszty leczenia zdarzen niepoz^danych 44 1.3.4.8. Koszt opieki terminalnej 46 1.3.4.9. Koszty oceny obecnosci mutacji w genach BRCAt/2 48

1.3.5. Compliance 49 1.3.1. Uzytecznosci 49

1.1. Ustawowa wysokosc progu kosztu uzyskania dodatkowego roku zycia skorygowanego o jakosc 52

1.2. Zestawienie parametrow wejsciowych modelu 53

I.I. Zestawienie kosztow i konsekwencji 57

2


1.2. Wyniki analizy koszty-uzytecznosc 59

1.2.1. Wariant bez uwzglqdnienia instrumentu dzielenia ryzyka 59 1.2.1.1. Analiza podstawowa 59 1.2.1.2. Analiza wrazliwosci oraz analiza progowa 60

1.2.2. Wariant z uwzgl^dnieniem instrumentu dzielenia ryzyka 64 1.2.2.1. Analiza podstawowa 64 1.2.2.1. Analiza wrazliwosci oraz analiza progowa 64

1.3. Przegl^d analiz ekonomicznych 68

1.4. Ograniczenia analizy 68

1.5. Dyskusja i wnioski 69

2. Zat^czniki 72

2.1. Strategie wyszukiwania analiz ekonomicznych 72

2.1.1. Diagram wyszukiwania analiz ekonomicznych 73 2.1.2. Charakterystyka analiz ekonomicznych wlqczonych do przeglqdu 74

2.2. Strategie wyszukiwania uzytecznosci 75

2.2.1. Diagram wyszukiwania uzytecznosci 76 2.2.2. Charakterystyka publikacji dotyczqcych uzytecznosci wiqczonych do przeglqdu 77

2.3. CzQstosc zastosowania schematow chemioterapii - opinia ekspertow medycznych 79

2.4. Koszty uwzglQdnionych w analizie produktow leczniczych 80

2.4.1. Leki stosowane w ramach chemioterapii raka jajnika, raka jajowodu i raka otrzewnej 80 2.4.2. Leki stosowane w ramach leczenia bolu nowotworowego 94

2.5. Zdarzenia niepoz^dane - katalog swiadczeh szpitalnych (katalog: JGP, swiadczeh odr^bnych oraz do sumowania) 95

2.6. Analiza wrazliwosci - dodatkowe parametry 95

2.6.1. Czas do pierwszej kolejnej terapii lub zgonu (FST) 95 2.6.2. Alternatywny koszt produktu leczniczego Lynparza'1' 99 2.6.3. Uzytecznosci - analiza wrazliwosci 99

3. Pismiennictwo 101

4. Spis tabel 105

5. Spis Wykresow i diagramow 107

3

INSTYTUT ARCANA Analiza ekonomiczna dla produktu leczniczego Lynparza® (olaparyb) w leczeniu podtrzymujqcym pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zrdznicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq w genie BCRAI i/lub BCRA2

LISTA OSOB ZAANGAZOWANYCH W OPRACOWANIE

ANALIZY

Autorzy - Instytut Arcana

* Imi^ i nazwisko Udziat HI

r1

Metodyka analizy Wyszukiwanie i analiza danych do modelu Zbieranie danych kosztowych Dostosowanie modelu do warunkow polskich Wykonanie obliczeh Opracowanie dokumentu Przeglqd systematyczny analiz ekonomicznych/uzytecznosci stanow zdrowia Kontrola poprawnosci danych i obliczeh Nadzor merytoryczny Wykonanie obliczeh Opracowanie dokumentu Wspottworzenie koncepcji merytorycznej Koncepcja analizy Koordynator prac Nadzor merytoryczny

Wspottworzenie koncepcji merytorycznej

Eksperci kliniczni, z opinii ktorych korzystano w trakcie przygotowywania raportu HTA

Imi^ i nazwisko _

Miejsce pracy/Stanowisko

Data zakohczenia analizy: pazdziernik 2015 r.

© Copyright by Instytut Arcana Sp. z o.o.

Dane kontaktowe:

Instytut Arcana Sp. z o.o.

ul. Ptk S. D^bka 8

30-732 Krakow

tel./fax +48 12 263 60 38

Raport wykonano na zlecenie firmy: AstraZeneca Pharma Poland

4


INDEKS SKROTOW

AIAT Aminotransferaza alaninowa

AIC Kryterium informacyjne Akaike {ang. Akaike Information Criterion)

AOTMiT Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji

ASDK Ambulatoryjne swiadczenia diagnostyczne kosztochfonne

AspAT Aminotransferaza asparaginianowa

BIC Bayesowskie kryterium informacyjne (ang. Bayesian Information Criterion)

BIL Biuletyn Informacji o Lekach

BRCA Gen podatnosci na raka piersi (ang. Breast Cancer Susceptibility Gene)

BRCAI Gen podatnosci na raka piersi (ang. Breast Cancer Susceptibility Gene), zlokalizowany na chromosomie 17

BRCA2 Gen podatnosci na raka piersi (ang. Breast Cancer Susceptibility Gene), zlokalizowany na chromosomie 13

CAI25 Antygen nowotworowy 125 (ang. Cancer Antigen 125)

ChPL Charakterystyka produktu leczniczego

CTCAE Wspolne kryteria terminologiczne dla zdarzeh niepozqdanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events)

ODD Definiowana dawka dobowa (ang. Defined daily dose)

EQ-5D standardowy kwestionariusz pomiaru jakosci zycia (ang. EuroQol five-dimension scale)

FACT-O Kwestionariusz pomiaru jakosci zycia osob z nowotworem jajnika skladaj^cy si? z pi^ciu podskal (physical well- being, social/family well-being, emotional wellbeing, functional well-being, additional concerns)

FST Pierwsza kolejna terapia (ang. First Subsequent Therapy)

GFR Wspotczynnik przesqczania kt^buszkowego (ang. Glomerular Filtration Rate)

GUS Gfowny Urzqd Statystyczny

HOPE polietylen duzej g^stosci (ang. High-density polyethylene)

HTA Ocena technologii medycznych (ang. Health Technology Assessment)

ICD-IO Mi^dzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorob i Problemow Zdrowotnych (ang. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems)

ICD-9 Mi^dzynarodowa Klasyfikacja Procedur Medycznych (ang. A international classification system for surgical, diagnostic and therapeutic procedures)

ICER Inkrementalny Wspotczynnik Koszty-Efektywnosc (ang. Incremental Cost-Effectiveness Ratio)

ICUR Inkrementalny Wspotczynnik Koszty-Uzytecznosc (ang. Incremental Cost-Utility Ratio)

ITT Analiza wynikow w grupach wyodr^bnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (wg wynikow randomizacji) (ang. Intention To Treat analysis).

KRN Krajowy Rejestr Nowotworow

mg miligram

ml mililitr

MR Rezonans magnetyczny

NFZ Narodowy Fundusz Zdrowia

NPZChN Narodowy Program Zwalczania Chorob Nowotworowych

PD Progresja choroby (ang. Progressed Disease)

PDD Dobowa dawka przepisana (ang. prescribed daily dose)

PET-CT Pozytonowa tomografia emisyjna

PFS Przezycie wolne od progresji choroby (ang. Progression-Free Survival)

PKB Projekt Krajowy Brutto

QALY Zyskane lata zycia skorygowane o jakosc (ang. Quality Adjusted Life Years)

RECIST Kryterium odpowiedzi radiologicznej na leczenie, (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).

RSS Instrument dzielenia ryzyka (ang. Risk Sharing Scheme)

5


SD Odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation)

SST Druga kolejna terapia (ang. Second Subsequent Therapy)

TK Tomografia komputerowa (ang. Computer tomography, CT)

TIP Czas do progresji (ang. Time to Progression)

USG Ultrasonografia (ang. Medical ultrasonography)

WHO Swiatowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organization)

6

NSTYTUT ARCANA Analiza ekonomiczna dla produktu leczniczego Lynparza® (olaparyb) w leczeniu podtrzymujqcym pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o n'tskim stopniu zrdznicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq w genie BCRAI i/lub BCRA2

Cel analizy

Analiz^ ekonomiczn^ przeprowadzono w celu oceny optecalnosci ekonomicznej wprowadzenia refundacji produktu leczniczego Lynparza® (olaparyb w dawce 800 mg, w postaci kapsutek twardych) stosowanego w monoterapii, w leczeniu podtrzymujqcym doroslych pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania (ang. high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq BRCA (dziedzicznq i (lub) somatycznq), u ktorych uzyskano odpowiedz (odpowiedz catkowitq lub odpowiedz czqsciowq) na chemioterapiq opartq na zwiqzkach platyny w porownaniu do obserwacji chorego (braku aktywnego leczenia).

Metodyka i zatozenia

Ocenq oplacalnosci stosowania olaparybu (produkt leczniczy Lynparza®) w monoterapii, w leczeniu podtrzymujqcym doroslych pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z mutacjq w genie BRCA I i/lub BRCA2. u ktorych uzyskano odpowiedz na chemioterapiq opartq na zwiqzkach platyny wykonano w ramach analizy koszty-uzytecznosc (CUA, ang. Cost-Utility Analysis).

Populacjq docelowq stanowily doroste pacjentki z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania (ang. high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq BRCA (dziedzicznq i (lub) somatycznq), u ktorych uzyskano odpowiedz (odpowiedz calkowitq lub odpowiedz czqsciowq) na chemioterapiq opartq na zwiqzkach platyny.

W analizie leczenie z udziatem olparybu zostalo porownane z aktualnq praktykq klinicznq, jakq stanowi obserwacja, tj. brak aktywnego leczenia (strategia „watch and wait").

W analizie uwzglqdniono koszty olaparybu (produkt leczniczy Lynparza®), koszty zwiqzane z wykonaniem programu lekowego (w tym koszt kwalifikacji i diagnostyki w programie lekowym), koszty komparatora (obserwacja), koszt leczenia dzialah niepozqdanych, koszt kolejnych chemioterapii (wraz z kosztem podania i monitorowania) oraz koszt opieki nad pacjentem w stanie terminalnym.

Dane dotyczqce efektywnosci klinicznej porownywanych interwencji zaczerpniqto z badania STUDY 19 [10] wtqczonego do analizy efektywnosci klinicznej [6].

Analizq przeprowadzono z perspektywy platnika publicznego za ustugi zdrowotne (Narodowy Fundusz Zdrowia, NFZ) w dozywotnim horyzoncie czasowym.

Wplyw kluczowych, „niepewnych" parametrow analizy (zwiqzanych z kosztami, efektami, metodykq i zatozeniami) na wyniki i wnioski oceniono w ramach prostej jedno i wielokierunkowej analizy wrazliwosci. Przeprowadzono ponadto analizq progowq.

Wyniki analizy

W dozywotnim horyzoncie czasowym w przeliczeniu na jednego pacjenta z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika, rakiem jajowodu, pierwotnym rakiem otrzewnej w przypadku zastosowania olaparybu oraz obserwacji uzyskuje siq efekt zdrowotny odpowiednio w wysokosci 2,66 QALY i 1,58 QALY (roznica olaparyb versus strategia „watch and wait" wynosi 1,08 QALY).

Wyniki analizy koszty-uzytecznosc w wariancie bez uwzglqdnienia RSS pokazujq, ze olaparyb, jest terapiq drozszq od komparatora biorqc pod uwagq koszt leczenia, jednakze zdecydowanie bardziej efektywnq w porownaniu ze strategiq zaktedajqcq wyfqcznie obserwacjq pacjentek: koszt zyskania dodatkowego roku zycia skorygowanego o jakosc (QALY) wynosi

Wyniki analizy koszty-uzytecznosc w wariancie z uwzglqdnieniem RSS pokazujq, ze olaparyb, jest terapiq drozszq od komparatora biorqc pod uwagq koszt leczenia, jednakze zdecydowanie bardziej efektywnq w porownaniu ze strategiq zaktedajqcq wyfqcznie obserwacjq pacjentek: koszt zyskania dodatkowego roku zycia skorygowanego o jakosc (QALY) wynosi

STRESZCZENIE

z perspektywy platnika publicznego.

z perspektywy platnika publicznego.

7


Wnioski koncowe

Produkt leczniczy Lynparza® jest pierwszym lekiem z grupy inhibitorow PARP, zarejestrowanym w leczeniu podtrzymujqcym pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania (ang. high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq BRCA (dziedzicznq i (lub) somatycznq), u ktorych uzyskano odpowiedz (odpowiedz calkowitq lub odpowiedz czqsciowq) na chemioterapiq opartq na zwiqzkach platyny.

Terapia olaparybem wiqze siq z dodatkowym zyskiem zdrowotnym w populacji docelowej. Skutecznosc olaparybu zostala potwierdzona w randomizowanym badaniu klinicznym STUDY 19 [10], w ktorym osiqgniqto statystycznie znamiennq wyzszosc olaparybu w porownaniu do obserwacji chorego (braku aktywnego leczenia) w zakresie: przezycie bez progresji choroby oraz czas do pierwszej i drugiej kolejnej terapii [6].

Koszt uzyskania dodatkowego QALY, oszacowany w analizie koszty-uzytecznosc, w wariancie bez uwzglqdnienia RSS jest wyzszy niz prog okreslony ustawq, co jest czqsto obserwowane w przypadku lekow stosowanych w chorobach sierocych, jednak w wariancie z uwzglqdnieniem instrumentu dzielenia ryzyka leczenie olaparybem jest terapiq kosztowo-efektywnq w porownaniu do strategii „watch and wait" (obserwacja pacjentek) w warunkach polskich: otrzymana wartosc wspolczynnika ICUR znajduje siq progu oplacalnosci kosztowej w Polsce.

Decyzjq o refundacji nalezatoby podejmowac biorqc pod uwagq stosunkowo niewielkq populacjq docelowq oraz brak alternatywnej metody leczenia, przez co lek Lynparza® (olaparyb) bqdzie jedynq opcjq terapeutycznq dla populacji okreslonej we wniosku.

8


I. ANALIZA EKONOMICZNA

I.I. Metodyka

1.1.1. Cel analizy

AnalizQ ekonomiczn^ przeprowadzono w celu oceny optacalnosci ekonomicznej wprowadzema refundacji produktu leczniczego Lynparza® (olaparyb w dawce 800 mg, w postaci kapsutek twardych) stosowanego w monoterapii, w leczeniu podtrzymujqcym dorostych pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania (ang. high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq BRCA (dziedzicznq i (lub) somatycznq), u ktorych uzyskano odpowiedz (odpowiedz catkowitq lub odpowiedz cz^sciowq) na chemioterapiQ opartq na zwiqzkach platyny w porownaniu do obserwacji chorego (braku aktywnego leczenia).

Analiza zostata przeprowadzona na zlecenie firmy AstraZeneca Pharma Poland.

1.1.2. Wnioskowane warunki obj^cia refundacji produktu leczniczego

Lynparza®

Finansowanie produktu leczniczego Lynparza® ze srodkow publicznych wnioskowane jest przy nastQpujqcych warunkach:

1) zawartosc opakowania jednostkowego: 4 butelki (HDPE) zawierajqcych tqcznie 448 kapsutek twardych (kazda butelka zawiera I 12 kapsutek twardych), o mocy 50 mg;

2) akt prawny: Obwieszczenie Ministra Zdrowia w sprawie wykazu refundowanych lekow, srodkow spozywczych specjalnego przeznaczenia zywieniowego oraz wyrobow medycznych;

3) wykaz: Leki dost^pne w ramach programu lekowego Leczenie podtrzymujqce olaparybem chorych na nawrotowego platynowrazliwego zaawansowanego raka jajnika , raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej (ICD-10 C56, C57, C48) [8];

4) wnioskowane wskazanie w petni pokrywajqce si^ ze wskazaniem z Charakterystyki produktu leczniczego Lynparza®: „monoterapia, w leczeniu podtrzymujqcym dorostych pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania (ang. high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq BRCA (dziedzicznq i (lub) somatycznq), u ktorych uzyskano odpowiedz (odpowiedz catkowitq lub odpowiedz cz^sciowq) na chemioterapiQ opartq na zwiqzkach platyny" [4];

5) cena zbytu netto za opakowanie jednostkowe:

6) grupa limitowa: nowa grupa limitowa;

Uzasadnienie utworzenia odr^bnej grupy limitowej: Produkt leczniczy Lynparza® jest pierwszym lekiem z grupy inhibitorow PARR, zarejestrowanym w leczeniu pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania (ang. high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq BRCA (dziedzicznq i (lub) somatycznq), u ktorych uzyskano odpowiedz (odpowiedz catkowitq lub odpowiedz czQsciowq) na chemioterapiQ opartq na zwiqzkach platyny. Skutecznosc olaparybu w leczeniu podtrzymujqcym dorostych pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika, rakiem jajowodu, pierwotnym rakiem otrzewnej o niskim stopniu zroznicowania, z mutacjq w genie BRCA I i/lub BRCA2, u ktorych uzyskano odpowiedz na chemioterapiQ opartq na zwiqzkach platyny zostata potwierdzona w randomizowanym badaniu klinicznym STUDY / 9 [ 10], w ktorym osiqgni^to statystycznie

9


7)

8)

znamienn^ wyzszosc olaparybu w porownaniu do obserwacji chorego (braku aktywnego leczenia) w zakresie: przezycie bez progresji choroby oraz czas do pierwszej i drugiej kolejnej terapii [6].

Bior^c pod uwagQ, iz brak zarejestrowanej i refundowanej technologii medycznej w Polsce w leczeniu podtrzymujqcym dorostych pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania fang, high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq BRCA (dziedzicznq i (lub) somatycznq), u ktorych uzyskano odpowiedz (odpowiedz catkowitq lub odpowiedz cz^sciowq) na chemioterapiQ opartq na zwiqzkach platyny, nie istnieje grupa limitowa, do ktorej mogtby zostac zakwalifikowany produkt leczniczy Lynparza®. Uwzgl^dniajqc fakt, iz olaparyb stanowi unikalnq technologic medycznq, ktorej wyzsza skutecznosc zostata przedstawiona w analizie efektywnosci klinicznej [6], nie majq zastosowania zapisy zawarte w art. 15 ust 2 pkt I i 2 oraz art. 15 ust 3 pkt 2 Ustawy o refundacji [2]. A zatem biorqc pod uwagc istotny wptyw olaparybu na efekt zdrowotny szczegolnie w zakresie przezycia bez progresji choroby, spetniony jest warunek o utworzeniu odrcbnej grupy limitowej zawarty w art. 15 ust 3 pkt I Ustawy o refundacji [2].

W zwiqzku z powyzszym w niniejszej analizie przyjcto, ze wnioskowana technologia medyczna utworzy nowq, odrcbnq grupc limitowq z kategoriq odpfatnosci swiadczeniobiorcy (pacjenta): bezpfatnie zgodnie z zapisami np. 14 ust. I pkt I Ustawy o refundacji [2];

limit finansowania: limit finansowania wyznaczony w ramach nowej grupy limitowej w oparciu o cenc jednostkowego opakowania produktu Lynparza®;

Instrument dzielenia ryzyka (RSS, ang. Risk Sharing Scheme):

1.1.3. Zdefiniowanie problemu decyzyjnego

W ramach problemu decyzyjnego przedstawiono podstawowe informacje o analizie ekonomicznej: populacjc docelowq, porownywane leki (interwencja vs technologie opcjonalne) oraz forme przedstawienia wynikow analizy ekonomicznej.

Populacja

Zgodnie z wnioskiem o refundacjc produktu leczniczego Lynparza® wnioskowany produkt leczniczy miatby bye finansowany we wskazaniu rejestracyjnym, tj. w monoterapii, w leczeniu podtrzymujqcym dorostych pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym:

• rakiem jajnika, • rakiem jajowodu,

• pierwotnym rakiem otrzewnej

- o niskim stopniu zroznicowania (ang. high grade), z mutacjq w genie BRCA I i/lub w BRCA2 (dziedzicznq i/lub somatycznq); po co najmniej dwoch uprzednich liniach leczenia schematami chemioterapii zawierajqcymi pochodne platyny, u ktorych uzyskano i utrzymano obiektywnq odpowiedz na leczenie (odpowiedz catkowitq lub odpowiedz czesciowq wg kryteriow RECIST) po ostatnim schemacie leczenia.

10


Wnioskowane wskazanie jest zgodne z zapisem proponowanego programu lekowego „Leczenie podtrzymuj^ce olaparybem chorych na nawrotowego platynowrazliwego zaawansowanego raka jajnika , raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej (ICD-IO C56, C57, C48)" [8].

Populacja docelowa zawiera siQ w populacji rejestracyjnej dla produktu leczniczego Lynparza® [4].

Interwencja

Ocenian^ interwencj^ byt produkt leczniczy Lynparza® (olaparyb), ktorego dotyczy wniosek o obj^cie refundacj^ i ustalenie urz^dowej ceny zbytu (niniejsza analiza ekonomiczna stanowi zat^cznik do rzeczonego wniosku). Zalecana dawka produktu Lynparza® wynosi 400 mg (osiem kapsutek) dwa razy na dob^, co odpowiada catkowitej dawce dobowej 800 mg [4].

Technologia opcjonalna (komparator)

Z przeprowadzonego przegl^du wytycznych klinicznych wydanych przez towarzystwa naukowe w dziedzinie onkologii ginekologicznej (polskie, mi^dzynarodowe i zagraniczne) i zagraniczne agencje HTA, przegl^du technologii refundowanych w Polsce ze srodkow publicznych oraz opinii eksperta klinicznego wynika, ze postQpowaniem stanowi^cym w Polsce aktualn^ praktyk^ kliniczn^ jest - w docelowej grupie chorych - obserwacia (brak aktywnego leczenia - strategia „watch and wait"). Jest to jednoczesnie post^powanie zgodne z polskimi i mi^dzynarodowymi wytycznymi klinicznymi, oraz jedyne post^powanie, ktore w opinii eksperta klinicznego moze zostac zast^pione stosowaniem olaparybu.

W odniesieniu do wymogow formalnych („wymagah minimalnych"), wybor komparatora jest zgodny z § 4. Ust. 4. Rozporzqdzenia, zgodnie z ktorym - jezeli nie mozna wskazac refundowanej ani nierefundowanej technologii opcjonalnej - analiza kliniczna moze zawierac porownanie z naturalnym przebiegiem choroby. W analizowanym przypadku obserwacjQ, bez aktywnego leczenia podtrzymuj^cego, mozna uznac za odpowiednik „naturalnego przebiegu" nawrotowego, platynowrazliwego raka jajnika, u chorych w catkowitej lub cz^sciowej remisji po wczesniejszym leczeniu. Jednoczesnie prowadzenie obserwacji obejmuje realizacjQ okreslonych, swiadczeh nielekowych, ktore s^ finansowane ze srodkow publicznych.

Wyniki kohcowe

Wynikami kohcowymi analizy ekonomicznej byty:

• koszty stosowania porownywanych technologii medycznych (interwencji i technologii opcjonalnych) u jednej „usrednionej" pacjentki z platynowrazliwym nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu, pierwotnym rakiem otrzewnej z mutacjq w genach BRCAI/2 w horyzoncie czasowym analizy ekonomicznej;

• wyniki zdrowotne, wyrazone jako lata zycia skorygowane o jakosc zycia (QALY, ang. Quality-Adjusted Life Years) przy zastosowaniu porownywanych technologii medycznych (interwencji i technologii opcjonalnych), u jednej „usrednionej" pacjentki spetniaj^cej kryteria leczenia olaparybem w horyzoncie czasowym analizy ekonomicznej.

1.1.4. Zdefiniowanie strategii analitycznej

W oparciu o wytyczne HTA [I] przewiduje siQ trzy strategic przeprowadzenia analizy ekonomicznej technologii medycznej:

• Na podstawie wiarygodnej analizy ekonomicznej, badaj^cej rozwazany problem decyzyjny (np. wykonanej w innym kraju),

• Na podstawie aktualnej i wiarygodnej analizy efektywnosci klinicznej (przegl^d systematyczny), wykonanej za granic^ lub w Polsce,

• Na podstawie opracowanej uprzednio przez wykonawcQ analizy efektywnosci klinicznej.


Niniejsza analiza ekonomiczna zostata przeprowadzona na podstawie wczesniej wykonanej analizy efektywnosci klinicznej, przeprowadzonej metodq przeglqdu systematycznego [6].

Model korporacyjny Cost utility model for Olaparib maintenance therapy for BRCA-mutated platinum-sensitive recurrent Ovarian cancer [II] stuz^cy przeprowadzeniu obliczen sporz^dzony zostat przy zastosowaniu danych dotyczqcych wynikow klinicznych uwzgl^dnionych w analizie efektywnosci klinicznej [6].

Danymi wejsciowymi do modelu byiy:

• koszty olaparybu;

• koszty zwiqzane z prowadzeniem programu lekowego;

• koszty zwi^zane z prowadzeniem obserwacji chorego (braku aktywnego leczenia) - technologia alternatywna;

• koszty kolejnych terapii (koszt chemioterapeutykow oraz ich podania);

• koszt leczenia zdarzeii niepoz^danych; • charakterystyka wyjsciowa pacjentow;

• uzytecznosci stanow chorobowych uj^tych w modelu; • czas do pierwszej kolejnej terapii lub zgonu;

• czas do przerwania leczenia;

• czas od pierwszej kolejnej do drugiej kolejnej terapii lub zgonu;

• czas od drugiej kolejnej terapii do zgonu.

1.1.5. Perspektywa

Niniejsz^ analizy przeprowadzono z perspektywy podmiotu zobowi^zanego do finansowania swiadczen ze srodkow publicznych (Narodowego Funduszu Zdrowia). Poniewaz olaparyb b^dzie finansowany w ramach programu lekowego wszystkie istotne koszty zwi^zane z terapq platynowrazliwego nawrotowego surowiczego raka jajnika o niskim stopniu zroznicowania fang, high grade), raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej poniesie pfatnik publiczny, w zwi^zku z powyzszym nie rozpatrywano perspektywy wspolnej (Narodowego Funduszu Zdrowia i pacjenta). Przyj^cie powyzszej perspektywy analizy jest zgodne z Rozporzqdzeniem Ministra Zdrowia z dnia 2 kwietnia 2012 w sprawie minimalnych wymagah, jakie muszq spefniac analizy uwzglqdnione we wnioskach o objqcie refundacjq i ustalenie urzqdowej ceny zbytu oraz o podwyzszenie urzqdowej ceny zbytu leku, srodka spozywczego specjalnego przeznaczenia zyw/en/'owego, wyrobu medycznego, ktdre nie majq odpowiednika refundowanego w danym wskazaniu [3].

1.1.6. Horyzont czasowy

W niniejszej analizie przyj^to dozywotni horyzont czasowy. Uznano, iz powyzszy horyzont jest wystarczaj^co dtugi, by mozliwa byta ocena ewentualnych roznic mi^dzy kosztami ocenianej technologii medycznej i komparatorow. Powyzsze zatozenie jest zgodne z wytycznymi HTA [I].

1.1.7. Dyskontowanie

W analizie podstawowej przeprowadzono dyskontowanie na poziomie 5% dla kosztow i 3,5% dla wynikow zdrowotnych [I]. W ramach analizy wrazliwosci rozwazono dyskontowanie na poziomie [I]:

• 0% dla kosztow i 0% dla wynikow zdrowotnych; • 0% dla wynikow zdrowotnych i 5% dla kosztow;

• 5% dla wynikow zdrowotnych i 5% dla kosztow.

12


PrzyjQte roczne stopy dyskontowe sq zgodne z Rozporzqdzeniem Ministra Zdrowia z dnia 2 kwietnia 2012 w sprawie minimalnych wymagan, jakie muszq spefniac analizy uwzglqdnione we wnioskach o objqcie refundacjq i ustalenie urzqdowej ceny zbytu oraz o podwyzszenie urzqdowej ceny zbytu leku, srodka spozywczego specjalnego przeznaczenia zywieniowego, wyrobu medycznego, ktore nie majq odpowiednika refundowanego w danym wskazaniu [3] oraz z Wytycznymi HTA [I].

1.1.8. Technika analityczna

W celu oszacowania zuzycia zasobow koniecznych dla uzyskania dodatkowego efektu zdrowotnego dla porownania: olaparyb versus obserwacja w leczeniu podtrzymujqcym dorostych pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania fang, high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq BRCA (dziedzicznq i (lub) somatycznq), u ktorych uzyskano odpowiedz (odpowiedz catkowitq lub odpowiedz cz^sciowq) na chemioterapiQ opartq na zwiqzkach platyny przeprowadzono:

• Analizy koszty-konsekwencje, b^dqcq zestawieniem kosztow i wynikow zdrowotnych bez koncowej kalkulacji wspotczynnika uzytecznosci kosztow (ICUR);

• Analizy koszty-uzytecznosc (CUA, ang. Cost-Utility Analysis), ktorej wynikiem jest inkrementalny wspotczynnik koszty-uzytecznosc ICUR.

Jako miarQ efektu zdrowotnego w analizie koszty-uzytecznosc przyj^to zyskane lata zycia skorygowane o jakosc (QALYG) przy zastqpieniu stosowania technologii opcjonalnej przez interwencjQ (olaparyb) u jednej „usrednionej" chorej z platynowrazliwym nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu, pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq w genach BRCA 1/2, u ktorych uzyskano odpowiedz na chemioterapiQ opartq na zwiqzkach platyny w horyzoncie czasowym analizy.

Zgodnie z wynikami badania Study 19 [10] wtqczonego do analizy efektywnosci klinicznej [6] zastosowanie olaparybu zamiast obserwacji chorych w ramach leczenia podtrzymujqcego zaobserwowano istotne statystycznie roznice w przezyciu wolnym od progresji choroby, oraz czasie do pierwszej i drugiej kolejnej terapii. A zatem biorqc pod uwagQ przytoczone wyzej roznice efektywnosci klinicznej mi^dzy porownywanymi ramionami terapeutycznymi wybor techniki koszty-uzytecznosc jest w petni uzasadniony i zgodny z wytycznymi HTA [I]. Zgodnie z Rozporzqdzeniem Ministra Zdrowia z dnia 2 kwietnia 2012 r. w sprawie minimalnych wymagan [3] technika uzytecznosci kosztow jest preferowanq technikq analitycznq.

1.2. Model decyzyjny

1.2.1. Op is modelu

W analizie ekonomicznej wykorzystano skonstruowany w programie Microsoft Excel® 2007 model kohortowy semi-Markova Cost utility model for Olaparib maintenance therapy for BRCA-mutated platinum-sensitive recurrent Ovarian cancer [II] dostarczony przez WnioskodawcQ, ktory zostaf dostosowany do warunkow polskich. Model skonstruowano w celu oszacowania optacalnosci zastosowania terapii podtrzymujqcej olaparybem w porownaniu do obserwacji chorego (brak aktywnego leczenia - strategia „watch and wait") w populacji pacjentow z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania (ang. high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq BRCA (dziedzicznq i (lub) somatycznq), u ktorych uzyskano odpowiedz (odpowiedz catkowitq lub odpowiedz cz^sciowq) na chemioterapiQ opartq na zwiqzkach platyny.

W modelu zostaty wyroznione cztery stany zdrowotne, obejmujqce trzy stany leczenia aktywnego u pacjentek z populacji docelowej:

13


• leczenie podtrzymuj^ce (brak progresji choroby), • kolejna linia chemioterapii

■ pierwsza kolejna terapia (FST), oraz ■ druga kolejna terapia (SST),

oraz zgon (stan absorbujqcy).

Kazdy z wymienionych stanow zdrowia odpowiada punktowi, w ktorym jakosc zycia chorych ulega obnizeniu, od pacjentek otrzymujqcych leczenie podtrzymuj^ce (brak progresji choroby) do wymagaj^cych kolejnej terapii (FST) oraz doswiadczaj^cych progresji choroby prowadzqcej do drugiej kolejnej terapii (SST).

Wyjsciowo pacjenci znajduj^ siQ w stanie wolnym od progresji choroby. Zgodnie z kryteriami wt^czenia do badania STUDY / 9 [ 10], pacjenci znajduj^cy siQ w tym stanie zakohczyli ostatni^ liniQ chemioterapii i rozpoczynaj^ program leczenia podtrzymuj^cego (zarowno leczenie aktywne z zastosowaniem olaparybu jak i obserwacj^). W badaniu STUDY 19 [10] przerwanie leczenia podtrzymuj^cego nie wptywa na koniecznosc natychmiastowego rozpoczQcia kolejnej terapii. W kazdym z ramion badania STUDY 19 [10] obserwowano przerwQ pomi^dzy czasem zakohczenia leczenia podtrzymuj^cego a czasem do pierwszej kolejnej chemioterapii. Zostato to uwzgl^dnione w modelu.

Liczb^ pacjentek otrzymuj^cych leczenie podtrzymuj^ce modelowano w kazdym cyklu symulacji poprzez podziat stanu wolnego od progresji choroby na chore kontynuuj^ce leczenie oraz chore, u ktorych leczenie zostato przerwane. Czas leczenia (olaparyb lub obserwacja) zostat uwzgl^dniony w kalkulacji kosztu leku terapii podtrzymuj^cej (olaparyb) oraz w modelowaniu jakosci zycia chorych (olaparyb, obserwacja).

Stany FST oraz SST odzwierciedlaj^ nawrot choroby po leczeniu podtrzymujqcym (FST) oraz progresji choroby po kolejnej terapii (SST). Po przejsciu do tych stanow pacjentki natychmiast rozpoczynajq leczenie chemioterapeutyczne.

Wybor kolejnych chemioterapii (opartej o zwiqzki platyny bqdz bez zwiqzkow platyny) uzalezniony jest od statusu platynowrazliwosci. Kohorta pacjentek znajdujqcych siQ w stanach FST i SST sktada z osob platynowrazliwych (nawrot w okresie 6 miesi^cy od zakohczenia ostatniej terapii) oraz platynoopornych (nawrot do 6 miesi^cy od zakohczenia ostatniej terapii). Wybor chemioterapii wptywa jedynie na koszty przypisane do kazdego ze stanow.

StrukturQ modelu prezentujqcq uwzgl^dnione stany zdrowotne zamieszczono na ponizszym rysunku (Rysunek I).

14


Rysunek I: Struktura modelu ekonomicznego

Progression-free survival

1st progression

First subsequent treatment

2nd progression

Second subsequent treatment

PFS: przezycie wolne od progresji choroby, PD: progresja choroby Uwaga: W romby wpisano zdarzenia w modelu; kwadraty obrazuj^ stany zdrowotne

Dtugosc cyklu przyj^to jako jeden miesi^c. Korekta potowy cyklu zastosowana w modelu polega na usrednieniu liczby pacjentow obecnych w zadanym stanie na poczqtku oraz na koncu kazdego cyklu.

Ponizej wymieniono parametry modelu, ktore zostaly dostosowane do warunkow polskich:

• Dane kosztowe oraz o zuzyciu zasobow medycznych,

• Wielkosc stop dyskontowych,

• Srednia powierzchnia data pacjentek [12, 14].

1.2.2. Glowne zalozenia modelu

Ponizej zaprezentowano podsumowanie gtownych zatozen modelu wykorzystanego w analizie ekonomicznej:

• Typ modelu: model kohortowy semi-Markova,

• Uwzgl^dnione stany zdrowotne: leczenie podtrzymuj^ce, pierwsza kolejna terapia (FST), druga kolejna terapia (SST), zgon (stan absorbujqcy),

Horyzont czasowy: dozywotni (15 lat),

15


• Dtugosc cyklu: jeden miesi^c

• Dyskontowanie: 5% koszty, 3,5% efekty zdrowotne,

• Parametry pocz^tkowe opisuj^ce populacjQ w modelu: na podstawie badania klinicznego STUDY 19 [10],

• Czas trwania leczenia olaparybem: do progresji choroby (zgodnie z zapisami wnioskowanego programu lekowego [8]),

• Dane o skutecznosci interwencji i komparatora: na podstawie badania klinicznego STUDY 19 [10],

• Dane o bezpieczeiistwie interwencji i komparatora: na podstawie badania klinicznego STUDY 19 [10] (uwzgl^dniono koszty leczenia dziataii niepoz^danych o stopniu 3. lub wyzszym, ktore wyst^pily u wi^cej niz 2% populacji chorych),

• Jakosc zycia pacjentow w zaleznosci od stanu zdrowotnego: na podstawie badaii klinicznych Fisher 2013 [43] i STUDY 19 [10],

1.2.3. Walidacja modelu

W celu ujawnienia ewentualnych bt^dow zwi^zanych z obliczeniami w modelu przeprowadzono walidacja wewn^trznq modelu poprzez wprowadzenie zerowych i skrajnych wartosci oraz testowanie powtarzalnosci wynikow przy wielokrotnym wprowadzeniu tych samych danych do modelu.

W ramach walidacji konwergencji przeprowadzono wyszukiwanie analiz ekonomicznych oceniaj^cych optacalnosc leczenia z zastosowaniem interwencji w populacji ocenianej. Wyniki wyszukiwania przedstawiono w rozdziale 2.1, str. 72.

Walidacja zewn^trzna modelu, odnosz^ca siQ do zgodnosci wynikow modelowania z bezposrednimi dowodami empirycznymi, nie byta mozliwa do przeprowadzenia ze wzgl^du na brak opublikowanych dtugoterminowych badaii klinicznych oceniaj^cych skutecznosc komparatorow w porownaniu z ocenian^ interwencji [7].

1.3. Parametry modelu

1.3.1. Charakterystyka wyjsciowa populacji w modelu

W modelu uwzglidniono populacji pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania fang, high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacji BRCA (dziedziczni i (lub) somatyczni), u ktorych uzyskano odpowiedz (odpowiedz catkowiti lub odpowiedz czQsciowi) na chemioterapiQ opartq na zwi^zkach platyny. Charakterystyka wyjsciowa populacji odzwierciedla charakterystyki pacjentow raportowane w badaniu wticzonym do analizy efektywnosci klinicznej [6].

Sredni wiek poczitkowy pacjentek oraz masQ ciata chorych w kohortach modelu oszacowano na podstawie danych z randomizowanego badania klinicznego oceniajicego efektywnosc produktu leczniczego Lynparza® [10]. Wyjsciowa wartosc wspotczynnika przesiczania kt^buszkowego (ang. Glomerular Filtration Rate, GFR) okreslona zostata w oparciu o opiniQ eksperta uzyskan^ przez autorow modelu ekonomicznego, natomiast powierzchniQ ciata pacjentek z rakiem jajnika przyj^to na podstawie publikacji Sacco 2010 [12], wykorzystanej rowniez przez analitykow Agencji w raporcie ws. Oceny swiadczeii opieki zdrowotnej w nowotworze ztosliwym jajnika (Raport Nr: AOTM-BP-43 I-8/2014 [14]). Ponadto wsrod parametrow wptywajicych na czas do wystipienia pierwszej kolejnej terapii, autorzy modelu wyroznili pochodzenie zydowskie, ocen^ platynowrazliowsci (cz^sciowa vs petna) oraz rodzaj odpowiedzi na leczenie (odpowiedz catkowita vs odpowiedz cz^sciowa). Wobec powyzszego w oparciu o wyniki badania klinicznego STUDY 19 [10] dokonano oceny odsetka osob pochodzenia zydowskiego, odsetka populacji z catkowit^ obiektywn^ odpowiedzi^ na leczenie wczesniejsz^ chemioterapi^ oraz odsetka

16


pacjentek, u ktorych nawrot choroby nast^pit po 12 miesi^cach od zakonczenia leczenia poprzedzaj^c^ chemioterapi^.

Tabela I. Charakterystyka wyjsciowa pacjentow

Parametr Wartosc parametru Komentarz

Wiek wyjsciowy (SD) 56,7 (10,45) Wiek wyjsciowy dla catej populacji wtqczonej do badania klinicznego [10]

Masa data, kg (SD) 73,3 (14,77) Wagq okreslono, jako sredniq wazonq w oparciu o dane dla olaparybu i placebo, w populacji z mutacjq w genach BRCA 112 [10]

GFR 60 Opinia eksperta medycznego uzyskana przez autorow modelu ekonomicznego

Powierzchnia date, m2 1,71 Srednia powierzchnia date pacjentek z chorobq nowotworowq w oparciu o publikacjq Socco 2010 [12]

Odsetek osob pochodzenia zydowskiego 20,6% STUDY /9 [10]

Odsetek populacji z catkowitq obiektywnq odpowiedziq na ostatnim schemacie leczenia 51,5% STUDY /9 [10]

Odsetek pacjentek z czasem do progresji > 12 miesiqcy 60,3% STUDY /9 [10]

SD: odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); GFR: wspotczynnik przes^czania kt^buszkowego (ang. Glomerular Filtration Rate)

1.3.2. Model owanie klinicznych korzysci z leczenia

KJiniczne korzysci z leczenia podtrzymuj^cego olaparybem modelowano jako wydtuzenie czasu do pierwszej kolejnej terapii (FST) lub zgonu. Korzysci z leczenia w zakresie poprawy przezycia byty bezposredni^ konsekwencj^ opoznienia wyst^pienia FST lub zgonu. W rezultacie efekt leczenia w postaci przezycia uzalezniony byt od wydtuzenia czasu do pierwszej kolejnej terapii lub zgonu oraz efektywnosci kolejnej terapii po zakonczeniu leczenia podtrzymuj^cego.

Model uwzgl^dnia dwa sposoby oceny progresji choroby po zakonczeniu leczenia podtrzymuj^cego:

• Adjusted for parp inhibitor - dopasowanie dla inhibitorow PARP, przyj^ty w ramach analizy podstawowej; • Trial-based analysis - analiza oparta bezposrednio na wynikach badania klinicznego.

Analiza Adjusted for parp inhibitor, zaktada przyj^cie ryzyka przejscia ze stanu FST lub ze stanu SST w ramieniu obserwacji na poziomie ryzyka obserwowanego w grupie olaparybu (gdzie inhibitory PARP nie byiy stosowane po zakonczeniu leczenia podtrzymujqcego). Przy tym podejsciu, zakiadano, ze olaparyb nie wptywa (ani pozytywnie, ani negatywnie) na efektywnosc kolejnych terapii nast^puj^cych po leczeniu podtrzymujqcym.

W Trial-based analysis efekty zdrowotne przyjqto w oparciu o obserwacje osobno dla kazdego ramienia badania STUDY 19 [10] (olaparyb i obserwacja). Dla tego wariantu nie przeprowadzono dopasowania dla uzycia inhibitorow PARP w kolejnych liniach leczenia, dopuszczajqc uzycie tych lekow po zakonczeniu leczenia podtrzymujqcego na ramieniu obserwacji (cross-over), co powoduje zawyzenie efektu w ramieniu komparatora.

1.3.3. Dane dotycz^ce efektywnosci klinicznej

Do analizy klinicznej wtqczono jedno opublikowane kliniczne badanie z randomizacjq porownujqce leczenie podtrzymujqce olaparybem w monoterapii do postqpowania polegajqcego na obserwacji pacjentek, bez aktywnego leczenia podtrzymujqcego i podawaniu placebo, u doroslych pacjentek z rozpoznaniem platynowrazliwego nawrotowego surowiczego raka jajnika o niskim stopniu zroznicowania, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, z mutacjq w genach BRCA, u ktorych uzyskano catkowitq lub czqsciowq odpowiedz na chemioterapiq opartq na zwiqzkach platyny: STUDY 19 [10]. Badanie STUDY 19 [10] stanowito podstawq

17


dopuszczenia do obrotu produktu leczniczego Lynparza® w Unii Europejskiej (pivotal trial), w docelowym wskazaniu [9]-

1.3.3.1. Modelowanie naturalnej historii choroby

Zatozono, ze przejscie pacjentow pomi^dzy stanami modelu (pierwsza kolejna terapia, druga kolejna terapia oraz zgon) moze nastqpic w ustalonych przedziatach czasowych, zwanych cyklami Markowa. Modelowanie dozywotnich wynikow zdrowotnych, uzyskiwano poprzez powtarzanie procesu przejsc pacjenta pomi^dzy stanami do momentu osiqgniQcia zadanego horyzontu czasowego. Przejscie pacjenta pomi^dzy stanami modelowano przy uzyciu zaleznych od czasu prawdopodobienstw przejsc, okreslonych poprze dopasowanie parametrycznych krzywych przezycia do danych z poziomu pacjenta zaczerpni^tych z badania STUDY 19 [10] (olaparyb, placebo (obserwacja)).

Dla kazdej pacjentki przebywaj^cej w jednym ze stanow FST i SST sledzono czas sp^dzony w danym stanie (przy uzyciu tune/ states). Pozwolito to na uzaleznienie od czasu prawdopodobienstw przejsc pomi^dzy stanami oraz okreslenie rodzaju kolejnej chemioterapii (uwarunkowanej czasem, jaki uptyn^t od zakonczenia ostatniej terapii).

1.3.3.2. Dane dotycz^ce skutecznosci

Badanie STUDY 19 [10] raportuje wyniki zdrowotne (czas do wyst^pienia zdarzenia) dla 45-miesiecznego horyzontu czasowego. Jest to znacznie krotszy okres niz wymagany w analizach ekonomicznych (dozywotni). W celu oszacowania prawdopodobienstw przejsc pomi^dzy stanami w modelu, parametryczne krzywe przezycia dopasowano do danych z poziomu pacjenta z badania klinicznego STUDY 19 [10]. Prawdopodobiehstwo przejscia pomi^dzy stanami oszacowano przy uzyciu standardowej formuty:

S(t) TP(t,u) = 1 - ■

S(t — u)

gdzie TP(t, u) to prawdopodobiehstwo przejscia w czasie t dla cyklu dtugosci u, S(t) to przezycie w czasie t, S(t-u) to przezycie w poprzednim cyklu.

W celu oszacowania przejscia pomi^dzy stanami modelu, parametryczne krzywe przezycia dopasowano do danych opisuj^cych czas do zdarzenia dla nast^puj^cych punktow kohcowych:

• Czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii lub zgonu (zdarzenie I);

• Czas od pierwszej kolejnej terapii do drugiej kolejnej terapii lub zgonu (zdarzenie 2);

• Czas od drugiej koprogralejnej terapii do zgonu (zdarzenie 3).

Czasu wolny od progresji choroby podzielono na czas, gdy pacjentki s^ leczone oraz na czas bez leczenia, gdy chore oczekujq na przejscie do kolejnej terapii przy wykorzystaniu czteroparametrycznego modelu przezycia.

1.3.3.2.1. Czas do pierwszej kolejnej terapii lub zgonu (FST)

W ramach analizy podstawowej dla czasu do pierwszej kolejnej terapii lub zgonu (FST) niezalezne krzywe przezycia dopasowano do kazdej kohorty badania STUDY 19 [10] (Independent survival model).

W celu wyznaczenia rownah przezycia przeprowadzono oddzielny zestaw analiz dla kazdej z technologii medycznych. W ponizszej tabeli przedstawiono wartosci kryteriow informacyjnych (osobno dla olaparybu i dla obserwacji) dla krzywych rozwazanych w analizie.

18


Tabela 2. Wartosci kryteriow dopasowania dla niezaleznych krzywych przezycia

Model Olaparyb Obserwacja

AIC BIC AIC BIC

Gamma uogolniony 400,4542 414,2786 352,4425 365,2053

Lognormaly 402,9737 414,4940 352,3663 363,0020

Log logistyczny 405,0254 416,5457 352,5286 363,1642

Wyktadniczy 41 1,0165 420,2328 366,3440 374,8526

Gompertz 41 1,5346 423,0550 368,3294 378,9650

Weibull 412,6141 424,1345 362,9552 373,5908

Najlepiej dopasowane krzywe byfy inne dla kazdej interwencji. Uogolniony rozktad gamma dostarczat najlepsze dopasowanie w ramieniu olaparybu, natomiast najlepiej dopasowan^ krzyw^ w ramieniu obserwacji byta krzywa lognormalna (pogrubione wartosci kryteriow informacyjnych - zobacz Tabela 2). Aby zapewnic spojnosc w typie modelu w ramach analizy podstawowej wybrano konserwatywnie krzyw^ lognormaln^, z uwagi na nieco gorsze wyniki w postaci wspotczynnika ICUR w porownaniu do wynikow dla uogolnionego rozktadu gamma. Natomiast w ramach analizy wrazliwosci rozwazono uogolniony rozktad gamma.

19

I

i 5 s < c

5:1

& •CL N

■§ ^ ■Q- _Oi

^ —r- tj 2 O ^ CQ

O •Cl O

® D O •Cl c ^ i So ^

• ^ o

•CL _D ~o D •CL

-Q

* 0 1 4-» in ■D 0 CL

0 C W) o

Q. rt

o

0 *u in rt N U

r

o -Q '- O ^L

CL O

ni t"

c V ■#-• o a> o 3 ni cr —

13 — 3 ™ ^ E tfl o ' ... II

fj

E XI

/

0 0

ro Q) Cl a ro ra

O (N

8 0 9'0 1r'0 ZO

03Jj}UaAa stuapdlo LiojjJodoJd

I s VA

.D" C D

< O z .L» < c o •N a < »- N .2 H c >• ex o W z 00 5

.oo C o o £ .o" £ p £ u o 3 00 £ r o o o c £ r

•N 2 O c

ex N OJ c s c .0 ■_E W) o 3 rt £ E M CL

JU o

.2 "E. o T3 w rt N

U

cu L.

r

O a* to ra

Q_ O

n> l: <U at o

cr sr

U» TO i= O

0) ,_

/

o i 8 0 a n f o £ 0 o n

■st A o TO ix, Cl <_i TO CT3

ssjjlueAS stusiied io uoiyoclojd


Wspotczynniki rozktadu lognormalnego zastosowanego w ramach analizy podstawowej przedstawiono w ponizszej tabeli (zobacz Tabela 3).

Tabela 3. Czas do pierwszej kolejnej terapii - parametry rozktadu lognormalnego (analiza podstawowa) Parametr Olaparyb Obserwacja

Parametr skali (Intercept (scale)) 2,476023 1,445389

Parametr ksztattu (Shape) 1,104956 0,805840

Czas do progresji 0,275744 0,668693

Pochodzenie zydowskie 0,144004 -0,293370

Catkowita vs czisciowa odpowiedz na leczenie 0,68321 1 0,513349

Wspotczynniki uogolnionego rozktadu gamma testowanego w ramach analizy wrazliwosci przedstawiono w ponizszej tabeli (zobacz Tabela 4).

Tabela 4. Czas do pierwszej kolejnej terapii - parametry uogolnionego rozktadu gamma (analiza wrazliwosci) Parametr Olaparyb Obserwacja



Parametr ksztattu (Shape 2 (Q)) -1,21977 -0,77165

Czas do progresji 0,123694 0,632385

Pochodzenie zydowskie 0,271047 -0,12543

Catkowita vs czisciowa odpowiedz na leczenie 0,755634 0,263081

Pacjent doswiadczaj^cy zdarzenia pierwszej progresji (Ist progression event, patrz Rysunek I) moze przejsc do stanu zgon lub do stanu pierwsza kolejna terapia (FST). Procentowy udziatzgonow we wszystkich zdarzeniach 1" progression event zaczerpni^to z danych zgromadzonych w ramach badania STUDY 19 [10], dla populacji z mutacjq w genach BRCA//2. Odsetek pacjentow przechodzqcych do stanu zgon przedstawia Tabela 5.

Tabela 5. Podziat zdarzeh wsrod chorych przechodz^cych ze stanu wolnego od progresji choroby Parametr Olaparyb Obserwacja

Zgon, % (n) 1 1% (5) 4% (2)

Pierwsza kolejna terapia, % (n) 89% (41) 96% (52)

Zrodto: STUDY 19 [10]; subpopulacja z mutacjq BRCAI/2

1.3.3.2.2. Czas do przerwania leczenia podtrzymuj^cego lub zgonu

Kryteria wytqczenia z wnioskowanego programu Leczenie podtrzymujqce olaparybem chorych na nawrotowego platynowrazliwego zaawansowanego raka jajnika , raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej (ICD-10 C56, C57, C48) [8] z zastosowaniem substancji czynnej olaparyb obejmuj^:

• wyst^pienie objawow nadwrazliwosci na olaparyb lub na ktor^kolwiek substancji pomocnicz^ wymienion^w punkcie 6.1 ChPL ;

• progresji choroby podstawowej w trakcie leczenia (wg RECIST);

• dtugotrwate dziatania niepoz^dane w stopniu ^ 3 wedtug klasyfikacji NCI CTC ;

• karmienie piersi^ podczas leczenia oraz I miesiic po przyjiciu ostatniej dawki leku .

Z uwagi fakt, iz jednym z kryteriow wytqczenia z programu jest wystqpienie progresji choroby czas do przerwania leczenia olaparybem (lub zgonu) okreslono na postawie czasu do wyst^pienia PFS.

22


Nalezy zaznaczyc, iz mediana czasu do wyst^pienia progresji choroby jest zgodna z median^ czasu stosowania olaparybu w badaniu klinicznym [13]. Zgodnie z protokotem badania STUDY 19 [10] leczenie podtrzymuj^ce olaparybem nalezy kontynuowac do wystqpienia progresji choroby, zgonu lub wyst^pienia innych zdarzeh tj. dziatah niepoz^danych lub przerwanie badania. Jednakze dane z badania STUDY 19 [10] dotycz^ce dtugoterminowego utrzymania leczenia nie byty zgodne z prognozami czasu wolnego od progresji choroby, co wskazuje, ze w dtuzszej perspektywie kontynuacjQ leczenia przez niektorych pacjentow pomimo post^pu choroby. Powody kontynuacji leczenia podtrzymuj^cego po progresji obejmuj^:

• pacjenci mogli kontynuowac terapiQ olaparybem lub placebo po progresji choroby, pod warunkiem ze, w opinii badacza, leczenie przynosi korzysc pacjentowi,

• nie wymagano aby osrodki badawcze kontynuowaly ocen^ radiologiczn^ guza do progresji choroby po pierwszej okresowej analizie. W efekcie, pacjenci mogli kontynuowac leczenie pomimo wyst^pienia progresji, poniewaz cz^stotliwosc oceny zmian nowotworowych zmniejszata siQ.

Jednak powyzsze sytuacje nie b^d^ mogty miec miejsca w warunkach polskich z uwagi na wymog przestrzegania zapisow programu lekowego, w ktorym jednych z kryteriow przerwania leczenia olaparybem jest wyst^pienie progresji choroby.

W ramach modelu ekonomicznego czas do przerwania leczenia podtrzymuj^cego lub zgonu mozna wyznaczyc poprzez czas do progresji okreslony wg kryteriow RECIST albo wg kryteriow RECIST wraz z oznaczeniem markera CAI25. OcenQ skutecznosci leczenia olaparybem w ramach programu lekowego dokonuje siQ zgodnie z kryteriami RECIST [8]. Natomiast badanie st^zenia CAI25 w ramach monitorowania skutecznosci leczenia olaparybem wykonuje siQ nie rzadziej niz co I miesi^c [8]. W analizie podstawowej przyj^to konserwatywnie (na niekorzysc ocenianej interwencji - wyzsze koszty olaparybu), ze ocena wyst^pienia progresji odbywac siQ b^dzie wg kryteriow RECIST. W ramach analizy wrazliwosci rozwazono wykorzystanie kryteriow RECIST wraz z oznaczeniem CAI25.

Podsumowuj^c: w modelu koszty leczenia produktem Lynparza® naliczane s^ do momentu wyst^pienia progresji choroby (nast^puje wtedy przerwanie leczenia olaparybem), natomiast efekty zdrowotne zwi^zane z terapiq produktem Lynparza® szacowane s^na podstawie krzywych przezycia dla czasu do kolejnej terapii lub zgonu. Maj^c na uwadze powyzsze ograniczenie dotyczqce przyj^tego czasu stosowania olaparybu w odniesieniu do przyj^tych efektow klinicznych w ramach analizy podstawowej przyj^to szereg zatozeh niekorzystnych dla wnioskowanej technologii medycznej, ktore zostaty wymienione w rozdziale 1.4 (Ograniczenia analizy).

W ponizszej tabeli przedstawiono wartosci kryteriow informacyjnych (osobno dla olaparybu i dla obserwacji) okreslaj^cych poprawnosc dopasowania krzywych parametrycznych do danych z badania dla PFS okreslonego zgodnie z kryteriami RECIST. Zamieszczono takze ocen^ dopasowania krzywych parametrycznych dla wariantu testowanego w ramach analizy wrazliwosci, tj. ocena wyst^pienia progresji w oparciu o kryteria RECIST wraz z oznaczeniem poziomu CAI25.

23


Tabela 6. Wartosci kryteriow dopasowania dla PFS Model AIC BIC

RECIST (analiza podstawowa)

Weibull 413,8949 431,3708

Gamma uogolniony 414,8169 435,2055

Log logistyczny 415,6053 433,0812

Lognormaly 415,9857 433,4617

Gompertz 429,052 446,5279

Wykladniczy 452,8208 467,3841

RECIST plus CAI25 (analiza wrazliwosci)

Weibull 464,713 482,1889

Gamma uogolniony 466,71 17 487,1003


Lognormaly 471,9147 489,3906

Gompertz 474,9484 492,4243

Wykladniczy 483,1333 497,6966

Zgodnie ze statystykami AIC i BIC najlepiej dopasowan^ funkcj^ parametryczn^ zarowno dla czasu do progresji w oparciu o kryteria RECIST oraz RECIST plus CAI25 jest rozktad Weibulla. Wspotczynniki rozkLadu Weibulla przedstawiono w ponizszej tabeli (zobacz Tabela 7).

Tabela 7. PFS - parametry rozktadu Weibulla

Parametr RECIST (analiza podstawowa) RECIST plus CAI25 (analiza wrazliwosci)


Parametr ksztaku (Shape) 2,019499 1,57681

Terapia 0,8881 15 0,947155

TTP dla przedostatniego leczenia zwiqzkami platyny 0,278243 0,321926

Pochodzenie zydowskie -0,05937 -0,0889

Calkowita vs cz^sciowa odpowiedz na ^ 526431 leczenie 0,510628

24

1 3 VA

i bo OJ cu N N i3 • ^ o C C N C u qj

_D ~o D •CL

-Q

3 JD "5

H (/) U UJ ct Cn LL 0.

W) o

o *u w rt N u

U) — Of S2 cn a» 2 5

o i 8 0 a o f o S 0 0 0

s ^ CL cj ro 03 O Q_

LO (N

r 304 lueAa s;u0!)Ed jo uojyodojd

CO C

"S. N

D •CL

C fN

l§ CQ

tj 2 JJ o ^ CQ

O •Cl O

® D O •CL c ^ i So . 3 n n c a* 2 g

u 9 U t 0 £ U a u

o S ^ CL O — ™ O LL

« CN m K CC.

r asjj;usA3 siuaiiEdjo uojyodojd

I N STYTU T ARCANA Analiza ekonomiczna dla produktu leczniczego Lynparza® (olaparyb) w leczeniu podtrzymujqcym pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o n'tskim stopniu zrdznicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutaqq w genie BCRAI i/lub BCRA2

1.3.3.2.3. Czas od pierwszej kolejnej do drugiej kolejnej terapii lub zgonu

Proces identyfikacji najlepiej dopasowanych krzywych przezycia dla czasu do drugiej kolejnej terapii przeprowadzono analogicznie jak dla czasu do pierwszej kolejnej terapii. W ponizszej tabeli przedstawiono wartosci kryteriow informacyjnych dla krzywych rozwazanych w analizie, na podstawie ktorych wybrano najlepiej dopasowanq krzywq.

Tabela 8. Wartosci kryteriow informacyjnych AIC i BIC - czas do drugiej kolejnej terapii


AIC BIC AIC BIC

Lognormaly 229,5633 238,131 1 299,1957 308,9519

Log logistyczny 230,7736 239,3415 298,9028 308,659


Weibull 231,6381 240,206 295,2431 304,9993

Wykladniczy 235,0465 241,9008 315,1096 322,9146

Gompertz 235,294 243,8619 300,412 310,1682

Najlepiej dopasowan^ krzyw^ w ramieniu olaparybu byta funkcja lognormalna. Ogolnie rzecz bior^c kazdy z szesciu rozkiadow z wyj^tkiem rozk-iadu wyktadniczego i Gompertza moze zostac uznany za wiarygodne dopasowanie danych z badania klinicznego.

Dla ramienia obserwacji, rozkiad Weibulla jest najlepiej dopasowany wedtug kryteriow informacyjnych, wykazuj^c najmniejsze wartosci AIC oraz BIC. Podobnie jak w grupie olaparybu, kazdy z rozkfadow Weibull, gamma uogolniony, log logistyczny oraz lognormalny mozna uznac za dobrze dopasowany i uzasadnione b^dzie wykorzystanie go w analizie podstawowej.

W oparciu o przeprowadzono analizQ dopasowania w ramach analizy podstawowej przyj^to rozkfad Weibulla (pozycja wg AIC: I. dla obserwacji oraz 4. dla olaparybu). Porownanie krzywych przezycia oraz Kaplana-Meiera dla czasu od pierwszej do drugiej kolejnej terapii przedstawia Wykres 5. W ramach analizy wrazliwosci rozpatrywano przyj^cie nast^pujocych rozkfadow:

• lognormalny (pozycja wg AIC: 4. dla obserwacji oraz I. dla olaparybu),

• uogolniony gamma (pozycja wg AIC: 2. dla obserwacji oraz 3. dla olaparybu).

27

I s VA

.D" c D

< O z .O < "c o •N a < »- N .5 H c •Cl

W o Z CO

s .CO "c O D .C .o" E

15 o C- E i>s o o CO E r o o V- O c E r

•N 2 O c

•CL N OJ C <u CP D •CL E

.CP E i-s

o •CL

O CO

o •Q. O

D O •Cl c

•CL _D ~o o c y E o c o

D c C

•CL -Q

"O 1 o

.o"

rt I cu V) -D 0

0 -Q rt Q. _rt

3 -D

1

o 'qT M 3

0 *U w rt N U

cu S.

r

O 5-2- CU rc" □_ O

01 — - -1

C cu 5! g cr „

01 S2

up o

E Q- o is

0 R U

*e ch E o o JS ,

& 0 _rfl to O CL

00 (N

cJ r^- '>1 Crf

1 t- CM i ^ UTJ 90 fO

asjjjusAS sjuspdjo uoijjoctojd


Pacjent doswiadczaj^cy zdarzenia kolejnej progresji (2nd progression event, patrz Rysunek I) moze przejsc do stanu zgon lub do stanu druga kolejna terapia (SST). Procentowy udziat zgonow we wszystkich zdarzeniach 2"d

progression event zaczerpni^to z danych zbiorczych dla ramion olaparybu i obserwacji z badania STUDY 19 [10]. Uzasadnieniem takiego podejscia byta zblizona liczba zgonow pomi^dzy ramionami przed drug^ kolejn^ terapi^: 17 zgonow w grupie olaparybu w porownaniu do 15 zgonow w ramieniu obserwacji. Ponadto przy zatozeniu takiego samego ryzyka zgonu w kohorcie leczonej wczesniej olaparybem i obserwacji model dostarcza bardziej spojne dopasowanie do obserwowanych w badaniu danych dotyczicych przezycia.

Odsetek pacjentow przechodzicych do stanu zgon przedstawia Tabela 9.

Tabela 9. Podziat zdarzeh wsrod chorych przechodzac/ch ze stanu FST Parametr Catkowita populacja

Zgon, % (n) 35,2% (32)

Druga kolejna terapia, % (n) 64,8% (59)

Zrodto: STUDY 19 [10]; olaparyb n=42; obserwacja n=49

1.3.3.2.4. Czas od drugiej kolejnej terapii do zgonu

Tabela 10 przedstawia wartosci kryteriow informacyjnych dla krzywych parametrycznych. Najlepiej dopasowani krzywi dla ramienia olaparybu okazata siQ uogolniona funkcja gamma. Jednak ocena wizualna wykresu uogolnionego rozkiadu gamma i danych Kaplana-Meiera wykazata jego bardzo stabe dopasowanie. Wedtug kryteriow BIC pierwsz^ w kolejnosci najlepiej dopasowani krzyw^ jest krzywa Weibulla, przy czym z wizualnej oceny wykresow wynika, ze rozkfad Weibulla zapewnia lepsze przyblizenie wynikow niz uogolniony rozk+ad gamma. Z uwagi na powyzsze w ramieniu olaparybu w ramach analizy podstawowej przyj^to rozktad Weibulla.

Podobnie, w ramieniu obserwacji zgodnie z kryteriom informacyjnymi (AIC, BIC) uogolniony rozktad gamma okazat siQ najlepiej dopasowani krzywa parametryczni. W tym przypadku, ocena wzrokowa wykresow (krzywa parametryczna vs Kaplan-Meier) potwierdzita dobre dopasowanie. Jednak aby zapewnic spojnosc w typie modelu zastosowanego dla kazdej z interwencji (olaparyb i obserwacja) w ramieniu obserwacji zamiast uogolnionego rozktadu gamma przyj^to rozktad Weibulla.

Tabela 10. Wartosci kryteriow informacyjnych AIC i BIC - czas do zgonu


AIC BIC AIC BIC


Weibull 154,9908 161,0852 164,5027 172,1345

Log logistyczny 155,943 1 162,0375 162,1377 169,7695

Lognormaly 156,452 162,5464 160,928 168,5598

Gompertz 157,0219 163,1 162 167,2581 174,8899

Wykladniczy 161,0954 165,9709 169,225 175,3305

Porownanie krzywych przezycia oraz Kaplana-Meiera dla czasu od drugiej kolejnej terapii do zgonu przedstawia Wykres 6.

29

< .5 r <*§ si

/TUT

A 1

fat

ynov

i

H CL z N

1 qj

.o^

o •CL

o CO

o •Cl o

D o •Cl c

•CL _D ~o o c y E o c o

D c C

•CL -Q

"O 1 o

.o"

3 .D '5

o M N 0 *D

M 3

*U 0 w rt N U

cu L.

r

CD ™ O 13. TO ra D. O

LL 0) E ? J= O ■*-* Xj c o ai ni

in — n 3 j 13 in —

U J3 in ni E m C O

0 8 U 9 U t' n 6 0 0 0

tp <D !-L O CD CD

CO CM CM CO

CD IJTJ Tt ^ CM CO

aajjluaAS s)uapd jo uoiyodojd


1.3.3.3. Dane dotycz^ce bezpieczenstwa

W ramach modelu uwzglQdniono wplyw wyst^powania zdarzen niepoz^danych zwi^zanych z zastosowanym leczeniem na potencjalne koszty oraz jakosc zycia chorych w trakcie leczenia podtrzymuj^cego.

1.3.3.3.1. Wptyw zdarzen niepoz^danych na zuzycie zasobow

Potencjalne koszty leczenia dziatan niepoz^danych modelowano w oparciu o cz^stosc zdarzen o stopniu 3. lub wyzszym, ktore wyst^pily u wi^cej niz 2% populacji chorych z mutacjq w genach BRCAI/2 (tj. u wi^cej niz jednego pacjenta).

Tabela 11. Cz^stosc wyst^powania zdarzen niepoz^danych (stopieh >3 wg CTCAE) raportowanych w populacji z mutacjq w BRCAII2 badania STUDY / 9 [ 10]

Zdarzenia niepoz^dane Olaparyb, % (n) Obserwacja, % (n)

Anemia 5,4% (4) 1,6% (1)

Neutropenia 4,1% (3) 1,6% (1)

Leukocytopenia 2,7% (2) 0% (0)

Biegunka 2,7% (2) 1,6% (1)

Wymioty 2,7% (2) 0% (0)

B6Ibrzucha 0% (0) 3,2% (2)

Zm^czenie 6,8% (5) 1,6% (1)

Zapalenie ptuc 2,7% (2) 0% (0)

Bol plecow 2,7% (2) 0% (0)

Koszty leczenia zdarzen niepoz^danych w modelowaniu uwzgl^dniono jako koszty jednorazowe naliczane na pocz^tku symulacji.

1.3.3.3.2. Wptyw zdarzen niepoz^danych na jakosc zycia

Potencjalny wplyw zdarzen niepoz^danych na jakosc zycia chorych wyznaczono przy uzyciu modeli regresji dopasowanych do wag uzytecznosci uzyskanych w badaniu STUDY 19 [10]. Szczegoty przeprowadzonego dopasowania zamieszczono w rozdziale 2.6.3, str. 99. Modele regresji uwzgl^dnione w analizie wrazliwosci (zobacz Tabela 12) uwzgl^dniaj^ wspotczynniki wyst^powania zdarzen niepoz^danych w stopniu 1. lub 2., stopniu 3. i wi^kszym oraz dla wszystkich stopni (1 .-2. oraz S3.).

Tabela 12. Dziatania niepoz^dane - odsetki pacjentow (analiza wrazliwosci) Zdarzenia niepoz^dane Olaparyb, % (n) Obserwacja, % (n)

Stopieh 1. lub 2. 97,3% 93,5%

Stopieh 3. i powyzej 0% 0%

Wszystkie stopnie* 37,8% 17,7%

^zaiozono, ze zdarzenia w stopniu >3. Zbiegaj^ si^ ze zdarzeniami w stopniu I. Lub 2.

Odsetki pacjentow, u ktorych wyst^pity zdarzenia niepoz^dane zastosowano w rownaniach regresji by wygenerowac srednie wazone uzytecznosci stanow zdrowia. W analizie wrazliwosci, wagi uzytecznosci przyj^to bezposrednio jako nieskorygowane wartosci srednie z badania STUDY 19 [10]. Wartosci te domyslnie zaktadaj^ efekt zdarzen niepoz^danych zwiqzanych z leczeniem.

31


1.3.4. Dane dotycz^ce kosztow

W modelu uwzglQdniono nast^puj^ce medyczne koszty bezposrednie:

• koszt leczenia podtrzymuj^cego u chorych odpowiadaj^cych na leczenie nawrotu platynowrazliwego raka jajnika, obejmuj^cy:

■ koszt wnioskowanej technologii medycznej (olaparyb); ■ koszt podania olaparybu; ■ koszty zwiqzane z wykonaniem programu lekowego (w tym koszt kwalifikacji i diagnostyki

w programie lekowym);

• koszt obserwacji, obejmuj^cy koszty wizyt monitoruj^cych u chorych odpowiadajqcych na leczenie nawrotu platynowrazliwego raka jajnika;

• koszt leczenia dziatah niepoz^danych zwi^zanych z leczeniem podtrzymujqcym oraz obserwacjq;

• koszt kolejnych chemioterapii;

• koszt podania i monitorowania kolejnych chemioterapii; • koszty opieki terminalnej.

W ponizszych podrozdziatach przedstawiono oszacowania kosztow przyj^tych w modelu.

1.3.4.1. Koszt produktu leczniczego Lynparza® (wnioskowana technologia medyczna)

Podmiot odpowiedzialny we wniosku o obj^cie refundacjq i ustalenie urz^dowej ceny zbytu produktu leczniczego Lynparza® wnioskuje o ustalenie ceny zbytu netto za opakowanie jednostkowe produktu na poziomie PLN: cztery butelki (HDPE) zawierajqce iqcznie 448 kapsutek twardych, o mocy 50 mg. Ponadto wnioskowane jest umieszczenie produktu Lynparza® w nowej grupie limitowej w wykazie refundowanych lekow, srodkow spozywczych specjalnego przeznaczenia zywieniowego oraz wyrobow medycznych - B. Leki dost^pne w ramach programu lekowego.

Kalkulacje prowadzqce do wyznaczenia ceny hurtowej brutto produktu leczniczego Lynparza® oraz kwotQ refundacji NFZ przedstawiono w ponizszej tabeli (zobacz Tabela I 3).

Tabela 13. Wyznaczenie ceny detalicznej, limitu finansowania, doptaty pacjenta oraz kwoty refundacji za opakowanie jednostkowe produktu leczniczego Lynparza®

Element informacji o produkcie leczniczym /sktadowa wyznaczenia kosztu

"1 Opis sktadowej wyznaczania kosztu

Nazwa, postac i dawka produktu leczniczego Lynparza® 50 mg, kapsufki twarde

Zawartosc opakowania jednostkowego

Opakowanie jednostkowe zawiera cztery butelki plastykowe z HDPE z zamkni^ciem zabezpieczajqcym przed dost^pem dzieci. Kazda butelka zawiera 1 12 kapsutek twardych (opakowanie jednostkowe zawiera tqcznie 448 kapsutek twardych) [4]

PDD (dobowa dawka przepisana) Zalecana dawka olaparybu wynosi 400 mg (osiem kapsutek) dwa razy na dob^, co odpowiada catkowitej dawce dobowej 800 mg [4, 8]

Liczba PDD w opakowaniu jednostkowym 28 (448 x 50 / 800)

Cena zbytu netto1

Urz^dowa cena zbytu (cena zbytu netto powi^kszona o podatek od towarow i ustug 8%) Cena hurtowa (urz^dowa cena zbytu powi^kszona o marz^ hurtowq 5%)

Zatezenie dotyczqce grupy limitowej Nowa grupa limitowa

Wysokosc limitu finansowania

Kategoria odpfetnosci swiadczeniobiorcy3 Bezptatnie

32


Element informacji o produkcie leczniczym /sktadowa wyznaczenia kosztu Opis sktadowej wyznaczania kosztu

Wysokosc dopfety swiadczeniobiorcy4 0,00 PIN

Kwota refundacji NFZ4

Koszt w przeliczeniu na I PDD (PDD= 800 mg)

Koszt jednostkowy (w przeliczeniu na I mg leku)

informacja uzyskana od Wnioskodawcy

3 zgodnie z zapisami np. 14 ust. I pkt I Ustawy o refundacji [2]; 4 zgodnie z zapisami np. 6 ust. 8 Ustawy o refundacji [2]

Miesi^czny koszt leczenia podtrzymuj^cego produktem Lynparza®

Zgodnie z Charakterystyk^ produktu leczniczego [4] oraz dawkowaniem z programu lekowego [8] zalecana dawka olaparybu podawana w postaci kapsutek doustnych to 800 mg na dob^. Ze wzgl^du na redukcjQ dawki leku oraz przerwy w stosowaniu olaparybu (dopuszczalne i zgodnie z ChPL [4] oraz opisem programu lekowego

[8]) srednia dzienna dawka leczenia podawanego pacjentkom w badaniu klinicznym STUDY / 9 [10] wyniosta 675,9

mg. W analizie podstawowej przyj^to konserwatywnie dawkowanie olaparybu na poziomie zalecanej dobowej dawki, tj. 800 mg, ktora to stanowi maksymaln^ dopuszczaln^ dobowa dawk^ produktu leczniczego Lynparza®. W ramach analizy wrazliwosci przyj^to dawkowanie na poziomie sredniej dawki uzyskanej w badaniu klinicznym STUDY / 9 [10],

Kalkulacje prowadz^ce do uzyskania miesi^cznego kosztu olaparybu przedstawiono w ponizszej tabeli (Tabela 14).

Tabela 14. Miesi^czny koszt produktu leczniczego Lynparza®

Parametr Sktadowa kosztu

Koszt jednostkowy za I mg olaparybu [PLN]

Dzienna dawka [mg] 800

Koszt za dzien [PLN]

Miesi^czna liczba dawek

Miesi^czny koszt olaparybu [PLN]

1.3.4.2. Proponowany Instrument dzielenia ryzyka

33


1.3.4.3. Koszt podania olaparybu

Z uwagi na postac olaparybu (kapsutki twarde) przyj^to, ze wszyscy pacjenci przyjmuj^ lek w warunkach domowych (po wczesniejszym wydaniu leku wtrybie ambulatoryjnym). W niniejszej analizie nie doliczono zatem kosztu zwi^zanego z podaniem leku, przyj^to bowiem zatozenie, ze wydanie leku odbywac sIq b^dzie w ramach swiadczenia przyj^cia pacjenta w trybie ambulatoryjnym zwiqzanym z wykonaniem programu (zobacz rozdz. 1.3.4.4, Tabela 19).

1.3.4.4. Koszty zwi^zane z wykonaniem programu lekowego

Zgodnie z opisem wnioskowanego programu lekowego [8] przy kwalifikacii do leczenia olaparybem wykonywane nast^puj^ce badania:

• potwierdzenie uzyskania obiektywnej odpowiedzi na leczenia schematem chemioterapii zawieraj^cym pochodne platyny zastosowanym w fazie nawrotu (odpowiedz catkowita lub cz^sciowa wg kryteriow RECIST)

■ badanie tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego jamy brzusznej i miednicy oraz innych okolic data w zaleznosci od wskazan klinicznych ;

• morfologia krwi z rozmazem;

• oznaczenie w surowicy st^zenia: ■ kreatyniny, ■ bilirubiny;

• oznaczenie aktywnosci transaminaz (AspAT, AIAT),

34


• test ci^zowy (u kobiet w okresie prokreacyjnym, u ktorych nie wykonano radykalnego wyci^cia narz^du rodnego);

• oznaczenie st^zenia CAI25;

• inne badania w razie wskazan klinicznych.

Zgodnie z opisem wnioskowanego programu lekowego [8] monitorowanie bezpieczenstwa leczenia olaparybem polega na co miesiQcznym wykonywaniu nast^puj^cych badan:

• morfologia krwi z rozmazem; • oznaczenie st^zenia w surowicy:

■ kreatyniny, ■ bilirubiny;

• oznaczenie aktywnosci transaminaz (AspAT, AIAT),

• inne badanie w razie wskazan klinicznych.

Monitorowanie skutecznosci leczenia olaparybem polega na (zgodnie z opisem wnioskowanego programu lekowego [8]) wykonaniu:

• badania tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego jamy brzusznej i miednicy oraz innych okolic data w zaleznosci od wskazan klinicznych;

• oznaczenia stQzenia CAI25; • przeprowadzeniu innych badah w razie wskazan klinicznych.

W przypadku programow lekowych koszty badah diagnostycznych realizowanych w danym programie rozliczane s^ ryczattem [20]. W celu oszacowania wysokosci ryczattu za diagnostyk^ policzono koszt wyzej wymienionych swiadczeh. Porada, w ramach ktorej realizowane s^ badania laboratoryjne wskazane we wnioskowanym programie lekowym przy kwalifikacji do leczenia olaparybem (morfologia krwi, z petnym roznicowaniem granulocytow (leukocytow) (ICD-9: CSS), kreatynina (ICD-9: M37), bilirubina (ICD-9: 189, 187, 191), aminotransferaza alaninowa (ICD-9: 117), aminotransferaza asparaginianowa (ICD-9: 119), test ci^zowy z probki krwi (ICD-9: L46), antygen CAI 25 (ICD-9: 141)) to porada specjalistyczna 3-go typu wyceniona na I 3 pkt. [21].

Badania laboratoryjne zwi^zane z monitorowaniem bezpieczenstwa (morfologia krwi, z petnym roznicowaniem granulocytow (leukocytow) (ICD-9: CSS), kreatynina (ICD-9: M37), bilirubina (ICD-9: 189, 187, 191), aminotransferaza alaninowa (ICD-9: 117), aminotransferaza asparaginianowa (ICD-9: 119)) oraz monitorowaniem skutecznosci stosowania olaparybu (antygen CAI25 (ICD-9: 141)) rozlicza siQ w ramach swiadczenia specjalistycznego 2-go typu (WI2) z „Katalogu ambulatoryjnych grup swiadczeh specjalistycznych" [21].

CharakterystykQ wymienionych swiadczeh (WI3, WI2) przedstawiono (zgodnie z zat^cznikiem nr 7 do Zarz^dzenia NFZ 79/2014 [22]) w ponizszej tabeli (Tabela 16).

Tabela 16. Koszty jednostkowe badah laboratoryjnycb w ramach programu lekowego

Nazwa swiadczenia (kod swiadczenia)

Wycena punktowa [pkt.]

Srednia cena punktu* [PLN]

Koszt jednostkowy [PLN]

Zrodta danych

WI3 Swiadczenie specjalistyczne 3-go typu 13 1 1,87 154,31 [21, 22] (5.30.00.0000013)

Wl2 Swiadczenie specjalistyczne 2-go typu (5.30.00.0000012)

7 1 1,87 83,09 [21, 22]

^srednia cena punktu w ambulatoryjnej opiece specjalistycznej w zakresie onkologii z Mazowieckiego Oddziatu Wojewodzkiego Narodowego Funduszu Zdrowia [18]

Ponadto badanie tomografii komputerowej (TK) lub rezonansu magnetycznego (MR) wykonywane przy kwalifikacji oraz podczas oceny skutecznosci programu lekowego rozliczane jest w ramach ambulatoryjnych swiadczeh diagnostycznych kosztochtonnych (Katalog zakresow ambulatoryjnych swiadczeh diagnostycznych

35


kosztochtonnych (ASDK)) [23]. Poniewaz badanie TK/MR obejmuje ocenQ jamy brzusznej i miednicy oraz innych okolic data w zaleznosci od wskazan klinicznych do wyceny wybrano tomografiQ komputerow^/rezonans magnetyczny dwoch lub wi^cej okolic anatomicznych. Charakterystyk^ uwzgl^dnionych swiadczen zestawiono w tabeli ponizej (Tabela 17).

Tabela 17. Koszt jednostkowy badah tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego

Nazwa swiadczen ia (kod swiadczen ia)


Srednia cena punktu* [PLN]

Koszt jednostkowy [PLN]

Zrodta danych

TK: badanie dwoch lub wi^cej okolic anatomicznych1) bez srodka kontrastowego (5.03.00.0000096)

45 8,98 404,10 [23]

TK: badanie dwoch lub wi^cej okolic anatomicznych1) ze srodkiem kontrastowym (5.03.00.0000097)

60 8,98 538,80 [23]

TK: badanie dwoch lub wi^cej okolic anatomicznych1) bez i ze srodkiem kontrastowym (5.03.00.0000073)

65 8,98 583,70 [23]

Sredni arytmetyczny koszt tomografii komputerowej 508,87 Oszacowania wiasne

MR: badanie dwoch okolic anatomicznych1) innych niz dwa odcinki kr^gostupa bez wzmocnienia kontrastowego (5.03.00.0000102)

85 8,96 761,60 [23]

TK: MR: badanie dwoch okolic anatomicznych1) innych niz dwa odcinki kr^gostupa bez i ze wzmocnieniem kontrastowym (5.03.00.0000103)

100 8,96 896,00 [23]

Sredni arytmetyczny koszt rezonansu magnetycznego 828,80 Oszacowania wlasne

Sredni koszt badania tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego 668,83 Oszacowania

wiasne

''okolice anatomiczne stanowi^: giowa, szyja, klatka piersiowa, jama brzuszna, miednica, kr^gostup z podziatem na okolice anatomiczne (szyjny, piersiowy, l^dzwiowy), konczyna gorna z podziatem na okolice anatomiczne, konczyna dolna z podziatem na okolice anatomiczne; ^srednia cena punktu w ambulatoryjnej opiece specjalistycznej - badania tomografii komputerowej/badania rezonansu magnetycznego z Mazowieckiego Oddziatu Wojewodzkiego Narodowego Funduszu Zdrowia [18]

Na podstawie informacji zawartych w opisie wnioskowanego programu lekowego badania diagnostyczne wykonuje siQ przy wst^pnej kwalifikacji, a nast^pnie co miesi^c w ramach monitorowania bezpieczenstwa. W zakresie oceny skutecznosci leczenia badanie st^zenia CAI25 wykonuje siQ nie rzadziej niz co I miesi^c, natomiast badania tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego wykonuje si^:

• w trakcie leczenia olaparybem nie rzadziej niz co 3 miesi^ce; • przy wzroscie st^zenia CAI25 - stwierdzonym w dwoch kolejnych oznaczeniach - przekraczaj^cym 2-

krotn^ wartosci nadiru (u chorych z wartosciq. wyjsciow^ poza zakresem normy) lub 2-krotnie gorn^ granicQ normy;

• w razie wskazan klinicznych.

Przyj^tq czQstosc (w uj^ciu rocznym) wykonywania poszczegolnych badah diagnostycznych oraz oszacowanie t^cznego rocznego kosztu kwalifikacji oraz monitorowania (skutecznosci i bezpieczenstwa) w ramach programu lekowego prezentuje Tabela 18.

36


Tabela 18. Roczny koszt diagnostyki w programie lekowym Badania w programie lekowym

Nazwa swiadczeh Koszt jednostkowy [PLN]

Liczba swiadczeh / rok

Koszt t^czny [PLN]

Zrodta danych

Badania laboratoryjne 154,31 1* 154,31 Tabela 16 Kwalifikacja do programu Tomografia

komputerowa/ rezonans magnetyczny

668,83 1* 668,83 Tabela 17

Monitorowanie bezpieczenstwa Badania laboratoryjne 83,09 | 2** 997,08 Tabela 16

Badania laboratoryjne 83,09 12** 997,08 Tabela 16 Monitorowanie skutecznosci Tomografia

komputerowa/ rezonans magnetyczny

668,83 4*** 2 675,33 Tabela 17

tqczny roczny koszt badah diagnostycznych w ramach programu lekowego 5 492,63 Oszacowania wiasne

Roczny ryczaft za diagnostyki w programie lekowym [pkt.] 105,63 (=5 492,63/ 52)

Oszacowania wtesne

^jednorazowo przy wst^pnej kwalifikacji; **00 miesi^c; '^^nie rzadziej niz co3 miesi^ce

Ponadto do kosztu kazdego badania monitorujqcego (rozliczanego w ramach rocznego ryczattu za diagnostyk^) doliczono koszy swiadczenia: przyj^cie pacjenta w trybie ambulatoryjnym zwi^zane z wykonaniem programu. Zatozono, przy tym, ze podczas przyj^cia pacjenta w trybie ambulatoryjnym zwi^zanego z wykonaniem programu choremu wydawany b^dzie lek (olaparyb) potrzebny do kontynuacji terapii w ramach programu lekowego. Z uwagi na powyzsze nie uwzgl^dniono dodatkowych kosztow zwiqzanych z podaniem olaprybu (zobacz rozdz. 1.3.4.3, str. 34). Ponizej zamieszczono kalkulacjQ rocznych kosztow realizacji swiadczenia: przyj^cie pacjenta w trybie ambulatoryjnym zwi^zane z wykonaniem programu u osob zakwalifikowanych do programu lekowego z zastosowaniem olaparybu.

Tabela 19. Roczny koszt realizacji swiadczenia: przyj^cie pacjenta w trybie ambulatoryjnym zwi^zane z wykonaniem programu

Nazwa Wycena Srednia cena Liczba Koszt swiadczenia punktowa punktu919 swiadczeh / jednostkowy Zrodta danych (kod swiadczenia) [pkt.] [PLN] rok [PLN] Przyjicie pacjenta w trybie ambulatoryjnym zwi^zane 2 52 13 (=I2&+|&&) 1 352,00 [24] z wykonaniem programu (5.08.07.0000004)

^srednia cena punktu w zakresie leczenia szpitalnego [18]; &przyj^to jako dla najcz^stszego swiadczenia, tj. badan laboratoryjnych w ramach monitorowania bezpieczenstwa; Mw ramach kwalifikacji do programu

W ponizszej tabeli zestawiono koszty zwiqzane z diagnostyk^ oraz monitorowaniem w programie lekowym oraz wyznaczono wysokosc kosztu na jeden cykl terapii modelu.

Tabela 20. Koszt diagnostyki w ramach programu lekowego z zastosowaniem olaparybu w przeliczeniu na cykl miesi^czny

Nazwa swiadczenia (kod swiadczenia)

Koszt roczny swiadczenia [PLN]

-L^czny koszt roczny [PLN]

Liczba cykli w roku

Koszt/cykl miesiiczny [PLN]

Zrodta danych

Diagnostyka w programie leczenia chorych na zaawansowanego raka jajnika (ICD-10 C56, C57, C48)

5 492,63 6 844,63 12 570,39 Tabela 18

37


, . . Koszt roczny taczny koszt ... ... Koszt/cykl ^ , .. Nazwa swiadczenia ... . Liczba cykli . . Zrodra . , swiadczenia roczny . miesieczny , . (kod swiadczenia) [PLN] [PLN] W r0 [PLN] danych

Przyj^cie pacjenta w trybie ambulatoryjnym zwi^zane z I 352,00 Tabela 19 wykonaniem programu

1.3.4.5. Koszt interwencji alternatywnej: obserwacja

Zgodnie z opini^ monitorowanie po zakonczeniu chemioterapii nawrotu raka jajnika u chorych, ktorzy uzyskali odpowiedz na leczenie i nie stosuj^ leczenia podtrzymuj^cego powinno odbywac siQ tak jak po chemioterapii pierwszej linii wedtug aktualnych polskich zaleceh Polskiego Towarzystwa Onkologii KJinicznej/Polskiej Unii Onkologii (Zalecenia postqpowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach zlosliwych [25]). Badania kontrolne nalezy wykonywac co 3 miesi^ce do 3 lat obserwacji, a nast^pnie co 6 miesi^cy do 5 lat i pozniej co 12 miesi^cy. Badanie kontrolne powinno obejmowac wywiad oraz badanie kliniczne (badania obrazowe wykonuje siQ jedynie w przypadku podejrzenia wznowy), natomiast rutynowe oznaczanie CAI25 w trakcie obserwacji nalezy przedyskutowac z chor^.

Podobny schemat post^powania wskazany zostat przez przy czym cz^stosc badah klinicznych obejmuj^cych badanie ginekologiczne, USG ginekologiczne oraz, po konsultacji z chor^, oznaczenie CAI25 nalezy wykonywac co 2 miesi^ce. Rozszerzona diagnostyka obrazowa (tomografia komputerowa, pozytonowa tomografia emisyjna (PET-CT)) powinny bye wykonywane w przypadku zaistnienia okreslonych wskazah.

Z uwagi na powyzsze przyj^to, ze badania kliniczne po zakonczeniu leczenia nawrotu obejmowac b^d^ badanie ginekologiczne oraz USG ginekologiczne i wykonywane b^d^ co 2-3 miesi^ce (srednio co 2,5 miesi^ca). Poniewaz oznaczenie st^zenia CAI25 nie wykonuje siQ rutynowo, a jedynie po konsultacji z pacjentk^, wykonanie dodatkowo badania CAI 25 rozwazono w ramach analizy wrazliwosci.

CharakterystykQ swiadczeh (WI2, WI3), w ramach ktorych odbywac siQ b^dzie monitorowanie chorych w ramieniu obserwacji przedstawiono (zgodnie z zat^cznikiem nr 7 do Zarz^dzenia NFZ 79/2014 [22]) w ponizszej tabeli (Tabela 21).

Tabela 21. Koszty jednostkowe monitorowania w ramieniu obserwacji

Nazwa swiadczenia (kod swiadczenia) Badania


Srednia cena punktu919

[PLN]

Koszt jednostkowy** [PLN]

Zrodta danych

Analiza podstawowa

Wl2 Swiadczenie specjalistyczne 2-go typu (5.30.00.0000012)

89.26 Badanie ginekologiczne 88.764 USG transwaginalne

7 1 1,87 83,09 [21,22]

Analiza wrazliwosci

WI3 Swiadczenie specjalistyczne 3-go typu (5.30.00.0000013)

89.26 Badanie ginekologiczne 88.764 USG transwaginalne 141 Antygen CA 125 (CAI 25)

13 1 1,87 154,31 [21, 22]

^srednia cena punktu w ambulatoryjnej opiece specjalistycznej w zakresie onkologii z Mazowieckiego Oddziatu Wojewodzkiego Narodowego Funduszu Zdrowia [18]; '^koszt jednakowy z obydwu perspektyw

W ponizszej tabeli wyznaczono wysokosc kosztu monitorowania w ramieniu obserwacji w przeliczeniu na jeden cykl modelu.

38


Tabela 22. Miesi^czny koszt monitorowania w ramieniu obserwacji

Parametr Koszt jednostkowy* [PLN]

Liczba swiadczeh / rok**

Koszt miesi^czny [PLN]

Monitorowanie w ramieniu (analiza podstawowa)

obserwacji 83,09 4,8 (=12/2,5) 33,24 (=83,09 x 4,8 / 12)

Monitorowanie w ramieniu (analiza wrazliwosci)

obserwacji 154,31 4,8 (=12/2,5) 61,72 (=154,31 x4,8/ 12)

^koszt jednakowy z obydwu perspektyw; ^srednio co 2,5 miesi^ca (co 2-3 miesi^cy)

1.3.4.6. Koszty kolejnych terapii (FST, SST)

Koszty jednostkowe substancji czynnych stosowanych w chemioterapii po zakonczeniu leczenia podtrzym uj^cego

Koszt substancji czynnych stosowanych w ramach kolejnych terapii po wystqpieniu progresji choroby u pacjentek, ktore przerwaty leczenie podtrzymujqce (olaparyb lub obserwacji) przyjito na poziomie sredniego kosztu za DDD kazdej z substancji czynnej, uwzglidniaj^c refundowane - zgodnie z aktualnym Obwieszczeniem Ministra Zdrowia z dnia 26 sierpnia 2015 r. [29] - produkty lecznicze zawieraj^ce karboplatyn^ (Carbomedac®, Carboplatin - Ebewe®, Carboplatin Accord®, Carboplatin Actavis®, Carboplatin Pfizer®), gemcytabini (Gembin®, Gemcit®, Gemcitabine Accord®, Gemcitabine Actavis®, Gemcitabine Polfa todz®, Gemcitabinum Accord®, Gemliquid®, Gemsol®), doksorubicynq (Adriblastina PFS®, Adriblastina R.D.®, Doxorubicin - Ebewe®, Doxorubicin medac® Doxorubicinum Accord®), doksorubicynq liposomalnq (Caelyx®), topotekan (Hycamtin®, Potactasol®, Topotecan Hospira®, Topotecan Teva®, Topotecan medac®, Topotecanum Accord®), paklitaksel (Paclitaxel Kabi®, Paclitaxel-Ebewe®, Paclitaxelum Accord®, Paclitaxelum TEVA®, Sindaxel®), cyklofosfamid - postac doustna (Endoxan®), docetaksel (Camitotic®, Docetaxel - Ebewe®, Docetaxel Accord®, Docetaxel Hospira®, Docetaxel Kabi®, Docetaxel Polpharma®), cisplatynq (Cisplatin - Ebewe®, Cisplatin Actavis®, Cisplatin Teva®, Cisplatinum Accord®), etopozyd (Etoposid - Ebewe®, Etopozyd Accord®). W oszacowaniu sredniego kosztu za jednostkq poszczegolnych substancji czynnych wykorzystano udziaty w sprzedazy poszczegolnych opakowah lekow, oszacowane w oparciu o publikowane przez NFZ najbardziej aktualne dane o wielkosci kwoty refundacji i ilosci zrefundowanych opakowah jednostkowych lekow w ramach chemioterapii z okresu czerwiec 2014 r. - maj 2015 r. [30-32]. Szczegoty dotyczqce aktualnego stanu finansowania rozwazanych w analizie produktow leczniczych oraz liczhq sprzedanych opakowah (czerwiec 2014- maj 2015) zamieszczono w zatqczniku (zobacz rozdziat 2.4).

Tabela 23. Sredni koszt za jednostk^ substancji czynnych stosowanych w chemioterapii kolejnych linii leczenia

Substancja czynna Srednia cena / mg* [PLN]

Minimalna cena / mg [PLN]

Maksymalna cena / mg [PLN]

Zrodto danych

Karboplatyna 0,2747 0,2381 0,5216 [29, 30-32]

Gemcytabina 0,1005 0,0652 0,1044 [29, 30-32]

Doksorubicyna 0,7630 0,6804 0,8165 [29, 30-32]

Doksorubicyna liposomalna 96,3900 96,3900 96,3900 [29, 30-32]

Topetekan 99,7588 82,2150 136,0800 [29, 30-32]

Paklitaksel 1,0721 0,5292 1,8900 [29, 30-32]

Cyklofosfamid 0,0305 0,0305 0,0305 [29, 30-32]

Docetaksel 6,8063 1,9420 12,7575 [29, 30-32]

Cisplatyna 0,7253 0,6800 0,9480 [29, 30-32]

Etopozyd 0,1701 0,1474 0,1702 [29, 30-32]

^wazona udziatami w liczbie sprzedanych mg poszczegolnych opakowan preparatow danej substancji czynnej

39


Dawkowanie lekow

Dawkowanie lekow prz/j^te w modelu konsultowano z ekspertami medycznymi i przedstawiono w ponizszej tabeli. W wi^kszosci przypadkow byto ono zgodne z polsk^ praktyk^ kliniczn^. Dla schematow innych niz uwzglQdnione w badaniu klinicznym dawkowaniem, dtugosc i liczb^ cykli okreslili eksperci medyczni. Z uwagi na fakt, iz etopozyd w postaci doustnej (a taki byt stosowany w badaniu) nie jest refundowany w Polsce, w oparciu o opiniQ ekspertow medycznych przyj^to dawkowanie postaci dozylnej etopozydu.

Tabela 24. Schemat stosowania chemioterapii Dawka

Schemat chemioterapii / dtugosc cyklu / liczba cykli

Karboplatyna karboplatyna: AUC 4 mg/ml/min w 1. dniu cyklu / 21 -28 dni / do 6 cykli

Karboplatyna + gemcytabina

karboplatyna: AUC 4 mg/ml/min w 1. dniu cyklu gemcytabina: 1000mg/m2, dzieii 1 i 8 / 21 dni / do 6 cykli

Karboplatyna + doksorubicyna liposomalna

karboplatyna: AUC 5 mg/ml/min w 1. dniu cyklu doksorubicyna: 30 mg/m2, dzien 1. / 21-28 dni / do 4 cykli

Karboplatyna +cyklofosfamid

karboplatyna: AUC 4 mg/ml/min w 1. dniu cyklu cyklofosfamid: 50 mg/dzien (do czasu wystqpienia progresji) / 21-28 dni / do 6 cykli

Karboplatyna + docetaksel

karboplatyna: AUC 5 mg/ml/min w 1. dniu cyklu docetaksel: 75 mg/m2, dzien 1. / 21 dni / do 6 cykli

Cisplatyna + cyklofosfamid

cisplatyna: 75 mg/m2, dzien 1. cyklofosfamid: 50 mg/dzien (do czasu wystqpienia progresji) / 21 dni / do 6 cykli

Cisplatyna + paklitaksel

cisplatyna: 75 mg/m2, dzien 1. paklitaksel: 175 mg/m2w 1. dniu cyklu / 21 dni / do 6 cykli

Karboplatyna + cblorowodorek gemcytabiny

karboplatyna: AUC 4 mg/ml/min w 1. dniu cyklu cblorowodorek gemcytabiny: 1000 mg/m2, dzien 1.18. / 21 dni / do 6 cykli

Cisplatyna + cyklofosfamid + docetaksel

cisplatyna: 75 mg/m2, dzien 1. cyklofosfamid: 50 mg/dzien (do czasu wystqpienia progresji) docetaksel: 75 mg/m2, dzien 1. / 21 dni / do 6 cykli

Doksorubicyna liposomalna doksorubicyna: 40 mg/m2, 1. dzien / 28 dni / do 6 cykli

T opotekan topotekan: 1-1,5 mg/ m2, w dniacb 1-5 / 21 dni / do 6 cykli

Paklitaksel paklitaksel: 175 mg/m2 w 1. dniu cyklu / 21 dni / do 6 cykli

Etopozyd etopozyd: 100 mg/m2, w dniacb 1-5 / 21 dni / do 6 cykli

40


Schemat chemioterapii Dawka / dtugosc cyklu / liczba cykli

Gemcytabina gemcytabina: 1000 mg/m2, dzien I. i / 21 dni / do 6 cykli

Cisplatyna cisplatyna: 75 mg/m2, dzien I.

Doksorubicyna doskorubicyna: 60 mg/m2, / 21 dni

Doksorubicyna + cyklofosfamid doskorubicyna 50 mg/m2, cyklofosfamid: 600 mgl/ I dzien / 28 dni

Zgodnie z Zarz^dzeniem nr 80/2014/DGL Prezesa NFZ z dnia 5 grudnia 2014 r. w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju leczenie szpitalne w zakresie chemioterapia [33] rozliczeniu podlegaj^ podane/wydane swiadczeniobiorcy leki w ilosciach stanowi^cych wielokrotnosc b^dz utamek poszczegolnych pozycji okreslonych w katalogu lekow. Z uwagi na powyzsze w niniejszej analizie przyj^to rozliczenie jedynie takiej czQsci fiolki leku, ktora zostanie podana choremu i nie uwzglQdniono przy tym ewentualnego marnowania siQ niewykorzystanych cz^sci fiolki.

Cz^stosc stosowania poszczegolnych schematow chemioterapii

Na podstawie danych raportowanych w badaniu STUDY 19 [10] w ramieniu opalarybu oraz obserwacji odnosz^cych siQ do zuzycia schematow chemioterapii w okresie nast^puj^cym po progresji choroby oszacowano czQstosc zastosowania poszczegolnych chemioterapii w ramach pierwszej i drugiej kolejnej terapii. W celu uwzglQdnienia warunkow obowi^zuj^cej praktyki klinicznej i post^powania w Polsce zarowno rodzaj, cz^stosc oraz schemat dawkowania stosowanych chemioterapii w ramach badania STUDY 19 [10] skonsultowano z medycznymi OpiniQ poszczegolnych ekspertow zamieszczono w zat^czniku (zobacz rozdziat 2.3, str. 79).

W wyniku konsultacji w zakresie schematow chemioterapii stosowanych u chorych z platynowrazliwym rakiem jajnika, jeden z ekspertow potwierdzif wszystkie terapie stosowane w badaniu klinicznym z wyjqtkiem skojarzenia cisplatyna + cyklofosfamid + docetaksel oraz wskazat jeden dodatkowy schemat nie uwzgl^dniony w probie klinicznej STUDY 19 [10] (karboplatyna + paklitaksel). Natomiast drugi z ekspertow '' ^ wi^kszosc schematow (7 z 9 wymienionych) uznat za terapiQ niestosowan^ b^dz stosowan^ bardzo rzadko, wskazuj^c jednoczesnie dwa inne schematy chemioterapii stosowane w Polsce - skojarzenie karboplatyny z paklitakselem oraz monoterapiQ cisplatyn^. Pierwsza ze wskazanych dodatkowych chemioterapii wg opinii eksperta stosowana jest najcz^sciej, tj. az u 60% chorych. Z uwagi rozbieznosci w opinii ekspertow w analizie przyj^to udziaty chemioterapii za badaniem STUDY 19 [10].

Eksperci medyczni potwierdzili stosowanie w Polsce schematow chemioterapii u platynoniewrazliwego lub platynoopornego raka jajnika z badania STUDY 19 [10]. Dodatkowo jako schematy stosowane w tej grupie chorych podali doksorubicyna oraz skojarzenie doksorubicyny liposomalnej z cyklofosfamidem. Jednak eksperci wskazywali na trudnosci w oszacowaniu procentowego udziatu poszczegolnych schematow, uzasadniaj^c, ze wymienione leki stosuje siQ sekwencyjnie. Ponadto mozna zauwazyc znaczne rozbieznosci w udzielonych odpowiedziach. Z uwagi na powyzsze, podobnie jak dla chemioterapii opartych o zwi^zki platyny, w analizie postanowiono wykorzystac u chorych z platynoopornym/platynoniewrazliwym rakiem jajnika wyniki badania STUDY / 9 [10],

W modelu kohortowym semi-Markova istnieje mozliwosc przetestowania wariantu, w ktorym udziaty chemioterapii przyj^to w oparciu o opiniQ polskich ekspertow klinicznych.

41


Tabela 25. Cz^stosc zastosowania schematow chemioterapii

Schemat chemioterapii Badanie kliniczne STUDY 19 [10] Opinia ekspertow medycznych

Schematy chemioterapii stosowane w leczeniu 3. i kolejnych liniach u jajnika

chorych na platynowrazliwego raka

Karboplatyna 29% 21%

Karboplatyna + gemcytabina 24% 1 1%

Karboplatyna + doksorubicyna liposomalna 15% 1%

Karboplatyna +cyklofosfamid 7% 1 1%

Karboplatyna + docetaksel 7% 2%

Cisplatyna + cyklofosfamid 6% 3%

Cisplatyna + paklitaksel 5% 13%

Karboplatyna + chlorowodorek gemcytabiny* 4% 0%

Cisplatyna + cyklofosfamid + docetaksel 3% 0%

Karboplatyna + paklitaksel** 0% 35%

Cisplatyna** 0% 5%

Schematy chemioterapii stosowane w leczeniu 3. i kolejnych liniach u chorych lub platynoopornego raka jajnika

na platynoniewrazliwego

Doksorubicyna liposomalna 38% 15%

T opotekan 24% 13%

Paklitaksel 20% 15%

Etopozyd 1 1% 5%

Gemcytabina 7% 10%

Doksorubicyna** 0% 3%

Doksorubicyna liposomalna + cyklofosfamid** 0% 40%

^zgodnie z opini^ eksperta jest to ta sama chemioterapia co karboplatyna + gemcytabina, dlatego przypisano koszty im takie same koszty na podstawie kosztu za I mg gemcytabiny (zobacz Tabela 23); **schematy wskazane przez ekspertow medycznych

Koszty podania chemioterapii

Leki stosowane w ramach wi^kszosci schematow podawane w postaci wlewow dozylnych (i.v., ang. intravenous), natomiast pozostate (jak np. cyklofosfamid) maj^ postac doustn^. WycenQ punktow^ swiadczenia zwi^zanego z podaniem leku zaczerpni^to z Zarz^dzenia Nr 80/2014/DGL Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia (zat^cznik I e) [34]. PrzyjQto sredni koszt punktu rozliczeniowego w chemioterapii w wysokosci 52 PLN.

Tabela 26. Koszt jednostkowy hospitalizacji onkologicznej i porady ambulatoryjnej zwi^zanej chemioterapii Nazwa Wycena , . Koszt -l. , .. , . . . Sredma cena . . . ^ . Zrodra swiadczenia punktowa „ rr%, ... jednostkowy^ Uwagi , . r . punktu [PLN] ' , 7 6 danych (kod swiadczenia) [pkt.] [PLN] Hospitalizacja onkologiczna iq** 52 520,00 za osobodzieh [34] zwiqzana z chemioterapii u dorostych/zakwater owanie ^**!|! ^ 468,00 za osobodzieh [34] (5.08.05.0000171

42


Nazwa Wycena swiadczenia punktowa (kod swiadczenia) [pkt.]

Srednia cena punktu [PLN]

Koszt jednostkowy* [PLN]

Uwagi Zrodta danych

Hospitalizacja jednego dnia zwi^zana z podaniem ^ leku z katalogu I n czqsc A (5.08.05.0000175)

52 364,00 [34]

Porada ambulatoryjna zwi^zana z ^ chemioterapi^ (5.08.05.0000173)

52 104,00

za diagnostyk^ lub wydanie/podanie lekow przeciwnowotworo wych lub wspomagajqcych

[34]

^koszt jednakowy dla obydwu perspektyw; ** I -3 dzien hospitalizacji, ^^od dnia 4 hospitalizacja wyceniona na 9 pkt.

Wedtug opinii ekspertow, podanie chemioterapeutykow stosowanych w jednym dniu cyklu w postaci dozylnej w wi^kszosci przypadkow rozliczone moze bye w ramach hospitalizacji jednego dnia. Wyj^tek stanowi cisplatyna, ktora wymaga stosowania nawodnienia i zazwyczaj dwudniowej hospitalizacji. Dla schematow stosowanych przez kilka kolejnych dni, czas hospitalizacji zwi^zany z podaniem lekow wyznaczono w oparciu o liczb^ dni stosowania danego leku. Ponizej zamieszczono koszty podania jednego cyklu poszczegolnych chemioterapii (zobacz Tabela 27).

Tabela 27. Koszt podania chemioterapii

Schemat chemioterapii Liczba podah/cykl Koszt jednostkowy [PLN]

Koszt / cykl chemioterapii [PLN]

Karboplatyna 1 364,00 364,00

Karboplatyna + gemcytabina 2 364,00 728,00

Karboplatyna + doksorubicyna liposomalna 1 364,00 364,00

Karboplatyna +cyklofosfamid 1 364,00 364,00

Karboplatyna + docetaksel 1 364,00 364,00

Cisplatyna + cyklofosfamid 2 520,00 1 040,00

Cisplatyna + paklitaksel 2 520,00 1 040,00

Karboplatyna + chlorowodorek gemcytabiny 2 364,00 728,00

Cisplatyna + cyklofosfamid + docetaksel 2 520,00 1 040,00

Doksorubicyna liposomalna 1 364,00 364,00

T opotekan 5 520,00* / 468,00** 2 496,00

Paklitaksel 1 364,00 364,00

Etopozyd 5 520,00* / 468,00** 2 496,00

Gemcytabina 2 364,00 728,00

Doksorubicyna 1 364,00 364,00

Cisplatyna 2 520,00 1 040,00

Doksorubicyna + cyklofosfamid 1 364,00 364,00

" I -3 dzieh hospitalizacji, '^od dnia 4 hospitalizacja wyceniona na 9 pkt.

43


1.3.4.7. Koszty leczenia zdarzeh niepoz^danych

Zgodnie z zatozeniami modelu globalnego, w analizie uwzglQdniono dziatania niepoz^dane stopnia 3.-4., wystQpuj^ce u wi^cej niz 2% populacji chorych z mutacjq w genach BRCA//2. W analizie kosztow zatozono, ze zdarzenia stopnia 3.-4. wymagaj^ leczenia szpitalnego lub zgodnie ze standardami post^powania leczone objawowo (np. zm^czenie). Leczenie zdarzeii niepoz^danych konsultowano z ekspertami medycznymi. Koszty leczenia zdarzeii niepoz^danych w modelu ekonomicznym uwzgl^dniono jako koszty jednorazowe naliczane na pocz^tku symulacji.

W ponizszej tabeli zostaty przedstawione koszty jednostkowe hospitalizacji zwi^zanych z wyst^pieniem dziataii niepoz^danych w stopniu 3.-4., rozliczanych w ramach JGP (zobacz zat^cznik 2.5, str. 95).

Tabela 28. Koszty jednostkowe leczenia zdarzeh niepoz^danych - leczenie szpitalne

Zdarzenie niepozqdane Nazwa grupy/swiadczenia Koszt [PLN]

Anemia Hospitalizacja zwiqzana z przetoczeniem krwi, produktow krwiopochodnych w tym immunoglobulin Przetoczenie napromienianego koncentratu krwinek czerwonych

672,88

Neutropenia Zaburzenia krzepliwosci, inne choroby krwi i sledziony > 10 dni / Zaburzenia krzepliwosci, inne choroby krwi i sledziony > 1 dnia 1 976,00

Leukopenia Zaburzenia krzepliwosci, inne choroby krwi i sledziony > 10 dni / Zaburzenia krzepliwosci, inne choroby krwi i sledziony > 1 dnia 1 976,00

Biegunka Zaburzenia wodno-elektrolitowe 1 456,00

Wymioty Zaburzenia wodno-elektrolitowe 1 456,00

Zapalenie ptuc Zapalenie ptuc bez pw 1 300,00

Leczenie zm^czenia

Zgodnie z odnalezionymi informacjami zespotem zm^czenia zwi^zanym z nowotworem okresla siQ utrzymuj^ce siQ uczucie zm^czenia lub wyczerpania zwi^zane z chorob^ lub leczeniem przeciwnowotworowym, ktorego nasilenie nie jest proporcjonalne do biez^cej aktywnosci i wplywa na codzienne funkcjonowanie. [27]

Strategia post^powania w przypadku zdiagnozowania zespotu zm^czenia opiera siQ na edukacji chorych, ktora obejmuje przekazanie im wskazowek na temat zmiany trybu zycia i zywienia oraz stosowania metod post^powania niefarmakologicznego (przede wszystkim aktywnosc fizyczna, a takze techniki relaksacyjne i pomoc psychologiczna). Program aktywnosci fizycznej powinien bye ustalany indywidualnie, z uwzgl^dnieniem ograniczeh specyficznych dla stanu chorego. Zwykle zaleca siQ okoto 3-5 godzin regularnych cwiczeii w tygodniu.

Z uwagi na powyzsze przyj^to, ze leczenie zespotu zm^czenia nie b^dzie generowato dodatkowych kosztow, a edukacja chorych w kierunku zmiany trybu zycia i zywienia oraz stosowania metod post^powania niefarmakologicznego odbywac siQ b^dzie w ramach wizyty zwi^zanej z wykonaniem programu (olaparyb) oraz hospitalizacji czy wizyty zwi^zanej z podaniem/wydaniem leku stosowanego w ramach chemioterapii.

Leczenie przeciwbolowe (bol brzucha, bol plecow)

Zgodnie z Zaleceniami post^powania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach zfosliwych [26] swiatowym standardem leczenia przeciwbolowego jest schemat WHO z 1986 roku, na ktorym bazuje wi^kszosc wspotczesnie opracowanych zaleceii. Strategia leczenia przeciwbolowego zaktada gtownie stosowanie:

• lekow silniejszych, kiedy stabsze przestaj^ bye skuteczne;

• regularne podawanie lekow;

• tzw. „rotacja opioidow" - rownowazne dawki opioidow w przypadku utraty skutecznosci lub nasilania dziataii niepoz^danych;

• dodatkowe stosowanie ratujqcych dawek lekow w przypadkach dodatkowych bolow;

44


• kojarzenie roznych lekow przeciwbolowych oraz lekow przeciwbolowych z lekami uzupetniajqcymi; • zapobieganie i leczenie niepoz^danych dziatan lekow przeciwbolowych;

• wybieranie najbardziej dogodnej drogi podania lekow;

• jednoczesne zwalczanie wszystkich dolegliwosci zwi^zanych z chorob^;

• zapewnienie troskliwej i wszechstronnej opieki zarowno choremu, jak i jego rodzinie oraz kazdorazowe wyjasnianie i uzyskiwanie akceptacji chorego dla planu terapii.

Schemat dawkowania lekow przeciwbolowych ustalany jest zatem indywidualnie w zaleznosci od rodzaju i nat^zenia bolu, skutecznosci czy obecnosci dziatan niepoz^danych lekow. Wobec tego w celu oszacowania srednich kosztow leczenia bolu (brzucha/plecow) w przebiegu leczenia podtrzymuj^cego u chorych z platynowrazliwq postaciq raka jajnika, jajowodu i otrzewnej zatozono nast^pujqcq kolejnosc podawania lekow (zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej/Polskiej Unii Onkologii [26]):

• stopieh I drabiny analgetycznej wedtug WHO - nieopioidowy analgetyk (ketoprofen);

• stopieh II drabiny analgetycznej wedtug WHO - gdy nieopioidowy lek przeciwbolowy przestaje wykazywac skutecznosc, stosowany jest lek z grupy stabych opioidow (tramadol o przedtuzonym uwalnianiu);

• stopieh III drabiny analgetycznej wedtug WHO - przy silnym bolu, gdy stosowanie stabego opioidu przestato bye skuteczne, zatozono podawanie silnego opioidu (morfina w postaci tabletek o przedtuzonym uwalnianiu).

Najcz^sciej stosowane leki z wyzej wymienionych grup ustalono w oparciu o dane sprzedazowe sprawozdawane przez NFZ (patrz zatqeznik 2.4.2). Zuzycie lekow obliczono na podstawie dawkowania opisanego w Zaleceniach [26], a w przypadku lekow ze stopnia III drabiny analgetycznej, dla ktorych nie okresla siQ maksymalnych dawek lub zaleca siQ indywidualne dawkowanie postuzono siQ DDD okreslonym przez WHO [28]:

• ketoprofen - 0,1 g co 12 godzin;

• tramadol o przedtuzonym uwalnianiu - dawkowanie: pocz^tkowa dawka dobowa do 0,1 g, maksymalna dawka dobowa 0,4 g. PrzyjQto stosowanie tramadolu w sredniej dawce rownej 250 mg na dob^;

• morfina do stosowania doustnego o przedtuzonym uwalnianiu - dawk^ leku ustala siQ indywidualnie, nie okresla si^ dawki maksymalnej. W analizie zatozono podawanie morfiny w dawce rownej DDD (Defined Daily Dose - definiowana dzienna dawka podtrzymuj^ca leku w gtownym wskazaniu dla dorostych pacjentow przez WHO), tj. 100 mg [28].

Wybrane preparaty stosowane w leczeniu bolu zwiqzanego z chorobq nowotworow^ zostaty przedstawione w tabeli ponizej. Do obliczenia kosztow wybrano najtahsze (z perspektywy pacjenta lub z perspektywy ptatnika publicznego w przypadku braku odptatnosci pacjenta) refundowane leki w postaci kapsutek b^dz tabletek w dawce najbardziej zblizonej do zatozonego w analizie zuzycia leku (szczegoty kalkulacji zamieszczono w zatqezniku 2.4.2).

Tabela 29. Koszty wybranych lekow przeciwbolowych

Substancja czynna

Nazwa handlowa, postac, dawka, opakowanie

Cena detaliczna/op. [PLN]

Kwota refundacji NFZ/op. [PLN]

Koszt NFZ za dawk^ dobowq [PLN]

Zrodta danych

Profenid, tabl.

Ketoprofen Fowl., 100 mg; 30 tabl. (2 blist.po 15 szt.)

1 1,83 5,15 0,3433 [29]

Oratram 200, tabl. O

Tramadol przedtuzonym 66,70 66,70 1,6675 [29] uwalnianiu, 200 mg; 50 tabl.

45


Substancja czynna

Nazwa handlowa, postac, dawka, opakowanie

Cena detaliczna/op. [PLN]

Kwota refundacji NFZ/op. [PLN]

Koszt NFZ za dawk^ dobowq [PLN]

Zrodta danych

Morfina

Vendal retard, tabl. Fowl. O przedtuzonym uwalnianiu, 100 mg; 30 tabl. (3 blist.po 10 szt.)

68,70 68,70 2,2900 [29]

op - opakowanie

W tabeli ponizej przedstawiono kalkulacjQ srednich kosztow leczenia bolu plecow i bolu brzucha lekami przeciwbolowymi. Sredni koszt obliczono, jako sredni^ arytmetyczna kosztu lekow stosowanych na poszczegolnych stopniach drabiny analgetycznej. Z uwagi na zatozenie w procesie modelowania, iz koszty leczenia zdarzen niepoz^danych maj^ charakter jednorazowy i naliczane na pocz^tku symulacji, czas stosowania leczenia przeciwbolowego zatozono na poziomie I miesi^ca, czyli dla okresu zgodnego z dtugosci^ cyklu przyj^tego w modelu.

Tabela 30. Koszty leczenia przeciwbolowego

Substancja czynna Koszt NFZ za u • _ .... Catkowity koszt Czas stosowania dawk^ dobowq npt rpi N1 [PLN] L J

Sredni koszt NFZ

Ketoprofen I miesi^c (30,4 dni) 0,3433 10,44

Tramadol 1 miesi^c (30,4 dni) 1,6675 49,81 43,61

Morfina 1 miesi^c (30,4 dni) 2,2900 68,74

Ponizej zestawiono koszty leczenia zdarzen wymagaj^cych zastosowania leczenia objawowego, tj. zm^czenia, bolu brzucha oraz bolu plecow.

Tabela 31. Koszty leczenia zdarzen niepoz^danych - leczenie objawowe

Zdarzenie niepoz^dane Opis Koszt [PLN]

Zm^czenie Leczenie objawowe - edukacja chorych obejmujqca przekazanie wskazowek na temat zmiany trybu zycia i zywienia oraz stosowania metod post^powania niefarmakologicznego

0,00

B6Ibrzucha Leczenie objawowe - leczenie przeciwbolowe zgodnie z drabiny analgetycznq WHO 43,61

B6I plecow Leczenie objawowe - leczenie przeciwbolowe zgodnie z drabiny analgetycznq WHO 43,61

1.3.4.8. Koszt opieki terminalnej

W ramach niniejszej analizy uwzglQdniono ponadto koszty opieki hospicyjnej, przeznaczonej przede wszystkim dla pacjentow z trudnymi do kontroli objawami, bez nadziei na wyleczenie, w schytkowym okresie zycia. Cz^stosc zastosowania tej formy opieki u pacjentek z rakiem jajnika, jajowodu i otrzewnej okreslono w oparciu o publikacjQ Safamacha 2004 [36] okreslaj^c^ charakterystyk^ populacyjno-kliniczn^ chorych obj^tych opiek^terminaln^, dane GUS sprawozdaj^ce liczb^ chorych obj^tych opiek^ hospicyjn^ [37] oraz liczb^ zgonow osob z nowotworami zehskich narz^dow ptciowych (ICD-10: C5I-C58) [38],

Zgonie z prac^ Safamacha 2004 [36], ktorej celem byto okreslenie charakterystyki populacyjno-klinicznej, poprzez wskazanie miejsca zamieszkania, ptci, wieku, umiejscowienia nowotworu pierwotnego oraz sredniego czasu pobytu w hospicjum, u 801 chorych zgtoszonych do opieki terminalnej stacjonarnej w okresie od stycznia 2001 r. do grudnia 2003 r., przyczyn^ 10,86% zgonow chorych obj^tych opiek^ terminaln^ byiy nowotwory kobiecych narz^dow ptciowych. Ponadto sredni czas pobytu w hospicjum osob w terminalnej fazie choroby nowotworowej wynosit 15,7 dnia [36],

46


W celu wyznaczenia odsetka pacjentek z rakiem jajnika, jajowodu i otrzewnej poddanych opiece hospicyjnej w schytkowej fazie choroby w oparciu o dane Krajowego Rejestru Nowotworow [38] oszacowano liczb^ zgonow u osob z nowotworami zenskich narz^dow ptciowych (C5I-C58) oraz okreslono jaki odsetek sposrod nich stanowi^ zgony wsrod chorych z rakiem jajnika i jajowodu (C56, C57). Poniewaz rak otrzewnej (C48) nie jest klasyfikowany jako nowotwor zenskich narz^dow ptciowych postanowiono nie uwzgl^dniac go w oszacowaniach. Uznano, ze nie stanowi to znacznego ograniczenia z uwagi na fakt, iz zgony w grupie chorych z rakiem otrzewnej stanowity w 2012 r. niecate 4% w ogolnej liczbie zgonow wsrod kobiet z rozpoznaniem wg ICD-10: C56, C57 i C48 [38],

Ze wzgl^du na dost^pnosc najbardziej aktualnych danych Krajowego Rejestru Nowotworow [38] z roku 2012, liczbQ chorych obj^tych opiek^ hospicyjn^ sprawozdawan^ przez Gtowny Urz^d Statystyczny przyj^to rowniez dla roku 2012 [37],

Tabela 32. Cz^stosc opieki terminalnej wsrod pacjentek z rakiem jajnika, jajowodu i otrzewnej

Parametr Wartosc Zrodfa danych

Liczba chorych obj^tych opiek^ hospicyjn^ w 2012 r. 18 466 GUS [37]

Odsetek zgonow chorych obj^tych opiek^ terminaln^, ktorych przyczynq byty nowotwory zenskich narzqdow ptciowych 10,86% Safamacha 2004 [36]

Liczba pacjentek z nowotworami kobiecych narzqdow ptciowych, poddanych opiece terminalnej

2 005 (=10,86% x 18 466) Oszacowania wtasne

Liczba zgonow osob z nowotworami zenskich narzqdow ptciowych (C5 I-C58) w 2012 r. 6 086 KRN [38]

CzQstosc opieki hospicyjnej wsrod osob z nowotworami zenskich narzqdow ptciowych w schytkowym okresie zycia w 2012 r.

32,95% (=2 005 / 6 086) Oszacowania wtasne

Liczba zgonow pacjentek z nowotworami ztosliwymi jajnika (C56) i jajowodu (C57) w 2012 r. 2 710 KRN [38]

Odsetek zgonow pacjentek z nowotworami ztosliwymi jajnika (C56) i jajowodu (C57) wsrod wszystkich zgonow osob z nowotworami zenskich narzqdow ptciowych

44,53% (=2 710/ 6 086) Oszacowania wtasne

CzQstosc opieki hospicyjnej wsrod osob ze ztosliwymi nowotworami jajnika (C56) i jajowodu (C57) w schytkowym okresie zycia w Polsce

14,67% (=32,95% x 44,53%) Oszacowania wtasne

Ponizej przedstawiono koszt opieki terminalnej przy zatozeniu sredniego czasu w terminalnej fazie choroby nowotworowej wynosz^cym 15,7 dni [36].

pobytu w hospicjum osob

Tabela 33. Koszty jednostkowy opieki terminalnej Nazwa zakresu Srednia cena swiadczenia Jednostka punktu (kod zakresu rozliczeniowa rozliczeniowego* swiadczen) [PLN]

Liczba dm Sredm koszt , „ , - ■ , Zrodfa pobytu swiadczenia , w hospicjum [PLN] danych

Swiadczenia w oddziale medycyny ^ ,n paliatywnej/hospicjum osobodzieh 214,03 15,7 f- 21403 x 15 7t [18,36,39] stacjonarnym (15.4180.021.04)

^srednia cena punktu w ambulatoryjnej opiece specjalistycznej w swiadczeniach w oddziale medycyny paliatywnej/hospicjum stacjonarnym z Mazowieckiego Oddziatu Wojewodzkiego Narodowego Funduszu Zdrowia [18]

Usredniony koszt opieki terminalnej przypadaj^cej na pojedyncz^ pacjentk^ z rakiem jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w schytkowym okresie zycia przedstawia Tabela 34.

47


Tabela 34. Usredniony koszty opieki terminalnej/pacjentk^

Parametr Koszt jednostkowy opieki terminalnej [PLN]

Cz^stosc opieki terminalnej u pacjentek z C56, C57, C48

Usredniony koszt [PLN]

Zrodta danych

Koszt opieki terminalnej/pacjentk^ 3 360,27 14,67%

429,95 (=14,67% x 3 360,27)

Tabela 33, Tabela 32

1.3.4.9. Koszty oceny obecnosci mutacji w genach BRCAI/2

Olaparyb jest pierwszym lekiem wskazanym specyficznie do stosowania w subpopulacji chorych na raka jajnika z mutacji w genach BRCA [9]. Wnioskowany program lekowy, w ramach ktorego miatby bye stosowany olaparyb nie b^dzie odnosit siQ do sposobu oznaczania mutacji w genach BRCAI/2, ani do rodzaju badanych mutacji, a jedynie do wymogu potwierdzenia, ze kandydatka do leczenia jest nosicielk^ mutacji w genach BCRA I lub BCRA2 (dziedzicznej lub somatycznej) [8].

Z uwagi na kwestiQ dziedzicznosci i duzego ryzyka zachorowania na raka jajnika zwi^zanego z nosicielstwem mutacji BRCA, od 2003 roku dziata w Polsce system, ktory zapewnia finansowanie m.in. badania mutacji BRCA ze wzgl^du na profilaktyk^ dla wszystkich chorych na raka jajnika - Narodowy Program Zwalczania Chorob Nowotworowych (NPZChN).

Istotny jest rowniez fakt, iz leczenie podtrzymuj^ce olaprybem powinno rozpocz^c siQ nie pozniej niz 8 tygodni po podaniu ostatniej dawki lekow w schemacie zawieraj^cym pochodne platyny [8, 4], co stwarza koniecznosc przeprowadzenia oceny wyst^powania mutacji przed kwalifikacjq do programu lekowego.

Z uwagi na powyzsze uwarunkowania, nie uwzgl^dniono kosztow oceny obecnosci mutacji w genie BRCA I i/lub BRCA2 w niniejszej analizie ekonomicznej.

W Polsce, w ramach NPZChN, badania w kierunku nosicielstwa mutacji w obr^bie genow BRCA realizowane s^ u kobiet zdrowych, u ktorych na podstawie ankiet i/lub wywiadow rodzinnych stwierdzono ponad 30% ryzyko zachorowania na raka piersi lub jajnika. Badania te umozliwiaj^ potwierdzenie lub wykluczenie wysokiego indywidualnego ryzyka wsrod zdrowych krewnych nosicielek mutacji.

Jednym z elementow tego programu profilaktycznego jest wyodr^bnienie grupy kobiet o najwyzszym ryzyku zachorowania, u ktorych nalezy rozwazyc zapobiegawcze post^powanie w postaci profilaktycznej mastektomii i adneksektomii. Zgodnie z tresci^ NPZChN, do badah w kierunku nosicielstwa mutacji w genach BRCA/ kwalifikuj^ siQ ponadto pacjentki z rakiem jajnika lub rakiem piersi potrojnie ujemnym receptorowo, niezaleznie od wieku zachorowania, ze wzgl^du na kilkunastoprocentowe prawdopodobiehstwo wykrycia takich mutacji w wymienionych grupach chorych [47, 48, 49].

Do badania nosicielstwa mutacji w genie BRCA I i/lub BRCA2 kieruje lekarz poradni genetycznej. Istotne, aby badania byiy rozpoczynane od probantki z rozpoznanym rakiem jajnika lub piersi. Nast^pnie, w przypadku stwierdzenia nosicielstwa mutacji nalezy stworzyc mozliwosc przeprowadzenia badania u krewnych chorej (1,11 i ewentualnie dalszych stopni pokrewiehstwa). Podobny schemat post^powania obowi^zuje w przypadku rozpoznania nosicielstwa mutacji w genie BRCA I i/lub BRCA2 u zdrowej probantki z obci^zonym wywiadem [49].

Nalezy ponadto zwrocic uwagQ na fakt, iz ocena mutacji w genach BRCAI/2 u chorych na raka jajnika, a w przypadku stwierdzenia nosicielstwa mutacji przeprowadzenie badania u krewnych chorej jest strategic kosztowo efektywn^ na co wskazuj^ wyniki analizy ekonomicznej diagnostyki mutacji w genie BRCA I i/lub BRCA2 u chorych na raka jajnika oraz ich najblizszych zehskich krewnych [40].

Przygotowany model ocenia efektywnosc ekonomiczn^ strategii, w ktorej prowadzone s^ badania na obecnosc mutacji w genach BRCAI/2 u wszystkich chorych na raka jajnika, a w przypadku wykrycia mutacji, u wszystkich zehskich krewnych MM stopnia pokrewiehstwa. Badanie wykonywane jest w formie oceny kosztow i korzysci inkrementalnych, wobec strategii, w ktorej podobnych badah na obecnosc mutacji BRCAI/2 siQ nie wykonuje.

48


Szczegdfy przyj^tych w procesie modelowania zatozen mozna znalezc w zat^czonym do niniejszej analizy materiale [40].

Z przeprowadzonej analizy ekonomicznej wynika, ze w warunkach polskiego systemu ochrony zdrowia, diagnostyka mutacji w genie BRCAI i/lub BRCA2, u wszystkich kobiet chorych na raka jajnika, a nast^pnie wsrod ich zenskich krewnych 1° i 11° moze bye post^powaniem kosztowo - efektywnym. W analizie uzyskano wskaznik efektywnosci kosztowej ICER na poziomie ok. 35 tys. ztotych na I QALY, przy czym za granice efektywnosci kosztowej uznaje siQ w Polsce wartosc 3 krotnosci PKB na osob^, czyli I 19 577 PLN/QALY.

Finansowanie z srodkow ptatnika publicznego badania na obecnosc mutacji BRCAIH w Polsce jest mozliwe takze w ramach swiadczenia „Badania genetyczne - kompleksowa diagnostyka genetyczna chorob nowotworowych" (5.10.00.0000041), znajduj^cego siQ Katalogu zakresow swiadczeii odr^bnie kontraktowanych [52]. Ponadto diagnostyka mutacji w genach BRCAI 12 zlecana jest rowniez w oparciu o skierowania wydane przez lekarzy z sektora prywatnego (koszty ponosi pacjentka).

1.3.5. Compliance

Z uwagi na brak informacji dotyczqcych przestrzegania zaleceii dotycz^cych dawkowania leku wskaznik compliance przyj^to na poziomie 100%.

1.3.1. Uzytecznosci

QALY jest wyznacznikiem obci^zenia chorob^, uwzgl^dniaj^cym zarowno jakosc jak i dtugosc zycia chorych. Jakosc zycia mierzona jest w zakresie wag uzytecznosci, podstawowej miary zwi^zanej z jakosci^ zycia uwarunkowanej stanem zdrowia. Uzytecznosci najcz^sciej przyjmuj^ wartosci w zakresie od 0 do I, gdzie I oznacza petne zdrowie, 0 odpowiada zgonowi, mozliwe s^ takze wartosci ujemne, odpowiadaj^ce stanom uznawanym w ocenie respondentow za gorsze niz smierc. W modelu ekonomicznym, QALY oszacowano jako iloczyn czasu sp^dzonego w zadanym stanie zdrowotnym oraz wagQ uzytecznosci przypisan^ do konkretnego stanu.

Istniej^ rozne metody szacowania uzytecznosci stanow zdrowia. Preferowan^ metod^ oceny jakosci zycia jest kwestionariusz European quality of life 5-dimensions (EQ-5D).

Wyniki przeglqdu systematycznego

W celu identyfikacji opublikowanych analiz dotycz^cych uzytecznosci poszczegolnych stanow, w jakich moze znalezc siQ pacjentka z nawrotowym rakiem jajnika przeprowadzono systematyczne wyszukiwanie w bazie informacji medycznej Medline (przez Pubmed) oraz dokonano przegl^du bazy Cost-Effectiveness Analysis Registry. (data ostatniego wyszukiwania: 10.09.2015, patrz rozdziat 2.2). Do przegl^du nie wt^czono publikacji, ktore przedstawiaty dane dotycz^ce jakosci zycia, niewyrazone jako uzytecznosci. Szczegoty kwerend oraz opis selekcji badah dotycz^cych uzytecznosci poszczegolnych stanow, w jakich moze znalezc siQ pacjent przedstawiono w rozdziatach 1.2.2 oraz 2.2.

W wyniku przeprowadzonego wyszukiwania do przeglqdu wt^czono 2 publikacje: Fisher 2013 [43] oraz Havrilesky 2009 [44]. W zadnym ze zidentyfikowanych badah nie odnaleziono uzytecznosci dla pacjentek w stanie wolnym od progresji choroby otrzymuj^cych leczenie podtrzymuj^ce, u ktorych wyst^pifa odpowiedz (cafkowita lub czQsciowa) na ostatni^ chemioterapiQ. W celu okreslenia uzytecznosci w stanie wolnym od progresji choroby dane zgromadzone w ramach kwestionariusza FACT-O w badaniu STUDY 19 [10] odwzorowano na uzytecznosci stanow zdrowia przy uzyciu opublikowanego algorytmu mapuj^cego FACT-G na EQ-5D.

Dane raportowane w publikacji Fisher 2013 [43] uwzgl^dniaj^ wyniki duzego, randomizowanego badania klinicznego OVA-301, oceniaj^cego efektywnosc stosowania trabektedyny w skojarzeniu z liposomaln^ pegylowanq doksorubicynq u pacjentek z nawrotowym, cz^sciowo platynowrazliwym rakiem jajnika. Populacja

49

wt^czona do badania OVA-301 obejmuje chore, wymagaj^ce zastosowania chemioterapii po nawrocie raka jajnika. Dane z publikacji Fisher 2013 [43] stanowiq ponadto jedyne z rod to wag uzytecznosci, raportowanych dla chorych z nawrotowym, platynowrazliwym rakiem jajnika, dlatego zostaty uwzgl^dnione w niniejszej analizie do okreslenia uzytecznosci pacjentow po progresji choroby, wymagaj^cych zastosowania kolejnych chemioterapii nast^puj^cych po leczeniu podtrzymujqcym.

Dane przedstawione w publikacji Havrilesky 2009 [44] uwzgl^dniajq podobnie jak w badaniu OVA-301 populacjQ chorych z nawrotowym rakiem jajnika wymagajqcych leczenia chemioterapeutycznego, jednak nie jest ona zawQzona do pacjentek z platynowrazliwq postaciq raka jajnika. Z uwagi na powyzsze nie wykorzystano uzytecznosci z badania Havrilesky 2009 [44] w ramach niniejszej analizy.

Czas do pierwszej kolejnej terapii

Wagi uzytecznosci stanow zdrowia pacjentow bez progresji choroby otrzymano poprzez odwzorowanie danych dotyczqcych jakosci zycia mierzonej z uzyciem indeksu Functional Assessment of Cancer Therapy-Ovary (FACT-O) zgromadzonych w ramach badania klinicznego STUDY /9 [10] na wagi uzytecznosci EQ-D, przy uzyciu algorytmu zaproponowanego przez Longworth 2014 [45] (wg klasycznej metody najmniejszych kwadratow). Dane dla kwestionariusza FACT-O zbierano podczas pierwszej wizyty, a nast^pnie na kolejnych rutynowych wizytach az do przerwania leczenia. Wyniki przeprowadzonego odwzorowania przedstawiono ponizej.

W populacji ITT (ang. intention to treat) badania STUDY 19 [10], mozliwe do oszacowania przewidywane wagi uzytecznosci stanow zdrowia (przy uzyciu algorytmu OLS (metody najmniejszych kwadratow) [45]) u 247 z 264 pacjentek poddanych randomizacji. W catym okresie horyzontu czasowego badania, liczba odpowiedzi na kwestionariusz spadata z uwagi na wycofanie z badania, utratQ z badania, smiertelnosc oraz wyst^powanie chorob wspotistniejqcych. Lqcznie mozna byto oszacowac srednio 6,67 wag uzytecznosci stanow zdrowia na pojedynczego pacjenta wtqczonego do badania klinicznego.

W celu oszacowania uzytecznosci stanow zdrowia dla kazdej z badanych grup w modelu, konieczna byta ocena zaleznosci pomi^dzy zdarzeniami klinicznymi, interwencjami oraz statusem mutacji w BRCA//2 a wagami uzytecznosci. Zdarzenia kliniczne obejmowaty gtownie predefiniowane w protokole badania STUDY 19 [10] zdarzenia takie jak: dziatania niepozqdane wg CTCAE, zdarzenia niepozqdane, progresje radiologicznq oraz przerwanie leczenia. Zwiqzek pomi^dzy poszczegolnymi parametrami, a poziomem uzytecznosci oceniono poprzez dopasowanie pojedynczego wspotczynnika modelu regresji do danych z poziomu pacjenta w badaniu klinicznym [10]. Nast^pnie oceniono statystycznq znamiennosc dla skalkulowanych wspotczynnikow, dla wartosci p < 0,05.

Tabela 35. Uzytecznosci - model regresji dla populacji ITT

Zmienna Wspotczynnik Btqd standardowy Wartosc p

Czas od randomizacji -0,0000409 0,0000386 0,2900

Status BRCA (pozytywny vs negatywny) -0,0321 0,0162 0,0489

Interwencja (placebo vs olaparyb) -0,0138 0,0163 0,3973

Zdarzenia niepozqdane (zdarzenia w stopniu 1 -2 vs brak zdarzeh w st. 1 -2) -0,0188 0,0103 0,0685

Zdarzenia niepozqdane (zdarzenia w stopniu 3-4 vs brak zdarzeh w st. 3-4) -0,0204 0,0161 0,2065

Zdarzenia niepozqdane:

Zdarzenia niepozqdane w st. 1-2 (kategoria referencyjna)

Zdarzenia niepozqdane w st. 3-4 -0,0234 0,0485 0,6290

Zdarzenia niepozqdane w st. 1 -2 i 3-4 -0,0178 0,0169 0,2920

Brak zdarzeh niepozqdanych 0,0193 0,0104 0,0630

50

Zmienna Wspotczynnik BM standardowy Wartosc p

Kontynuacja leczenia vs przerwanie leczenia 0,0559 0,0168 0,0001

Progresja radiologiczna vs brak progresji radiologicznej -0,0228 0,0123 0,0645

W analizowanym modelu jedynie status mutacji w genach BRCAI/2 oraz przerwanie leczenia okazaty siQ istotnymi statystycznie (p < 0,05) czynnikami prognostycznymi dla wag uzytecznosci stanow zdrowia. Natomiast pozostate analizowane parametry (dziatania niepoz^dane, interwencja, progresja radiologiczna) nie charakteryzowaty sIq znamiennosci^ statystyczn^ (wartosc p > 0,05) w odniesieniu do zmian w wartosci uzytecznosci. Ponadto nie zaobserwowano trendu zaleznego od czasu - wartosci srednie uzytecznosci pozostawaty state w czasie (p = 0,29).

W ramach analizy podstawowej uzyto modelu regresji Stepwise regresion model - dopasowanego do danych dla populacji ITT z badania STUDY 19 [10]. Uwzgl^dniono jedynie parametry, ktore charakteryzowaty siQ istotnosci^ statystycznq, czyli status BRCA oraz przerwanie leczenia. Rownanie obrazuj^ce wagi uzytecznosci dla przyj^tego modelu regresji przedstawia siQ nast^puj^co:

Uzytecznosc = 0,745 + (-0,03 I) x BRCA + 0,056 * Kontynuacjajeczenia,

gdzie parametr BRCA przyjmuje wartosc I dla chorych z mutacji w genach BRCAI/2 oraz 0 dla pacjentek bez mutacji w genach BRCAI/2, parametr Kontynuacjajeczenia przyjmuje wartosc I, gdy pacjenci kontynuujq leczenie (olaparyb lub placebo), natomiast 0, gdy przerywaj^ leczenie podtrzymuj^ce.

Tabela 36. Uzytecznosci oszacowane w oparciu o badanie z STUDY 19 [10] (Stepwise regresion model)

Parametr Olaparyb Placebo

Leczenie podtrzymujqce

Brak leczenia podtrzymujqcego Placebo Brak placebo

Status BRCA 1

Kontynuacja leczenia 1 0 1 0

Rownanie 0,745 - 0,031 x | + 0,056 x |

0,745 - 0,031 x | + 0,056 x 0

0,745 - 0,031 x | + 0,056 x |

0,745 - 0,031 x | + 0,056 x 0

Prognozowana waga uzytecznosci 0,769 0,713 0,769 0,713

Zgodnie z opisem programu lekowego przerwanie leczenia podtrzymuj^cego nast^puje w momencie wyst^pienia progresji choroby (szczegoty zobacz rozdziat 1.3.3.2.2). Z uwagi na brak uwzgl^dnienia w prognozowanej wartosci uzytecznosci faktu wyst^pienia progresji choroby (patrz Tabela 35) i przerwania leczenia podtrzymuj^cego, w wariancie podstawowym niniejszej analizy przyj^to wartosc uzytecznosci jak dla progresji choroby zaczerpni^tq z publikacji Fisher 2013 [43]. Zatozenie takie jest podejsciem konserwatywnym, obnizaj^cym dodatkowy efekt zdrowotny wyrazony latami zycia skorygowanymi o jakosc (QALYG). Natomiast w ramach analizy wrazliwosci testowano przyj^cie wartosci uzytecznosci dla braku leczenia podtrzymujqcego/braku placebo uzyskanego danych z badania klinicznego (zobacz Tabela 35).

Ponizsza tabela zestawia kalkulacjQ wartosci uzytecznosci przyj^tych w analizie podstawowej (zobacz Tabela 37).

Tabela 37. Uzytecznosci przyj^te w analizie podstawowej - czas do pierwszej kolejnej terapii

Olaparyb Placebo Parametr

Leczenie podtrzymuj^ce

Brak leczenia podtrzymujqcego Placebo Brak placebo


51


Stan FST oraz SST

Uzytecznosci w publikacji Fisher 2013 [43] okreslono w oparciu o dane zgromadzone w ramach kwestionariusza EQ-5D w populacji chorych wt^czonych do badania klinicznego OVA-301. Srednie wartosci uzytecznosci wynosz^ 0,718 i 0,649 odpowiednio dla stanu choroba stabilna oraz progresja choroby. Z uwagi na brak rozroznienia w stanach FST/SST na choroby stabiln^ oraz progresja choroby w modelu ekonomicznym przyj^to wartosc usrednion^ z wag uzytecznosci we wskazanych stanach zdrowotnych w publikacji Fisher 2013 [43].

Tabela 38. Uzytecznosci przyj^te w analizie podstawowej - FST, SST

Populacja Stan Wartosc uzytecznosci Wartosc srednia z publikacji Fisher 2013 [43] przyj^ta w modelu

Pacjentki z nawrotowym, Choroba stabilna 0,718 platynowrazliwym (progresja >6 miesiQcy) rakiem jajnika, 0,6835 wymagaj^ce zastosowania Progresja choroby 0,649 chemioterapii

I.I. Ustawowa wysokosc progu kosztu uzyskania dodatkowego

roku zycia skorygowanego o jakosc

Prog optacalnosci jest maksymalnym akceptowanym kosztem uzyskania jednostki wyniku zdrowotnego.

Zgodnie z obecnie obowi^zuj^cymi zapisami art. 12 pkt. 13 i art. 19 ust. 2 pkt. 7 ustawy z dnia 12 maja 201 I r. o refundacji lekow, srodkow spozywczych specjalnego przeznaczenia zywieniowego [2] podstaw^ szacowania progu kosztu uzyskania dodatkowego roku zycia skorygowanego o jakosc jest Produkt Krajowy Brutto (PKB) na jednego mieszkahca w rozumieniu art. 6 ust. I ustawy z dnia 26 pazdziernika 2000 r. o sposobie obliczania wartosci rocznego produktu krajowego brutto (Dz. U. z 2000 r. Nr 114, poz. I 188 oraz Dz. U. z 2009 r. Nr 98, poz. 817), przy czym za prog kosztu uzyskania dodatkowego roku zycia skorygowanego o jakosc przyjmuje siQ trzykrotnosc rzeczonej wielkosci PKB na jednego mieszkahca. Zgodnie ze wskazanym przepisem, Prezes GUS przedstawia szacunkow^ sredni^ wartosc PKB na jednego mieszkahca za okres ostatnich trzech lat dla obszarow okreslonych w art. 6 ust. 2 ustawy z dnia 26 pazdziernika 2000 r. o sposobie obliczania wartosci rocznego produktu krajowego brutto i ogtasza, w drodze obwieszczenia, w Dzienniku Urz^dowym Rzeczypospolitej Polskiej „Monitor Polski" w terminie do dnia 3 I pazdziernika drugiego roku po roku kohcz^cym okres ostatnich trzech lat. W zat^czniku nr I. do Obwieszczenia Prezesa GUS z dnia 31 pazdziernika 2014 r. w sprawie szacunkow wartosci produktu krajowego brutto na jednego mieszkahca w latach 2010-2012 [46] ogtoszono szacunek wartosci PKB na jednego mieszkahca na poziomie catego kraju w wysokosci 39 859 PLN.

Wysokosc progu kosztu uzyskania dodatkowego roku zycia skorygowanego o jakosc wynosi zatem na dzieh dzisiejszy 3 x 39 859 PLN, tj. 119 577 PLN/QALY.

52

1 2J Ta

•CL N

C fN

l§ "O CQ

o

o •Cl O

© D O •Cl c ^ i So ^

• ^ o

•CL _D ~o D •CL

-Q

v ■D 0 E

u x

0 u

'oT

i. ■M 0) E rt s-

CL

.2 'E v

1 rt ■u v) V N

(N

* 'u <c/> 0

•N ro i-

N "ro c ro

N Im u •Li

"CO 0 c c cu c

E cu 0 £

N 3 vt -1 N a. 1—1

N c LL rt z

0 ■Li k rt

_3 (U "D 0 E .

(U E u

Q.

_Q N "rt or 'n c ~D (U N u 0 or L. u N i_ ■M to CO "O Q- 0 ^ CO 10 CO 0 c£ "c >N c cO N 0) 0 N 1_ c Q_ 0 C

CL O s_ 0 Q_ N U L. © rt cO i—1 00 0 tO "O Cl 0 c >N _J

"u 0 L. 00 03 cu CL N 0 u 'c N

"I ~ "O Ov 'oT >- IB o p: u .2 D '"

rt N C r3 "O r3

"n "O N 0 N iJ r3 _Q 0

1 = •S ■? o U r3 N

I -S £ -= rt u Kl

. E

5 'oT^ C

a cu I"!

c ^ O =5 N ^ g =

to O -£> o sQ ^ i^o

(l> U

i:r o ^ • 1 Q) N L. U) -IS,

CxO (U N N

^ E 00

C -

"oT

r? l-l LO rx vO

cu

D _Q b nj Q_ _rt O

CU N u* 3 o Q_ CU

= -O u ._ ro ro

-Q

.1L, o .SL» CU "O >s N P >v — u 2 cr c n cu ^ Tl_ > ro N _v

a. o i ^ N —

^ 52 .«:"S u < N V >> to

>. >v^ O Q_ O N U 5^ ro nr C. -tr- E .2 " "oT ^ jr 2 E -»- if -H ^ -Q ^ r3 n „ 5 ? ro v 3 >V 4- N N

S N N u 0^ _o O -V o. ST

S E I n_ -Q rt — E o TO 5b ^ Q. — &0 3

r3 ^ N r? ?>

E -9 _ 03 <1) N CU to &o E a s -9 ^ Z No.? H Q. "O

Q_ O o o

■a o CL

o

"O ._ o

I ^ = .sr ^ 00 O .2: ^ D 0 Q_ g o N C SC S ^ N -N

S S >" -c > u

■j: S" U CU' 3 IN I cu - 5X

-Q

00 O w C W3 00 'E N 03 .sr S3

"c rt "O to _Q O O rt "O O "O .9 "c rt C O

n

U CO LJ D to C 0 0 Cl .9 'c >> CJS XI ro cu S-I cO w to 0' (N (N 0 cO c >N > X 0 L_ .9 N 'c r3 O _Q 00 O cu vN L-

CJ" <-> C LO (U <N "u

< r3 Cl u N

z _J Q_

z _J Q_

0 00 (U c

1 CO to o _

>- V C N N Jr! u cu

z e

ro lo

E| o £ ^ N

N #Q> 'E .2 *E ■D rt d N 3

O | •N 1.

.£ Ij N Q. — I_l = N (It LL

:« o <W k rt

(U I I ■w Vi "D O Q-Z

.2 ^

g N C Li.

_3 v (U

|i ,S o P o

K o

lO to "S ^

vD o > ._u ^ "2 > "2 > .y 9 -S o ? S" o ^ oo .bT

:s 15; l S _; rt

Q- ° .!S ^ o y,"° -g 1

s 2. to C ST

gf 2 N CD N Z

o "O 2 Z

ON ON <N

r3 CL <U

^.E o

.o c (U

c o

.a "o "u tG Cl N 3 3

(N £ 2

3 GjO 8 QC a.

OQ o _C GO CU u tG c o (U ~o GO 8 o

z "u -3 u tG 3 E E cG tG 4_ g to y .2 'to [y "to "cG 0 c 3 _Q ~D C 0 3 cG i_ CU 'c

cG .£2 E 'c cu rt "O rt tG 4_

CO N

oj c -C u i rt E

I $ ^ c ■C o "N

I ^ ^ o

o :

Q_ o o o'

o c u cu _Q O

.2 'c cu _ 0 S2

"rt N i_ 1 w

"O

§-: D_ ro E ro o _•

'n

-Q O N

W) cu

c o _

-Q O = E

:= ~D a. qj f^3 to

^ £t cu ^ :=. c c c ^ ^ cu o B I o

•- ^ = =3 u CU •= CU "o cu 'q_ 2

N > U ^

N ^ 2 ^ ^ cu >> N S u

N o to Cl o

.2 i

7 O z ^

"O ^ o o - to — _j q_ O ro

- ro *2 — S"ii N rt "O ZN n

? N >- 2 N C

"fi N

.2 "o - p -O c M-o O a; 3 ^ Ln a 3 E ^ E 0

m £ "2 £ N o a:

cu

r3 E '_ o c GO o

o

cu !2 3 O c o GO (U N N n ! i .2 H D.^ o ^ "a := to Q- C3 CG N Jr u S

o ^ — ro

CG N JG "o- o ^ rt w D-

I o , c 'J- ' rt P- JG r .E. fe -o ' ' — gj ' 0 O r3 r ^ n

r3 I— L K ^ r > ^ 1 L -c

! 3 cu L s s i *-> a ; to -Q i o N

I "O -C

1=1 _ 1/5 v c >> r o N FSf» i i I 1 <1 ^

--r- w GO tG CU C N B u

^ I _C fNl

o "O 2 o c

vQ — i-s N 3

- s2 O N ^ GO "O CQ N n3 --

GO CU 4 N GO -

Np — I

I .Jl "I i- > cg C Cl Q) a to o ^

i o

2 !: la a. 0 s- xi > 0 -o a. g -g .2. 1 « rt CL

Q- 3

'to (U !— GO 0 i- Cl "O 0 0 GO (U c o 3 >v C -D rt 0 t-1 L- to 0 (U -C N u

u

o"§ ■d-: £ ^ CL ro O ro ^ -

<U c

N S GO g | 2 H rt LO EU S tJ O Oi <2 f ■§ 

0 LO 3 CN CU 3 b ^ g.u 0 to 51 ^ H 3 OO ~ u <u LU

~o 1 N o al

o

r3 R"1" O C/5

3 -9 ■q5

1 N o

o "O

3 C o GO N _Q _3 o GO (U CJ

*3 E

r3 "O fN. O U Cl

1

Ta •CL N

C fN

l§ XJ CQ

o •Cl O

® D O •Cl c ^ i So ^ • ^ o

•CL _D ~o D •CL

-Q

E| o £ ^ N

N #Q> 'E .2 *E ■D rt d N 3

0 | •N I.

.£ Ij N Q. — I_l = N (It LL

:« o 4-» k rt

(U I I ■w i/J "D 0 Q-Z

.2 ^ = ^ g N C Li.

_3 v

'n N "S- U -g-

S <y ■"" o W) o — c WD "O O — to - rt

r? (U

"O "S r3

2 o CL L- QD O N p

of

-Q O N

2 - > c >* >

LJ

i "D 1

Kft ^ W) > o > = o to r3 E Q- ^ n

—L "O o; o ^ Q-

I- s g 00 5 "O o -C Q- U {^3

"D °-5 " ro ^ H 'cT ^ o ro - — OJ

^ Fi ~ f3 N

c r3 O uo r3 Q. .. O >V "O

^ or o N "rt

^ •? a .2 "c B

-Q O N U

^■S W3 rt a s w o

-o S O "O D. O

. .an 0) rn c rn rt ' O i2 'N S -o 9- N

-2 o

r3 -O P W) £ O O = Fo W) C ^ E ^ rt WD

II a. N O

_Q "qd

o

Q) "qd

(ID

-i W) N _Q ._ D WD ^

I o ^ TD := ^ 9" N Jr u B

O ^ N

(J CO N .2

P rt

WD OJ O ^ i- -Q Q. O \w —»

^ b 3 rt ^ Q. B _2 f C

5 N j 2

-o •§ § -s M j- N "g •s >- .<5 c N rt XI X D N

.2- ? E = o -O D. >- ^ g. -o rt o o WD cu rt ^ -D E J J g 5 o -o ■N C ^ §>

-Q rt u g- ■ to ra

"QD CJ "O ^ O r? CL C_ 0 'cu W) "q QD B W) E ^ Qj "O c "C QD QD 1 2 "O Q. n3 — to r- n c N 13 § o 'E — rt

-Q O N

a ■ c ^ -O m i— ■ O ^ Q. —

(N

i o

QD Id o "O o CL 0 "O 1

Q_ I ^ s C D QD C

^ ^ P

r3 E j- o c WD _0

"a

N o al

-Q 'qd

o a:

'qd c 'qd 0 D QD C 'WD O D W) L. N "D O "D TD 0 — to 'O- r3 r3 N L. u b

2: s t

E c .2^ .0 to 0

CD r\ CU CD i- c wo 0 <-> qj 0 t- *-> ~ .2

§ •Cl Q .2* p to

N WD cd s_ QD L_ _Q QD <-> N -M D a QD TD h- i- td -C 0 CD E "CT QD (d i- S D 'B = D.

'qj rt 5 "a s -= > ^

I- ^-g

u 2 wj E I & ^ T

o S ^3 N

3

_QD QD "O .. E | QD O ^ I o B rt ^ "O O o a- ~0 QD rt N ^ C o ^ g » TO iJ

:=^ rt ^ 15

g-t a =

£ e b o QD <q- E O r3 QC b CQ

U >v >> -N ■N 3 -U v. o a —■ -C rt u = ^ ^ "§ c -N rt o "O Q_ r? qj ■N .2 O C D_ vf—

.2 J c 2 -c 'N - ~o - 4 W) ra

r3 _Q O N

WD QD

to 5 ^ n lo to "O ^ . O QD >s, 00

W) ' Fsl TD g 2 U 0

t o .9 £-: C N — "O P ^ ^ 2 W) 'N " ?>-a

^ s

5 .2 >v cs

M » g ^

■5 g rri b

1 §- U ^ .2: >- .2 ' u c r?" -Q ^ _QD "c bp

2^|:- ^ WD ^ rr

to

^ rM =5 I— D_ „ o cr> Cl O

cd .2. _Q CD _Q rp u cd > a

s td > <d Q- i— QD to -Q O

Cl i_ td {d QD ti -D O 0

1 0

1 O 1 O 1 sO 'd- LO Os vO LO O' 0 O' h-.

O — (N

LO LO

ON so o'

t/) rt 0) 'CT M 2 21 D. b-

TO P

^ ,!S O c L. QD Q h

u <(/» 0 1

•N ro k £ #QJ N

"ro c ro >

N Im > u

<« 4-» ■"CO 0 c c cu c E QJ 0 £

N 3 c/» QJ k J* ro N

#QJ 'E #QJ *E "D ro c/» ro N J3

"u ■"W 0

•"n Im > i-i > .2 z

-1 "N CL i—i rt c N rt LL z

■"W 0 k rt

"oT > > 0 > rt j-» C/) "D 0 I-1 a z .2 -1 N CL 1—1

N c LL rt z

■"W 0 JJ k rt

_3 (U "D 0 c - .

QJ c C k ro Q.

03 _Q -u 3 •L0 ^ g -S:- N o u M o s

■S- N = 0) I—I '= s r> r

Ov o qj »- —. -

-sg

S2 So cu- S

qj Co

-- ^ O <N

O u: o

t-§ •qT q-

o3 "O 00 03 (U _Q ^ N

■in "O Li O — E ¥ p. = CL o 3 Cl G ^ -q

s

o

N

cj o; 4-1 0) to

"D „ o to 00

_Q) C Q) .. |f ^ O cu i ^ B _S-g ^ §_ -o Q- O cu "a N 03 ■— ^ c "O to ° ?

t ^ -§

11-: □ c -a.-gH " Q. 3 .£2

> 'u N > >> rt -N N .2 3 0 U S_ K M

"U Q. O -C cO ^s

03 ^ c ^ _C -N u O

rt _Q O N "O 00 cu

O -aT-o

:=H cu

U c 03J v(_ ■N 3 O -g —■ C3

s c3 OC ' CQ "to op o ®

-O 1^ o

n 2 S - TZ O "O g C ^ O to

to Q- 55

00 P N Q_ N O

o • "O o 00 (U c 1 o to o3 CL 0 "O

1

1^. o3 i-n "O ~ •SI ' N "O 0 u 0

1 I- C N — "o y — ^ tO 00 [O 'N N ?> "O ^ ^ N

oj 3 U .£2

N ^ rt ^

II 03 4_J is

N c

|S5 ^ -S ^ 03 Q_

, N > "O ^ > u J-.s D..2 ^-g >v <U (tf 60

• E N

11 V CN

^ k 3 O

15

CL ^ 0 O Q_ O

ro 00 1^ — O — 1^ 1^. 1^

CT"

o'

.to S o N 00 U CU CU U — t^

.91 '3

11

s| Q_ Q_

^ o 00 CN ro ^ CU to

"S ^ h- - c — to _* -u to N -a o N o =

Q_ O 03 JO N ^ 00^ ^"U ^ "O ^ 00 ij cu CU s- JO N tO to « ? H

ro to 21 E n >."0 O-) LO N o g s- t N fN

N qj tO -C s_ .£C O

"y S?n ^ c CU = F N

r-T O

00 sO o'

to ^OJ o

r

&

Q> I

"O o CL fO i—i 2 ZL

^ ^ ^ LO o o ^ ^ ^ JsC cu cu cu t»— M— '-•— cu cu cu ^ ^ ^ LO LO O

^ L> D L> N N N to 1/5 l/) O O O ^ ^ ^

CU

Ln N to o

0

Cl Q

or D "0 3

.55 o3 Q- c 03 O

CL

& o "O QJ Z

< a 2 _j Q_

-S CL o 00 "O

INSTYTUT ARCANA Analiza ekonomiczna dla produktu leczniczego Lynparza® (olaparyb) w leczeniu podtrzymujqcym pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zrdznicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq w genie BCRA i/lub BCRA2

I.I. Zestawienie kosztow i konsekwencji

W ponizszych tabelach i wykresach zestawiono elementy kosztow oraz efekty zdrowotne zwiqzane ze stosowaniem porownywanych technologii zdrowotnych bez podania ich koncowej kalkulacji w postaci kosztu inkrementalnego oraz wspotczynnika ICUR. Konsekwencje zdrowotne dla porownania olaparyb vs obserwacja (strategia „watch and wait") przedstawiono w przeliczeniu na jednego pacjenta dla horyzontu czasowego analizy. Dane rezultatem obliczen przeprowadzonych w modelu.

Tabela 40. Zestawienie kosztow Koszt catkowity [PLN]

Olaparyb Obserwacja

Leczenie podtrzymujqce - wariant bez RSS 0,00

Leczenie podtrzymuj^ce - wariant z RSS 0,00

FST ( rak platynowrazliwy) 4 548,71 3 953,30

FST ( rak platynoniewrazliwy lub platynooporny) 2 436,87 7 418,26

SST ( rak platynowrazliwy) 856,12 745,88

SST ( rak platynoniewrazliwy lub platynooporny) 9 266,07 1 1 976,61

Monitorowanie pacjentek bez progresji choroby 6 749,50 350,53

Monitorowanie pacjentek FST 204,07 244,33

Monitorowanie pacjentek SST 250,51 300,63

Opieka paliatywna 408,43 451,1 1

Leczenie dziaian niepoz^danych 285,60 67,07

Koszt caikowity - wariant bez RSS 25 507,72

Koszt caikowity - wariant z RSS 25 507,72

Tabela 41. Zestawienie konsekwencji zdrowotnych Catkowity efekt zdrowotny

Olaparyb Obserwacja

Zyskane lata zycia (LYG) 3,846 2,278

Zyskane lata zycia bez chemioterapii 2,659 0,884

QALY, brak progresji choroby 1,844 0,623

QALY FST 0,361 0,424

QALY SST 0,450 0,529

QALY catkowite 2,655 1,576

57


Wykres 7. Zestawienie kosztow

Wykres 8. Zyskane lata zycia skorygowane o jakosc - zestawienie

Lata zycia skorygowane o jakosc

Watch and wait

Olaparib

0,000 0,500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,000

■ QALY, brak progresji choroby n QALY FST ■ QALY SSI

58

1.2. Wyniki analizy koszty-uzytecznosc

W ponizszych tabelach przedstawiono wyniki analizy koszty-uzytecznosc, gdzie jednostk^ efektywnosci byty zyskane lata zycia skorygowane o jakosc (QALY). Roznice w kosztach, roznice w efektach oraz wartosci wspotczynnika ICUR dla przyj^tego horyzontu czasowego obliczono w porownuj^c wartosci uzyskane na ramionach interwencji i komparatora.

Inkrementalny wspotczynnik koszty-uzytecznosc ICUR obliczono wg nast^puj^cej formuly:

|CUR koszt imterwencja ~l<oszt komparator

efekt|NTERWENCjA -efektKQMpARATQR

1.2.1. Wariant bez uwzgl^dnienia instrumentu dzielenia ryzyka

1.2.1.1. Analiza podstawowa

Wyniki analizy koszty-uzytecznosc terapii olaparybem w porownaniu z obserwacj^ (strategia „watch and wait") w dozywotnim horyzoncie czasowym z perspektywy ptatnika publicznego w leczeniu podtrzymujqcym dorostych pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika, rakiem jajowodu, pierwotnym rakiem otrzewnej bez uwzgl^dnienia instrumentu dzielenia ryzyka zostaly przedstawione ponizej.

Tabela 42. Wyniki analizy koszty-uzytecznosc dla dozywotniego horyzontu czasowego dla porownania olaparyb vs obserwacja (bez uwzgl^dnienia RSS)

Perspektywa NFZ Strategia leczenia

Olaparyb Obserwacja

Koszt leczenia [PIN] 25 508

Koszt inkrementalny [PLN]

Efekt [QALY] 2,66 1,58

Efekt inkrementalny [QALY] 1,08

Inkrementalny wspotczynnik koszty/uzytecznosc ICUR

Cena zbytu netto produktu leczniczego Lynparza® dla ktorej ICUR = 1 19 577 PLN/QALY

W dozywotnim horyzoncie czasowym w przeliczeniu na jednego pacjenta z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika, rakiem jajowodu, pierwotnym rakiem otrzewnej w przypadku zastosowania olaparybu oraz obserwacji uzyskuje sIq efekt zdrowotny odpowiednio w wysokosci 2,66 QALY i 1,58 QALY (roznica olaparyb versus strategia „watch and wait" wynosi 1,08 QALY).

Wyniki analizy koszty-uzytecznosc bez uwzgl^dnienia RSS pokazujq, ze olaparyb, jest terapiq drozszq od komparatora biorqc pod uwagQ koszt leczenia, jednakze zdecydowanie bardziej efektywnq w porownaniu ze strategic zaktadajqcq wytqcznie obserwacja pacjentek.

Z przeprowadzonej analizy wynika, ze koszt zyskania dodatkowego roku zycia skorygowanego o jakosc (QALY) u chorego z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika, rakiem jajowodu, pierwotnym rakiem otrzewnej przy zastqpieniu strategii „watch and wait" olaparybem jest wyzszy od progu optacalnosci kosztowej rownego I 19 577 PLN i wynosi perspektywy pfatnika publicznego.

59


1.2.1.2. Analiza wrazliwosci oraz analiza progowa

Tabela ponizej przedstawia wyniki analizy wrazliwosci oraz analizy progowej. Parametry uwzgl^dnione w ramach analizy wrazliwosci wraz z zakresem zmiennosci wartosci tych parametrow oraz uzasadnieniem zmiennosci wartosci stanowi^cych zakresy zamieszczono w rozdziale 1.2.

60

— 3 -S 0 J I" § S.« i ? 5

"D O Q.

O o" o

vO o"

CO nO"

rt z

M '—1

S Z 0. N u

I I

z -I " I—i —1 D£ < D O u

I I I I I I I I I I I I I I I

< o i__i £ LU

O i. Q_ E o

c/) IS) cc rt

■U -ST M N 3 N V X) rt Q.

O

-D O >

-D rt Q- _ _rt O

'E rt c

L. o Q. _rt "D - 'qT

& o

o *

I I I I I I I I I I I I I I I

OJ u -— -(O N O ^ s

n vj ■flj U LO > LU fN > ^ z? rt fl JS :: U d; I ^ CC

£ E («

-Q^ "u « ! I «" si e -S-o g o ^ r-v. ^ ^ o r--. vO o' ^ O

^ r5

^ ^ E ■ ^ o) o — u > ^ h> QJ

' O o ■ LO r ^ o

c (U f® N t U

<> (u vO ► — o

'^J- vO O

«.y w "S ^

'5 «w ^ _G ^ 3 5 _c N g 2 | TO O C Jj c <U ^3 DO Q. O 0

■€ £ - C

U LU aC

<§-

S "'s u ^ c cu ^ OJ O N ^ ^ u vO QJ sO - — vo - r-v. o

3 v W N

_rt cu -Q rt

H

< U

u

.D C R- _i < 2

E 0

£ UJ

Inte

rwen

cja

2,91

L 0 S

25

508

i-~i Z -i 0- 1—i

Q. £ 0

■*J N irt 0

Inte

rwen

cja

1

War

tosc

w

anal

izie

w

razl

iwos

ci

5%

kosz

ty

0%

efek

ty

War

tosc

w

anal

izie

po

dsta

wow

ej

X N rt c rt *-i £ rt rt

3 _Q

CX

c

O

c r3 c -0 i_ O CL

nr c N u

^ 3

'v -fc-

>> b rt Q- D

jj (J r3 —. rt

.M; -S - D 0 i -o .f? o CL

©.

i CL

o _c 1Q r3

r3 c 0 N "O

•N

>S N U

0)

n >v cx N >. (/) "i 0 —1

1 E >N a;

7= Q- ? fli

rt c cu -N O N

x: u >>

rt

'

r§ _Q O

x: u nr •N

"D N

O ^ Q_ nj CU > LI £ ^ S!

■bi "o -=

£ rt s_ s £ s_ rt Q_

rj ^ i rt sO

r? _c rt c u a, o

'Cl 5 2 Q_ CU

LO 1^ sO X) 1_ r3 £X r3

n z O X O "O

r3 "O

a: D y

CU TD d CL

U >N c w O o L. "a N

CU

"O

"^1 LO o

oC D U

cu "D n3 CL

U C ■M o o i_ "D N

-o

CU C. d Z O ■M C o

"D CU j_) fy fy

^ L- < CD CQ

CO yf o al D U

N

"33 "O o £

"O N c O N U c N

C o 5p N X 3

CL r3

CU c

CU N

a; "CL o TD to N

U

< ^

CU •N C o CL o c o > B to "O CU N

rt c rt

X

c CU N CU

c? c N U

o

rN vO

.D C R< i z p

u c " a: •N 5; ^ 151

N

I N STYTU T ARCANA Analiza ekonomiczna dla produktu leczniczego Lynparza® (olaparyb) w leczeniu podtrzymujqcym pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o n'tskim stopniu zrdznicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq w genie BCRAI i/lub BCRA2

1.2.2. Wariant z uwzgl^dnieniem instrumentu dzielenia ryzyka

1.2.2.1. Analiza podstawowa

Wyniki analizy koszty-uzytecznosc terapii olaparybem w porownaniu z obserwacj^ (strategia „watch and wait") w dozywotnim horyzoncie czasowym z perspektywy ptatnika publicznego w leczeniu podtrzymujqcym doroslych pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika, rakiem jajowodu, pierwotnym rakiem otrzewnej z uwzgl^dnieniem instrumentu dzielenia ryzyka zostaly przedstawione ponizej.

Tabela 44. Wyniki analizy koszty-uzytecznosc dla dozywotniego horyzontu czasowego dla porownania olaparyb vs obserwacja (z uwzgl^dnieniem RSS)

Strategia leczenia Perspektywa NFZ

Olaparyb Obserwacja

Koszt leczenia [PLN] 25 508

Koszt inkrementalny [PLN]

Efekt [QALY] 2,66 1,58

Efekt inkrementalny [QALY] 1,08

Inkrementalny wspofczynnik koszty/uzytecznosc ICUR |MHI

Cena zbytu netto produktu leczniczego Lynparza® dla ktorej ICUR = 1 19 577 PLN/QALY m

W dozywotnim horyzoncie czasowym w przeliczeniu na jednego pacjenta z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika, rakiem jajowodu, pierwotnym rakiem otrzewnej w przypadku zastosowania olaparybu oraz obserwacji uzyskuje siQ efekt zdrowotny odpowiednio w wysokosci 2,66 QALY i 1,58 QALY (roznica olaparyb versus strategia „watch and wait" wynosi 1,08 QALY).

Wyniki analizy koszty-uzytecznosc bez uwzgl^dnienia RSS pokazujq, ze olaparyb, jest terapiq drozszq od komparatora biorqc pod uwagQ koszt leczenia, jednakze zdecydowanie bardziej efektywnq w porownaniu ze strategic zaktqdajqcq wytqcznie obserwacja pacjentek.

Z przeprowadzonej analizy wynika, ze koszt zyskania dodatkowego roku zycia skorygowanego o jakosc (QALY) u chorego z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika, rakiem jajowodu, pierwotnym rakiem otrzewnej przy zastqpieniu strategii „watch and wait" olaparybem jest od progu optacalnosci kosztowej rownego I 19 577 PLN i wynosi perspektywy pfatnika publicznego.

1.2.2.1. Analiza wrazliwosci oraz analiza progowa

Tabela ponizej przedstawia wyniki analizy wrazliwosci oraz analizy progowej. Parametry uwzgl^dnione w ramach analizy wrazliwosci wraz z zakresem zmiennosci wartosci tych parametrow oraz uzasadnieniem zmiennosci wartosci stanowiqcych zakresy zamieszczono w rozdziale 1.2.

64

Is) C

o U) o M ec o c E g 'E J .2 'E •N "O O OP

M o N c 3 _o N •CL >w' N •Jl OJ

"u > C 2 qj CP Q) V) D •CL 0

5 > & JD .CP 5" t

N fN §

a »- o 0 ""o o •CL .3

CQ -Q .S 'E

c c qj — a 2 ^0 k. JJ o 0 CQ

qj a. rt

3" "c ■o o •CL

qj bjQ 'aT .CP C? a o

® D o "S a. 5 & O •CL N q? rt c -J c rt

o N txo qj cu i. N i- 0 .Vj o "c a £ <v

u -Vl 0 _qj S. o v. •N -S £ rt i. "O o »-

5K. C >K •CL _D i V. .qj

_N "rt ~o c

o "3 rt c a

-Q 2 'E

E "O o o s c o qj

o .o^ in

O .N D C C

£ .qj 2

<u rt H

% sp

adek

/ w

zros

t IC

UR

w

stos

unku

do

anal

izy

pods

taw

owej

\o o^- O o"

\o O^- ^0 LO \o O^- (N o"

\o O^- O 00 Nl"

sp ON. LO vO sp ON. m o'

NP OK N" cT NP OK vO o'

NO ON NO LO nP OK ON LO

NO ON NO nO nP ON Pk o"

nP ON Pk o'

NP OK 00 nO

0 M 0 k. Q.

l—l z -1 CL I—I z N U

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

ICU

R

[PLN

/ Q

ALY

]

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

l—l > _i < O l—l ■u

LU

0 •M k. Q. E 0

00 tn 00 in 00 LO o 00 Pk LO ON LO o N0 N0 O NO o nO nO m LO rN nO LO LO

'u c (U

(U •w £

sD <1 rN sD NO (N

sD vD fS

m LO <N

LO M) fN Pk nO rN

00 NO rN

ON nO rN LO Pk rN

LO Pk rN

nO PK rN rN

O Pk rN

nO LO rN

r~i Z -i CL i-^

&. 0 4-1 2 Q. E 0

00 O m m IN

00 O LO LO (N

ON o vO fS

Pk 00 LO LO (N

00 O LO LO fN

LO 00 v0 LO rN

N0 Pk vO LO rN

ON rN vO LO rN

00 o LO LO rN

CO o LO LO rN

00 O LO LO rN

00 o LO LO rN

00 o LO LO rN

00 o LO LO rN

■u N v> 0 * 'u c * ■

0^ LO PK v0 V

Trea

tmen

t ad

juste

d mo

del,

rozk

ted

Gam

ma

Rozk

ted

Weib

ulla,

kr

yter

ia

REC

IST

+

CAI2

5

rt E E n o "O _rt ~s7 N o a:

Rozk

tad

logn

orm

alny

Rozk

ted

logn

orm

alny

0,76

0 (o

lapa

ryb)

0,

764

(obs

erw

acja

) 0,

708

(bra

k lec

zeni

a)

0,75

0 (o

lapa

ryb)

0,

759

(obs

erw

acja

) 0,

717

(bra

k lec

zeni

a)

0,76

9 (le

czen

ie)

0,71

3 (b

rak

lecze

nia)

ON N" vO o"

CO Pk o'

5%

kosz

ty

5%

efek

ty

War

tosc

w

anal

izie

po

dsta

wow

ej

■ O O 00 Q) 'c

Inde

pend

ent

surv

ival

mode

l, ro

zkted

lo

gnor

maln

y

Rozk

ted

Weib

ulla,

kr

yter

ia

REC

IST

Rozk

tad

Weib

ulla

Rozk

ted

Weib

ulla

0,76

9 (le

czen

ie)

0,64

9 (b

rak

lecze

nia)

N" 00 NO o

5%

kosz

ty

3,5%

efek

ty

War

iant

anal

izy

Anali

za

pods

taw

owa

Wie

lkos

c da

wki

dzie

nnej

olap

aryb

u [m

g]

Bada

nie

CA

I25

w r

amac

h ob

serw

acji

pacj

ente

k

Czas

do

pier

wsz

ej

kolej

nej

tera

pii

lub

zgon

u

Czas

do

prze

rwan

ia t

erap

ii lub

zgon

u

Czas

do

drug

iej

kolej

nej

tera

pii

lub z

gonu

Czas

od

drug

iej

kolej

nej

tera

pii

do

zgon

u

Uzyt

eczn

osci

w s

tani

e br

ak

prog

resji

chor

oby

(kon

tynu

acja l

ecze

nia,

prze

rwan

ie l

ecze

nia)

Uzyt

eczn

osci

w s

tana

ch

FST,

SST

Stop

y dy

skon

tow

e

LO sO

Is) C

^ o 'qT *d'0 (U r? 3 S ■n U js ~ j rt "" c rt rt ^ 3 f- -i-» " 0 s rt-s ^ N tS O

n Z Is! txo1—1

E z 0. N u

z -1 r7 >—■ _i DC < D O U

< <y i__i

UJ

o

o •*-< L. Q_ £ o

Q. O

.s^ vb! o.a i * * i ^ §-s

■

i

i

■

i

i

 a

I

I

E< ^ CQ

00 XO fN

I

I

< CQ

s ^ a s ■C 0 ra 5 5 S

■| 5- E O- o

-Si I 2-p

i S- ^3 rt (U Oi s- *-' _ 00 v E o N qj i-

c

0 2- 2 .2- N S .2 |> Z N ?

-t! c c a- ^

L. o Q- O r3

O v 'qT u .2£ c

'O i_ o CL

0 c N U X "D -O rt al

D Q) (J CO CO nr N I/) •N O L. "D rO"

'W) 0 rd

i

c CO O v

0 N CO

"O CO c o N "O CO O k u Q_ cO 0 > N ^ ^ S!

"o

•N (0

CO N CO c <

"E c >V N _y Q_

CO cx c —I £ 0

^ V

o cO

*0 o 'u

CO c CO 'v "E

CO c XC 0 •N O ~C0 N J= -5 ^ N & >: ^ ^ o 3

o "D "O E 0 c

g

-o i_ O Q-

- ^

1 C CO

0 N

CO' •N "D _cO

CO N CO

-O £

E

c CO c xQ L. O CL

xQ C ^ ■w C — o a: D U or

> CO c o c CO O

X) O

0 "O CO a,

c> LO 1^ NO X i_ CO a, CO

CO O X O "O

hv ro O

a: D U

0 "a CO CL

sz u c

"O N

xQ

0

1 xQ

co^ ^ ^

CO Q_ cO' _c CO c 'u CL o CO'

"CL CO

CO "O c o

"O CO

LO o al D U

0 TD CO CL

U c w O o

xQ 5 0 CO

*C CO O *-> c. O

TD

CQ CQ

ctf oo' o

cd D U

0 TD o £

"O 0 CO 3 O c 0 £ o 0

N 0 C TD o W) N CO E E CO O "O JO V N o s_ 0

"O o CL CO c c O N U CO c N

3 c o W) N X 3 CL CO

0 ju O

c c Sr _y

xQ CL

0 _o 0 U o TD 'U CO CL

0 ^ _E CO' CO

-E E co C V) £ — ^ CO CO r- ^ £

K1 En 00 — .£ CO' *)= -E c E S ._ {/)

I ^ C 00 O sO pxj o *u

co rt Q- "a o g_

ft rt OO 1_ oc: o E 0 _C

*C CO E

-o .£ DO N

N

N to D

'0 CO c

w 0

i 6? 5. N PxJ i— fN *-> _ TD

;= c-J

0 g

S So K 0 8 I O I DO

or E

0 "CL o "O to CO N u

o DO 0 'c "O 0

TD o CL

C 3

a: D

0 :N 'c o CL o C 0 1 •M I/) "D 0 M

N ~C0 c CO

xQ v E

CO' c N

NO NO

q y o

Is) C

IS) S) DC

•CL N

W) H 3

C fN

l§ ~0 CQ

tj 2 JJ o v, CQ

O •Cl O

® D O •Cl c ^ i So -Q rt Q. _rt 0 rt

J- o CL _rt "0

8) o

•CL _D ~o D •CL

-Q

J5C X


1.3. Przegl^d analiz ekonomicznych

W celu dokonania walidacji konwergencji przeprowadzono wyszukiwanie analiz ekonomicznych oceniaj^cych optacalnosc stosowania olaparybu w leczeniu podtrzymujqcym dorostych pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania fang, high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq BRCA (dziedzicznq i (lub) somatycznq), u ktorych uzyskano odpowiedz (odpowiedz catkowitq lub odpowiedz cz^sciowq) na chemioterapiQ opartq na zwiqzkach platyny.

W procesie konstruowania strategii wyszukiwania analiz ekonomicznych oceniajqcych efektywnosc kosztowq olaparybu, w pierwszym etapie skorzystano z bazy terminow medycznych MeSH (ang. Medical Subject Headings). W bazie tej znajdujq siQ hasta tematyczne wraz z przyporzqdkowanymi synonimami oraz terminami bliskoznacznymi. Potqczenie wyszukiwania w bazie danych z rozszerzonymi terminami z bazy MeSH pozwala na unikni^cie pominiQcia publikacji ze wzgl^du na niestandardowq terminologiQ. Tak utworzonq kwerend^ odr^bnie dostosowywano do specyfiki kazdej z przeszukiwanych baz danych w zakresie sktadni, deskryptorow oraz adekwatnosci stosowania dodatkowych filtrow.

Przeszukano nast^pujqce bazy medyczne:

• Medline przez PubMed,

• The Cochrane Library (Cochrane Database of Systematic Reviews, The Cochrane Controlled Trials Register),

oraz medyczne serwisy internetowe:

• CRD (Centre for Reviews and Dissemination).

Data ostatniego wyszukiwania: 10.09.2015 r.

Odnalezione w wyniku wyszukiwania pozycje poddano wst^pnej ocenie na podstawie tytufow i streszczeh, a nast^pnie na podstawie petnych tekstow. Na poszczegolnych etapach wyszukiwania wytqczano duplikaty oraz publikacje ze wzgl^du na kryteria wykluczenia. Wfqczanie/wykluczanie analiz ekonomicznych przeprowadzono w oparciu o nast^pujqce kryteria: zgodnosc populacji wskazanej we wniosku, zgodnosc ocenianej interwencji, obecnosc oceny kosztow i efektow zdrowotnych stosowania wnioskowanej technologii.

Dodatkowo analizowano niezaleznie wyszukane opracowania wtorne (artykuly poglqdowe i przeglqdy systematyczne medycznych serwisow internetowych).

Zastosowane w strategii wyszukiwania terminy MeSH wraz z odnalezionymi synonimami dotyczqcymi ocenianej interwencji zastosowane w bazach zamieszczono w zatqczniku (Rozdziat 2.1). Opis procesu selekcji badah oraz przyczyn wykluczenia na etapie selekcji petnych tekstow w postaci diagramu przedstawiono w rozdziale 2.1.1 W wyniku przeprowadzonego wyszukiwania odnaleziono dwie analizy ekonomiczne (Secord 2013 [41] oraz Smith 2015 [51 ]), ktorych opis znajduje siQ w rozdziale 2.1.2.

1.4. Ograniczenia analizy

Przyj^cie w ramach niniejszej analizy ekonomicznej czasu leczenia olaparybem na poziomie czasu do wystqpienia progresji choroby, moze stanowic ograniczenie z uwagi na fakt, iz efekty przyj^te w procesie modelowania okreslone zostaly dla dtuzszego czasu stosowania terapii podtrzymujqcej. Jednak w polskiej praktyce klinicznej wydtuzenie czasu stosowania olaparybu nie b^dzie mogto miec miejsca wobec wymogu przestrzegania zapisow programu lekowego, w ktorym jednych z kryteriow przerwania leczenia olaparybem jest wystqpienie progresji choroby [8]. Nalezy podkreslic, ze przezycie wolne od progresji choroby (PFS) w badaniu STUDY 19 [10] byto pierwszorzQdowym punktem kohcowym, dlatego oparcie siQ na nim przy szacowaniu czasu leczenia olaparybem jest postQpowaniem wtasciwym.

68


Dodatkowo, w celu zrownowazenia wptywu omawianego zatozenia na wielkosc otrzymywanych w analizie efektow zdrowotnych, w modelu (analiza podstawowa) uwzgl^dniono szereg zatozen niekorzystnych dla wnioskowanej technologii medycznej. Mi^dzy innymi do modelu wprowadzono:

• przyj^cie maksymalnej dopuszczalnej dobowej dawki olaparybu (800 mg) w catym horyzoncie analizy, w sytuacji gdy srednia dobowa dawka uwzgledniaj^ca przerwy w stosowaniu oraz redukcjQ dawki (dopuszczalne i zgodnie z ChPL [4] oraz opisem programu lekowego [8]) produktu leczniczego Lynparza®w badaniu klinicznym wynosita 675,9 mg (przyj^cie nizszej dawki dobowej powoduje spadek wartosci wspotczynnika ICUR o 16% w stosunku do analizy podstawowej);

• przyj^cie uzytecznosci po zakonczeniu terapii podtrzymuj^cej na poziomie uzytecznosci dla stanu progresja choroby, pomimo wyzszej wartosci uzyskanej w oparciu o wyniki badania klinicznego [10] (0,649 vs 0,713) (przyj^cie wyzszej wartosci uzytecznosci dla stanu po zakonczeniu terapii podtrzymuj^cej powoduje spadek wartosci wspotczynnika ICUR o 7% w stosunku do analizy podstawowej);

• okreslenie progresji choroby w oparciu jedynie o kryteria RECIST, bez oznaczenia st^zenia antygenu CAI25 (okreslenie progresji w oparciu o RECIST oraz CAI25 powoduje spadek wartosci wspotczynnika ICUR o 6% w stosunku do analizy podstawowej);

• czas do pierwszej kolejnej terapii okreslono w oparciu o rozktad lognormalny - najlepiej dopasowany w ramieniu komparatora (okreslenie czasu do pierwszej kolejnej terapii w oparciu o rozktad najlepiej dopasowany w ramieniu interwencji powoduje spadek wartosci wspotczynnika ICUR o 20% w stosunku do analizy podstawowej).

Jednoczesna zmiana w modelu powyzszych czterech zatozen na przedstawione parametry alternatywne (dawka dobowa olaparybu 675,9 mg, uzytecznosc po zakonczeniu terapii podtrzymuj^cej 0,713, okreslenie progresji choroby w oparciu o kryteria RECIST + CAI25 oraz okreslenie czasu do pierwszej kolejnej terapii w oparciu o rozktad najlepiej dopasowany w ramieniu interwencji) powoduje spadek wartosci wspotczynnika ICUR o 42% w stosunku do analizy podstawowej.

1.5. Dyskusja i wnioski

Podsumowanie wynikow

W dozywotnim horyzoncie czasowym w przeliczeniu na jedn^ pacjentk^ z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania (ang. high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq BRCA (dziedziczn^ i (lub) somatyczn^), u ktorej uzyskano odpowiedz (odpowiedz catkowit^ lub odpowiedz cz^sciow^) na chemioterapiQ opart^ na zwiqzkach platyny w przypadku zastosowania olaparybu oraz obserwacji, uzyskuje siQ efekt zdrowotny odpowiednio w wysokosci 2,66 QALY i 1,58 QALY (roznica olaparyb versus strategia „watch and wait" wynosi 1,08 QALY).

Wyniki analizy koszty-uzytecznosc w wariancie bez uwzgl^dnienia RSS pokazuj^, ze olaparyb, jest terapi^ drozsz^ od komparatora bior^c pod uwagQ koszt leczenia, jednakze zdecydowanie bardziej efektywn^ w porownaniu ze strategic zaktadajqcq wyt^cznie obserwacji pacjentek: koszt zyskania dodatkowego roku zycia skorygowanego o jakosc (QALY) wynosi z perspektywy ptatnika publicznego.

69


Wyniki analizy koszty-uzytecznosc w wariancie z uwzglQdnieniem RSS pokazuj^, ze olaparyb, jest terapi^ drozsz^ od komparatora bior^c pod uwagQ koszt leczenia, jednakze zdecydowanie bardziej efektywn^ w porownaniu ze strategic zaktadajqcq wyt^cznie obserwacjQ pacjentek: koszt zyskania dodatkowego roku zycia skorygowanego o jakosc (QALY) wynosi z perspektywy pfatnika publicznego.

Walidacja oszacowan

W celu ujawnienia ewentualnych bt^dow przeprowadzono walidacja wewn^trzn^ oszacowan poprzez wprowadzanie zerowych i skrajnych wartosci oraz testowanie powtarzalnosci wynikow przy wielokrotnym wprowadzeniu tych samych danych. Walidacja wewn^trzna nie wykazata bt^dow.

W publikacji Hettle 2015 [42] przeprowadzono walidacja wykorzystanego w analizie modelu kohortowego semi- Markova Cost utility model for Olaparib maintenance therapy for BRCA-mutated platinum-sensitive recurrent Ovarian cancer [I I] z wykorzystaniem trojstanowego modelu parametrycznego. Uzyskane wyniki wskazujq na spojnosc otrzymanych rezultatow obu typow modeli. W tabeli ponizej przedstawiono porownanie prognozowanych median przezycia catkowitego w modelu korporacyjnym oraz w modelu, w ktorym oszacowania zostaty przeprowadzone z wykorzystaniem krzywej najlepiej dopasowanej bezposrednio do danych z badania STUDY 19

[10].

Tabela 46. Walidacja modelu: wyniki publikacji Hettle 2015 [42]

Mediana przezycia catkowitego (populacja BRCAm ITT) [miesi^ce] Model

Olaparyb Placebo

Model wykorzystany w analizie 38,5 3 1,5

Trzystanowy model parametryczny 38,0 30,0

Walidacja zewn^trzna oszacowan, odnosz^ca siQ do zgodnosci ich wynikow z bezposrednimi dowodami empirycznymi, nie zostata przeprowadzona, gdyz nie ma zastosowania w przypadku wybranej techniki analitycznej.

Ponadto, w ramach walidacji konwergencji przeprowadzono wyszukiwanie analiz ekonomicznych oceniaj^cych optacalnosc stosowania olaparybu w leczeniu podtrzymujqcym dorostych pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania fang, high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq BRCA (dziedzicznq i (lub) somatycznq), u ktorych uzyskano odpowiedz (odpowiedz catkowitq lub odpowiedz cz^sciowq) na chemioterapiQ opartq na zwiqzkach platyny. W wyniku wyszukiwania odnaleziono dwie analizy ekonomiczne: Secord 2013 [41] oraz Smith 2015 [51]. Bezposrednie porownanie wynikow publikacji Secord 2013 [41 ] z rezultatami biezqcego modelu jest utrudnione, ze wzgl^du na przyj^cie odmiennego horyzontu czasowego (Secord 2013 [41] - jeden rok, model wykorzystany w analizie - dozywotni) oraz odmiennie zdefiniowanego gtownego punktu kohcowego (Secord 201 3 [41]- lata zycia wolne od progresji choroby, model biezqcy - QALY, LYG, lata wolne od chemioterapii lub zgonu). Zgodnie z wynikami analizy Secord 201 3 [41] olaparyb bqdz olaparyb poprzedzony testem mutacji BRCA jest technologiq drozszq oraz bardziej skutecznqw stosunku do obserwacji. Wynikten jestzatem zbiezny z rezultatem obecnej analizy. Rowniez porownanie wynikow publikacji Smith 2015 [51] jest obarczone bt^dem z powodu odmiennego horyzontu czasowego (Smith 2015 [51] - jeden rok, model wykorzystany w analizie - dozywotni). Jednak wynik kohcowy jest zgodny z rezultatem niniejszej analizy: olaparyb jest technologiq drozszq oraz bardziej skutecznq w stosunku do obserwacji.

Odniesienie do progu optacalnosc!

Zgodnie z obecnie obowiqzujqcymi zapisami art. 12 pkt. 13 i art. 19 ust. 2 pkt. 7 ustawy z dnia 12 maja 201 I r. o refundacji lekow, srodkow spozywczych specjalnego przeznaczenia zywieniowego [2] podstawq szacowania progu kosztu uzyskania dodatkowego roku zycia skorygowanego o jakosc jest Produkt Krajowy Brutto (PKB) na jednego mieszkahca w rozumieniu art. 6 ust. I ustawy z dnia 26 pazdziernika 2000 r. o sposobie obliczania

70

wartosci rocznego produktu krajowego brutto (Dz. U. z 2000 r. Nr I 14, poz. I 188 oraz Dz. U. z 2009 r. Nr 98, poz. 817), przy czym za prog kosztu uzyskania dodatkowego roku zycia skorygowanego o jakosc przyjmuje siQ trzykrotnosc rzeczonej wielkosci PKB na jednego mieszkanca. Zgodnie ze wskazanym przepisem, Prezes GUS przedstawia szacunkow^ sredni^ wartosc PKB na jednego mieszkanca za okres ostatnich trzech lat dla obszarow okreslonych w art. 6 ust. 2 ustawy z dnia 26 pazdziernika 2000 r. o sposobie obliczania wartosci rocznego produktu krajowego brutto i ogtasza, w drodze obwieszczenia, w Dzienniku Urz^dowym Rzeczypospolitej Polskiej „Monitor Polski" w terminie do dnia 3 I pazdziernika drugiego roku po roku koncz^cym okres ostatnich trzech lat. W zat^czniku nr I. do Obwieszczenia Prezesa GUS z dnia 3 I pazdziernika 2014 r. w sprawie szacunkow wartosci produktu krajowego brutto na jednego mieszkanca w latach 2010-2012 [46] ogtoszono szacunek wartosci PKB na jednego mieszkanca na poziomie catego kraju w wysokosci 39 859 PLN. Wysokosc progu kosztu uzyskania dodatkowego roku zycia skorygowanego o jakosc wynosi zatem na dzieh dzisiejszy 3 x 39 859 PLN, tj. I 19 577 PLN/QALY.

Wedtug Swiatowej Organizacji Zdrowia (WHO, ang. World Health Organization) [50], wartosc progow^ wspotczynnika ICUR mozna przyj^c zgodnie z zasad^:

• ICUR < PKB per capita - technologia wysoce efektywna kosztowo,

• PKB per capita < ICUR <3 x PKB per capita - technologia efektywna kosztowo,

• ICUR > 3 x PKB per capita - technologia nieefektywna kosztowo.

W odniesieniu do wskazanego wyzej progu optacalnosci (119 577 PLN/QALY), mozna stwierdzic, ze w przypadku wdrozenia proponowanego mechanizmu dzielenia ryzyka dodatkowy koszt uzyskania jednostki QALY dzi^ki zastosowaniu olaparybu zamiast strategii „watch and wait"

Wnioski koncowe

Produkt leczniczy Lynparza® jest pierwszym lekiem z grupy inhibitorow PARP, zarejestrowanym w leczeniu podtrzymujqcym pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania (ang. high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq BRCA (dziedzicznq i (lub) somatycznq), u ktorych uzyskano odpowiedz (odpowiedz cafkowitq lub odpowiedz cz^sciowq) na chemioterapiQ opartq na zwiqzkach platyny.

Terapia olaparybem wiqze siq z dodatkowym zyskiem zdrowotnym w populacji docelowej. Skutecznosc olaparybu zostafa potwierdzona w randomizowanym badaniu klinicznym STUDY 19 [10], w ktorym osiqgni^to statystycznie znamiennq wyzszosc olaparybu w porownaniu do obserwacji chorego (braku aktywnego leczenia) w zakresie: przezycie bez progresji choroby oraz czas do pierwszej i drugiej kolejnej terapii [6].

Koszt uzyskania dodatkowego QALY, oszacowany w analizie koszty-uzytecznosc, w wariancie bez uwzgl^dnienia RSS jest wyzszy niz prog okreslony ustawq, co jest cz^sto obserwowane w przypadku lekow stosowanych w chorobach sierocych, jednak w wariancie z uwzgl^dnieniem instrumentu dzielenia ryzyka leczenie olaparybem jest terapiq kosztowo-efektywnq w porownaniu do strategii „watch and wait" (obserwacja pacjentek) w warunkach polskich: otrzymana wartosc wspotczynnika ICUR znajduje siQ ponizej progu optacalnosci kosztowej w Polsce.

DecyzjQ o refundacji nalezatoby podejmowac biorqc pod uwagQ stosunkowo niewielkq populacji docelowq oraz brak alternatywnej metody leczenia, przez co lek Lynparza® (olaparyb) b^dzie jedynq opcjq terapeutycznq dla populacji okreslonej we wniosku.

71


2. ZALACZNIKI

2.1. Strategic wyszukiwania analiz ekonomicznych

W celu identyfikacji analiz ekonomicznych oceniaj^cych optacalnosc zastosowania olaparybu u pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq w genach BRCAI/2 przeszukano medyczne bazy danych: PubMed, Cohrane oraz Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Zastosowano nast^puj^ce ograniczenia:

• Kryteria wt^czenia: ■ Populacja zgodna z zapisami wnioskowanego programu lekowego [8] lub szersza, ■ Oceania interwencjQ musi stanowic produkt leczniczy Lynparza®, ■ Analizy ekonomiczne (analizy koszty-uzytecznosc, analizy koszty-efektywnosc, analizy

minimalizacji kosztow, analizy kosztow), • Kryteria wykluczenia:

■ Brak oceny zastosowania produktu leczniczego Lynparza®, ■ Publikacje nie b^d^ce analizami ekonomicznymi.

W ponizszych tabelach przedstawiono strategic wyszukiwania analiz ekonomicznych oceniaj^cych optacalnosc stosowania

Tabela 47. Strategia wyszukiwania analiz ekonomicznych w bazie Medline przez PubMed (wyszukiwanie zakohczone 10.09.2015r.)

LP- Stowa kluczowe Wyniki wyszukiwania

1 olaparib OR "olaparib" [Supplementary Concept] OR Lynparza OR Lynparza* OR "AZD 2281" OR AZD-2281 ORAZD228I ORAZD22I

352

2

economic* OR economics OR economic OR cost OR costs OR costing OR cost* OR cost- effectiveness OR cost-utility OR cost-benefit OR pharmacoeconomic OR

pharmacoeconomic* OR financ* OR CEA OR CUA OR CBA OR willingness-to-pay OR model OR model* OR decision tree OR probabilistic OR deterministic OR Markov OR

simulation OR microsimulation

2 775 840

3 1 AND 2 68

Tabela 48. Strategia wyszukiwania analiz ekonomicznych w bazie Cochrane (wyszukiwanie zakohczone 09.09.2015 r.)

Lp- Stowa kluczowe Wyniki wyszukiwania

1 olaparib OR Lynparza OR Lynparza* OR "AZD 2281" OR AZD-2281 OR AZD2281 ORAZD22I

37

2 1 in Economic Evaluations 0

Tabela 49. Strategia wyszukiwania analiz ekonomicznych w bazie CRD (wyszukiwanie zakohczone 09.09.2015 r.) LP- Stowa kluczowe Wyniki wyszukiwania

olaparib OR Lynparza OR Lynparza* OR "AZD 2281" OR AZD-2281 2 OR AZD228I ORAZD22I

2 I in NHS BED

72


2.1.1. Diagram wyszukiwania analiz ekonomicznych

Ponizej przedstawiono diagram opisuj^cy wyniki wyszukiwania analiz ekonomicznych

Diagram I. Diagram opisuj^cy wyniki wyszukiwania publikacji (QUOROM) - analizy ekonomiczne

Liczba publikacji: Pubmed: 68 Cochrane: 0

CRD: 0 tqcznie: 68

Publikacje wyiqczone jako duplikaty oraz na podstawie wst^pnej oceny tytuiow i streszczeh:

65

Publikacje analizowane w postaci petnych tekstow:

3

Publikacje wyiqczone na podstawie analizy peinych tekstow:

t-^cznie: I

Analiza nie b^d^ca analizy koszty uzytecznosc: I

Ostatecznie do analizy wt^czono publikacji: 2

73


2.1.2. Charakterystyka analiz ekonomicznych wl^czonych do przegl^du

Tabela 50. Analizy ekonomiczne wt^czone do przegl^du Charakterystyka zidentyfikowanych analiz ekonomicznych

Publikacja Secord 2013 [41]

Interwencje

Olaparyb stosowany u pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym rakiem jajnika (nazywana dalej OlaparybNonBRa+BRCA), Wykonanie testu na obecnosc mutacji w genach BRCAI/2, a nast^pnie zastosowanie olaparybu u pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym rakiem jajnika z mutacji w genach BRCAI/2 (nazywana dalej OlaparybsRCA), obserwacja

Populacja Platynowrazliwy nawrotowy rak jajnika o niskim stopniu zroznicowania

Technika analityczna Horyzont Dyskontowanie

Model Markowa, analiza typu koszty-efektywnosc Roczny horyzont czasowy Brak dyskontowania

Kraj Waluta Perspektywa

Stany Zjednoczone $ Spoteczna

Sktadowe kosztow Koszt olaparybu, koszt testu mutacji w genach BRCAI/2, koszt chemioterapii, koszty leczenia zdarzeh niepoz^danych, koszty opieki hospicyjnej

Punkty kohcowe (kliniczne)

Czas wolny od progresji choroby (PFS), Zyskany rok zycia wolny od progresji choroby (PF- YLS, ang. progression-free year of life saved) Zestawienie wynikow zdrowotnych [sredni PFS]: OlaparybNonBRCA+BRCA: 9,2 miesiqca OlaparybsRa: 7,1 miesi^ca Obserwacja: 6,4 miesi^ca

Wyniki i wnioski Zestawienie kosztow catkowitych. OlaparybiMonBRa+BRCA: $70 300 OlaparybsRa: $30 478 Obserwacja: $18 960

ICER [$/PF-YLS] OlaparybsRCA vs Obserwacja: 193 442 OlaparybNonBRCA+BRCA vs OlaparybBRa: 234 128

Publikacja Smith 2015 [51]

Interwencje

Porownanie kosztow: obserwacji (brak aktywnego leczenia) vs leczenia podtrzymujqcego olaparybem dla pacjentek z mutacji genow BRCA 1/2 oraz bez wyst^pienia mutacji. Wszystkie pacjentki otrzymujq 6 cykli paklitakselu oraz karboplatyny, a nast^pnie poddane sq obserwacji lub leczeniu podtrzymujqcym olaparybem. Pacjentki z mutacjq w genach BRCA 1/2 otrzymujq srednio 1 1 cykli olaparybu, a pacjentki bez mutacji srednio 7 cykli.

Populacja Platynowrazliwy nawrotowy rak jajnika (populacja pacjentek z USA)

Technika analityczna Horyzont Dyskontowanie

Analiza typu koszty-efektywnosc, modelowanie i obliczenia przy uzyciu programu TreeAge Pro. Roczny horyzont czasowy Brak dyskontowania

Kraj Waluta Perspektywa

Stany Zjednoczone $ Ubezpieczyciela (Medicare, 2014)

Sktadowe kosztow Koszt paklitakselu, karboplatyny, olaparybu, chemioterapii, wizyt kontrolnych, badania stqzenia antygenu CA 125, tomografii klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy.

Punkty kohcowe (kliniczne)

Czas wolny od progresji choroby (PFS), Zyskany rok zycia wolny od progresji choroby (PF- YLS, ang. progression-free year of life saved)

Wyniki i wnioski

Zestawienie wynikow zdrowotnych dla strategii lecznia: [sredni PFS] (uzyskany z wczesniej opublikowanego badania Ledermann 2014): • dla pacjentek z mutacjq genow BRCA 1/2 Obserwacja : 4,3 miesiqca Olaparyb: 1 1,2 miesiqca • dla pacjentek bez mutacji: Obserwacja : 5,5 miesiqca Olaparyb: 7,4 miesi^ca

74


Charakterystyka zidentyfikowanych analiz ekonomicznych

Zestawienie kosztow catkowitych • dla pacjentek z mutacjq genow BRCA 1/2 ( koszty liczone wgrupie I I 10 pacjentek): Obserwacja: $5,5 mln Olaparyb: $169,2 mln (ICER $258,864 PF-LYS) • dla pacjentek bez mutacji (koszty liczone w grupie 4439 pacjentek) Obserwacja: $22,1 mln Olaparyb: $444,2 mln (ICER $258,864 PF-LYS)

ICER [$/PF-YLS] Olaparyb (z mutacji genow) vs Obserwacja: $258,864 per PF-LYS Olaparyb (bez mutacji) vs Obserwacja: $600,552 per PF-LYS

2.2. Strategic wyszukiwania uzytecznosci

W celu identyfikacji publikacji zwierajqcych informacje o jakosci zycia pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej przeszukano medyczne bazy danych: PubMed oraz CEA Registry. Zastosowano nast^pujqce ograniczenia:

• Kryteria wt^czenia: ■ Publikacje b^d^ce pierwotnym zrodtem danych, ■ Badana populacja zgodna z populacj^ analizy ekonomicznej, ■ Raportowano uzytecznosci (odrzucono publikacje prezentuj^ce jakosc zycia bez podania

wartosci uzytecznosci), Jakosc zycia chorych z platynowrazliwym nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej przedstawiona w publikacji mozliwa do przyporz^dkowania stanom modelu.

• Kryteria wykluczenia: ■ Publikacje wtorne, ■ Publikacje opisuj^ce walidacjQ skal stosowanych w ocenie jakosci zycia,

Publikacje raportuj^ce jakosc zycia pacjentow w sposob opisowy (bez wynikow ilosciowych), ■ Case studies.

W ponizszych tabelach przedstawiono strategic wyszukiwania uzytecznosci stanow zdrowia uwzgl^dnionych w modelu wraz z datami zakohczenia wyszukiwania w poszczegolnych bazach.

Tabela 51. Strategia wyszukiwania uzytecznosci w bazie Medline przez PubMed (wyszukiwanie zakohczone 10.09.2015 r.) LP Stowa kluczowe Wyniki wyszukiwania

((("Ovarian Neoplasms"[Mesh]) OR (((("Ovary"[Mesh]) OR ovar*)) AND ((cancer* OR tumor OR tumour OR malignan* OR carcinom* OR neoplas*))))) OR (((("Fallopian Tube Neoplasms"[Mesh]) OR (((("Fallopian Tubes"[Mesh]) OR

1 Fallopian Tube*)) AND ((cancer* OR tumor OR tumour OR malignan* OR 125 793 carcinom* OR neoplas*))))) OR (((("Peritoneum"[Mesh]) OR Peritoneum)) AND ((cancer* OR tumor OR tumour OR malignan* OR carcinom* OR

neoplas*)))) ((„EQ 5D" OR EuroQol OR Euro-Qol OR "short form 36" OR SF36 OR "SF

36" OR HUI OR "health utility index" OR "standard gamble" OR SG OR "time 2 trade off" OR TTO) AND (QoL OR "Quality of Life" OR QALY OR "Quality 19 062

Adjusted Life Years" OR HRQOL OR "health related quality of life" OR Utility OR utilities OR Utilit* OR disutility OR disutilities OR "cost utility"))

3 I AND 2 34

75


Tabela 52. Strategia wyszukiwania uzytecznosci w bazie CEA Registry (wyszukiwanie zakohczone 10.09.2015 r.)

LP- Stowa kluczowe Wyniki wyszukiwania

Publikacje Uzytecznosci

1 ovarian cancer 26 1 19

2.2.1. Diagram wyszukiwania uzytecznosci

Ponizej przedstawiono diagram opisuj^cy wyniki wyszukiwania uzytecznosci.

Diagram 2. Diagram opisuj^cy wyniki wyszukiwania publikacji (QUOROM) - uzytecznosci

Liczba publikacji: Pubmed: 34

CEA Registry: 26 Inne: I

tqcznie: 61

Publikacje wyiqczone jako duplikaty oraz na podstawie wst^pnej oceny tytuiow i streszczen:

49

Publikacje analizowane w postaci petnych tekstow:

12

Publikacje wyiqczone na podstawie analizy petnych tekstow:

t-^cznie: 10

Brak uzytecznosci rozwazanych stanow zdrowia: 4

Brak uzytecznosci: 2

Ostatecznie do analizy wt^czono publikacji: 2

76

Is) C

o 3 p "O b>s J? fs VJ 1

00 V N 01 s.

E Q. 1 0

"O

D u

.1 X c 0 N o g U

^ § rf < O *

>-2 1 -ex. u z N •en OJ 0 c C 

o CQ -M 0 > .qj "O

£ bo o ex u lo^ .CP CP J* © o 1Z D C5 -Q D ex

£ N 3

CL c 5K. qj C rt o bo <L) qj N X N v. +J .VJ O (/) c a £ .qj

X L. -QJ 15 <D o +J

i ■g O g 1. u- ex i v. nj

_D X ~o r-i

.<u X u -Q

"O 1 o

.o"

p

3 "D M <u N Im —» Q. o "D Q) C o N U f

fS rJ rJ

o c N U <y 4-» 3 <y N

■M o "D

•Sr 3

3 Q. O Q.

rt "O o v 01 DO 0 2. J- + >-

>- 0

Q -n /~i _C "O _»_. CU D .—^ ^ o 9 OJ " ^ -Q v Q- r3 o ^

OJ N 1 I € £

r

o) ^r, j= 1—1

.52 m

00 O

d o d

d

" I

o

N r3 O o .. c —•

vO d

o d o d vO d

CL u fD -01 m Q

vO d

d

vO d

'^J-

o- ro d

.J5 (« O

o^ d o d

cr- d o d

d

o d o d

'Sj- d d o m d

-*■ cs ^

.52 (D 5 ai o «

b n o 2 "5 0

•v C

■2 -2 c 0 CU ti CT q I O 11=

0) « 5

o >

I [a o ~ ■ -s ® .52. O

W 0 (1) (« N J V o

.9 ^ C -O Ci= C o; (D

« b 5 'n? P 'c

I OS

hs

Is) C

_o •CL N

C fN

l§ CQ

^ —r- tj 2 JJ O ^ CO

o •Cl O

® ^ O 2 y S & N ^ t ^ 1 So ^

• ^ o

•CL _D ~o o •ex.

-Q

Wyn

iki

(uzy

tecz

nosc

i)

0.47 (

0.34

)

0.40 (

0.33

)

0.16

(0.2

5)

Prze

dsta

wio

ne z

osta

ly r

owni

ez

uzyt

eczn

osci

doty

cz^c

e st

anu

zdro

wia

zwi^

zane

go

z pr

zepr

owad

zany

mi

bada

niam

i or

az c

hem

iote

rapi

^ 0,50 (

0.03

-0.9

3)

0.42 (

0.03

-0.9

3)

0.03

(0.0

3-0.

83)

|

0.27 (

0.23

)

0.36 (

0.20

)

0.16

(0.2

5)

|

0.17

(0.0

5-0.

92)

0.37 (

0.02

-0.8

0)

o

oo o o

naw

roto

wy

rak

jajnik

a, pr

ogre

sja / s

topi

eii

toks

yczn

osci

3-4

naw

roto

wy

rak

jajnik

a, pr

ogre

sja / s

topi

en

toks

yczn

osci 1

-2 ko

ncow

e st

adiu

m

raka ja

jnika

|

Popu

lacj

a M

etod

yka

Cel

rt u

-D 3 0.

00 hv


2.3. Cz^stosc zastosowania schematow chemioterapii - opinia

ekspertow medycznych

79

- C Sp

o c >s ■CL

U X N <J

'E N U

_aj

■M

3 ■D 0 L. CL

.2 N

"5 c

u X c o

'E •a or W) N

3

N M O

TT (N

| o npjedt

M Sui BZ BU33

( ■' SIOZ (BUJ - J H 01 33IMJ3Z3) lljBpunjaj ETOM»

3iu qa/uepazjds 3IUZ3I| M

XM0}U330jd JElZpf)

(•j siozfeuj- 3 (7 I 02 33jM33Z3) SlU qaXuEpazjds EqzDjl

( J SIOZ (BUJ - J J7 I 0Z 33IAU3Z3)

UEMO>JEdO qaXuEpazjds Eqzap

[N~ld] SlU/ ElUEMOSUEUy njlUljl 3SO>|OsXyVV

(NTd] BlUEMOSUEUy nijuiji aso>|osX/^

s _c rt 3 +J <

cu J3 rt H

NV3 PO>l

EjUEMOJEdo 3SOJJEMEZ

3;UEMO>|Edo 'n)|3| E)|MEP

'jEjsod 'EMZEjq

LO o CL _

i E

%-§. It — y o rt i_ o — rt ' I i f C -Q ^ O ftf c _S/ N —

vO fS

o

i -I « 5 E

(N o"

O o"

vO

vO K

i -I

u

S LO fN O

vO o

o

,r P i c

- N C t: 0 f« s- o m .<3 — 111 c -Q «*= O rr C _N/ N —

vO 00

o _ ^ E

B N c n ^

I S|-H- U S

k P

(N

O cT

&0 o B E P <5 c N

S P U

N O b

< i z o < .y o C cc -nj 00 k. h- N

C

o c _o ■cx N

jbepunjaj jjo/A)! o nnjedo M Sui EZ EU33

( •' SIOZ fei" - J f I OZ 33IMU3Z3) jbEpunjaj E}OM»

Sui ipXuepazjds 3IUZ3II M

XMOjuaDOjd (Eizpn

( j SIOZ feui- m (7 I OZ 33IA/U3Z3) Sui qDXuepazjds Eqz3[-|

(••' SIOZ (eui - N OZ 33I/AJ3Z3)

UEMO>|Edo I jXuepazjdr, Eqzai

tlsHdJ SlU/ EIUEMOSUBUIJ n)iuij| aso>|osX/^

l[N~ld] BIUEMOSUEUU n);ui;| 3so>|osXy\/v

[N~ld] o»n.iq BMopnq EU33

NV3 PO>l

e.i .Aujjr-do 3SOJJEMEZ

a;ueMO>|edo 'n>|3| E>JMEp

'3EJSod 'EMZE|S|

hv

)r O DO , - 0 | E l£ S 2^ ^ ioTr

Irt § m 19 Q o a o n

Cl

O o'

O o'

O DO

1° p o s- sO

9 o

U ^ ^ o

b Cl

o cT

o o"

U

E o

o w> 0 B "O N O ^ o g rt s- O c c — J "I o "«■ .E ^ 2 o

g."0 V)

vO cT

vO

R o ■one j_i n s—

J2 p rt "FT CL o N ^ o £ "o ^ _n O rr E -r _N/ N — £0

R O § £

N E o c S- O

(U "5. ^ O £

U

R o i E

N E n *-

■ <* O ^ :N Q. O N D o £ "o

U

P. o i -I S g n '-

JS P :fT Q_ y N ^ o £ "o >*= ^ 8 ff-E a £ 0 u 2.-0

i E B ~b0 N E n *-

(U "5. p II (D u

|

Sui ipXuEpazjds 3IUZ3I| M

XMOjuaDOjd jEjzpn

( j SIOZ (BUi - -j t? | oj DajMjazD) Sui ipXiiepaz-ids Eqzaji

(•'SIOZ (EUI - J n OZ 33I/AJ3ZD)

UEMO>|Edo I jXuepazjdf, Eqzaj

[N~ld] Sui/ EiuEMOsuEuy n);ui;| dso>|osX/^

l[N~ld] BlUEMOSUEUy n);ui;| dso>iosX/^

[N~ld] o»njq BMOjjnq Eua3

NV3 PO>l

E;UEJWO>|Edo 3SOJJEMEZ

a;ueMO>|edo 'n>|a| E>jMEp

'3EJSod 'EMZE|S|

i£

N c n ^

is R H- o S -e 9 rt o 0

u §.-0

(N

a; Q. U II u

N ^ o c S- O c ~ S N N ^

cT

vO o

o (N

■■P , — 1 o ^ 9. 9 u

vO 00'

W 'O , — B Q-

■^r

■p , - B o ^ S p u

o o

C -o Q S o < M -O w 0 i_ o ^20

^ 0 a (1) -o N o 2

o o'

s

NO CO

o o

00

-p I E <L> N C NO £ ^ GO D. C :=£. .tf N ^ O "O Vz Err c N — ^ o 0

iA o

o o

o 'Sj-

o

(N 00

- i (U N N O o J: L. .£2 CL C

E ■ "ei . E

CO ro f rt .tf N O "O

N (U S_ o

)

Sui i|3XuEp3Zjds 3IUZ3II M

IWO^UaDOjd (Eizpfl

( j SIOZ (BUI - M " I OZ 33IA/U3Z3) Sui qDXuepazjds Eqzsi")

(••' SIOZ (EUI - ■J bl OZ 33IMJEZ3)

UEMO>|Edo I jXuEpazjd;. Eqzsp

[N~ld] Sui/ EjUEMOsueuij n)iuij| 3so>|osXy\/v

l[N~|d] BlUEMOSUEUyj njjuiji 3so>|osX/^i

[N~ld] o»n.iq EMOjjnq EU33

NV3 PO>l

E;UEMO>|Edo 3SOJJEMEZ

a;uEMO>|Edo 'n>|3| E>JMEp

'3EJSod 'EMZEbl

o o"

vO o

l< -§

o OC

1° P o N 'c :rr

o o'

nO

o « 0 0 N O < "° 2 8 C "S « ~

15 M ^ ;=- -9 15 rt N <3 2 N 3

U O- ff.E N

o cT

o o rN

o'

o ^ 0 N O

"5 2 8 "S ra ^ N C :=; o S ^

2 o g."0 V)

O C5

O o"

> > ^ 2 o 5 ^ y -d N c < <-• o 11

r! f C ^ —r P ^ FT .t; c "O ^ O rr C P _N/ N — Q) n 0

o 2."°

O <N

< ^ P

§ E

rt

O O

sO O

vO O

< ^

i £ p N C O c s- O a ^

O o"

rN

O rN

O E o I -d S E

§1 S v5 9 fT c

o o

o\ N"'

s

b e o ^ ~W) ■O N E S 2 g =3 ^ <3

I i S ^ +3 c "o J5 ■n o rr ^ y n .E F s- £ o o (n Q. ^ C VI

O O

s

N" r-C N"

b e i ^ ~w> ' N E ill i s ^ ■ "O ,-

9 N § o O S-

< i z o < .y o C cc -nj 00 k. h- N

C

o c _o ■cx N


M Sui EZ EU33

( •' SIOZ fei" - J f I OZ 33IMU3Z3) jbEpunjaj EJOMX


XMOjuaDOjd (Eizpn

( j SIOZ feui--3 (7 I OZ 33IA/U3Z3) Sui qDXuepazjds Eqz3[-|

(••' SIOZ (eui - j bl OZ 33I/AJ3Z3)

UEMO>|Edo I jXuEpazjdf, Eqz3i~)

[N~ld] SlU/ EIUEMOSUBUIJ n)iuij| aso>|osX/^

l[N~ld] EJUEMOSUEUy n);ui;| 3so>|osXy\/v

[N~ld] o»n3q EMopnq EU33

NV3 PO>l


a;uEMO>|Edo 'n>|3| E>|MEP

'3EJSod 'EMZE|S|

o o

o o'

vO CO

o E g « E P r-3

5 fr c

o o'

o o'

s

o o ^ -a 2 b E D Q- O ■5" ^ ^

a

o o"

o o"

vO o

s

s

od

E o

c .!2 a; c »+= u rt c - N — DO ^ 0 £ nr -n N ^ O P o k O ^5 o u d a. o •" o I E -§ g ^ 2

o CJ

s -i

O « r-> Q- ^ L. u i_ O CL 0 fN 1/1 ^ 0 S 73 o

o 00 't" o o

so vd

s

00

o o

NO

s

o X 0 Q

u 15 3 1. o x o Q

o o

+ ^ £ 0 LO

C3 .

? "H. o E N ^ o b E g 9- o _ 1/1 ^ o £

N — DO ■a Q E <=> b E 8 9- P S

o: o c -O OJ i_ 5; §

b E

5; 2

o N s- tq CL p ■ o £ £ ^ --g (/) T3

c ■cx o

o c _o ■cx N


M 3UJ EZ EU33

( •' SIOZ fei" - J {7 | OZ 33IMU3Z3) jbEpunjSJ EJOM))

Sui ipAuKpoZjds 3IUZ3II M

IWO^UaDOjd (Eizpfl

(•J SIOZ (BUI - M " I OZ 33IA/U3Z3) 3ui qDXuepazjds EqzDj")

(•J SIOZ (eui - ■J n OZ 33IMJ3Z3)

UEMO>|Edo I j/uepazjdf. Eqzar >

[N~ld] Sui/ EjUEMOsueuij n)iuij| aso>|osX/^

[NTd] biuemosueuji] njjuiji aso>|osX/^i


NV3 PO>l

EjUEMOJEdo 3SOJJEMEZ

ajUEMO>|edo 'n>|a| EqMEp

aEjsod 'EMZBfq

03 o'

vO 03'

CO o'

1 « 2 E N _ O 0

■— Fi c N

I §1^

ID |

o <D

5

X ^ o D

i ^ I £

N O b

o 3- "T vO o"

5

5

o eo _Q o I E UJ "a N o

S 2 9

§ " 3 y N 14= ^ XI C 0 nf — ^ N 0 O "O

E o

^ o op s 0 2 £ xi "O N 0

1 ti P o c " « ^ ^ i-I rt

s 'c

00 o

X CX3 't" f CX3

O 00

00 X

CO

so o

00 00

NO o

so v0

£ o

l

SUI ipAUKpoZJUS 3IUZ3II M

wo^uaaojd (Eizpf,

( j SIOZ (bui- M " IOZ aajMjaza) 3ui cpXuEpaz-ids Eqzap

( •' SIOZ (eui - J b| OZ 33IMJEZD)

UEMO>|Edo I j/uepazjdf, Eqz3|i

[N~ld] Sui/ ElUEMOSUEUy n);ui;| 3so>|osX/^

; l " Idj BlUEMOSUEUyj njiuij) 3so>|osX/^

[N~ld] o»n3q BMOjjnq EU33

NV3 PO>l

e!UEMO>|Edo 3SOJJBMEZ

ajUEMoqedo 'n>|3| E3|MEp

aEjsod 'EMZEfg

00 o'

i r3

I.E C o

o X O L_ O O -O

^ E o

i ^ il. F, O E

O OY D o

RJ N N ^ XI ^ ? o o ~o

r- o'

0 = e! 1

.E c o E U 0) . ■pr U _ (N _Q ^ k -S n n" S - -H X X ^ c

Q g ? o S g.- << V)

vd

o

il.

® F FT — N ^

 cj x H F I •= _ N C ! rj 5 2 N rt -

£ 1 t : £! Q) ra -g : 2- ^ i 1 j " ^ ff-g

o o'

Cb o'

rT

i e 00 C ^ O a p — il n CL X -j :=< - er i .s

NO 00

nO rN

O — ^ cu S N R ; CL O </) X

-2 ^ I «

0) N _ ^ X . O O RT Q. _V N

00

R< i z o < .y o C " d: .fs 3 p

IQI N C ■cx o

o c _o ■cx N


M SlU EZ EU33

( •' SIOZ fei" - j {71OZ sajMjaza) jbEpunjsj EJOM))

Sui ipAuKpoZjds EIUZ3I| M

• wo^uaaojd (Eizpn

(•j SIOZ (bui- M " IOZ aajMjaza) 3ui qaXuepazjds Eqzaj")

(•J SIOZ (eui - J b| OZ 33IMJEZ3)


[N~ld] Sui/ EIUEMOSUBUIJ n)iuij| 3so>|osXy\/v

[NTd] BlUEMOSUEUyj njiuij) 3so>|osX/^i

[N~ld] o»n3q BMOjjnq EU33

NV3 PO>l

e!UEMO>|Edo 3SOJJEMEZ

a;ueMO>|Edo 'n>|3| E>|MEp

'3E^Sod 'EMZE|S|

~ o ~o

o CO

B

n

o c g- o 0 l: o o ~o

u 9 c: -o O | ^ "O N ^ Cx-jOC c rs L. £ i= <« . rt c —

g. o "S-.s o ^ 2 o I— O XI CL V)

U O ■ n •£ ■ "o O <U ^ N

fl £ E :=■ O nr _N/ N o o ~o

00

00 CO

E

i E o E

H- l: o O "O

O c

l: o O "O

CO co'

il.

^ -O ^ O cr ■- ^ f o o -O

o - s -g B ■ ^ ^ o U 4-i X c c : <S i O k ^ Q_ -X N

o'

00

oo

i £

.w 0 rr Q_ ^ N O o ~o

< i z o < .y o C cc -nj 00 k. h- N

C

o c _o ■cx N


M Sui EZ EU33

( •' SIOZ fei" - J f I OZ 33IMU3Z3) jbEpunjaj E}OM»


XMOjuaDOjd (Eizpn

( j SIOZ feui--3 (7 I OZ 33IA/U3Z3) Sui qDXuepazjds Eqz3[-|

(••' SIOZ (eui - j bl OZ 33I/AJ3Z3)

UEMO>|Edo I jXuepazjdr, Eqzaj

[N~ld] SlU/ EIUEMOSUBUIJ n)iuij| 3so>|osX/^

l[N~ld] EIUEMOSUBUIJ n);ui;| 3so>|osXy\/v


NV3 PO>l


ajUEMo>|edo 'n>|3| E)|MEP

bEJSOd 'EMZEfvl

rN

^ S ^ "N rt O 'rt'

Q- ^ ? O O -O

CO CO

E o

o 15 o I ^ y ^ ^ P

£8 ? o O "O

■^1- o'

00 rN

> 00 O B E 0 s m

Fi c N ^ ^ v5 ^ N ^ ^ xi .E

_9 & o o ^ Q. V)

00 o"

o W o I £

N o ti P O rt

fi " 3 y N ^ ^ X C O nr — — o n "o

00 vd

^ i p > O >, t a5 y o -O P ^

§«s C -S I O nr ■— ^ N O n -o

o vd

O DO

P o (U C 'c

Tj Q rr — s-S Du

n0 o"

5

£ o 0 O ^ u 44 U ^ N < t: 0

r« s_ , £ m <5

| 11" G O nr ■ ~ _N/ N

N" O

it st

C O o x

N" o

N" O

00 00

£ o

u -a < X

C 0 o x

< i z o < .y o C cc -nj 00 k. h- N

C

o c _o ■cx N


M Sui EZ EU33

( •' SIOZ fei" - J {7 | OZ 33IMU3Z3) jbEpunjaj E}OM»

Sui IjDnUEpoZjds 3IUZ3II M

IWO^UaDOjd (Eizpfl

(•J SIOZ (BUI - M " I OZ 33IMZ3Z3) Sui qDXuepazjds EqzDj")

(••' SIOZ (EUI - ■J bl OZ 33IMJEZ3)

UEMO>|Edo I jXuepazjdr, Eqz3i~!

[N~ld] Sui/ EjUEMOSUEUIJ n)iuij| 3so>|osXy\/v

l[N~ld] eiUEMDSUEuy njiuij) 3so>)osX/^

[N~ld] OMnzq BMOjjnq EU33

NV3 PO>l


a;ueMO>|edo 'n>|3| E>JMEp

'3EJSod 'EMZE|S|

o o"

o cT

^ § F §-§ If < S 2 E

c -a IS S

O "O

00 <>

NO o'

n0 co~

E o

u -o < s

l: o o ~o

CO o o'

s

il

0 ^ .5= £ o -o

o o"

I— "C N *1 rq c O =

« N N ^2 .£

l! o o ~o

sO O

C3 W "o

I- ^ N c ^ m O c ^ X-J rt QJ F. C :=-

00 't" 'f o

s ^ S E s QJ rt ^ U N c C "O "" -p o kt Q E _N/ N -o •-

— O =3 QJ Q_ t- X ^ O n i "o -2 ?; c ^ N to P

W) 0 Q E

O D F QJ D. 1 a i

o

s

n E

tf — N

C XI " o 0 , — O =5 QJ CL t- >< ^ 0 S O 5

o 00

<1 E

n N C X " -p ^ 0 E u ^ W) o S- o o $

? E

|

3ui ipXuEpazjds alUZDJI M

/MojuaDozd jEjzpn

( j SIOZ feui- m t? | oj DajMjazD) 3ui qaXuepazjds Eqzap

(•J SIOZ (eui - M H OZ

UEMO>|Edo I jXuepazjd^. Eqzap

[N~ld] Sui/ ElUEMOSUEUy n);ui;| aso>|osX/^

l[N~ld] EjUEMOSUEUq n);ui;| dso>iosX/^

[Nld] o»njq EMOjjnq EU33

u

u

NV3 PO>l

E;uEMO>|Edo aSOHJEMEZ

a;ueMO>|Edo 'n>|3| E>|MEP

jcqsod 'EMZEfq "O E

E

g .2 5 5 g u s ^ §ig- N O ■ r i- XJ - 0 =5 0 1-8 1 u

fS

S o^- *$-8- O

V5 E xj

i E

N c n ^

fT-£

5 m fN

rN

vO vd"

(N o fN

vO o"

vO cT fN

i g n g n L-

0^ o"

O l>

< N — Q o -g

o fS

5

E

o o u ^ i t N ^ o c S- O rt <N 'c :=£, S N

UX n oi . D o

v £ cf C

| o nnjedo M Sui EZ EU33

( •' SIOZ fei" - M J71OZ aajMjazD) jbEpunjsj EJOM)J


/MO4U03Ojd (Eizpn

( j SIOZ feui--4 (7 I OJ 33IM43Z3) Sui ijaXuEpazjds Eqzsi*]

( •' SIOZ feui - J H OZ 33I/AJ3Z3)

UEMO>|Edo I j/uepazjdf. Eqzaj

[N~ld] SlU/ EjUEMOSUEUIJ n)iuij| 3so>|osXy\/v

|[N~ld] BiuEMOsuEuy n^juiji 3so>|osXy\/v

[N~ld] o»n3q BMopnq EU33

NV3 PO>l


a;ueMO>|edo 'n>|3| E>|MEP

'3E4Sod 'EMZE|S|

vO o

- 14 ■^-g It L P

Q) C X ^ rt vj *-> c 8 O O — Q

c ._r d -rr N N "O ^

b o CL 73

r-i O

■q. O V) T3 O ^ i = o E

O W c S -§ Q

ON CO

i s ^ ■q_ O > W) Vr -o ^ £ 0 ^ o 1 rt u o £: — cu c 'F ► S S S t o ^ e ~ o O CL ^ V)

O ro (- = = O

o b 5: 5:

M .rt CO § I :s- O "m- ^ N .±

O o

o o

CO o

00 o vO

r3 — =* B o NO

si -g It t: 0 C3 S- o t rt fN §11- y N TT

NO 00

rt — ^ E o 00

-O o C3 "O v: ^ N c o c S- O a NO

y N :rr

o cT

00 NO

ON o TO r- = = o

co <- = ^ o

o Q

< i z o < .y o C cc -nj 00 k. h- N

C

o c _o •CL

jbepunjaj jJom)] o nnjedo M Sui EZ EU33

( •' SIOZ fei" - j {71OZ aajMjaza) ifDEpUHjaj E)OM)|

SlU IjD/lUEpoZjds 3IUZ3II M

iwo^uaaojd (Eizpf,

(•j SIOZ (bui -M " I OZ 33IMZ3Z3) Sui qaXuepazjds Eqzaj")

( •' SIOZ (eui - J t7| OZ 33IMJEZ3)

UEMO>|Edo I jXuepazjdr, Eqzsp

[N~ld] Sui/ EiuEMOsuEuy njjuiji 3so>|osX/^

[NTd] BlUEMOSUEUyj njiuij) 3so>)osX/^

[NldJ o»njq BMOjjnq EU33

NV3 PO>l

e!UEMO>|Edo 3SOJJBMEZ

a;ueMO>|edo 'nyai E>|MEp

'3EJSOd 'EMZEfvl

o o

o o"

(5

D 0 1

E N O £ fC OJ 'c r3 'fT N

_c s_ O Cl CO

o X

o o'

o o'

£

il N ^ o c S- O rt

s 111 c "O 5 ^ ^ 11

^ -2 J= X! Q- X-. 0 ^ a. ^

"aj

o Q

o o"

vO

0 1 o 1

2 c N

2 N ^ ^ x .E _S & o

b Cl CO

sO o"

^ B o

$ O

U

i « I ^

N 0 b

00 o

''J- <>

ra "§ s« < i= c c

i E

gt

N ,2 a- o ■&.£ ■— N _ (J S- O w ox

NO o"

1 ■§ 11

a- § _V/ N U ^ 0 ^ OX

fN CO

o

il.

c xj .cs

•- o U v L_ O o x

H T5 it st

O- C -g -3 ■r\ o «■ -E U ^ n o

o x

vO cT

vO CO

00 (N

(N crv

£ o

I— a

n U N o o x

< i z o < .y o C cc -nj 00 k. h- N

C

o c _o ■cx N


( •' SIOZ fei" - j {71OZ aajMjazD) jbEpunjaj EJOMJJ

Sui i|3/uEp3Zjds 3IUZ3II M

IWO^UaDOjd (Eizpfl

(•J SIOZ (BUI - M " IOZ 33IA/U3Z3) Sui cjsXuEpazjds Eqzsi")

( •' SIOZ (eui - ■J b| OZ 33I/KUEZ3)


[N~ld] Sui/ EjUEMOsueuij n)iuij| 3so>|osXy\/v

l[N~ld] biuemosueuu njjuiji 3so>|osX/^i

[NldJ o»njq BMOjjnq EU33

NV3 PO>l

E;UEJWO>|Edo 3SOJJBMEZ

a;ueMO>|edo 'n>|3| EIJMEp

'3E^Sod 'EMZE|S|

■^1- cK"

4-1 <u is N JS ^ N ^ S" o Q ^ S o O "D

s

w o 0^ l: o o ~o

o o'

o o"

E o

O- ^ "2.' U C o o ~o

SO C5

sO o"

R O

rrt C "O ^ o ^ Q_ _s/ N O o ~o

o o

o o

§-0

< s E ^

U

i £ O c

l: o O "O

'Sj- o

E o

< s i ^

it

9-^

55 « "N — rv O Cf ■

u ^ o O "O CL

s

* 1 o

il < s E E

y c -n ^ t2S-0 v) i_ 0 1 9 -o

$ o 0 w: 1 t N o O O

o CL

QJ * -2 d) XJ -O w UU r3

tO (J 2 c 9- o o

R| o nnjedo M SlU EZ EU33

( •' SIOZ fei" - J {7 | OZ 33IMU3Z3) ifDEpunjaj E)OM)|

SlU lj3/iUEpoZjds 3IUZ3I| M

IWO^UaDOjd (Eizpfl

(•4 SIOZ fgiu -M " I OZ 33IM43Z3) SlU qaXuepazjds Eqz3["|

( •' SIOZ feui - J b| OZ aajMJaza)

UEMO>|Edo I j/uepazjdf, Eqzaj .

[N~ld] Sui/ EIUEMOSUBUIJ n)iuij| 3so>|osX/^

[NTd] BiuB/AosuEuyj njiuiji 3so>)osX/^

[N~ld] OMnzq BMOjjnq EU33

NV3 PO>l


aiUEMO>|Edo 'n>|3| E>)MEP

'3E4Sod 'EMZEfq

^ o 2 E CU XJ N o -Q W O O LU r3 s- 5^ 1 b <5 1 § 1 ¥

- o9 ff'- *-> i_ uu o 73

Q-

i -I N £ O c s- O rt ^ 'c ~ S N N ^

o cT

5 E o -o

y o N £

111 ■ O rt' C V N — °-§

(N T^

O o'

^ i -I O -S 5 M u y o

M rd ' ^

till oS

S I cC" TJ C Z 0) -1 •— N N v> ^ O

o W)

o 1. o

o c

'O

c 

«s TT is'

-V# ■— x -Q i|| r ft

kV)

E o | >2 S i s- , O-tS.

0

o c O _| >•1 St

rt c _ = .i2 ^ qj = _l u 2 o-

"D

rt -r ai -i_» J •— tn ^ C o a; rt Q-- ^ CO Q ? | g IS "O o

O CL _• W) -O c i3

t

3 _E 13 1?

S E E £ G -S a .5 s- "O o a

1

O W) ^ E £ 3 c S a o 2 . -N "2 -5 b s "S I

— ^ rC -S o | c 3 

o

crv


2.5. Zdarzenia niepoz^dane - katalog swiadczen szpitalnych

(katalog: JGP, swiadczen odr^bnych oraz do sumowania)

Tabela 57. Katalog Jednorodnych Grup Pacjentow - zdarzenia niepoz^dane [35] Kod grupy Kod produktu Nazwa grupy Wartosc

punktowa Koszt jednostkowy*

SOS 5.51.01.0016005 Zaburzenia krzepliwosci, inne choroby krwi i sledziony > 10 dni 65 3 380,00

SO 6 5.51.01.0016006 Zaburzenia krzepliwosci, inne choroby krwi i sledziony > 1 dnia 1 1 572,00

K26 5.51.01.0010026 Zaburzenia wodno-elektrolitowe 28 1 456,00

D48 5.51.01.0004048 Zapalenie ptuc bez pw 25 1 300,00

*cena punktu rozliczeniowego w lecznictwie szpitalnym na poziomie 52,00 PLN

Tabela 58. Katalog swiadczen odr^bnych i swiadczen do sumowania - zdarzenia niepoz^dane (anemia) [35]

Kod produktu Nazwa swiadczenia Wartosc punktowa

Koszt jednostkowy*

Hospitalizacja zwiqzana z przetoczeniem krwi, 5.52.01.0001464 produktow krwiopochodnych w tym

immunoglobulin 5 260,00

5 5301 0001507 Przetoczenie napromienianego koncentratu krwinek czerwonych 3,97 412,88**

^cena punktu rozliczeniowego w lecznictwie szpitalnym na poziomie 52,00 PLN; ^zgodnie z opini^ eksperta medycznego przyj^to zuzycie dwoch jednostek koncentratu krwinek czerwonych

2.6. Analiza wrazliwosci - dodatkowe parametry

2.6.1. Czas do pierwszej kolejnej terapii lub zgonu (FST)

Analizujqc FST, rozwazano dwa alternatywne podejscia do analizy krzywych parametrycznych:

• Treatment adjusted model - pojedyncza parametryczna krzywa przezycia dopasowana zostata do subpopulacji badania STUDY 19 [10] z mutacjq BRCAI/2 wraz z pojedynczym czynnikiem dopasowania przypisanym leczeniu (olaparyb versus placebo) oraz

• Independent survival model - niezalezne parametryczne krzywe przezycia dopasowano do kazdej kohorty badania STUDY 19 [10] (bez czynnika dopasowania)

Kluczow^ roznicQ pomi^dzy ww. opcjami stanowi fakt, iz Treatment adjusted model moze bye uzyty jedynie w sytuacji gdy zatozenia modelu proporcjonalnego hazardu1 lub modelu accelerated failure-time AFT2 mozna uznac za zasadne, natomiast Independent survival model mozna wykorzystac w kazdej sytuacji (nawet gdy powyzsze zatozenia nie s^ spetnione). Okreslenie czy zatozenia modelu proporcjonalnego hazardu s^ spetnione dla punktow kohcowych badania STUDY 19 [10] przeprowadzono poprzez wizualn^ ocen^ wykresu log-log skumulowanego przezycia vs czas. W tym przypadku, krzywe rownolegte (na wykresie log-log) potwierdzajq zasadnosc zatozeh modelu proporcjonalnego (zobacz Wykres I I).

1 Model proporcjonalnego hazardu zaktada, ze efekt leczenia dziata w sposob multiplikatywny na podstawow^ funkcjQ hazardu zdarzenia. 2 Model accelerated failure-time AFT zaktada, ze efekt leczenia dziata w sposob multiplikatywny na czas do zdarzenia w grupie kontrolnej (np. placebo)

95


Wykres I I. Wykres log-log: przezycie vs czas

Time to first subsequent therapy log-log

log Time [months)

Zgodnie z ocen^ przeprowadzon^ przez National Institute for Health and Care Excellence krzywe na powyzszym wykresie przecinaj^ siQ, dlatego zatozenie modelu proporcjonalnego hazardu moze nie bye wtasciwe. Z uwagi na powyzsze Treatment adjusted model wykorzystano w ramach analizy wrazliwosci, nie zas w analizie podstawowej.

Treatment adjusted model generuje wspolny zbior wspotczynnikow dla obu ramion badania STUDY 19 [10] (olaparyb i placebo (obserwacja)). W ponizszej tabeli przedstawiono wartosci kryteriow informacyjnych dla krzywych rozwazanych w analizie, na podstawie ktorych wybrano najlepiej dopasowanq krzywq.

Tabela 59. Wartosci kryteriow dopasowania dla Treatment adjusted model - analiza wrazliwosci Model AIC BIC

Gamma uogolniony 753,7759 774,1645

Lognormaly 754,3005 771,7764


Weibull 770,4233 787,8993

Wykladniczy 772,6977 787,2609

Gompertz 773,5089 790,9848

Bazujqc na statystykach poprawnosci dopasowania krzywych parametrycznych modele lognormalny oraz gamma uogolniony prezentuj^ odpowiednio najnizsze wartosci BIC i AIC. Z uwagi na powyzsze w ramach analizy wrazliwosci rozwazono te dwa modele. Ponizsze wykresy (Wykres 12, Wykres I 3) prezentujq graficzn^ interpretacjQ przeprowadzonego dopasowania.

96

c: 1

J.§ < c o 'N o;.g N

mr„ p.

I

,00 C

o "5. o "D N u

ai —

5" I -- ,■

f

f

0 l y u a o t? o E U U 0

^ o is -Q

S-" ra m O 0_

CTv S- T-

<D E

£l ^

C\J ^

tn OJ m .JI.

00JJIU0A8 siu0!iedjo uoiyodojd

c: 1

J.§ < c; O 'N K-g N

h r; p

I

,00 "c

S C .0 ■_E txo 0 3 rt E E rt txo

o

#a> "B. o "0 s N u

= E ro 2.0 -- Q> u in a» n in 3 — Lrt ™ L. C

f

= Q>

U l- 1:! U y 0 t 0 s 0 0 0

•a jS

O s ^ Cl o CD m O CL

00

C'J ^ OJ m ^ v=>

X aajjjueAa EiU0!iedio uoijjodojd

INSTYTUT ARCANA Analiza ekonomiczna dla produktu leczniczego Lynparza® (olaparyb) w leczeniu podtrzymujqcym pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajn'tka o niskim stopniu zrdznicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq w genie BCRAI i/lub BCRA2

Tabela 60. Czas do pierwszej kolejnej terapii - oszacowane parametry (Treatment adjusted model), analiza wrazliwosci Parametr Lognormaly Gamma uogolniony



Parametr ksztattu (Shape 2 (Q)) nd -0,5964

Terapia 0,9206 0,8105

TTP dla przedostatniego leczenia zwi^zkami platyny 0,4681 0,4120

Pochodzenie zydowskie -0,0883 0,0358

nd - nie dotyczy; TTP - czas do progresji

2.6.2. Alternatywny koszt produktu leczniczego Lynparza®

W ramach analizy wrazliwosci testowano przyj^cie sredniej dziennej dawki produktu leczniczego Lynparza raportowanej w badaniu klinicznym STUDY 19 [10]. Ze wzgl^du na redukcjQ dawki leku oraz przerwy w stosowaniu olaparybu (dopuszczalne i zgodnie z ChPL [4] oraz opisem programu lekowego [8]) srednia dzienna dawka leczenia podawanego pacjentkom w badaniu klinicznym to 675,9 mg.

UwzglQdniaj^c sredni^ dobow^ dawk^ na poziomie 675,9 mg oraz przedstawiony w Tabela 13 koszt za I mg olaparybu skalkulowano sredni miesi^czny koszt produktu Lynparza® (perspektywa NFZ) uwzgl^dniony w analizie wrazliwosci. Wyniki zestawiono w ponizszej tabeli.

Tabela 6 I. Miesi^czny koszt produktu leczniczego Lynparza® - analiza wrazliwosci

Parametr Sktadowa kosztu

Koszt jednostkowy za I mg olaparybu [PLN]

Srednia dzienna dawka [mg] 675,9

Koszt za dzien [PLN]

Miesi^czna liczba dawek

Sredni miesi^czny koszt olaparybu [PLN]

2.6.3. Uzytecznosci - analiza wrazliwosci

W ramach analizy wrazliwosci rozwazono dwa dodatkowe modele regresji, ktore stanowity warianty regresji uzytej w analizie podstawowej:

1) uwzgl^dniaj^cy wplyw dziatah niepoz^danych na jakosc zycia w populacji ITT,

2) uwzgl^dniaj^cy wplyw dziatah niepoz^danych przy uzyciu danych dla populacji z mutacjq w genach BRCA//2.

Rownania wyznaczaj^ce uzytecznosci przedstawiaj^ siQ nast^pujqco:

I) Uzytecznosc = 0,743 + (-0,032) x BRCA +(-0,023) x AE_3-4 + (-0,020) x both_AEs + 0,019 x no_A£s + 0,056 x Kontynuacjajeczenia,

2) Uzytecznosc = 0,722 + (-0,030) x AE_3-4 + (-0,036) x both_AEs + 0,032 x no_AEs + 0,042 x Kontynuacjajeczenia,

gdzie BRCA przyjmuje wartosc I dla chorych z mutacjq w genach 6RCA//2 oraz 0 dla pacjentek bez mutacji w genach BRCA 1/2,

99

INSTYTUT ARCANA Analiza ekonomiczna dla produktu leczniczego Lynparza® (olaparyb) w leczeniu podtrzymujqcym pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajn'tka o niskim stopniu zrdznicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq w genie BCRAI i/lub BCRA2

AE_3-4 okresla odsetek pacjentow, u ktorych wyst^pity zdarzenia niepoz^dane o stopniu 3. lub wyzszym, both_AEs okresla odsetek pacjentow, u ktorych wyst^pily zdarzenia niepoz^dane w stopniu I -2 i 3-4, no_AEs okresla odsetek pacjentow, u ktorych nie wyst^pity zdarzenia niepoz^dane, Kontynuacjajeczenia przyjmuje wartosc I, gdy pacjenci kontynuuj^ leczenie (olaparyb lub placebo), natomiast 0, gdy przerywaj^ leczenie podtrzymuj^ce.

Tabela 62. Uzytecznosci przyj^te w analizie wrazliwosci - stan wolny od progresji choroby

Olaparyb Placebo Wspotczynnik

Leczenie Brak leczenia Placebo Placebo podtrzymujace olaparybem

Status BRCA 1

Kontynuacja leczenia 1 0 1 0

Dzialanie niepoz^dane w stopniu 1. lub 2.* 97,3% 93,5% 93,5%

Dzialanie niepoz^dane w stopniu 3. lub 4* 0% 0% 0%

Zdarzenia niepoz^dane ogotem 37,8% 17,7% 17,7%

Brak zdarzeh niepoz^danych 2,7% 6,5% 6,5%

Regresja uwzgl^dniaj^ca wpiyw dziaiah niepoz^danych na jakosc zycia w populacji ITT

0,743 - 0,032 x | 0,743 - 0,032 x | 0,743 - 0,032 x | 0,743 - 0,032 x |

Rownanie - 0,023 x 0 - 0,020 - 0,023 x 0 - 0,020 - 0,023 x 0 - 0,020 - 0,023 x 0 - 0,020 x 0,378 + 0,019 x x 0,177 +0,019 x x 0,177 + 0,019 x x 0,177 + 0,019 x 0,027 + 0,056 x | 0,065 + 0,056 x 0 0,065 + 0,056 x | 0,065 + 0,056 x 0


Regresja uwzgl^dniaj^ca wpiyw dziaiah niepoz^danych na jakosc zycia w populacji z mutacjq w genach BRCA 1/2

0,722 - 0,030 x 0 0,722 - 0,030 x 0 0,722 - 0,030 x 0 0,722 - 0,030 x 0

Rownanie - 0,036 x 0,378 + - 0,036 x 0,177 + -0,036 x 0,177 + -0,036 x 0,177 + 0,032 x 0,027 + 0,032 x 0,065 + 0,032 x 0,065 + 0,032 x 0,065 + 0,042 x | 0,042 x 0 0,042 x | 0,042 x 0


*zatozono, ze wszystkie zdarzenia w stopniu 3. lub wyzszym wspotwyst^pujq ze zdarzeniami niepozqdanymi w stopniu I -2 i dlatego sq klasyfikowane w kategorii zdarzeh niepozqdanych ogotem (both_AEs)

100


3. PISMIENNICTWO

1. Agencja Oceny Technologii Medycznych. Wytyczne przeprowadzania Oceny Technologii Medycznych (HTA). Zat^cznik do Zarz^dzenia nr 1/2010 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 4 stycznia 2010 r.

2. Ustawa z dnia 12 maja 201 I r. o refundacji lekow, srodkow spozywczych specjalnego przeznaczenia zywieniowego oraz wyrobow medycznych (Dz.U. 201 I nr 122 poz. 696 z pozn. zm.).

3. Rozporz^dzenie Ministra Zdrowia z dnia 2 kwietnia 2012 r. w sprawie minimalnych wymagah, jakie musz^ spetniac analizy uwzgl^dnione we wnioskach o obj^cie refundacji i ustalenie urz^dowej ceny zbytu oraz o podwyzszenie urz^dowej ceny zbytu leku, srodka spozywczego specjalnego przeznaczenia zywieniowego, wyrobu medycznego, ktore nie maji odpowiednika refundowanego w danym wskazaniu.

4. Charakterystyka produktu leczniczego Lynparza 50 mg kapsutki twarde z dnia 9 stycznia 2015 r. [http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003726/human_med_001831 .js p&mid=WC0b01 ac058001 d 124]; data dost^pu 07.07.2015.

5. Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 26 sierpnia 2015 r. w sprawie wykazu refundowanych lekow, srodkow spozywczych specjalnego przeznaczenia zywieniowego oraz wyrobow medycznych (Dz. Urz. Min. Zdrow. 2015.27).

6. efektywnosci klinicznej dla produktu leczniczego Lynparza® (olaparyb) w leczeniu podtrzymujicym pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq w genie BRCAI i/lub BRCA2. Instytut Arcana, Krakow 2015, praca niepublikowana.

7. problemu decyzyjnego dla produktu leczniczego Lynparza® (olaparyb) w leczeniu podtrzymujqcym pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq w genie BRCAI i/lub BRCA2. Instytut Arcana, Krakow 2015, praca niepublikowana.

8. Wnioskowany program lekowy. Leczenie podtrzymujqce olaparybem chorych na nawrotowego platynowrazliwego zaawansowanego raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej (ICD-10 C56, C57, C48). Dostarczony przez Wnioskodawc^, pazdziernik 2015.

9. European Medicines Agency (EMA). European public assessment report (EPAR) for Lynparza. [http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003726/human_med_001831 .js p&mid=WC0b01 ac058001 d 124]; data dost^pu 07.07.2015.

10. STUDY 19:

a. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, Scott CL, Meier W, Shapira-Frommer R, Safra T, Matei D, Fielding A, Spencer S, Dougherty B, Orr M, Hodgson D, Barrett JC, Matulonis U. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 Jul:l5(8):852-6I. [publikacja Ledermann 2014],

b. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, Scott C, Meier W, Shapira-Frommer R, Safra T, Matei D, Macpherson E, Watkins C, Carmichael J, Matulonis U. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med. 2012 Apr 12;366(l 5): 1382-92. [publikacja Ledermann 2012].

c. Matulonis UA, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer and a BRCA mutation: overall survival adjusted for post-progression PARP inhibitor therapy. SGO 2015 [abstrakt konferencyjny],

d. Matulonis UA, Harter P, Gourley C, et al. Analysis of intermediate clinical endpoints from a Phase II trial of olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer (PSR SOC). Abstracts / Gynecologic Oncology 133 (2014) 2-207: 132 — Focused Plenary, [abstrakt konferencyjny],

e. Dougherty B, Ledermann JA, Lai Z, et al. Analysis of candidate homologous repair deficiency genes in a clinical trial of olaparib in patients (pts) with platinumsensitive, relapsed serous ovarian cancer (PSR SOC). J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 5536) [abstrakt konferencyjny],

f. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinumsensitive relapsed serous ovarian cancer (SOC) and a BRCA mutation (BRCAm). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5505). [abstrakt konferencyjny].

101


g. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Phase 2 randomized placebo-controlled study of olaparib (AZD228I) in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer (PSR SOC). Abstracts presented at the 17th International Meeting of the European Society of Gynaecological Oncology - Plenary Oral Presentations. International Journal of Gynecological Cancer. Volume 21, Supplement 3, October 201 I. [abstrakt konferencyjny],

h. Wyniki badania STUDY 19 zamieszczone w rejestrze ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00753545 (Stan na dzieh 02.03.2015) [rejestr badah klinicznych].

i. Protocol for: Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N EnglJ Med 2012:366:1382-92. DOI: 10.1056/NEJMoal 105535. (Protokof badania udost^pniony online jako materiaf dodatkowy do publikacji Ledermann 2012) [protokof] http://vvvvw.neim.org/doi/suppl/IO.l056/NEJMoal 105535/suppl file/neimoal 105535 protocol.pdf

j. Matulonis UA, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer and a BRCA mutation: overall survival adjusted for post-progression PARP inhibitor therapy. SCO 2015 - [dodatkowe materialy konferencyjne]

k. I. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, Scott S, Meier W, Shapira- Frommer R, Safra T, Matei D, Fielding A, Spencer S, Mann H, Bennett B, Parry D, Matulonis U, Health- related quality of life (HRQoL) during olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer (PSR SOC) and a BRCA mutation (BRCAm), [poster konferencyjny, ESMO 2014]

I. m. Lheureux, S., Ledermann,)., Kaye, S., Gourley, C., Friedlander, M., Bowtell, D., De, GreveJ., DeFazio, A., Frommer, R., De Bono, J. S., Audeh, M. W., Kohn, E., Alsop, K., Scott, C., Matulonis, U., Kaufman, B., Burger, B., Robertson, J., Ho, T., and Oza, A. A pilot integrated analysis of long-term benefit of olaparib in ovarian cancer: Results of feasibility testing International Journal of Gynecological Cancer 2014, 24 (9) 141 - 142.

m. n. Lheureux, S., Ledermann, J. A., Kaye, S. B., Gourley, C., Friedlander, M., Bowtell, D., De, Greve J., De, Fazio A., Shapira-Frommer, R., De Bono, J. S., Audeh, M. W., Kohn, E. C., Alsop, K., Scott, C. L., Matulonis, U., Kaufman, B., Burger, B., Robertson, J. D., Ho, T., and Oza, A. M., Characterization of ovarian cancer long- term responders on olaparib,) Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 5534)

I I. Hettle R. Cost utility model for Olaparib maintenance therapy for BRCA-mutated platinum-sensitive recurrent Ovarian cancer. Four-health state model. Final Version. Dostarczony przez Wnioskodawcq 22.07.2015 r.

12. Sacco JJ, MacBeth F, Bagust A, Clark P. The average body surface area of adult cancer patients in the UK: A multicentre retrospective study. PLoS One. 2010 Jan 28;5(l):e8933.

13. NHS. Decision and Summary of Rationale. Olaparib monotherapy as maintenance treatment for relapsed BRCA- mutated high grade ovarian cancer following a response to platinum-based chemotherapy. [http://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2015/05/cdf-decision-olaparib.pdf]; data dostqpu 06.08.2015

14. Agencja Oceny Technologii Medycznych. Biuro Prezesa. Treosulfan w rozpoznaniu zakwalifikowanym do kodu ICD-10: C 56 (nowotwor ztosliwy jajnika). Raport ws. oceny swiadczenia opieki zdrowotnej. Raport Nr: AOTM- BP-43 I -8/2014. Warszawa, marzec 2014 r. [http://vvvvw.aotm.gov.pl/bip/assets/files/zlecenia_mz/2014/022/RPT/Treosulfan_Raport_AOTM_BP_43 I_8_2014_ REOPT.pdf]

15. Analiza wplywu na system ochrony zdrowia refundacji produktu leczniczego Lynparza® (olaparyb) w leczeniu podtrzymujqcym pacjentek z platynowrazliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zroznicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacjq w genie BCRA I i/lub BCRA2. Instytut Arcana, Krakow 2015, praca niepublikowana.

18. Internetowa strona Narodowego Funduszu Zdrowia, Informator o umowach na rok 2015 (stan na czerwiec 2015). [http://www.nfz.gov.pl/o-nfz/informator-o-zawartych-umowach/]

19. Zarzqdzenie Nr 48/2015/DGL Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 19 sierpnia 2015 r. zmieniajqce zarzqdzenie w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju leczenie szpitalne w zakresie programy zdrowotne (lekowe) oraz zarzqdzenie w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju leczenie szpitalne.

20. Zafqcznik nr 2 do Zarzqdzenia nr 48/2015/DGL Prezesa NFZ z dnia 19 sierpnia 2015 r. zmieniajqcego zarzqdzenie w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju leczenie szpitalne w zakresie programy

102


zdrowotne (lekowe) oraz zarzqdzenie w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju leczenie szpitalne. („Katalog ryczakow za diagnostyk^ w programach lekowych").

21. Zat^cznik nr 5a do Zarz^dzenia Nr 79/2014/DSOZ Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 5 grudnia 2014 r. w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju ambulatoryjna opieka specjalistyczna. („Katalog ambulatoryjnych grup swiadczen specjalistycznych").

22. Zat^cznik nr 7 do Zarz^dzenia Nr 79/2014/DSOZ Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 5 grudnia 2014 r. w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju ambulatoryjna opieka specjalistyczna. („Charakterystyka grup ambulatoryjnych swiadczen specjalistycznych").

23. Zat^cznik nr I b do Zarz^dzenia Nr 79/2014/DSOZ Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 5 grudnia 2014 r. w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju ambulatoryjna opieka specjalistyczna. („Katalog zakresow ambulatoryjnych swiadczen diagnostycznych kosztochtennych (ASDK)")

24. Zat^cznik nr I do Zarz^dzenia nr 48/2015/DGL Prezesa NFZ z dnia 19 sierpnia 2015 r. zmieniaj^cego zarz^dzenie w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju leczenie szpitalne w zakresie programy zdrowotne (lekowe) oraz zarzqdzenie w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju leczenie szpitalne („Katalog swiadczen i zakresow - leczenie szpitalne - programy zdrowotne (lekowe)").

25. Kornafel J, Mqdry R, Bidzihski M, Br^borowicz J, Gawrychowski K, tacko A, Roszak J, Tacikowska M. Nowotwory kobiecego ukladu pkiowego. W: Krzakowski M, Warzocha K (red.) Zalecenia post^powania diagnostyczno- terapeutycznego w nowotworach ztosliwych 2013 rok. Gdansk 2013: Via Medica.

26. Jarosz J, Kaczmarek Z, Kowalski DM, de Walden-Gatuszko K, Wyrwicz IS. Post^powanie w bolach nowotworowych. W: Krzakowski M, Warzocha K (red.) Zalecenia post^powania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach ztosliwych 2013 rok. Gdansk 2013: Via Medica.

27. Potemski P, Krzakowski M, Duchnowska R, Gtogowska I, Jarosz J, Kapala A, Kawecki A, Kt^k S, Kowalski DM, tacko A, Misiak M, WindygaJ, Wysocki PJ. Leczenie wspomagajqce. W: Krzakowski M, Warzocha K (red.) Zalecenia post^powania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach ztosliwych 2013 rok. Gdansk 2013: Via Medica. (aktualizacja 26.02.2015).

28. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, ATC/DDD Index 2015 [h ttp ://www. wh occ. n o/atc_d d d_i n d ex/].

29. Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 26 sierpnia 2015 r. w sprawie wykazu refundowanych lekow, srodkow spozywczych specjalnego przeznaczenia zywieniowego oraz wyrobow medycznych (Dz. Urz. Min. Zdrow. 2015.42)

30. Narody Fundusz Zdrowia. Komunikat DGL. Informacje o wielkosci kwoty refundacji i liczbie zrefundowanych opakowah jednostkowych lekow, srodkow spozywczych specjalnego przeznaczenia zywieniowego oraz jednostkowych wyrobow medycznych narastajqco od poczqtku roku do maja 2014 r. [http://www.nfz.gov.pl/aktualnosci/aktualnosci-centrali/refundacja-styczen-maj-2014-r-,6272.html]; data dost^pu 27.08.2015.

3 I. Narody Fundusz Zdrowia. Komunikat DGL. Informacje o wielkosci kwoty refundacji i liczbie zrefundowanych opakowah jednostkowych lekow, srodkow spozywczych specjalnego przeznaczenia zywieniowego oraz jednostkowych wyrobow medycznych narastajqco od poczqtku roku do grudnia 2014 r. [http://nfz.gov.pl/aktualnosci/aktualnosci-centrali/komunikat-dgl,6661 .html]; data dost^pu 27.08.2015.

32. Narody Fundusz Zdrowia. Komunikat DGL. Informacje o wielkosci kwoty refundacji i liczbie zrefundowanych opakowah jednostkowych lekow, srodkow spozywczych specjalnego przeznaczenia zywieniowego oraz jednostkowych wyrobow medycznych narastajqco od poczqtku roku do maja 2015 r. [http://nfz.gov.pl/aktualnosci/aktualnosci-centrali/komunikat-dgl,6733.html]; data dost^pu 27.08.2015.

33. Zarz^dzenie Nr 80/2014/DGL Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 5 grudnia 2014 r. w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju leczenie szpitalne w zakresie chemioterapia wraz z pozniejszymi zmianami.

34. Zaf^cznik nr I do Zarz^dzenia nr 20/2015/DGL Prezesa NFZ z dnia 28 kwietnia 2015 r„ Zaf^cznik nr le do Zarz^dzenia Nr 80/2014/DGL Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 5 grudnia 2014 r. w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju leczenie szpitalne w zakresie chemioterapia („Katalog swiadczen podstawowych - leczenie szpitalne - chemioterapia").

35. Zarz^dzenie Nr 89/2013/DSOZ Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 19 grudnia 2013 r. w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju: leczenie szpitalne z pozn. zm.

36. Salamacha M, Bahkowska-Polak D, Lewandowska H. Charakterystyka populacyjno-kliniczna chorych obj^tych opiek^ terminaln^ w Hospicjum Dobrego Samarytanina w Lublinie w latach 2001 -2003. Borgis. Nowa Medycyna

103


2/2004. [http://www.czytelniamedyczna.pI/l 523,charakterystyka-populacyjnokliniczna-chorych-objetych-opieka- terminalna-w-hospic.html]; data dost^pu 22.07.2015

37. GUS. Zdrowie i ochrona zdrowia w 2012 r. [http://stat.gov.pl/obszary-tematyczne/zdrowie/zdrowie/zdrowie-i- ochrona-zdrowia-w-2012-r-, 1,3.html]; data dost^pu 22.07.2015

38. Krajowy Rejestr Nowotworow. Raporty na podstawie danych Centrum Onkologii. [http://85.l28.l4.l24/krn/]; data dost^pu 22.07.2015

39. Zat^cznik nr I do Zarz^dzenia Nr 73/2013/DSOZ Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 9 grudnia 2013 r. w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju opieka paliatywna i hospicyjna. („Katalog swiadczeh w opiece paliatywnej i hospicyjnej").

40. Polskie Towarzystwo Onkologiczne, Zielona Ksi^ga - „Rak jajnika: zapobieganie, rozpoznawanie i leczenie". Krakow 2015, red. Kozierkiewicz A, Topor-M^dry R. http://www.pto.med.pI/content/download/l 1000/124040/file/Zielona%20Ksiega.pdf)

41. Secord AA, BarnettJC, Ledermann JA, Peterson BL, Myers ER, Havrilesky LJ. Cost-effectiveness of BRCAI and BRCA2 mutation testing to target PARP inhibitor use in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Int] Gynecol Cancer. 2013 Jun:23(5):846-52.

42. Mettle R, Posnett J, Borrill J. Challenges in economic modeling of anticancer therapies: an example of modeling the survival benefit of olaparib maintenance therapy for patients with BRCA-mutated platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. J Med Econ. 2015 Jul;l 8(7):516-24.

43. Fisher M, Gore M. Cost-effectiveness of trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin for the treatment of women with relapsed platinum-sensitive ovarian cancer in the UK: analysis based on the final survival data of the OVA-301 trial. Value Health. 2013 Jun; 16(4):507-16.

44. Havrilesky LJ, Broadwater G, Davis DM, Nolte KC, BarnettJC, Myers ER, Kulasingam S. Determination of quality of life-related utilities for health states relevant to ovarian cancer diagnosis and treatment. Gynecol Oncol. 2009 May; I 13(2):216-20.

45. Longworth L, Yang Y, Young T, Mulhern B, Hernandez AM. Use of generic and condition-specific measures of health-related quality of life in NICE decision-making: a systematic review, statistical modelling and survey. Health Technol Assess. 2014, 18(9): 1-224. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26l6l6/]; data dostqpu 29.06.2015

46. Obwieszczenie Prezesa G town ego Urzqdu Statystycznego z dnia 31 pazdziernika 2014 r. w sprawie szacunkow wartosci produktu krajowego brutto na jednego mieszkahca w latach 2010-2012. [http://www.monitorpolski.gov.pl/mp/20l4/l043/M20l4000l0430l.pdf]; data dostqpu 29.06.2015

47. Ministerstwo Zdrowia. Narodowy Program Zwalczania Chorob Nowotworowych. Zestawienie zadah na 2014 r. http://www.mz.gov.pl/zdrowie-i-profilaktyka/programy-zdrowotne/wykaz-programow/narodowy-program- zwalczania-chorob-nowotworowych

48. Uchwala nr 95/2014 Rady Ministrow z dnia 28 maja 2014 r. w sprawie harmonogramu zadah wykonywanych w ramach programu wieloletniego „Narodovvy program zwalczania chorob nowotworowych" w roku 2014 i 2015" http://www.mz.gov.pl/zdrowie-i-profilaktyka/programy-zdrowotne/wykaz-programow/narodowy-program- zwalczania-chorob-nowotworowych/akty-prawne

49. Zasady realizacji programu zwalczania chorob nowotworowych. Moduf I - wczesne wykrywanie nowotworow zfosliwych w rodzinach wysokiego dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka zachorowania na raka piersi i jajnika (http://vvvvw.mz.gov.pl/ data/assets/word_doc/0005/l8293/Modul_l_ogloszenie_20l4-zal I .doc) (data dostqpu 08.07.2015).

50. World Health Organization WHO. Chasing Interventions that are Cost Effective (WHO-CHOICE): http://vvvvw.who.int/choice/costs/CER levels/en/index.html.

5 I. Smith HJ, Walters Haygood CL, Arend RC, Leath CA, III, Michael SJ, Jr.: PARP inhibitor maintenance therapy for patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: A cost-effectiveness analysis. Gynecol Oncol 2015; Aug 22:pii-S0090-8258(l 5).

52. Katalog zakresow swiadczeh zdrowotnych kontraktowanych odrqbnie , Zafqcznik nr I do zarzqdzenia nr 5I/20I4/DSOZ Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 31 lipca 2014 r. zmieniajqcego zarzqdzenie w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju swiadczenia zdrowotne kontraktowane odrqbnie; Zarzqdzenie nr 93/2014/DSOZ Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 19 grudnia 2014 r. zmieniajqce zarzqdzenie w sprawie okreslenia warunkow zawierania i realizacji umow w rodzaju swiadczenia zdrowotne kontraktowane odrqbnie („Kompleksowa diagnostyka genetyczna").

104


4. SPIS TABEL

Tabela I. Charakterystyka wyjsciowa pacjentow 17

Tabela 2. Wartosci kryteriow dopasowania dla niezaleznych krzywych przezycia 19

Tabela 3. Czas do pierwszej kolejnej terapii - parametry rozkladu lognormalnego (analiza podstawowa) 22

Tabela 4. Czas do pierwszej kolejnej terapii - parametry uogolnionego rozkladu gamma (analiza wrazliwosci) 22

Tabela 5. Podziat zdarzen wsrod chorych przechodz^cych ze stanu wolnego od progresji choroby 22

Tabela 6. Wartosci kryteriow dopasowania dla PFS 24

Tabela 7. PFS - parametry rozkladu Weibulla 24

Tabela 8. Wartosci kryteriow informacyjnych AIC i BIC - czas do drugiej kolejnej terapii 27

Tabela 9. Podziat zdarzen wsrod chorych przechodz^cych ze stanu FST 29

Tabela 10. Wartosci kryteriow informacyjnych AIC i BIC - czas do zgonu 29

Tabela I I. Cz^stosc wyst^powania zdarzeh niepozqdanych (stopieh >3 wg CTCAE) raportowanych w populacji z mutacjq w BRCAI/2 badania STUDY 19 [10] 31

Tabela 12. Dzialania niepoz^dane - odsetki pacjentow (analiza wrazliwosci) 31

Tabela 13. Wyznaczenie ceny detalicznej, limitu finansowania, doplaty pacjenta oraz kwoty refundacji za opakowanie jednostkowe produktu leczniczego Lynparza® 32

Tabela 14. Miesi^czny koszt produktu leczniczego Lynparza® 33

Tabela 15. Koszt refundacji miesi^cznej terapii produktem leczniczym Lynparza® w wariancie z RSS 34

Tabela 16. Koszty jednostkowe badah laboratoryjnych w ramach programu lekowego 35

Tabela 17. Koszt jednostkowy badah tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego 36

Tabela 18. Roczny koszt diagnostyki w programie lekowym 37

Tabela 19. Roczny koszt realizacji swiadczenia: przyj^cie pacjenta w trybie ambulatoryjnym zwiqzane z wykonaniem programu 37

Tabela 20. Koszt diagnostyki w ramach programu lekowego z zastosowaniem olaparybu w przeliczeniu na cykl miesiQczny37

Tabela 21. Koszty jednostkowe monitorowania w ramieniu obserwacji 38

Tabela 22. Miesi^czny koszt monitorowania w ramieniu obserwacji 39

Tabela 23. Sredni koszt za jednostk^ substancji czynnych stosowanych w chemioterapii kolejnych linii leczenia 39

Tabela 24. Schemat stosowania chemioterapii 40

Tabela 25. Cz^stosc zastosowania schematow chemioterapii 42

Tabela 26. Koszt jednostkowy hospitalizacji onkologicznej i porady ambulatoryjnej zwi^zanej chemioterapii 42

Tabela 27. Koszt podania chemioterapii 43

Tabela 28. Koszty jednostkowe leczenia zdarzeh niepozidanych - leczenie szpitalne 44

Tabela 29. Koszty wybranych lekow przeciwbolowych 45

Tabela 30. Koszty leczenia przeciwbolowego 46

Tabela 31. Koszty leczenia zdarzeh niepozidanych - leczenie objawowe 46

Tabela 32. Cz^stosc opieki terminalnej wsrod pacjentek z rakiem jajnika, jajowodu i otrzewnej 47

Tabela 33. Koszty jednostkowy opieki terminalnej 47

Tabela 34. Usredniony koszty opieki terminalnej/pacjentk^ 48

Tabela 35. Uzytecznosci - model regresji dla populacji ITT 50

Tabela 36. Uzytecznosci oszacowane w oparciu o badanie z STUDY 19 [10] (Stepwise regresion model) 51

105


Tabela 37. Uzytecznosci przyj^te w analizie podstawowej - czas do pierwszej kolejnej terapii 51

Tabela 38. Uzytecznosci przyj^te w analizie podstawowej - FST, SST 52

Tabela 39. Zestawienie parametrow wejsciowych modelu 53

Tabela 40. Zestawienie kosztow 57

Tabela 41. Zestawienie konsekwencji zdrowotnych 57

Tabela 42. Wyniki analizy koszty-uzytecznosc dla dozywotniego horyzontu czasowego dla porownania olaparyb vs obserwacja (bez uwzgl^dnienia RSS) 59

Tabela 43. Wyniki analizy wrazliwosci oraz analizy progowej dla porownania olaparyb vs obserwacja (bez uwzgl^dnienia RSS) 61

Tabela 44. Wyniki analizy koszty-uzytecznosc dla dozywotniego horyzontu czasowego dla porownania olaparyb vs obserwacja (z uwzgl^dnieniem RSS) 64

Tabela 45. Wyniki analizy wrazliwosci oraz analizy progowej dla porownania olaparyb vs obserwacja (z uwzgl^dnieniem RSS) 65

Tabela 46. Walidacja modelu: wyniki publikacji Mettle 2015 [42] 70

Tabela 47. Strategia wyszukiwania analiz ekonomicznych w bazie Medline przez PubMed (wyszukiwanie zakohczone 10.09.2015r.) 72

Tabela 48. Strategia wyszukiwania analiz ekonomicznych w bazie Cochrane (wyszukiwanie zakohczone 09.09.2015 r.).. ..72

Tabela 49. Strategia wyszukiwania analiz ekonomicznych w bazie CRD (wyszukiwanie zakohczone 09.09.2015 r.) 72

Tabela 50. Analizy ekonomiczne wt^czone do przegl^du 74

Tabela 51. Strategia wyszukiwania uzytecznosci w bazie Medline przez PubMed (wyszukiwanie zakohczone 10.09.2015 r.)..75

Tabela 52. Strategia wyszukiwania uzytecznosci w bazie CEA Registry (wyszukiwanie zakohczone 10.09.2015 r.) 76

Tabela 53. Publikacje dotycz^ce uzytecznosci wt^czone do przegl^du 77

Tabela 54. Cz^stosc zastosowania schematow chemioterapii leczenia raka jajnika - opinia ekspertow medycznych 79

Tabela 55. Aktualny stan finansowania produktow leczniczych [29] 80

Tabela 56. Aktualny stan finansowania produktow leczniczych [29] 94

Tabela 57. Katalog Jednorodnych Grup Pacjentow - zdarzenia niepoz^dane [35] 95

Tabela 58. Katalog swiadczeh odr^bnych i swiadczeh do sumowania - zdarzenia niepoz^dane (anemia) [35] 95

Tabela 59. Wartosci kryteriow dopasowania dla Treatment adjusted model - analiza wrazliwosci 96

Tabela 60. Czas do pierwszej kolejnej terapii - oszacowane parametry (Treatment adjusted model), analiza wrazliwosci 99

Tabela 61. Miesi^czny koszt produktu leczniczego Lynparza® - analiza wrazliwosci 99

Tabela 62. Uzytecznosci przyj^te w analizie wrazliwosci - stan wolny od progresji choroby 100

106


5. SPIS WYKRESOW I DIAGRAMOW

Wykres I. Czas do pierwszej kolejnej terapii (lognormalny) - analiza podstawowa 20

Wykres 2. Czas do pierwszej kolejnej terapii (gamma uogolniony) - analiza wrazliwosci 21

Wykres 3. Czas do progresji (PFS: RECIST) - Weibull 25

Wykres 4. Czas do progresji (PFS: RECIST plus CA-125) - Weibull ....26

Wykres 5. Czas do drugiej kolejnej terapii - Weibull (olaparyb oraz obserwacja) 28

Wykres 6. Czas od drugiej kolejnej terapii do zgonu - Weibull 30

Wykres 7. Zestawienie kosztow 58

Wykres 8. Zyskane lata zycia skorygowane o jakosc - zestawienie 58

Wykres 9. Wyniki analizy wrazliwosci oraz analizy progowej dla porownania olaparyb vs obserwacja (bez uwzgl^dnienia RSS) 63

Wykres 10. Wyniki analizy wrazliwosci oraz analizy progowej dla porownania olaparyb vs obserwacja (z uwzgl^dnieniem RSS) 67

Wykres I I. Wykres log-log: przezycie vs czas 96

Wykres 12. Czas do pierwszej kolejnej terapii - lognormaly (Treatment adjusted model), analiza wrazliwosci 97

Wykres 13. Czas do pierwszej kolejnej terapii - gamma uogolniony (Treatment adjusted model), analiza wrazliwosci 98

Diagram I. Diagram opisuj^cy wyniki wyszukiwania publikacji (QUOROM) - analizy ekonomiczne 73

Diagram 2. Diagram opisuj^cy wyniki wyszukiwania publikacji (QUOROM) - uzytecznosci 76

107

Analiza ekonomiczna dla produktu leczniczego Lynparza...

Documents

Transcript of Analiza ekonomiczna dla produktu leczniczego Lynparza...