AEROZOLE WZIEWNE I INHALATORY - repo.pw.edu.pl · INDEKS HASEŁ 163 ... zastosowanie w protezach i...

Publikacja współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego

INŻYNIERIA PROCESÓW BIOMEDYCZNYCH

WYDANIE II UZUPEŁNIONE

AEROZOLE WZIEWNE I INHALATORY

TOMASZ R. SOSNOWSKI

Inżynieria procesów biomedycznych

Aerozole wziewne

i inhalatory

Tomasz R. Sosnowski

Wydanie II uzupełnione

Politechnika Warszawska Wydział Inżynierii Chemicznej i Procesowej

Warszawa 2012

Publikacja współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego

Inżynieria Procesów Biomedycznych – Aerozole wziewne i inhalatory. Wyd. II uzupełnione.

Opiniodawcy: prof. dr hab. inż. Marek Darowski

prof. dr hab. n. med. Andrzej Emeryk

Redakcja: Tomasz R. Sosnowski

Projekt okładki: Andrzej Adach

Utwór w całości ani we fragmentach nie może być powielany ani rozpowszechniany za pomocą urządzeń elektronicznych,

kopiujących, nagrywających i innych, w tym również nie może być umieszczany ani rozpowszechniany w postaci cyfrowej

zarówno w Internecie jak i w sieciach lokalnych bez pisemnej zgody posiadacza praw autorskich.

Copyright by Politechnika Warszawska 2010, 2012

Wydział Inżynierii Chemicznej i Procesowej

00-645 Warszawa, ul. Waryńskiego 1

www.ichip.pw.edu.pl Warszawa, 2012

ISBN 978-83-906658-7-0

Nakład 300 egz.

Publikacja rozprowadzana bezpłatnie.

SPIS TREŚCI

3

SPIS TREŚCI

Przedmowa 5

1. Wprowadzenie. Znaczenie inżynierii procesowej w zagadnieniach Biomedycznych

7

LITERATURA DO ROZDZIAŁU 1 9

2. Podstawy teoretyczne oraz ujęcie ilościowe procesu inhalacyjnego podawania leków do układu oddechowego 11

2.1. Układ oddechowy jako wymiennik masy i separator cząstek aerozolowych 11

2.2. Aerozoloterapia i czynniki wpływające na jej skuteczność 14

2.3. Elementy budowy i funkcjonowania układu oddechowego człowieka 18 Geometria dróg oddechowych w kontekście depozycji wdychanych cząstek

aerozolowych 18

Charakterystyka przepływów w cyklu oddechowym 26

2.4. Dynamika wdychanego aerozolu w układzie oddechowym człowieka 30

Analiza przepływu powietrza i aerozolu w drogach oddechowych 33

Elementy dynamiki ruchu cząstki zawieszonej w powietrzu 37

Modele ilościowe do szacowania depozycji regionalnej w układzie oddechowym 45


3. Wybrane aspekty oddziaływania wdychanych aerozoli z układem oddechowym 59 3.1. Mechanizmy usuwania zdeponowanych cząstek z powierzchni układu

oddechowego 59

3.2. Rola surfaktantu płucnego w eliminacji cząstek 62

Charakterystyka surfaktantu płucnego 64

Mechanizmy translokacji na skutek aktywności powierzchniowej surfaktantu 68

Specyficzne oddziaływanie cząstek z surfaktantem płucnym 69


4. Zasada działania i konstrukcja inhalatorów medycznych 73

4.1. Właściwości leczniczego aerozolu inhalacyjnego 73

4.2. Nebulizatory 76

4.3. Dawkujące inhalatory ciśnieniowe (pMDI) 81

Metody poprawy działania pMDI 84

4.4. Inhalatory proszkowe (DPI) 87

Analiza procesu de-agregacji proszków 90

SPIS TREŚCI

4

Kontrola właściwości proszku i zagadnienia „inżynierii cząstek” 95

Optymalizacja porywania i rozpadu proszków – konstrukcja inhalatorów DPI 98

Rodzaje inhalatorów proszkowych 102

4.5. Inhalatory nowej generacji 105

Nebulizacja wibracyjna (vibrating mesh) 106

Atomizacja elektrohydrodynamiczna (EHDA) 107

Inhalator miękkiej mgły (Respimat SMI) 109

Technologia AERx 111

Prosta atomizacja ciśnieniowa 113

Aerozole lecznicze wytwarzane przez kondensację par 113

Elektronicznie sterowane systemy adaptacyjne 115

4.6. Kierunki optymalizacji rozwiązań technicznych w inhalatorach medycznych 117


5. Metody pomiaru właściwości aerozolu leczniczego oraz badań jakościowych produktów inhalacyjnych 125

5.1. Kryteria oceny aerozolu inhalacyjnego 125

5.2. Rozkład masowy wielkości cząstek aerozolowych 130

5.3. Zalecenia farmakopei dotyczące sposobu pomiaru wielkości cząstek inhalacyjnych 133

Impaktor kaskadowy Andersena (ACI) 136

Impaktor nowej generacji (NGI) 138

Płuczka wielostopniowa (MSLI) 140

Jednostopniowa płuczka szklana (SSGI) 141

Ogólny sposób postępowania przy badaniu inhalatorów z użyciem impaktorów 141

5.4. Zakres badań produktów inhalacyjnych według Europejskiej Agencji Leków (EMEA/EMA) 143

5.5. Stosowalność wyników badań laboratoryjnych do oceny skuteczności podawania leków inhalacyjnych (IVIVC: in vitro-in vivo correlation) 150


6. Interaktywne kalkulatory depozycji cząstek aerozolowych 153

INDEKS HASEŁ 163

SPIS SYMBOLI I SKRÓTÓW 169

Załącznik - OGÓLNA KLASYFIKACJA INHALATORÓW 176

PRZEDMOWA

5

Przedmowa

W ostatnich kilkudziesięciu latach obserwuje się dynamiczny postęp w zakresie metod diagnostyki i terapii medycznych, które są znacząco wspomagane przez nowo-czesne osiągnięcia inżynierii i techniki. Wzrasta średnia długość życia w rozwiniętych społeczeństwach, które jednocześnie wykazują skłonność do ponoszenia coraz więk-szych wydatków na leczenie. Sprawia to, że branża farmaceutyczna stała się jedną z najpotężniejszych gałęzi gospodarek zarówno narodowych, jak i w skali globalnej, wy-kazującą się znaczną odporność na wahania koniunktury. Przytoczone fakty stwarzają racjonalne przesłanki do zweryfikowania programów edukacji akademickiej na uczel-niach technicznych, gdyż coraz większa liczba absolwentów ma szanse znaleźć zatrud-nienie w przemyśle wytwórczym farmaceutyków, produktów biotechnologicznych i urządzeń medycznych. Muszą być oni jednak odpowiednio przygotowani, dysponując interdyscyplinarnym wykształceniem, na bieżąco uaktualnianym wobec dynamicznie zmieniającego się stanu wiedzy.

Obecna w wielu uczelniach inżynieria biomedyczna (lub: inżynieria medyczna) obejmuje bardzo szeroki krąg zagadnień, począwszy od problemów mechaniki stawów i kości, konstrukcję urządzeń ortopedycznych, inżynierię materiałów biozgodnych i ich zastosowanie w protezach i implantach, po zastosowania elektroniki i informatyki w systemach diagnostyki medycznej oraz urządzeniach wspomagających leczenie. W tak rozumianej inżynierii biomedycznej nie powinno zabraknąć również miejsca na ilo-ściową analizę procesów przenoszenia pędu, ciepła i masy w organizmie oraz wynika-jących z niej zastosowań w postaci innowacyjnych metod terapeutycznych, układów do dozowania leków oraz sztucznych narządów realizujących procesy wymiany masy (np. sztuczne serce, nerka, wątroba). Kompetencje do analizy tego typu zagadnień po-siada inżynieria chemiczna i procesowa (IChP), co sprawiło, że właśnie na tym kierun-ku studiów na Politechnice Warszawskiej w 2007 r. powołano do życia specjalność „Procesy i produkty biomedyczne”. Zasygnalizowana powyżej tematyka jest podejmo-wana m.in. w ramach wykładu pt. „Metody inżynierskie w zagadnieniach fizjologii”, którego istotną część stanowią rozważania na temat przebiegu procesów transportu masy w układzie oddechowym człowieka oraz ich konsekwencji dla efektywności do-starczania leków metodą inhalacyjną (wziewną). Niniejsze opracowanie, będąc istot-nym rozszerzeniem treści wykładowych, zawiera materiał dotyczący dynamiki inha-lowanych cząstek aerozolowych w układzie oddechowym człowieka, a także zasad działania i rozwiązań konstrukcyjnych urządzeń służących do dawkowania leków do płuc pacjenta. Współczesny stan wiedzy z zakresu inżynierskich zagadnień aerozolote-rapii został tu wzbogacony o informacje wynikające z prac badawczych i rozwojowych prowadzonych na Wydziale Inżynierii Chemicznej i Procesowej PW w grupach kiero-

PRZEDMOWA

6

wanych przez autora niniejszego opracowania oraz przez prof. dr hab. inż. Leona Gra-donia, za którego sprawą tematyka biomedyczna pojawiła się w obszarze zaintereso-wań IChP na naszej uczelni.

Intencją autora było podkreślenie istotnej roli nauk technicznych – w szczególno-ści inżynierii chemicznej i procesowej – w projektowaniu i udoskonalaniu działania systemów dozowania leków wziewnych. Za pozornie prostą koncepcją wprowadzania leku do organizmu przez inhalację kryje się bowiem szereg złożonych zjawisk z obsza-ru mechaniki płynów, chemii fizycznej i dynamiki układów rozproszonych, których opanowanie nie jest możliwe bez zastosowania poprawnego ujęcia fizycznego i opisu ilościowego (matematycznego). Dawkowanie leku inhalacyjnego zasadniczo różni się od podawania farmaceutyku inną drogą (np. doustnie, dożylnie, itd.) ze względu na niepewność dawki dostarczonej do organizmu. Wynika to zarówno z formy leku jak i złożonych efektów fizycznych towarzyszących jego wprowadzaniu do płuc. Zadaniem inżyniera jest w tym przypadku opracowanie takiego systemu wytwarzania aerozolu leczniczego, dzięki któremu będzie możliwe powtarzalne dostarczenie do określonego obszaru układu oddechowego dobrze zdefiniowanej dawki substancji aktywnej farma-kologicznie. W książce wykazano, że wymaga to połączenia wiedzy teoretycznej z za-kresu mechanizmów transportu i depozycji cząstek aerozolowych w drogach odde-chowych z praktyczną umiejętnością zaprojektowania procesu wytwarzania odpo-wiedniego aerozolu przy zastosowaniu możliwie tanich, prostych i niezawodnych urządzeń dawkujących, tj. inhalatorów.

Aktualnie do rąk Czytelnika trafia drugie, uzupełnione wydanie monografii pt. „Aerozole wziewne i inhalatory”, która w 2010 r. zapoczątkowała serię podręczników zatytułowaną „Inżynieria procesów biomedycznych”. W chwili obecnej tworzą ją trzy pozycje - oprócz niniejszego opracowania (wyd. II uzupełnione, 2012), są to: „Inżynie-ria produktu farmaceutycznego” (M. Henczka, wyd. 2011) oraz „Przepływy w organi-zmie człowieka – wstęp do biomechaniki płynów” (A. Moskal, wyd. 2012). Otrzymując wspólną szatę graficzną, omawiana seria książek tworzy komplementarny zbiór opra-cowań systematyzujących wiedzę z zakresu zastosowań inżynierii chemicznej i proce-sowej w technologiach farmaceutycznych oraz zagadnieniach inżynierii biomedycznej. Można mieć nadzieję, że w przyszłości zbiór ten ulegnie poszerzeniu o kolejne pozycje. Omawiane opracowania są dedykowane studentom specjalności „Procesy i produkty biomedyczne” prowadzonej na II stopniu studiów na Wydziale Inżynierii Chemicznej i Procesowej PW, jednak z pewnością mogą się one spotkać z szerszym zainteresowa-niem m.in. ze strony osób zawodowo związanych z technologiami farmaceutycznymi i medycznymi.

Warszawa, wrzesień 2010/kwiecień 2012

1. WPROWADZENIE. ZNACZENIE INŻYNIERII PROCESOWEJ W ZAGADNIENIACH BIOMEDYCZNYCH

7

1. Wprowadzenie. Znaczenie inżynierii procesowej w zagadnieniach biomedycznych

Metodą badawczą inżynierii chemicznej i procesowej (IChP) jest opis fizykoche-miczny i ujęcie ilościowe zjawisk przebiegających w trakcie przetwarzania substancji w materiały o wymaganych cechach użytkowych. Typowymi obszarami zastosowań IChP są więc przemysł przetwórczy (głównie chemiczny, kosmetyczny, spożywczy i farmaceutyczny), a także wybrane problemy z zakresu ochrony środowiska. W niektó-rych aplikacjach inżynieria procesowa zostaje wzbogacona o elementy biotechnologii, co wymaga uwzględnienia szczególnych wymagań związanych z zastosowaniem mi-kroorganizmów do realizacji przemian chemicznych (procesy biotransformacji i bio-rozkładu) lub procesów rozdziału (bioseparacji).

Coraz powszechniejsza obecność zagadnień biologicznych w badaniach i zastoso-waniach będących w polu zainteresowań IChP sprawiła, że obszar aktywności badaw-czej tej dyscypliny naukowej zaczął się powoli przesuwać również w stronę zagadnień biomedycznych [1.1-1.3]. Jest rzeczą oczywistą, że wiele procesów fizjologicznych po-lega na transporcie pędu, energii i masy, a więc obejmuje zagadnienia, które są trady-cyjnymi obiektami badań IChP. W procesach przebiegających w organizmie człowieka można wręcz wyróżnić operacje jednostkowe, stanowiące klasyczne podejście IChP wykorzystywane w analizie złożonych układów procesowych. Mamy więc do czynienia m.in. z przepływami płynów (np. krwi w naczyniach krwionośnych, powietrza w dro-gach oddechowych), wymianą ciepła (np. problem efektywnego odprowadzania ciepła w homeotermii) oraz masy (np. wymiana gazowa w płucach, wchłanianie składników odżywczych), w tym również z procesami separacyjnymi (np. oczyszczanie krwi w nerkach, odpylanie powietrza podczas przepływu przez drogi oddechowe) [1.1, 1.4].

Procesy biegnące w organizmie dotyczą także sposobu dystrybucji i wchłaniania substancji leczniczych, a więc zagadnień będących tradycyjnie w obszarze zaintereso-wania medycyny i farmakologii [1.5]. W tym zakresie IChP może mieć do spełnienia dwa podstawowe zadania:

a) stworzenie pełniejszego (tj. bardziej szczegółowo uwzględniającego wszelkie uwarunkowania fizykochemiczne) opisu kinetyki dystrybucji, uwalniania i wchłaniania leków lub substancji szkodliwych. Będzie to stanowić wkład w po-szerzenie wiedzy z obszaru farmakokinetyki i toksykokinetyki;

b) opracowanie koncepcyjne i inżynierskie (tzn. projektowanie i realizacja prak-tyczna) innowacyjnych, bardziej efektywnych układów podawania leków, któ-re w większym niż dotychczas stopniu bazują na wiedzy z zakresu mechani-zmów wymiany pędu i masy w organizmie ludzkim.


8

W niniejszym opracowaniu nacisk zostanie położony na drugie z wymienionych zagadnień. Do jego analizy wymagane jest uporządkowanie wiedzy na temat właści-wości fizykochemicznych wdychanych aerozoli oraz ich zachowania się w układzie oddechowym człowieka. Pojęcia z zakresu inżynierii procesowej będą przywoływane w tej książce wielokrotnie, potwierdzając tezę o istotnej roli IChP w rozwoju wiedzy na temat przebiegu procesów transportowych w płucach. W rozdziale 2 wskazane zosta-ną kwestie inżynierskie związane z zagadnieniami przepływu powietrza i ruchu czą-stek aerozolowych w układzie oddechowym [m.in. 1.6], a więc z procesami decydują-cymi o sprawności depozycji cząstek leczniczych. Rozdział 3 jest poświęcony wybra-nym aspektom oddziaływania zdeponowanych cząstek z układem oddechowym, ze szczególnym podkreśleniem znaczenia wpływu fizykochemii surfaktantu płucnego na eliminację osadzonych cząstek. Podkreślona zostanie rola właściwości powierzchnio-wo czynnych składników surfaktantu płucnego w transporcie hydrodynamicznym występującym podczas cyklu oddechowego [m.in. 1.7]. Na treść rozdziału 4 składają się zagadnienia dotyczące konstrukcji systemów inhalacyjnych. Inhalatory, będąc wy-specjalizowanymi aparatami do atomizacji cieczy lub rozpylania sproszkowanego ciała stałego, pozostają niewątpliwie w obszarze kompetencji IChP, która w praktyce często styka się projektowaniem i optymalizacją urządzeń do wytwarzania układów dysper-syjnych. Należy przy tym podkreślić, że problematyka konstrukcji inhalatorów nie ogranicza się tylko do kwestii mechanicznych, ale również obejmuje wpływ cech fizy-kochemicznych roztworów, zawiesin lub proszków, oraz czynników zewnętrznych na proces powstawania aerozolu. Rozdział 5, kończący niniejsze opracowanie, jest w nie-co mniejszym stopniu poświęcony problemom stricte inżynierskim, lecz podejmuje ważne praktycznie kwestie wyboru metodyki charakteryzowania układów aerozolo-wych oraz jakościowego badania inhalatorów, wskazując na dużą rolę właściwego zrozumienia fizyki układów dyspersyjnych w merytorycznej ocenie produktów leczni-czych.

W zaproponowanym ujęciu przedstawione więc zostaną najważniejsze zagadnie-nia inżynierskie, w szczególności z obszaru aktywności IChP, które pozwalają na zop-tymalizowanie techniki podawania leków metodą inhalacyjną.


9

LITERATURA DO ROZDZIAŁU 1.

[1.1] Gradoń L. Rola inżynierii chemicznej i procesowej w rozwiązywaniu wybranych problemów fizjologii. Inż. Chem. Proces. 22 (3A), 49-53 (2001).

[1.2] Feng, S.-S., Chien, S. Chemotherapeutic engineering: application and further de-velopment of chemi-cal engineering principles for chemotherapy of cancer and other diseases. Chem. Eng. Sci. 58, 4087-4114 (2003).

[1.3] Johnson A.S., Fisher R.J., Weir G.C., Colton C.K. Oxygen consumption and diffusion in assemblages of respiring spheres: performance enhancement of a bioartificial pancreas. Chem. Eng. Sci. 64, 4470-4487 (2009).

[1.4] Cooney D.O. Biomedical engineering principles: an introduction to fluid, heat and

mass transport processes, Marcel Dekker Inc., NY-Basel (1976). [1.5.] Ciach T. Alternatywne systemy podawania leków. OWPW, Warszawa (2009). [1.6] Moskal A. On transport and deposition of aerosol particle in the human breathing

system – selected problems. OWPW, Warszawa (2010). [1.7] Sosnowski T.R. Efekty dynamiczne w układach ciecz-gaz z aktywną powierzchnią

międzyfazową. OWPW, Warszawa (2006).


10

2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO

11

2. Podstawy teoretyczne oraz ujęcie ilościowe procesu inhalacyjnego dostarczania leków do układu oddechowego

2.1. Układ oddechowy jako wymiennik masy i separator cząstek aerozolowych

Układ oddechowy, ze względu na swoją główną funkcję, jaką jest dostarczenie tle-

nu z powietrza do krwi oraz odprowadzenie z niej dwutlenku węgla, jest bezpośrednio

eksponowany na kontakt z zewnętrznym środowiskiem gazowym. Sprawia to, że sub-

stancje obecne w tym środowisku w łatwy sposób za pośrednictwem płuc wnikają do

organizmu. Jako narząd realizujący wymianę gazową, układ oddechowy cechuje się

m.in.:

a) dużą powierzchnią, przez którą przebiegają procesy przenikania masy. U doro-

słego człowieka jej pole wynosi ponad 100 m2, co jest obrazowo porównywane

do wielkości połowy kortu tenisowego,

b) bardzo cienką grubością warstwy oddzielającej wdychane substancje od ukła-

du krwionośnego, wynoszącą poniżej 1 mikrometra (tzw. bariera

krew/powietrze),

c) aktywnym sposobem wprowadzania gazów ze środowiska w głąb układu od-

dechowego (i wyprowadzania w kierunku przeciwnym) na zasadzie pompo-

wania, które jest napędzane przez periodyczne ruchy mięśnia oddechowego,

czyli przepony, wymuszające tzw. cykl oddechowy.

Traktując płuca jako naturalny wymiennik masy, należy podkreślić jego dużą efek-

tywność, na którą wpływa m.in. wysokie rozwinięcie powierzchni. Łatwo policzyć, że

przy całkowitej objętości płuc wynoszącej około 5 dm3 i ich polu powierzchni - około

100 m2 – wartość powierzchni właściwej wynosi:

� � ��·�� 20 000 [m2/m3] (2.1)

Dla porównania, w typowych aparatach absorpcyjnych (kolumny z wypełnieniem,

aparaty natryskowe, barbotażowe lub z mieszadłem mechanicznym) wartość a waha

się od kilkudziesięciu do ok. 2000 m2/m3 [2.1], a więc jest o co najmniej rząd wielkości

niższa. Wartości a zbliżone do osiąganej w płucach są dopiero od niedawna osiągane w

technice m.in. w mikroprzepływowych wymiennikach masy [2.2].


12

Wprowadzanie do płuc substancji zawartych w atmosferze gazowej otaczającej

organizm stwarza potencjalne zagrożenie dla zdrowia, gdyż substancje te mogą być

drażniące, alergizujące, chorobotwórcze czy wręcz toksyczne. O ile trudno jest wska-

zać na efektywny mechanizm chroniący układ oddechowy przed przedostawaniem się

do jego wnętrza zanieczyszczeń gazowych (np. gazów szkodliwych lub trujących), to

wiadomo, że organizm broni się przed napływającymi do płuc zanieczyszczeniami

aerozolowymi, tzn. występującymi w postaci kropel lub drobnych cząstek stałych za-

wieszonych w powietrzu. Stosunkowo dobra ochrona płuc przed penetracją pyłów

wynika po części z samej geometrii dróg oddechowych. Mechanizmy depozycji wdy-

chanych cząstek w poszczególnych częściach układu oddechowego będą szerzej dysku-

towane w dalszych częściach niniejszego rozdziału. W tym miejscu stwierdzimy jedy-

nie, że przy typowym sposobie oddychania (tj. przez nos), już w jamie nosowej, na sku-

tek intensyfikacji zjawisk aerodynamicznych, następuje efektywne wydzielenie wdy-

chanych cząstek aerozolowych. Przemieszczenie się zawieszonych cząstek w stronę

ścian jamy nosowej jest spowodowane wzrostem lokalnych prędkości i turbulizacją

przepływu, wywołanych zwężeniem przewodów, którymi przepływa wdychane po-

wietrze oraz rozdziałem strumienia gazu przez fałdy zwane małżowinami nosowymi,

co schematycznie pokazano na rysunku 2.1.

Rysunek 2.1. Przepływ wdychanego powietrza przez jamę nosową: M – małżowiny nosowe.

Jamę nosową można więc uznać za swoisty odpylacz gazu. Wydzielenie cząstek o

rozmiarach mikrometrycznych następuje głównie na drodze depozycji bezwładno-

M

M


13

ściowej (inercyjnej), zaś cząstki submikronowe są konwekcyjnie przemieszczane do

ścianek wraz z zawirowaniami powietrza (tzw. dyfuzja burzliwa). Istotną rolę w odpy-

laniu powietrza odgrywają także włoski rosnące w pobliżu otworów nosowych, sta-

nowiące swoistego rodzaju włókna filtracyjne. Wewnętrzne powierzchnie jamy noso-

wej są pokryte śluzem, a więc wilgotne, dzięki czemu zetknięcie się cząstki z po-

wierzchnią nabłonka nosa jest równoznaczne z jej bezpowrotnym wydzieleniem ze

strumienia powietrza. Osadzone cząstki są wraz ze śluzem przemieszczane do gardła,

skąd ulegają połknięciu i neutralizacji w agresywnym środowisku przewodu pokar-

mowego. Samorzutne oczyszczenie jamy nosowej z pyłów odbywa się również na dro-

dze kichania, które ma cechy procesu transportu pneumatycznego.

Przy oddychaniu przez usta, które jest typowo zalecane w inhalacjach leczniczych,

cząstki w większym stopniu penetrują do drzewa oskrzelowego. Lokalny wzrost depo-

zycji wdychanych cząstek aerozolowych obserwuje się jednak na tylnej ścianie gardła,

tj. w miejscu, gdzie występuje silne zakrzywienie toru przepływu powietrza. Depozycja

w tym obszarze dotyczy głównie cząstek większych od około 5-8 µm. Po osadzeniu są

one odkrztuszane lub połykane w celu unieszkodliwienia. Cząstki, które unikną depo-

zycji w jamie nosowej lub gardle, podlegają nasilonej depozycji w obszarze krtani, sta-

nowiącej silne przewężenie drogi przepływu powietrza oraz w górnych odcinkach

drzewa oskrzelowego, przede wszystkim w okolicach rozwidleń oskrzeli. Mechanizm

bezwładnościowy powoduje, że przy zmianie kierunku przepływu powietrza dosta-

tecznie duże cząstki są odrzucane na ścianę dróg oddechowych. W miarę przesuwania

się w głąb drzewa oskrzelowego, na znaczeniu zyskuje osadzanie grawitacyjne, dzięki

zarówno spowolnieniu przepływu (wobec istotnie wzrastającego łącznego przekroju

dróg oddechowych), jak i stopniowemu zmniejszaniu się średnic przewodów odde-

chowych (tj. skróceniu drogi opadania).

Po przedstawionej w tym miejscu wstępnej analizie zachowania się wdychanych

aerozoli w drogach oddechowych, można stwierdzić, że cząstki obecne w powietrzu

wykazują ograniczoną zdolność do penetrowania w głąb układu oddechowego i osa-

dzania się na jego powierzchni. Chcąc wykorzystać aerozole jako nośnik substancji

leczniczych wprowadzanych do płuc, należy więc szczegółowo przeanalizować ich

zachowanie się w obrębie dróg oddechowych, co umożliwi sformułowanie technicz-

nych wskazówek skutecznej terapii inhalacyjnej.


14

2.2. Aerozoloterapia i czynniki wpływające na jej skuteczność

Aerozoloterapię można zdefiniować jako technikę leczenia z wykorzystaniem ae-

rozolu wziewnego w roli nośnika substancji farmakologicznie czynnych. W tym miej-

scu należy podkreślić sens terminu „aerozol”, który jest poprawnie używany jako na-

zwa układu dyspersyjnego zawierającego zawieszone w powietrzu („aero-”) cząstki

koloidalne („zol”). Fazę rozproszoną mogą stanowić zarówno cząstki ciała stałego jak i

krople cieczy, zaś, w roli fazy ciągłej, wbrew nazwie, mogą czasem występować inne

gazy, m.in. mieszanka hel/tlen w proporcjach 80/20, znana jako heliox. Za błąd no-

menklaturowy należy uznać używanie słowa „aerozol” do określenia szczególnego

typu urządzenia stosowanego do atomizacji ciśnieniowej (spray – w przypadku inhala-

torów będą to dozowniki ciśnieniowe typu pMDI – zob. rozdział 4.3).

Współczesna aerozoloterapia jest praktykowana dwutorowo, tzn. jako metoda

wprowadzania do układu oddechowego leków o działaniu lokalnym w celu leczenia

schorzeń płuc lub jako metoda dostarczania za pośrednictwem układu oddechowego

leków o działaniu systemowym (ogólnoustrojowym). Stanowiąc alternatywną drogę

wprowadzania farmaceutyków do organizmu (obok domięśniowej, podskórnej, dożyl-

nej, doustnej i innych [m.in. 2.3]), ma ona szereg zalet, do których można zaliczyć ła-

twość użycia, niską inwazyjność i dobrą akceptację przez pacjentów w różnym wieku.

Aerozoloterapia jest dogodną metodą terapii schorzeń dróg oddechowych ze względu

na maksymalizację zaaplikowanej dawki lokalnej przy jednocześnie małej ogólnej

dawce farmaceutyku wprowadzanej do organizmu, a więc przy zminimalizowanym

ryzyku wywołania efektów ubocznych. Możliwość obniżenia dawki wprowadzanej do

organizmu wynika w tym przypadku również ze znacznie wyższej biodostępności leku

niż przy podawaniu doustnym (eliminacja efektu „pierwszego przejścia”, tj. biotrans-

formacji w wątrobie). Za dobrą biodostępność leku podawanego inhalacyjnie odpo-

wiada również niska aktywność enzymów w układzie oddechowym.

Na rysunku 2.2 przedstawiono przykładowo wynik poprawy funkcji oddechowej

wyrażanej przez wskaźnik FEV1 (tzw. pierwszosekundowa wymuszona objętość wyde-

chowa) po dostarczeniu pacjentowi cierpiącemu na astmę leku rozszerzającego

oskrzela (terbutaliny) metodami: wziewną, doustną i podskórnie. Można stwierdzić

przewagę dostarczenia wziewnego, zarówno ze względu na zakres osiągniętej popra-

wy funkcji oddechowej, jak i szybkość jej wystąpienia oraz czas utrzymywania się po-

żądanego efektu terapii.


15

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Prz

yros

t FE

V1

[%]

Czas [h]

Rys. 2.2. Porównanie dynamiki przyrostu wymuszonej objętości wydechowej (FEV1) po podaniu

terbutaliny: a) 0,375 mg wziewnie, b) 2,5 mg doustnie, c) 0,25 mg podskórnie.

Na postawie pracy [2.4].

Lek wdychany przez pacjenta powinien deponować się w konkretnych częściach

drzewa oskrzelowego, jeśli jego zakładanym zadaniem ma być działanie miejscowe.

Pożądanymi miejscami depozycji będą regiony, gdzie w nabłonku dróg oddechowych

występują komórki posiadające odpowiednie receptory. W przypadku, gdy celem tera-

pii inhalacyjnej jest dostarczenie leku o działaniu ogólnoustrojowym (np. insulina

wziewna, leki hormonalne, przeciwbólowe, itd.), wówczas oczekiwanym miejscem

depozycji powinien być obszar pęcherzyków płucnych, charakteryzujący się cienką

barierą oddzielającą powierzchnię płuc od krwi przepływającej przez kapilary krwio-

nośne. Drogę takiego leku wziewnego w organizmie schematycznie przedstawiono na

rysunku 2.3, demonstrującym, że lek aerozolowy zdeponowany w obszarze górnych

dróg oddechowych jest nisko biodostępny ze względu na inaktywację w układzie po-

karmowym. Jednocześnie, depozycja leku w tym obszarze może być niekorzystna ze

względu na często występujące efekty uboczne (podrażnienie gardła i strun głoso-

wych, nawracające grzybice jamy ustnej, itp.).

a

b

c


16

Rys. 2.3. Schemat dystrybucji leku aerozolowego deponującego się

w różnych obszarach dróg oddechowych.

W aerozoloterapii jest więc wymagane dostarczenie leku, występującego w formie

rozproszonych w powietrzu cząstek lub kropel, do określonych obszarów dróg odde-

chowych. Możemy tu więc mówić o tzw. terapii celowanej (ang. drug targeting). Jej

realizacja jest uwarunkowana w dużej mierze możliwością wytworzenia aerozolu o

odpowiedniej wielkości cząstek, tj. takiej, która zagwarantuje ich dotarcie na odpo-

wiednią głębokość drzewa oskrzelowego, a następnie osadzenie się. Ponieważ aerozol

jest układem termodynamicznie nietrwałym, jego wytworzenie musi następować w

chwili bezpośrednio poprzedzającej podanie leku. W tym celu konstruuje się inhalato-

ry, które są wyspecjalizowanymi urządzeniami do wytwarzania porcji leku aerozolo-

wego i umożliwiającymi jego wprowadzenie do układu oddechowego podczas wdechu.

Zarówno dobór technologii rozpraszania, jak i propozycje rozwiązań mechanicznych,

które mogą być zastosowane w inhalatorach, stanowią dość złożone problemy inży-

nierskimi, co będzie dyskutowane w Rozdziale 4. Prócz wymienionych już czynników,

Układ pokarmowy

Depozycja płucna

Depozycja

w ustach i gardle

Efekt „pierwszego przejścia”(wątroba)

KREW

inhalator


17

na skuteczność terapii wpływa również umiejętność prawidłowego użycia inhalatora

przez pacjenta, w tym sposób obsługi i technika wykonywania wdechu. Prowadzi to do

wniosku, że projektowanie inhalatorów obejmować więc musi również kwestie ergo-

nomiczne.

Zależności między różnymi aspektami technicznymi (inżynierskimi) w aerozolo-

terapii przedstawiono na schemacie zamieszczonym na rysunku 2.4.

Rys. 2.4. Elementy techniczne i inżynierskie składające się na osiągnięcie pożądanego

efektu leczniczego w aerozoloterapii.

Na etapie poprzedzającym projektowanie inhalatora wymagana jest znajomość

niezbędnych cech jakościowych aerozolu (m.in. stężenie, wielkość cząstek, czas gene-

racji), optymalnych dla celów konkretnej terapii inhalacyjnej. Parametry takiego aero-

zolu muszą być określone na drodze badań teoretycznych i doświadczeń. Podstawowe

SUBSTANCJA LECZNICZA

FORMULACJA

ANALIZA MECHANIZMU DEPOZYCJI CZĄSTEK AEROZOLOWYCH W UKŁADZIE

ODDECHOWYM

OKREŚLENIE WYMAGANEJ JAKOŚCI AEROZOLU

PROJEKT INHALATORA

UŻYCIE SYSTEMU TERAPEUTYCZNEGO

PRZEZ PACJENTA

DEPOZYCJA CZĄSTEK LEKU

EFEKT LECZNICZY


18

znaczenie w tej analizie odgrywa umiejętność rozwiązania zagadnień z zakresu me-

chaniki płynów i dynamiki układów dyspersyjnych, przy uwzględnieniu specyfiki rze-

czywistego systemu, w jakim przebiega proces (tj. układu oddechowego). Ze względu

na złożoność zagadnienia, analiza ilościowa często może być prowadzona jedynie przy

wykorzystaniu metod numerycznych, czyli tzw. podejścia „in silico”. Do przeprowa-

dzenia symulacji komputerowych wymagane są w pierwszej kolejności dane morfome-

tryczne, definiujące parametry geometryczne układu oddechowego, które muszą być

uzupełnione o informacje na temat dynamiki cyklu wdech-wydech (zależność prze-

pływu powietrza od czasu). Dysponując takimi parametrami wejściowymi można

prowadzić obliczenia prowadzące do oszacowania sprawności depozycji wdychanych

cząstek o różnej wielkości i morfologii, a następnie - określić najbardziej pożądane

właściwości aerozolu leczniczego i układu jego generacji (systemu inhalacyjnego).

Dlatego też w pierwszej kolejności zajmiemy się zdefiniowaniem cech geometrycznych

układu oddechowego oraz występujących w nim przepływów gazu.

2.3. Elementy budowy i funkcjonowania układu oddechowego człowieka

Geometria dróg oddechowych w kontekście depozycji wdychanych cząstek

aerozolowych

Z inżynierskiego punktu widzenia drogi oddechowe można potraktować jako spe-

cyficzny układ przewodów („rurociąg”), w którym należy rozwiązać równania ruchu

powietrza wraz z zawieszonymi w nim cząstkami. Struktura geometryczna oraz wy-

miary przewodów tworzących układ oddechowy są więc ważnymi danymi wejścio-

wymi do obliczeń. Jak przedstawiono schematycznie na rysunku 2.5., układ oddecho-

wy składa się z górnych dróg oddechowych (GDO), tworzonych przez kanały po-

wietrzne głowy i szyi (jama ustna i nosowa oraz gardło), oraz z dróg oddechowych

dolnych (DDO), gdzie można wyróżnić fragment drzewa oskrzelowego tworzący tzw.

drogi przewodzące, oraz część oddechową, czyli płuca.

2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTAR

Rys. 2.5. Ogólny zarys budowy dróg oddechowych

na górne (GDO) i dolne drogi oddechowe (DDO).

Płuca są dominującą częścią układu oddechowego.

cm3, podczas gdy objętość GDO wynosi około 50 cm

100 cm3. Drzewo oskrzelowe, którego „pniem” jest tchawica, składa się z wielokrotnie

rozwidlających się gałęzi - przewodów o coraz mniejszych średnicach i długościach.

Każde rozwidlenie daje początek kolejnej generacji dróg oddechowych. Po kilkunastu

takich podziałach (mniej więcej od 16 generacji), na ściankach oskrzelików zaczynają

się pojawiać pęcherzyki płucne, w których przebiega wymiana gazowa.

to na rysunku 2.6.

INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO

19

Ogólny zarys budowy dróg oddechowych ze schematycznym podziałem

na górne (GDO) i dolne drogi oddechowe (DDO).

ominującą częścią układu oddechowego. Mają one objętość 3000-6000

dczas gdy objętość GDO wynosi około 50 cm3, a drzewa oskrzelowego – około

oskrzelowe, którego „pniem” jest tchawica, składa się z wielokrotnie

przewodów o coraz mniejszych średnicach i długościach.

Każde rozwidlenie daje początek kolejnej generacji dróg oddechowych. Po kilkunastu

iej więcej od 16 generacji), na ściankach oskrzelików zaczynają

tórych przebiega wymiana gazowa. Zilustrowano

GDO

DDO


20

Rys. 2.6. Generacje oskrzeli - schemat kolejnych rozwidleń.

W modelach morfometrycznych zakłada się, że drogi przewodzące są utworzone przez

przewody cylindryczne (rurki) o średnicach i długościach jednakowych w danej gene-

racji. Przewody kolejnej generacji przyjmują określoną orientację względem przewo-

du, od którego odchodzą. Stosowane modele mogą być symetryczne lub – bardziej

zbliżone do rzeczywistości – asymetryczne. W klasycznym modelu Weibela [2.5] z ro-

ku 1963 (tabela 2.1) układ oddechowy człowieka zawiera 23 kolejne rozwidlenia

oskrzeli i oskrzelików. Zaletą tego modelu jest możliwość opisu wymiarów przewodów

oddechowych w formie parametrycznej – równania zestawiono w tabeli 2.2. Inne czę-

sto stosowane koncepcje to asymetryczny model Horsfielda i Cumminga [2.6], a także

27-generacyjny model Hansena i Ampayi [2.7] oraz 25-generacyjny model Yeh i Schu-

ma [2.8]. Ten ostatni jest nazywany też modelem TPLM (Typical Path Lung Model).

Wybrane modele są scharakteryzowane w tabelach 2.1-2.4.

Tchawica

Oskrzela główne

gen. 2

gen.

16

gen. 17-19

gen. 0

gen. 1

Oskrzela

Oskrzeliki

oddechowe

Przewody pę-cherzykowe

Woreczki pę-

cherzykowe

gen. 20-22

gen. 23


21

Tabela 2.1. Model morfometryczny Weibela (1963).

Nr gene-racji

Liczba prze-wodów

Dłu-gość [cm]

Śred-nica [cm]

Łączne pole prze-

kroju przewo-

dów w danej

generacji [cm2]

Objętość przewo-

dów wdanej

generacji [cm3]

Skumulowa-na objętość przewodów

[cm3]

Objętość pęcherzyków

płucnych w danej

generacji [cm3]

Skumu-lowana

objętość pęche-rzyków

płucnych [cm3]

0 1 12 1,8 2,54 30,5 30,5 0 0 1 2 4,76 1,22 2,34 11,1 41,7 0 0 2 4 1,9 0,83 2,16 4,1 45,8 0 0 3 8 0,76 0,56 1,97 1,5 47,3 0 0 4 16 1,27 0,45 2,54 3,2 50,5 0 0 5 32 1,07 0,35 3,08 3,3 53,8 0 0 6 64 0,9 0,28 3,94 3,6 57,4 0 0 7 128 0,76 0,23 5,32 4,0 61,4 0 0 8 256 0,64 0,186 6,96 4,5 65,8 0 0 9 512 0,54 0,154 9,54 5,2 71,0 0 0

10 1 024 0,46 0,13 13,59 6,3 77,2 0 0 11 2 048 0,39 0,109 19,11 7,5 84,7 0 0 12 4 096 0,33 0,095 29,03 9,6 94,3 0 0 13 8 192 0,27 0,082 43,26 11,7 106,0 0 0 14 16 384 0,23 0,074 70,46 16,2 122,2 0 0 15 32 768 0,2 0,066 112,11 22,4 144,6 0 0 16 65 536 0,165 0,06 185,30 30,6 175,2 0 0 17 131 072 0,141 0,054 300,18 42,3 217,5 6,3 6,3 18 262 144 0,117 0,05 514,72 60,2 277,7 21 27,3 19 524 288 0,099 0,047 909,61 90,1 367,8 63 90,3 20 1 048 576 0,083 0,045 1 667,69 138,4 506,2 220 310 21 2 097 152 0,07 0,043 3 045,49 213,2 719,4 436 746 22 4 194 304 0,059 0,041 5 537,55 326,7 1 046,1 882 1 628

Tabela 2.2. Równania i stałe pozwalające na wyznaczenie parametrów geometrycznych

przewodów drzewa oskrzelowego w modelu Weibela [2.9].

Generacje: n = 0 - 3 Generacje: n = 4 – 23 Długość przewodu L [cm] � � � · ��

Wartość stałych a =12 b = 0,92 a = 2,5 b = 0,083 Średnica przewodu d [cm] � � � · �� · �� Wartość stałych

a =1,8 b = 0,388 a =1,3 b = -0,293

c = -0,0062 Pole powierzchni przekroju przewodów A [cm2]

� � � · �� · ��

Wartość stałych a = 2,54 b = 0,083

a = 1,32 b = 0,01074 c = 0,01252

Objętość przewodów V [cm3] � � � · �� · �� Wartość stałych

a = 30,5 b = 1,0032 a = 3,3 b =0,01252

c =-0,0626


22

Wartości średnic i długości przewodów dolnych dróg oddechowych są często przeli-

czane względem objętości wdychanego powietrza – zwykle skalowanie takie dotyczy

generacji od nr 3 wzwyż.

Można przytoczyć również zależność [2.9] pozwalającą wyznaczać objętość drze-

wa oskrzelowego w mililitrach jako równą liczbowo masie ciała wyrażonej w funtach,

co można przekształcić do zależności: VDO [cm3] = 2,2 ⋅ M [kg].

Tabela 2.3. Model morfometryczny Hansena i Ampayi (1975).

Nr gene-racji

Liczba przewo-

dów

Dłu-gość [cm]

Śred-nica [cm]

Łączne pole prze-

kroju przewo-dów w danej

generacji [cm2]

Objętość przewo-

dów w danej

generacji [cm3]

Skumulowa-na objętość przewodów

[cm3]

Objętość pęcherzyków

płucnych w danej

generacji [cm3]

Skumulo-wana

objętość pęcherzy-ków płuc-

nych [cm3]

0 1 12 1, 8 2,54 30,5 30,5 0 0 1 2 4,76 1,22 2,34 11,1 41,7 0 0 2 4 1,9 0,83 2,16 4,1 45,8 0 0 3 8 0,76 0,56 1,97 1,5 47,3 0 0 4 16 1,27 0,45 2,54 3,2 50,5 0 0 5 32 1,07 0,35 3,08 3,3 53,8 0 0 6 64 0,9 0,28 3,94 3,6 57,4 0 0 7 128 0,76 0,23 5,32 4,0 61,4 0 0 8 256 0,64 0,186 6,96 4,5 65,8 0 0 9 512 0,54 0,154 9,54 5,2 71,0 0 0

10 1 024 0,46 0,13 13,59 6,3 77,2 0 0 11 2 048 0,35 0,109 19,11 6,7 83,9 0 0 42 4 096 0,3 0,095 29,03 8,7 92,6 0 0 13 8 192 0,25 0,082 43,26 10,8 103,5 0 0 14 16 384 0,21 0,074 70,4 14,8 118,3 0 0 15 23 010 0,12 0,055 55,21 6,6 124,9 0,55 0,6 16 46 020 0,097 0,047 80,52 7,8 132,7 3,53 4,1 17 92 040 0,097 0,047 161,04 15,6 148,3 10,6 14,7 18 184 080 0,088 0,049 340,47 30,0 178,3 13,1 27,8 19 437 190 0,066 0,043 621,14 41,0 219,3 41,2 69 20 1 035 450 0,051 0,041 1 398,71 71,3 290,6 74,9 143,9 21 2 485 080 0,058 0,043 3 676,97 213,3 503,9 170 314,2 22 5 844 540 0,043 0,034 5 406,1 232,5 736,3 311 624,8 23 8 605 740 0,041 0,032 6 874,08 281,8 1 018,2 499 1 123,6 24 8 421 660 0,03 0,026 4 327,34 129,8 1 148,0 709 1 832,7 25 3 359 460 0,028 0,023 1 437,84 40,3 1 188,3 242 2 074,7 26 1 334 580 0,022 0,021 460,09 10,1 1 198,4 107 2 182,1


23

Tabela 2.4. Model morfometryczny TPLM Yeh i Schuma (1980).

Nr gene-racji

Liczba prze-wodów

Dłu-gość [cm]

Śred-nica [cm]

Kąt rozwi-dlenia prze-wdów

[°]

Kąt nachy-lenia

przewodu względem pionu [°]

Łączne pole przekroju

przewodów w danej generacji

[cm2]

Objętość przewo-

dów w danej

generacji [cm3]

Skumulo-wana

objętość przewo-

dów [cm3]

1 1 10 2,01 0 0 3,2 31,7 31,7 2 2 4,35 1,56 33 20 3,8 16,7 48,4 3 4 1,78 1,13 34 31 4 7,1 55,5 4 8 0,965 0,827 22 43 4,3 4,2 56,7 5 16 0,995 0,651 20 39 5,3 5,3 65 6 32 1,01 0,574 18 39 8,3 8,4 73,3 7 64 0,89 0,435 19 40 9,5 8,5 81,8 8 128 0,962 0,373 22 36 14 13,5 95,3 9 256 0,867 0,322 28 39 20,8 18,1 113,3

10 512 0,667 0,257 22 45 26,6 17,7 131,1 11 1 024 0,556 0,198 33 43 31,5 17,5 148,6 12 2 048 0,446 0,156 34 45 39,1 17,5 166 13 4 096 0,359 0,118 37 45 44,8 16,1 182,1 14 8 192 0,275 0,092 39 60 54,5 15,1 197,1 15 16 384 0,212 0,073 39 60 68,6 14,5 211,6 16 32 768 0,168 0,060 51 60 92,6 15,6 227,2 17 65 536 0,134 0,054 46 60 150 20 247 18 131 072 0,120 0,050 45 60 260 31 278 19 262 144 0,092 0,047 45 60 455 42 320 20 524 288 0,080 0,045 45 60 830 67 387 21 1 048 567 0,070 0,044 45 60 1 600 110 498 22 2 097 152 0,063 0,044 45 60 3 190 200 699 23 4 194 304 0,057 0,043 45 60 6 090 350 1 046 24 8 388 608 0,053 0,043 45 60 12 180 645 1 692 25 300 000 000 0,025 0,030 45 60 - 3 870 5 564

Oprócz ujęcia deterministycznego, w myśl którego parametry liczbowe charakteryzu-

jące wymiary i kąty ułożenia przewodów w danej generacji są stałe, stosowane jest

również podejście stochastyczne, w którym rozkład wartości odpowiednich parame-

trów liczbowych opisywany jest przez założone funkcje gęstości rozkładu prawdopo-

dobieństwa [2.10]. Liczba generacji może być wówczas inna od proponowanych w

modelach deterministycznych. W analizach topologii drzewa oskrzelowego próbuje się

również do jej opisu zastosować prawa skalowania i pojęcia geometrii fraktalnej,

wskazując na elementy samopodobieństwa, na które zwrócił uwagę w swojej mono-

grafii Mandelbrot [2.11].

Biorąc pod uwagę zaproponowane koncepcje geometrii układu oddechowego,

łączną liczbę przewodów oddechowych i pęcherzyków płucnych można oszacować

jako przekraczającą 8 milionów (w modelu Weibela: 223 – por. tabela 2.1). W kontek-

ście rozważań nad obliczeniami sprawności depozycji wdychanych cząstek oznacza to,


24

że nie ma praktycznych możliwości opracowania pełnej siatki numerycznej, a następ-

nie rozwiązania równań przepływu i ruchu cząstek dla takiej geometrii. Obliczenia

próbuje się w tym przypadku prowadzić po rozbiciu układu oddechowego na mniejsze

podsystemy. Należy przy tym uznać, że z punktu widzenia skuteczności leczenia pre-

cyzyjna informacja o miejscu depozycji cząstki leku jest mniej istotna od umiejętności

oszacowania oczekiwanej sprawności depozycji regionalnej dla populacji cząstek o

danym zakresie wymiarowym i określonych właściwościach. Pod pojęciem „spraw-

ność” rozumiane jest tutaj prawdopodobieństwo depozycji wdychanych cząstek, gdyż,

jak można się spodziewać, przy tak złożonej strukturze geometrycznej oraz wielu po-

mijanych w modelach obliczeniowych, a trudnych do przewidzenia, specyficznych ce-

chach układu (m.in. międzyosobnicze różnice geometrii dróg oddechowych, różny

rytm i głębokość oddechu) trudno spodziewać się możliwości jednoznacznego okre-

ślenia uniwersalnych wartości liczbowych.

Używając pojęcia depozycji regionalnej w układzie oddechowym zwykle rozumie

się podział na:

a) depozycję łączną w obrębie górnych lub dolnych dróg oddechowych (GDO lub

DDO),

b) w obszarze DDO – na depozycję w części centralnej (C: głównie duże oskrzela) i

obwodowej (czyli peryferyjnej – P, tj. drobne oskrzela i część oddechowa) albo na

depozycję oskrzelową i płucną.

Do ilościowej oceny wprowadza się m.in. indeks penetracji, zdefiniowany jako sto-

sunek mas leku zdeponowanych w części obwodowej i centralnej: P/C. Podejmowane

są również próby przewidywania sprawności depozycji w poszczególnych genera-

cjach, oparte głównie o oszacowanie sprawności konkretnych mechanizmów depozycji

z uwzględnieniem średnich czasów przebywania oraz średniej prędkości cząstek aero-

zolu przepływającego przez daną generację, przy wykorzystaniu danych z modeli mor-

fometrycznych. Przykładowe wyniki takich obliczeń zaprezentowano na rysunku 2.7.

Problemy, jakie pojawiają się w chwili konstruowania modelu obliczeniowego depozy-

cji wynikają dodatkowo z faktu, że wdychane cząstki są zwykle polidyspersyjne, cza-

sem niekuliste oraz, że mogą zmieniać swój rozmiar w czasie przepływu przez drogi

oddechowe, np. na skutek pęcznienia pod wpływem wilgoci, koagulacji lub de-

agregacji. Rzeczywisty przepływ powietrza jest zaś silnie zmienny, przy czym w trak-

cie cyklu oddechowego zmianie ulegają jego wartość i kierunek (wdech-wydech). Z

przyczyn praktycznych, tj. czasu wymaganego na wykonanie obliczeń, modele depozy-


25

cji są więc często upraszczane do przypadku rozważającego przepływ cząstek kuli-

stych, monodyspersyjnych, stabilnych pod względem rozmiaru i poruszających się w

powietrzu o stałej wartości strumienia objętościowego (por. rozdział 2.4). Wyniki uzy-

skane przy zastosowaniu modelowania przy tak silnych założeniach upraszczających

jednak często odbiegają od uzyskiwanych w warunkach bardziej zbliżonych do rze-

czywistości, co wykazano ostatnio w serii prac wykonanych na WIChiP PW [2.12-2.16].

Rys.2.7. Rozkład depozycji w poszczególnych generacjach układu oddechowego

dla cząstek aerozolowych o dwóch rozmiarach (objętość spoczynkowa 1 dm3,

czas trwania cyklu: 4 s. Na podstawie wyników Hofmanna [2.17].

Szczegółowa analiza struktury przepływu oraz depozycji cząstek jest zwykle zawężana

do tych regionów układu oddechowego, których geometria jest stosunkowo łatwa do

określenia (np. obszar górnych dróg oddechowych lub kilku wybranych rozwidleń

oskrzeli), choć trzeba pamiętać, że może w niej występować duże zróżnicowanie mię-

dzyosobnicze. Analizę taką można prowadzić w dokładny sposób zarówno modelując

proces matematycznie (tzw. podejście in silico), jak i doświadczalnie, stosując anato-

miczne odlewy dróg oddechowych (ujęcie in vitro lub inaczej: ex vivo). Informacje uzy-

skane z badań depozycji w górnych drogach oddechowych pozwalają pośrednio okre-

ślić ilość aerozolu penetrującego do drzewa oskrzelowego, a więc do najważniejszego

10 nm 1 µm

Oznaczenie generacji

Spra

wn

ość

dep

ozyc

ji


26

obszaru z punktu widzenia aerozoloterapii. Depozycja w dolnych drogach oddecho-

wych jest zwykle modelowana w sposób bardziej uproszczony, tj. jako depozycja re-

gionalna. Wybrane aspekty metodyki obliczeń ruchu cząstek w układzie oddechowym

przedstawiono w kolejnych podrozdziałach.

Charakterystyka przepływów w cyklu oddechowym

Cykl oddechowy charakteryzuje się zmiennością wartości oraz kierunku przepły-

wu powietrza. Typowy przebieg cyklu oddechowego zilustrowano na rysunku 2.8.

Rys. 2.8. Dynamika przepływu powietrza w trakcie cyklu oddechowego.

Na podstawie pracy [2.16].

Ilościowo proces oddychania jest charakteryzowany przez szereg parametrów.

Jednym z nich jest częstość oddechowa BR (ang. breathing rate, breathing frequency),

która u dorosłego w warunkach spoczynkowych wynosi około 12-15 min-1 (0,2 – 0,25

Hz). Drugą ważną wielkością jest objętość spoczynkowa VT (ang. tidal volume), czyli

objętość powietrza wymieniana w czasie jednego spokojnego cyklu oddechowego. Jest

ona równa około 0,5 dm3. Na podstawie tych wielkości można oszacować tzw. wenty-

lację minutową:

�� · � (2.2)

Czas

Strumień objętościowy powietrza

faza

wdechu

faza

wydechu

0


27

czyli strumień powietrza wymienionego podczas jednej minuty przy takim trybie od-

dychania: �� 6-7,5 dm3. Cykl oddechowy dzieli się na wdech trwający 43,5% czasu

cyklu (typowo: 2,175 s), wydech trwający 51,5% cyklu (tj. 2, 575 s) i pauzę, stanowiącą

5% (tj. 0,25 s).

Dynamika wymiany powietrza ulega zmianie podczas wysiłku oraz w stanach

chorobowych. Podstawowym testem wydolności oddechowej pacjenta jest badanie

spirometryczne. Polega ono na wykonaniu przez pacjenta ćwiczenia oddechowego, w

którym po kilku normalnych oddechach (oddychanie spoczynkowe) pacjent bierze

nasilony wdech, a następnie możliwie szybko wydycha powietrze z płuc. Typowy za-

pis pomiaru, zwany spirogramem, przedstawiono na rysunku 2.9, zaś zastosowane w

nim skróty wyjaśniono w tabeli 2.5.

Rys. 2.9. Spirogram – wynik badania spirometrycznego.

Wybrane objętości/pojemności oddechowe osób dorosłych można obliczać z ko-

relacji uwzględniających wzrost i wiek:

�!� � �" � �� (2.3)

gdzie: H – wzrost w m, A – wiek w latach. Parametry liczbowe do zastosowania w rów-

naniu (2.3) zestawiono w tabeli 2.6.

Objętość

Czas

TLC VC

VT

RV

IC

FRC

ERV

IRV


28

Tabela 2.5. Objętości i pojemności płuc odczytywane ze spirogramu.

Skrót i nazwa angielska

Nazwa polska Znaczenie Przeciętna wartość

Mężczy-zna

Kobieta

VT

tidal volume

Objętość spo-czynkowa

Objętość powietrza wdychane-go/wydychanego w czasie cyklu

oddechowego

500 ml 390 ml

TLC

total lung

capacity

Całkowita po-jemność płuc

Objętość powietrza zawarta w płucach po maksymalnym wde-

chu

6000 ml 4700 ml

VC

vital capacity

Pojemność życiowa

Objętość powietrza, która może być wypchnięta z płuc po mak-

symalnym wdechu

4600 ml 3700 ml

RV

residual volume

Objętość zale-gająca

Objętość powietrza pozostają-cego w płucach po maksymal-

nym wydechu

1200 ml 930 ml

ERV

expiratory rese-

rve volume

Wydechowa objętość zapa-

sowa

Objętość, o którą może się jesz-cze zmniejszyć objętość płuc po

spokojnym wydechu

1200 ml 930 ml

IRV

inspiratory

reserve volume

Wdechowa objętość zapa-

sowa

Objętość, o którą może się jesz-cze powiększyć objętość płuc po

spokojnym wdechu

3000 ml 2300 ml

FRC

functional resi-

dual

capacity

Czynnościowa pojemność zalegająca

Objętość powietrza zawarta w płucach po zakończeniu spo-

kojnego wdechu

2400 ml 1900 ml

IC

inspiratory

capacity

Pojemność wdechowa

Maksymalna objętość powietrza jaka może być zaaspirowana do płuc z pozycji spokojnego wy-

dechu

3500 ml 2700 ml

Tabela 2.6. Wartości parametrów do równania korelacyjnego (2.3).

Funkcja VOL [dm3]

a b c Odchylenie stan-dardowe

VC Mężczyzna 5,76 -0,026 -4,34 0,61 Kobieta 4,43 -0,026 -2,89 0,43

FRC Mężczyzna 2,34 0,0009 -1,09 0,60 Kobieta 2,24 0,001 -1 0,50

TLC Mężczyzna 7,99 0 -7,08 0,70 Kobieta 6,60 0 -5,79 0,50


29

Spirometria umożliwia ocenę funkcji oddechowej pacjenta, będącej w pierwszej

kolejności pochodną kondycji zdrowotnej płuc. Ważnym wskaźnikiem jest wartość

FEV1 (tzw. pierwszosekundowa natężona objętość wydechowa), która pozwala na jed-

noznaczne odróżnienie schorzeń obturacyjnych, tj. związanych ze zwężeniem lub za-

blokowaniem dróg oddechowych (np. astma, POChP, rozedma), a restrykcyjnymi, tj.

związanymi z utratą własności elastycznych tkanki (np. zwłóknienie płuc). Przykład

przyporządkowania FEV1 poszczególnym schorzeniom ilustruje rysunku 2.10. FVC

oznacza tu natężoną pojemność życiową (forced vital capacity).

Rys. 2.10. Zależności FEV1 i FVC dla pacjenta zdrowego (NOR), z obturacyjną chorobą dróg

oddechowych (OBT) i chorobą restrykcyjną (RES). Na podstawie pracy Moskala [2.16].

Ważnym kryterium oceny funkcji oddechowej jest również tzw. współczynnik

Tiffeneau zdefiniowany jako:

Ti � %�&'&( · 100% (2.4)

a więc wyrażający udział natężonej objętości pierwszosekundowej w całkowitej po-

jemności życiowej. Przyjmuje się, że wartość Ti<70% jest wskazaniem choroby obtu-

racyjnej płuc. W oparciu o spirometrię można określić przebiegi zależności objętość-

przepływ powietrza (rysunek 2.11), które również są wykorzystywane w ocenie stanu

zdrowia pacjenta. Dane te ewidentnie pokazują, że przepływ powietrza w drogach

oddechowych jest silnie skorelowany ze stanem zdrowia, co bez wątpienia powinno

być uwzględnione w analizie technicznych uwarunkowań inhalacyjnego dostarczania

leków aerozolowych. W kolejnym podrozdziale zajmiemy się analizą przepływu aero-

zolu i czynnikami odpowiedzialnymi za depozycję cząstek w układzie oddechowym.

Objętość

Czas

NOR OBT RES

1 s 1 s 1 s

FEV1 FEV1 FEV1

FVC

FVC FVC

Czas Czas


30

Rys.2.11. Porównanie zależności objętość-strumień objętości (przepływ) dla pacjenta zdrowego

(ZD) i z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Na podstawie pracy [2.16].

2.4. Dynamika wdychanego aerozolu w układzie oddechowym człowieka

Warunkiem przeprowadzenia oceny skuteczności aerozoloterapii, jak i sformuło-

wania zaleceń do projektowania inhalatorów, jest poprawne zrozumienie, a następnie

opracowanie opisu ilościowego przebiegu zjawisk fizycznych towarzyszących prze-

pływowi wdychanego aerozolu przez drogi oddechowe. Opis taki musi opierać się więc

na zastosowaniu praw dynamiki przepływu gazu wraz z zawieszonym w nim cząstka-

mi, w odniesieniu do szczególnego układu przewodów tworzonego przez układ odde-

chowy.

W rozważaniach dotyczących modelowania przepływu aerozolu w układzie odde-

chowym stosowane są dwie koncepcje znane z mechaniki płynów. Najczęściej stoso-

wanym podejściem jest ujęcie Lagrange’a, w którym śledzi się trajektorię ruchu indy-

widualnych cząstek aerozolowych, a więc określa się historię zmian ich położenia i

prędkości. Depozycją cząstek aerozolowych w układzie oddechowym rządzą te same

Strumień objętościowy powietrza

Objętość płuc

wdech

wydech

ZD

POChP


31

prawa fizyczne, co w innych procesach szeroko rozważanych w technice. Dlatego po-

szerzenia informacji na ten temat mogą dostarczyć opracowania z zakresu odpylania

gazów, a w szczególności - filtracji powietrza [np. 2.18]. Przemieszczenie cząstek w

fazie gazowej wynika z faktu, że podlegają one działaniu mechanizmów determini-

stycznych, związanych z występowaniem m.in. siły ciężkości czy oddziaływań elektro-

statycznych, lecz także ze stochastycznego (losowego) ruchu cząstek jako efektu dyfu-

zji brownowskiej, czyli oddziaływania cząstek z molekułami gazu. Każde przemiesz-

czenie cząstki jest wypadkową jej interakcji z powietrzem, które jest gazem lepkim.

Analiza dynamiki elementu układu rozproszonego w ujęciu Lagrange’a sprowadza się

więc do rozwiązania równania ruchu cząstki o zdefiniowanych własnościach fizycz-

nych, tj. zastosowania drugiego prawa dynamiki Newtona:

+, -./-0 � ∑ 2 (2.5)

gdzie +, oznacza masę cząstki, t – czas, ./ – wektor jej prędkości, zaś na sumę sił dzia-

łających na cząstkę ∑ 2 w ogólności składają się: siły jej oddziaływania z płynem (opo-

ru ośrodka) FR, siła pozorna związana przyspieszeniem objętości płynu przez cząstkę

(ang. virtual added mass) FV, siły wznoszące (w tym siły Magnusa i Saffmana związane

z rotacją cząstki i gradientem naprężeń ścinających wokół cząstki) FL oraz zewnętrzne

siły masowe (grawitacja, oddziaływania elektrostatyczne, magnetyczne, itd.) FE. W

takim ogólnym ujęciu równanie (2.5) nosi nazwę równania Basseta-Boussinesqa-

Oseena (BBO). W przypadku układów aerozolowych w równaniu tym można zanie-

dbać człony FV i FL, należy jednak dodatkowo uwzględnić wspomniane niedetermini-

styczne mechanizmy przemieszczenia się cząstek submikronowych będące skutkiem

dyfuzji brownowskiej. Po wprowadzeniu dodatkowego członu FB modelującego sto-

chastyczną siłę masową, równanie dynamiki ruchu cząstki aerozolowej uzyskuje wów-

czas postać:

+, -./-0 � 23 � 24 � 25 (2.6)

określaną mianem równania Langevina. W ujęciu Lagrange’a analizy ruchu cząstek

aerozolowych często stosowane przybliżenie znane jako „one-way coupling” (sprzęże-

nie jednokierunkowe), w myśl którego równania przepływu gazu można rozwiązać

niezależnie od obecności w nim fazy rozproszonej. Przyjmuje się zatem, że obecność

cząstek nie zaburza przepływu fazy gazowej, co jest uzasadnione przy założeniu ni-

skiego stężenia aerozolu. W uzyskanym z rozwiązań polu przepływu gazu, przy zało-


32

żeniu quasi-stacjonarności tego pola, śledzi się wówczas ruch każdej cząstki aerozolo-

wej, analizując oddziaływania wywierane na nią przez otaczający gaz i ścianki prze-

wodów. Po wyznaczeniu trajektorii śledzonej cząstki, uzyskuje się informację o tym,

czy zbliżyła się ona do powierzchni przewodu na odległość skutkującą wydzieleniem

się cząstki z płynu. Względny udział poszczególnych sił wymienionych w równaniu

Langevina (2.6) zależy od własności cząstki aerozolowej, głównie jej wielkości i gęsto-

ści. Na rysunku 2.12 zaprezentowano schematycznie trzy dominujące mechanizmy

wydzielania cząstek w układzie oddechowym. Ze względu na wilgotną powierzchnię

dróg oddechowych, a więc brak możliwości jej trwałej elektryzacji, w depozycji odde-

chowej zaniedbuje się efekty elektrostatyczne. Zwykle pomija się również mechanizm

tzw. bezpośredniego zaczepienia (wychwytu), który ma znaczenie dla cząstek wydłu-

żonych (igły, włókna), na ogół nie spotykanych w zagadnieniach aerozoloterapii.

Rys. 2.12. Główne mechanizmy depozycji cząstek w układzie oddechowym:

B – bezwładność (mechanizm inercyjny), D – dyfuzja (ruchy Browna),

G – grawitacja (opadanie pod wpływem siły ciężkości).

W drugim sposobie podejścia do modelowania dynamiki aerozolu - tzw. ujęciu Eu-

lera - analizuje się dynamikę układu dwufazowego, rozwiązując równanie przepływu

płynu wraz z równaniem transportu masy fazy rozproszonej. To ostatnie równanie,

zwane też równaniem dyfuzji-konwekcji (czasem: dyfuzji-adwekcji), ma postać:

6760 � . · 8� � 98:� � � � 0 (2.7)

D B

G


33

gdzie n oznacza stężenie liczbowe cząstek, D – współczynnik dyfuzji brownowskiej, zaś

R – szybkość zaniku cząstek z układu w wyniku depozycji, koagulacji, itp. Wektor

prędkości płynu oznaczono przez .. Przedstawione ujęcie pozwala na analizę zacho-

wania się zawieszonych cząstek lub kropel z uwzględnieniem wzajemnego oddziały-

wania (zderzenia), mogącego prowadzić do zmiany ich rozmiaru. Problem taki należy

rozwiązywać stosując osobne bilanse populacji dla cząstek z różnych klas rozmiarów,

uwzględniając odpowiednie funkcje opisujące szybkość rozpadu lub koagulacji cząstek

z poszczególnych klas.

Jak już wspomniano, w praktyce analizy układów aerozolowych w aspekcie me-

dycznym, najczęstszym podejściem jest analiza trajektorii ruchu pojedynczej cząstki o

zadanym rozmiarze, kształcie i gęstości, przy czym zwykle rozważa się cząstki kuliste

jako najbardziej reprezentatywne dla aerozoli leków wziewnych, a jednocześnie naj-

prostsze do opisu. Elementy matematycznego ujęcia problemu przepływu i depozycji

wdychanych cząstek będą przedmiotem kolejnych podrozdziałów.

Analiza przepływu powietrza i aerozolu w drogach oddechowych

Określenie pola przepływu w układzie oddechowym człowieka polega na rozwią-

zaniu równania ciągłości i bilansu pędu (równania Naviera-Stokesa), które mają po-

stać:

8 · . � 0 (2.8)

; <.<0 � �8� � =8:> � ? (2.9)

gdzie p – oznacza ciśnienie, . – wektor prędkości powietrza, ; – jego gęstość, = – lep-

kość dynamiczną. Symbolu <

<0 użyto dla oznaczenia pochodnej substancjalnej (wę-

drownej), zaś przez f oznaczono wektor sił masowych. W równaniach (2.8) i (2.9) za-

łożono nieściśliwość i niutonowskie właściwości powietrza. Jak wiadomo, rozwiązanie

układu równań (2.8)-(2.9), poza przypadkami przepływu laminarnego w prostych

układach geometrycznych i dla szczególnych warunków brzegowych, jest możliwe

jedynie metodami numerycznymi. W ostatnich latach metodyka rozwiązywania rów-


34

nań przepływu została uproszczona dzięki możliwości zastosowania komercyjnych

programów obliczeniowej mechaniki płynów (CFD – computational fluid dynamics).

Należy jednak w tym miejscu zastrzec, że w odniesieniu do układu oddechowego do-

kładne rozwiązanie pola przepływu gazu jest możliwe jedynie w odniesieniu do ogra-

niczonych części tego układu, np. dla górnych dróg oddechowych lub kilku następują-

cych po sobie generacji rozwidleń oskrzeli. Wynika to m.in. z faktu, że do wykonania

symulacji numerycznych przy wykorzystaniu CFD wymagane jest stworzenie zopty-

malizowanej trójwymiarowej siatki obliczeniowej poprawnie odwzorującej geometrię

struktury, w której mają być wykonane obliczenia. Biorąc pod uwagę skomplikowaną

budowę dróg oddechowych i wykładniczo wzrastającą liczbę przewodów w kolejnych

generacjach drzewa oskrzelowego (por. tabele 2.1-2.4), istnieje więc praktyczne ogra-

niczenie zastosowania tej techniki obliczeniowej. Pomimo wzrastającej mocy oblicze-

niowej komputerów, czas obliczeń prowadzących do określenia pól prędkości w wy-

branych częściach układu oddechowego oraz przemieszczenia się w nich cząstek aero-

zolowych pozostaje stosunkowo długi, dlatego też symulacje takie często były prowa-

dzone przy założeniu stałej wartości strumienia objętościowego powietrza, wynikają-

cej z tempa wentylacji [m.in. 2.19 – 2.22.]. Choć podejście takie jest nadal spotykane w

literaturze przedmiotu [np. 2.23], trudno nie oprzeć się wrażeniu, że stanowi ono dra-

styczne uproszczenie sytuacji fizjologicznej. Dla takich warunków można jednak spró-

bować oszacować wartości średniej prędkości powietrza @A oraz liczby Reynoldsa

( Re � DE-EFG , gdzie do – średnica przewodu oddechowego), w wybranych generacjach

modelu morfometrycznego. Dane takie dla modelu TPLM zestawiono w tabeli 2.7.

Tabela 2.7. Szacunkowe uśrednione parametry przepływu powietrza w wybranych generacjach

dróg oddechowych modelu TPLM przy oddychaniu spoczynkowym (VT = 500 ml, BR = 12 min-1).

Numer generacji Średnia prędkość [m/s] Liczba Rey-noldsa

0 (Tchawica) 0,312 392 5 0,19 77

10 0,038 6 24 8,2 10-5 0,006

Jak łatwo zauważyć, w myśl poczynionych założeń, przepływ powietrza w prze-

ważającej części drzewa oskrzelowego przeciętnie powinien mieć charakter laminar-

ny. Należy jednak mieć na uwadze, że klasyczne założenie utraty stabilności przepływu


35

laminarnego przy liczbach Reynoldsa przekraczających wartość 2100-2300 ma zasto-

sowanie do długich przewodów, w układzie oddechowym mamy zaś do czynienia z

częstymi bifurkacjami, powodującymi rozdział strumienia i zakrzywienie toru prze-

pływu gazu. Dlatego do oceny stabilności przepływu w takim przypadku bardziej uza-

sadnione może być zastosowanie liczby Deana zdefiniowanej jako:

De � ReI -E:JK (2.10)

gdzie rc oznacza promień krzywizny toru ruchu płynu. Można pokazać, że w kanałach

za bifurkacją powinny tworzyć się tzw. przepływy wtórne, tj. wiry wynikające z faktu,

że elementy płynu w osi przewodu mają większy pęd niż te w pobliżu ściany, co powo-

duje różne oddziaływania bezwładnościowe, Rysunek 2.13. Wykazano, że stabilne

zawirowania w zakresie laminarnym występują do przekroczenia krytycznej wartości

liczby Deana Dekr = 956.

Rys. 2.13. Ilustracja przepływów wtórnych (zawirowań) w obszarze bifurkacji oskrzeli

podczas wdechu [A. Moskal – informacja własna].

Jak już podkreślono, stosowane założenia przepływu ze stałą wartością strumie-

nia objętościowego gazu znacząco upraszczają obraz zjawisk przebiegających w ukła-

dzie rzeczywistym, gdzie mamy do czynienia z przepływem silnie zmiennym w czasie

(wdech-pauza-wydech). Zakres przepływu w układach z przepływem zmiennym pró-

buje się oceniać na podstawie wartości liczby Womersley’a, wyrażającą względny

wpływ nieustaloności przepływu w relacji do tłumiących je efektów lepkościowych:

A

A

Przekrój A-A


36

Wo � �AINO (2.11)

gdzie f jest częstością oddechową (wyrażoną w [Hz]: f =BR/60), zaś P - lepkością kine-

matyczną powietrza. Przyjmuje się, że niestabilności przepływu mogą powstawać, gdy

Wo>1. Dla średnich prędkości przepływu powietrza wyliczono, że w tchawicy wartość

liczby Womersley’a wynosi około 2, zaś w pęcherzykach płucnych: Wo ≈ 0,02. Wiado-

mo jednak, że chwilowe prędkości przepływu w trakcie trwania cyklu oddechowego

mogą być wyższe, stąd w pierwszych generacjach drzewa oskrzelowego można spo-

dziewać się przepływów tracących stabilność, co będzie w istotny sposób wpływało na

dynamikę cząstek aerozolowych. Dlatego też w ostatnich latach coraz częściej podej-

mowane są próby określenia czasowo-przestrzennych pól przepływu powietrza w

wydzielonych obszarach układu oddechowego dla quasi-rzeczywistego cyklu odde-

chowego [m.in. 2.12-2.15]. W tym celu rozwiązywane jest równanie Naviera-Stokesa

(2.9) z niezerującym się członem akumulacji pędu, co w przypadku symulacji CFD

sprowadza się do dyskretyzacji czasowej równania z możliwie krótkim krokiem, a na-

stępnie iteracyjnym przechodzeniu do kolejnego kroku czasowego po scałkowaniu

równań (2.8)-(2.9) w całej domenie obliczeniowej przy warunkach brzegowych obo-

wiązujących w danej chwili procesu (założenie quasi-stacjonarności). Przy małym

kroku czasowym całkowania wykonywanego na siatce obliczeniowej zbudowanej z co

najmniej kilkuset tysięcy elementów, czas prowadzenia symulacji znacząco się wydłu-

ża w porównaniu z całkowaniem problemu sformułowanego dla warunków ustalo-

nych. Dodatkowa trudność jest spowodowana zmianami charakteru przepływu np. w

górnych drogach oddechowych, od laminarnego we wstępnych i końcowych fazach

wdechu (lub wydechu), do przepływów przejściowych i burzliwych w fazach szczyto-

wych. Wymaga to przyjęcia adekwatnych modeli obliczeniowych dla poszczególnych

faz cyklu. Wyniki uzyskane z takich symulacji wskazują na specyficzne efekty dyna-

miczne, które umykają analizom prowadzonym dla warunków ustalonych, a istotnie

wpływają na rozkład depozycji wdychanych cząstek aerozolowych [2.16]. Istotnym

problemem w prowadzaniu obliczeń symulacyjnych jest dobór warunków brzegowych

dla równania ruchu płynu w obszarze odwzorowującym wybrany wycinek układu

oddechowego. Często stosowane jest założenie zadanego profilu prędkości na wlocie

do generacji oskrzeli: płaskiego (przepływ tłokowy) lub parabolicznego (rozwinięty

przepływ laminarny). Należy stwierdzić, że są to warunki całkowicie nieuzasadnione,

gdyż jak pokazują wyniki nawet tych samych symulacji, profil prędkości powietrza

opuszczającego generację jest silnie zaburzony i niesymetryczny. Poprawnie sformu-


37

łowane warunki brzegowe powinny więc raczej wynikać z uwzględnienia faktycznej

siły napędowej wywołującej przepływ w drogach oddechowych, tj. różnicy ciśnień

spowodowanej rozprężaniem lub kurczeniem się przestrzeni powietrznej płuc. O ile

jednak łatwo jest nałożyć warunek stałego ciśnienia (zwykle - równego ciśnieniu at-

mosferycznemu) na wlocie do układu oddechowego, czyli na poziomie ust lub otwo-

rów nosowych, o tyle dokładna informacja na temat wartości podciśnienia na poziomie

różnych generacji drzewa oskrzelowego nie jest znana.

W niniejszym podrozdziale zasygnalizowano możliwości prowadzenia symulacji

numerycznych dynamiki aerozolu w obszarze dróg oddechowych, wskazując jedno-

cześnie na ich aktualne ograniczenia. Więcej informacji na temat różnorodnych zasto-

sowań technik CFD do modelowania przepływów płynów czytelnik znajdzie w książce

Jaworskiego [2.24], zaś dyskusji wybranych aspektów zastosowania symulacji tego

typu w odniesieniu do depozycji cząstek w układzie oddechowym jest poświęcona

monografia Moskala [2.16].

Elementy dynamiki ruchu cząstki zawieszonej w powietrzu

We wcześniejszych partiach rozdziału 2 wstępnie zdefiniowano czynniki wpływa-

jące na ruch cząstek aerozolowych. W tym miejscu bardziej szczegółowo omówimy

podstawowe zależności rządzące ruchem cząstek w gazach.

Przywołując ogólne równanie dynamiki ruchu cząstki (2.5) ograniczymy nasze

rozważania jedynie do dwóch sił: grawitacji �+,Q� i oporu �23�, działających na

cząstkę kulistą o średnicy �,. Ze względu na znaczną różnicę (trzy rzędy wielkości)

gęstości materiału cząstki aerozolowej, ;,, i powietrza, ;, można zaniedbać siłę wypo-

ru. Otrzymamy wówczas wyrażenie na przyspieszenie cząstki w postaci:

-./-0 � Q � RSFT-T� 23 (2.12)

Wartość siły oporu ośrodka, skierowanej przeciwnie do kierunku ruchu cząstki, można

wyrazić przy zastosowaniu współczynnika oporu Λ:

UV � Λ FDXY: � (2.13)


38

gdzie @Z jest wartością prędkości względnej cząstka-gaz:

.[ � ./ � . (2.14)

(. oznacza prędkość gazu niezaburzoną przez obecność cząstki, tzw. „free-stream velo-

city”), zaś �, jest powierzchnią projekcyjną cząstki, czyli w rozważanym przypadku ma

wartość:

�, � S-TY\ (2.15)

Współczynnik oporu Λ jest funkcją liczby Reynoldsa zdefiniowanej tutaj następująco:

Re] � DX-TFG (2.16)

gdzie ; jest gęstością, zaś = - lepkością dynamiczną gazu.

Dla małych wartości �, (ale znacznie większych od średniej drogi swobodnej czą-

steczek gazu ^) i niskich wartości liczby Reynoldsa (Re<<1) współczynnik oporów

wyraża się wzorem:

Λ � :\_`a (2.17)

i wówczas wartość siły oporu ruchu cząstki w gazie można wyrazić równaniem zna-

nym jako prawo Stokesa:

UV � 3c�,=@Z (2.18)

W nieruchomym ośrodku @Z � @, i wówczas otrzymujemy dla warunków ustalonych

(-./-0 � 0) dobrze znane wyrażenie na prędkość opadania swobodnego cząstki kulistej

w tzw. zakresie Stokesa (opadanie laminarne, Re]<<1):

@d0 � FT-TYe�fG (2.19)

W sytuacji, gdy wielkość cząstki, a więc i liczba Reynoldsa przyjmuje nieco wyższe

wartości współczynnik oporu ruchu cząstki można wyrazić zmodyfikowaną postacią

równania (2.17):


39

Λ � :\_` �1 � 0,15Re]�,Rfi� (2.20)

Przy jeszcze wyższych wartościach średnicy cząstki mamy do czynienia z opadaniem w

zakresie przejściowym (Allena) lub burzliwym (Newtona). Przy inaczej wyrażonym

wówczas współczynniku oporu, równanie na prędkość opadania swobodnego cząstki

przyjmuje postać różną od równania (2.19). Zależności te można znaleźć m.in. w pod-

ręcznikach z zakresu inżynierii procesowej [np. 2.25]. W odniesieniu do cząstek inha-

lacyjnych opadających w powietrzu ograniczymy się tylko do analizy zakresu Stokesa.

Bardzo małe cząstki aerozolowe podlegają zjawisku tzw. poślizgu, gdyż ich roz-

miar zaczyna być zbliżony do średniej drogi swobodnej molekuł gazu. Płyn, w którym

są zawieszone, traci w stosunku do nich właściwości ośrodka ciągłego, przez co cząstki

takie opadają szybciej niż wynikałoby to z prawa Stokesa (równanie 2.19). Efekt ten

uwzględnia się przez wprowadzenie empirycznej poprawki Cunninghama jk do wzoru

na współczynnik oporu:

Λ � �(K

:\_`a (2.21)

Współczynnik Cunninghama (poślizgu) jk można wyznaczyć [2.26] z równania:

jk � 1 � l-T m2,34 � 1,05 �� o�0,39 -Tl qr (2.22)

które dla cząstek większych od 0,1 µm jest przybliżane przez:

jk � 1 � 2,5 l-T (2.23)

wskutek czego:

@d0 � jk FT-TYe�fG (2.24)

Średnia droga swobodna cząsteczek powietrza ^ wynosi w temperaturze pokojo-

wej 67 nm, zaś w temperaturze ciała ludzkiego: 72 nm. Z równania (2.23) wynika, że

dla cząstek 100 nm współczynnik Cunninghama w temperaturze fizjologicznej wynosi

około 2,8, by dla cząstek o średnicy 1 µm spaść do wartości bliskiej jedności (dokład-

nie: 1,18).


40

W przypadku kropel opadających w gazie należałoby również uwzględnić ich we-

wnętrzną cyrkulację, powodującą niewielki spadek wartości siły oporu (poprawka

Rybczyńskiego-Hadamarda), jednak dla układu woda-powietrze poprawka ta nie wno-

si więcej niż 1% różnicy w wyniku, więc z powodzeniem można ją zaniedbać.

Dla stężonych aerozoli trzeba uwzględnić poprawkę na tzw. opadanie zakłócone,

sprawiające, że opadają one wolniej niż cząstka opadająca swobodnie. W tej sytuacji, w

zakresie laminarnym, Rep<<1, siłę oporu ośrodka można wyrazić jako funkcję porowa-

tości układu s (stosunku objętości gazu do objętości aerozolu):

UV � 3c�,=@Zstu,i (2.25)

W stężeniach typowo spotykanych w aerozolach inhalacyjnych poprawka ta nie ma

jednak znaczenia.

Korzystając z wyrażenia na współczynnik oporu ośrodka (2.21), rozważane rów-

nanie ruchu cząstki w płynie (2.12) można więc przekształcić do postaci:

-./-0 � Q � �fG(KFT-TY .[ (2.26)

czyli:

-./-0 � Q � �vw .[ (2.27)

gdzie przez xV oznaczono tzw. czas relaksacji cząstki aerozolowej:

xV � (KFT-TY�fG (2.28)

Jest to czas, po jakim prędkość początkowo nieruchomej cząstki wprowadzonej do

strumienia przepływającego płynu zrówna się z jego prędkością. Sens xV można też

zdefiniować w równoważny sposób, jako czas, po którym cząstka wprowadzona do

nieruchomego ośrodka, wytraci prędkość do zera. Czas relaksacji jest więc miarą bez-

władności cząstki. Stosując odpowiedni wymiar charakterystyczny (np. średnicę

przewodu, �A) oraz prędkość średnią płynu, @A, można zdefiniować bezwymiarowe

kryterium mające podobny sens, które jest nazywane liczbą Stokesa:

yz{ � vwDE-E � (KFT-TYDE�fG-E (2.29)


41

Liczba Stokesa jest więc stosunkiem drogi wymaganej do wyhamowania cząstki

(xV@A � droga zatrzymania: ��. �z�� z�� do charakterystycznego wymia-

ru układu (�A�. Liczba Stokesa pojawia się również przy sprowadzeniu równania ru-

chu cząstki (2.12) do postaci bezwymiarowej, tzn.:

yz{ -.�T-0� � D��DE Q� � .�[ (2.30)

gdzie:

.�, � ./DE (2.31)

.�Z � .[DE (2.32)

Bezwymiarowy czas jest zdefiniowany jako:

z� � 0o-E DE� q (2.33)

zaś Q� oznacza wersor grawitacji:

Q� � Qe (2.34)

Jeśli Stk<<1, to efekty bezwładnościowe nie mają znaczenia, zaś gdy Stk ≥ 1, wówczas

cząstka odchyla się od linii prądu gazu i może zostać wydzielona inercyjnie, co pokaza-

no schematycznie na rysunku 2.14. Mechanizm ten ma duże znaczenie w depozycji

wdychanych cząstek w górnych drogach oddechowych oraz w obszarach rozwidleń

oskrzeli (por. rysunek 2.12).

Rys. 2.14. Inercyjne (bezwładnościowe) wydzielenie cząstki z płynu.

uo


42

W celu oszacowania znaczenia sedymentacji cząstki (zakres Stokesa) w stosunku

do efektu jej unoszenia przez gaz, można policzyć wartość wyrażenia:

D��DE � (KFTe-TY�fGDE � e(K�fGDE ;,�,: (2.35)

Sprawność depozycji w poziomym przewodzie oddechowym o średnicy �A można

ocenić odnosząc maksymalny czas opadania cząstki, zd0, do przeciętnego czasu pozo-

stawania cząstki w przewodzie, tak jak to się robi przy obliczaniu np. komór osadczych

w zagadnieniach odpylania gazów [np. 2.27]. Odwołując się do schematu przedstawio-

nego na rysunku 2.15, sprawność wydzielenia cząstki na drodze opadania grawitacyj-

nego �d�- można zatem wyrazić jako:

�d�- � 0��0 � -E D�� DE� � �fG-EDE(K-TY�FTe (2.36)

Rys. 2.15. Sedymentacja grawitacyjna cząstki w poziomym przewodzie oddechowym.

Jeśli przez � oznaczymy względną gęstość materiału cząstki wyrażoną w stosunku do

gęstości wody, ;Z:

� � FTFX (2.37)

to z równania (2.35) otrzymamy:

D��DE � eFX�fGDE ��,: � �DE ��: (2.38)

uo

uSt

L

do


43

przy założeniu, że jk � 1 (rozważany mechanizm wydzielania ma znaczenie jedynie

dla cząstek dużych). W stałej K zgrupowano wszystkie parametry niezależne od wiel-

kości cząstki i prędkości płynu:

� � eFX�fG (2.39)

zaś przez �� oznaczono tzw. aerodynamiczną średnicę cząstki. Jest ona równa:

�� ,�� (2.40)

Wynika stąd, że średnica aerodynamiczna cząstki jest równoważna średnicy kropli

wody opadającej (bez cyrkulacji) z taką samą prędkością, co dana cząstka. Gdy � � 1,

cząstka zachowuje pod względem aerodynamicznym jak kropla wody o mniejszej

średnicy. W aerozoloterapii znajduje to zastosowanie m.in. przy wziewnym podawaniu

leku w formie dużych cząstek porowatych (zob. podrozdział 4.4). Z prostego obliczenia

wynika, że cząstka o gęstości 600 kg/m3 i wielkości 5 µm opada w powietrzu z taką

samą prędkością jak cząstka o gęstości 1500 kg/m3 i rozmiarze około 3,2 µm (w obu

przypadkach �� 3,9 µm�.

Z równania (2.38) wynika, że w warunkach działania na cząstkę jedynie siły cięż-

kości oraz siły oporu ośrodka, i przy dodatkowych założeniach: Rep << 1 i �, � ^, o

sprawności depozycji decyduje średnica aerodynamiczna cząstki i - w mniejszym

stopniu - średnia prędkość unoszącego ją gazu. Po zastosowaniu koncepcji średnicy

aerodynamicznej, równanie (2.36) przyjmie więc postać:

�d�- � DE�-��Y o-E� q (2.41)

Na ruch submikronowych cząstek aerozolowych, jak już stwierdzono wcześniej,

w znacznym stopniu wpływają losowe zderzenia z molekułami gazu, będące przyczyną

losowego przemieszczenia cząstek (tzw. random walk), czyli dyfuzji brownowskiej -

rysunek 2.16. Średnie przemieszczenie cząstki �< w czasie t można obliczyć jako:

�< � √29z (2.42)

gdzie D jest współczynnikiem dyfuzji cząstki [m2/s], obliczanym z równania Stokesa-

Einsteina:

9 � � (KuSG-T (2.43)


44

Rys.2.16. Dyfuzyjny ruch cząstki submikronowej (tzw. „random walk”).

W równaniu (2.43) k oznacza stałą Boltzmanna (1,38 ⋅ 10-23 J/K), zaś T - temperaturę

bezwzględną [K]. Współczynnik dyfuzji nie zależy więc od własności materiału cząstki,

a jedynie od jej rozmiaru i lepkości otaczającego ją płynu. Wartości współczynnika D w

powietrzu (w warunkach: 20 °C, 101 kPa) dla cząstek o różnej wielkości zestawiono w

tabeli 2.8.

Tabela. 2.8. Wartość współczynnika dyfuzji cząstek aerozolowych (293 K, 101 kPa).

Rozmiar cząstki [µm] Współczynnik dyfuzji [m2/s] 0,001 5,3 ⋅ 10-6

0,01 5,5⋅ 10-8 0,1 6,9 ⋅ 10-10 0,5 6,2 ⋅ 10-11 1 2,7 ⋅ 10-11 5 4,9 ⋅ 10-12

Względne znaczenie mechanizmów dyfuzyjnego i grawitacyjnego w depozycji cząstki

można oszacować odnosząc średnią drogę przebytą przez cząstkę na skutek dyfuzji do

drogi przebytej przez nią w tym samym czasie w wyniku opadania laminarnego:

� ¡¢¡�� fG √:<0(KFTe-TY0 � �

FTe I :�R�G S(K-T£0 (2.44)

Można uznać, że dla � 1, udział mechanizmu dyfuzyjnego jest do zaniedbania [2.28].

Przyjmując, że przy średnim strumieniu objętościowym wdychanego powietrza na

poziomie 60 dm3/min, minimalny czas przebywania powietrza w pojedynczej genera-

cji drzewa oskrzelowego nie przekracza 0,01 s, krytyczny rozmiar cząstki, przy którym

efekt grawitacyjny zdecydowanie przeważa nad dyfuzyjnym, wynosi około 3,5 µm.


45

Rozważania prowadzone w niniejszym podrozdziale dotyczyły przepływów w za-

kresie laminarnym, gdyż z takimi warunkami mamy do czynienia w przeważającej

części układu oddechowego (por. tabela 2.7). W zakresie przepływów burzliwych, ja-

kie mogą występować w górnych drogach oddechowych w szczytowych fazach cyklu

oddechowego, głównym mechanizmem odpowiedzialnym za wzrost depozycji jest tzw.

turboforeza, polegająca na migracji cząstek z obszarów o wyższej intensywności burz-

liwości do obszarów, gdzie burzliwość jest słabsza (stłumiona), tj. w stronę ścian

przewodów oddechowych. W sytuacji, gdy cząstki nie nadążają za ruchem wirów i

wpadają na ścianki, mówi się o tzw. impakcji burzliwej lub wirowej [2.26]. W stosunku

do cząstek submikronowych, które ulegają intensywnemu transportowi konwekcyj-

nemu wraz z wirami przepływu burzliwego, częściej używa się koncepcji dyfuzji burz-

liwej (podobnie jak w przypadku analizy ruchu samego płynu).

Przedstawione podstawy opisu dynamiki ruchu cząstek aerozolowych umożliwia-

ją obliczanie wpływu poszczególnych mechanizmów na wartość lokalnej sprawności

depozycji, która, jak pokazano, zależy od wielkości cząstki, jej kształtu i gęstości, ale

również od geometrii przewodu oddechowego i sposobu oddychania. Na bazie cząst-

kowych mechanizmów tworzy się modele regionalne, w rozwiązywaniu których są

pomocne techniki CFD. Ich zastosowanie nie jest jednak w tym przypadku proste, zaś

obliczenia symulacyjne są długotrwałe. Dlatego dla celów szybkiego szacowania depo-

zycji opracowywane są modele uproszczone, które w istocie mają charakter funkcyj-

nego dopasowania do wyników badań in vivo, zawierając w swojej strukturze wybrane

parametry charakteryzujące średni przepływ, geometrię układu i cechy cząstek [2.28].

Przykłady takich modeli zostaną omówione w kolejnym podrozdziale.

Modele ilościowe do szacowania depozycji regionalnej w układzie oddechowym

Modelowanie depozycji cząstek aerozolowych w układzie oddechowym zostało

zapoczątkowane w obszarze toksykologicznym. Pierwsze modele były opracowane dla

celów oceny narażenia dróg oddechowych na działanie pyłów występujących w śro-

dowisku pracy. Dotyczyło to przede wszystkim pyłów radioaktywnych i modele tego

typu zostały opracowane przez agencje ochrony radiologicznej: amerykańską (NCRP –

National Council for Radiological Protection) i międzynarodową (ICRP – International

Commission for Radiological Protection) [2.29, 2.30]. Choć modele toksykologiczne mo-

gą stanowić punkt wyjścia do ilościowego opisu depozycji, nie będą one tu omawiane,


46

głównie ze względu na fakt, że dotyczą one oddychania spoczynkowego przez nos. W

inhalacjach medycznych na ogół mamy do czynienia z wdechem natężonym (z wyjąt-

kiem nebulizatorów oraz inhalatorów pMDI z wysokoobjętościowymi komorami inha-

lacyjnymi – zob. rozdział 4), który jest wykonywany przez usta. Wdychanie przez nos

aerozoli kierowanych do płuc jest uważane za niekorzystne ze względu na wysokie

sprawności wydzielania cząstek aerozolowych w jamie nosowej. Choć taki typ inhalacji

jest czasem stosowany (np. u niemowląt, w połączeniu z maseczką twarzową), to wy-

daje się, że ze względu na występujący tu bardzo duży rozrzut wyników (depozycja

zależy m.in. od tego czy dziecko jest spokojne czy płacze, czy ma częściowo niedrożny

nos, itd.), próby formułowania modeli są w tym przypadku mało obiecujące i raczej nie

znajdują uzasadnienia.

Przystępując do analizy depozycji wdychanych cząstek w układzie oddechowym,

podzielimy go – podobnie jak było to przedstawione w podrozdziale 2.3 - na górne

drogi oddechowe (GDO) i dolne drogi oddechowe (DDO). W skład GDO zaliczymy jamę

ustną (jamę nosową zaniedbujemy w analizie zachowania się aerozoli wziewnych),

gardło i krtań, zaś w skład DDO - drzewo oskrzelowe wraz z obszarem wymiany gazo-

wej (pęcherzyki płucne). Strumień masowy cząstek zawartych w aerozolu wprowa-

dzanym do płuc w trakcie wdechu oznaczymy przez +� �, zaś strumień cząstek w aero-

zolu opuszczającym układ oddechowy po inhalacji - przez +� : (rysunek 2.17).

wdech (inhalation) wydech (exhalation)

Rys. 2.17. Schemat depozycji cząstek w drogach oddechowych w poszczególnych fazach cyklu.

GDO

(górne drogi oddechowe)

DDO

(dolne drogi oddechowe)

+� � +� ¤¥

+� <¥

+� : +� ¤�

+� <�


47

Strumienie cząstek deponujących się w poszczególnych częściach układu (GDO lub

DDO) oznaczymy odpowiednio przez +� ¤¦ i +� <¦ , przy czym indeks � oznacza fazę cy-

klu oddechowego (i – wdech, e – wydech). W oparciu o tak skonstruowany schemat

możemy sformułować wyrażenia na sprawności depozycji regionalnej w poszczegól-

nych fazach cyklu oraz wynikające stąd sprawności łączne. Zależności te zestawiono w

Tabeli 2.9. Obowiązują one zarówno dla całkowitej masy cząstek aerozolowych wpro-

wadzanych do układu oddechowego, jak i dla poszczególnych frakcji rozmiarowych

wdychanego aerozolu.

Tabela. 2.9. Zależności wiążące lokalne i globalne sprawności depozycji

w poszczególnych fazach cyklu oddechowego (i – wdech, e – wydech).

Spraw-ność de-pozycji

Wdech Wydech Cały cykl oddechowy

GDO �§¤¥ � +� ¤¥+� � �§¤� � +� ¤�+� � �§¤ � +� ¤+� � � +� ¤¥ � +� ¤�+� �� §¤¥ � �§¤�

DDO �§<¥ � +� <¥+� � �§<� � +� <�+� � �§< � +� <+� � � +� <¥ � +� <�+� �� §<¥ � �§<�

Całkowita

�§(¥ �

� �̈ ©ª�̈ ' = �̈ «ª¬ �̈ ¢ª�̈ ' �

� �§¤¥ � �§<¥

�§(� �

� �̈ ©��̈ ' = �̈ «�¬ �̈ ¢��̈ ' �

� �§¤� � �§<�

�§( �

� +� ¤¥ � +� <¥ � +� ¤� � +� <�+� � �

� �§¤ � �§<

Chcąc określić depozycję regionalną względną, tj. odniesioną do łącznej masy czą-

stek aerozolowych zdeponowanych w cyklu oddechowym, należy obliczyć:


48

�¦ � +� ¦+� � � +� : � +� ¦�§(+� � � �§¦�§( �2.45�

gdzie indeksy �, ® odnoszą się do regionu depozycji (� � ¯, 9) oraz fazy cyklu odde-

chowego (® � �, ). Warto zwrócić uwagę, że:

° �¦¦,� 1 �2.46�

podczas gdy:

�§( � ° �§¦¦,² 1 �2.47�

Podkreślmy tutaj różnicę między sprawnością bezwzględną (oznaczaną przez �§¦) i regionalną sprawnością względną (oznaczaną przez �¦), gdyż w literaturze

spotyka się analizę depozycji w obu podejściach. Istotne jest również uświadomienie

sobie, że skoro GDO w trakcie wdechu wychwytują część cząstek ze strumienia aerozo-

lu, to bezwzględna depozycja cząstek w DDO będzie siłą rzeczy niższa, gdyż dociera

tam jedynie strumień cząstek pomniejszony o tę część, która wcześniej wydzieliła się

w GDO. A zatem chcąc oczekiwać wysokiej sprawności depozycji cząstek w DDO mu-

simy maksymalizować masę takich cząstek, które będą penetrować poza obszar GDO, a

jednocześnie będą posiadać wysoką zdolność deponowania się w DDO. Niestety me-

chanizmy depozycji, które są skuteczne w DDO, prowadzą również do wydzielania

cząstek w GDO. Obniżając prawdopodobieństwo depozycji w GDO poprzez odpowiedni

dobór wielkości cząstek (typowo: poniżej 5 µm, tzw. cząstki drobne lub wziewalne –

fine particles) obniżamy również sprawności ich depozycji w DDO. Stąd nacelowanie

cząstek (tzw. targeting) oznacza, że deponując cząstki w DDO z możliwie wysoką

sprawnością na poziomie 50%, nie unikniemy mimo wszystko ich depozycji w GDO na

poziomie dochodzącym do 20-30%.

W tym miejscu można dodać, że typowym założeniem spotykanym w literaturze

przedmiotu jest brak depozycji w trakcie wydechu lub jednakowa sprawność depozy-

cji w danym regionie w obu fazach cyklu oddechowego.

Zajmijmy się teraz szczegółową analizą obliczeniowych modeli depozycji zesta-

wionych ostatnio przez Finlay’a i Martina [2.28], ograniczając się jedynie do najczęst-


49

szego w aerozoloterapii przypadku oddychania przez usta. Modele te mają charakter

użytkowy, będąc, jak już sygnalizowano, dopasowaniami do danych z pomiarów in vivo

przy wykorzystaniu istotnych dla dynamiki aerozolu parametrów przepływu powie-

trza i cząstek.

PRZYPADEK 1. DEPOZYCJA CAŁKOWITA DLA CZĄSTEK Z ZAKRESU MIKROMETRYCZNEGO

Dla cząstek większych od 1 µm można przyjąć, że ich depozycja zależy jedynie od

efektu inercyjnego i grawitacyjnego. Stąd proponuje się, aby ich całkowitą sprawność

depozycji w układzie oddechowym szacować na podstawie równania:

�§( � �'�¬�Y��´µ¶·�¸,¹¬��&�¸,¹d¸,º��Y,¸» � �\ (2.48)

gdzie stałe a1, a2, a3 oraz a4 zestawiono w tabeli 2.10.

Tabela 2.10. Stałe równania (2.48).

�� : �u �\

0,92 4,09 · 10-6 0,01 0,08

Przy założeniu wartości współczynnika Cunninghama, jk, bliskiej 1, zmodyfikowana

liczba Stokesa występująca w równaniu (2.48) jest wyrażona jako:

Stk¾ � FT-TYG

¿%V( (2.49)

zaś bezwymiarowy parametr sedymentacji, S:

y � e�%V(�£ ��¿Y StkÀ (2.50)

Parametr FRC oznacza życiową pojemność zalegającą (functional residual capacity), Q –

średni strumień objętościowy wdychanego powietrza. Wielkość �Á w równaniu (2.48)

jest bezwymiarową objętością wdechową płuc, zdefiniowaną jako:

�Á � &Â%V( (2.51)


50

gdzie � jest znaną już objętością spoczynkową (tidal volume). A zatem objętość bez-

wymiarowa �Á jest wielkością wyskalowaną w stosunku do pojemności płuc, a nie –

jakby się wydawało bardziej logicznie – w odniesieniu do aktualnej głębokość lub in-

tensywności wdechu. Równanie (2.48) zostało zweryfikowane w oparciu o dane z do-

świadczeń in vivo, których liczba jest jednak wciąż ograniczona. Potwierdzono jednak

jego stosowalność również w warunkach obniżonej grawitacji oraz przy oddychaniu

gazem innym niż powietrze (heliox, tj. mieszanina helu z tlenem, 80/20).

PRZYPADEK 2. DEPOZYCJA CAŁKOWITA CZĄSTEK SUBMIKRONOWYCH

Jak wiemy, dla cząstek submikronowych dominującym mechanizmem depozycji

jest dyfuzja. W zakresie, w którym spełniony jest warunek:

�Stk¾��,f � �u�Á �,fy�,\ � 5 · 10t\ (2.52)

proponuje się stosowanie równania:

�§(- � 1 � ��-∆�,�uÄ�Á �,ff\ � 1�t� (2.53)

gdzie bezwymiarowy parametr dyfuzyjny ∆ zdefiniowano jako:

∆� � (KuSG-T&Â' ��

¿ (2.54)

zaś dopasowana stała liczbowa: �- = 7380. Czynnik � � u� ma tutaj sens wymiaru cha-

rakterystycznego. Równanie (2.53) nie zawiera żadnych danych anatomicznych, lecz

stwierdzono, że nie wpływają one na depozycję cząstek submikronowych. Zastosowa-

nie równań (2.48) i (2.53) jako dopasowania do istniejących danych z badań in vivo

zaprezentowano na rysunku 2.18.

Komentując przytoczone uproszczone ujęcie problemu depozycji cząstek submi-

kronowych, warto ponownie zaznaczyć, że poprawna analiza zachowania się takich

cząstek wymaga znacznie bardziej zaawansowanego modelowania. Do rozwiązania

równania Langevina (2.6) stosuje się algorytmy dynamiki brownowskiej (BD – Brow-

nian dynamics) [2.16]. Wymagane są przy tym wiarygodne dane o ruchliwości cząstek,

które np. w przypadku cząstek nanostrukturalnych, często niekulistych i porowatych,

muszą być aproksymowane na różne sposoby (np. model cząstki porowatej, model


51

agregatu jako bryły sztywnej [2.18]). Biorąc pod uwagę stochastyczny charakter ruchu

cząstek, w obliczeniach symulacyjnych BD wiarygodne wyniki są uzyskiwane dopiero

jako średnia z wielu realizacji obliczeń symulacyjnych.

Rys. 2.18. Stosowalność równań (2.48) i (2.53) do opisu depozycji cząstek

w układzie oddechowym (na podstawie [2.29]).

PRZYPADEK 3 - DEPOZYCJA CZĄSTEK Z ZAKRESU MIKROMETRYCZNEGO W OBSZARZE GDO

Z punktu widzenia skuteczności aerozoloterapii najbardziej interesująca jest lo-

kalna depozycja w drzewie oskrzelowym i płucach, którą jest jednak trudno modelo-

wać, z kilku względów. Ograniczenia nakładają m.in.:

a) złożoność struktury geometrycznej uniemożliwiającą wykonanie komplet-

nych symulacji numerycznych CFD (można to zrobić dla maksymalnie kilku

generacji, przy założeniu wyidealizowanej geometrii);

b) brak odpowiednich danych in vivo do weryfikacji wyników modelowania

depozycji regionalnej, spowodowany niedostateczną rozdzielczością metod

obrazowania, złożonością struktury płuc oraz względami etycznymi.

Dlatego też często stosowanym podejściem jest określenie łącznej depozycji w drzewie

oskrzelowym i płucach na podstawie znajomości depozycji całkowitej (równania 2.48 i

2.53) oraz sprawności depozycji w górnych drogach oddechowych (GDO, czyli obszar:

usta/gardło/krtań - ang. oropharynx lub mouth-throat). Niestety, obserwowany jest

0

0,2

0,6

0,8

0,4

�§( 1

-8 -7 -6 -5 -4

0

1 ⋅10-4 2 ⋅10-4 3 ⋅10-4 4 ⋅10-4

0,2

0,4

0,6 �§(-


52

bardzo duży rozrzut międzyosobniczy danych z pomiarów depozycji aerozoli w GDO in

vivo, wynikający m.in. z różnic budowy anatomicznej jamy ustnej i gardła (w tym np.

od sposobu ułożenia języka). W dążeniu do uzyskania jak najmniejszego rozrzutu da-

nych przy zastosowaniu odpowiedniej kombinacji parametrów decydujących o proce-

sie, zostało zaproponowane równanie na względną sprawność depozycji regionalnej

dla cząstek większych od 1 µm w postaci:

�¤ � 1 � ��¤�StkÀÀ� �,Ä�:�ReÀÀ��,i�i � 1�t� (2.55)

gdzie stała �¤ = 11,5, zaś zmodyfikowane liczby kryterialne mają następujące definicje:

Stk¾¾ � FT-TY¿uRG IS�«�

&«� (2.56)

ReÀÀ � :F¿G I �«S&« (2.57)

W definicjach liczb kryterialnych (2.56)-(2.57) występują charakterystyczne wartości

długości i objętości górnych dróg oddechowych, które powinny być tu równe: �¤ � 0,188 m i �¤ � 76,8·10-6 m3. Są to wartości przeciętne, dla których uzyskuje się najlep-

szą zgodność modelu z danymi pomiarowymi, przy czym �¤ ma sens długości górnych

dróg oddechowych mierzonej wzdłuż osi przewodu.

Wartości liczb bezwymiarowych, które podstawia się do równania (2.55) w celu

oszacowania depozycji w górnych drogach oddechowych, są wyliczane dla stałej war-

tości strumienia powietrza, odpowiadającej średniemu strumieniowi w trakcie wde-

chu. Jak wiemy, Istotnie odbiega to od sytuacji rzeczywistej, gdy mamy do czynienia ze

zmiennym w czasie przepływem powietrza. Co więcej, masa zdeponowanych cząstek

mierzona doświadczalnie obejmuje zarówno depozycję wdechową jak i wydechową

(część cząstek penetruje poza obszar górnych dróg oddechowych i, jeśli nie zostanie

zatrzymana w dolnych drogach oddechowych, wraca w trakcie wydechu i wówczas

może się ulec depozycji w obszarze GDO). Ostatnie badania [2.13, 2.14] pokazują, że

nieustaloność przepływu oddechowego w cyklu wdech-wydech ma istotny wpływ na

depozycję cząstek, szczególnie tych, o rozmiarach poniżej kilku mikrometrów. Stwier-

dzono, że ich nasilona depozycja ma miejsce w chwili, gdy kierunek przepływu aerozo-

lu ulega odwróceniu (przejście wdech-wydech). Ilustrację postulowanych efektów

przedstawiono na rysunku 2.19, który pokazuje zmiany pola przepływu (rys. 2.19a)


53

oraz chwilową sprawność depozycji w obszarze GDO cząstek o wielkości 1 µm (rys.

2.19b) w różnych fazach wdechu o przebiegu sinusoidalnym.

Rys. 2.19. (a) Pole przepływu powietrza podczas różnych faz wdechu sinusoidalnego

oraz (b) czasowy rozkład prędkości wlotowej, uwl, i sprawności depozycji cząstek w GDO.

[Na podstawie prac Autora i współpracowników].

DeHaan i Finlay [2.31] stwierdzili, że równanie (2.55) nie nadaje się do szacowania

depozycji w GDO przy inhalacjach z zastosowaniem ustników o średnicach mniejszych

niż 10 mm. Przyczyn takiego staniu rzeczy autorzy ci upatrują w silnej turbulencji

strugi wprowadzanego aerozolu, co powoduje nasiloną depozycję bezwładnościową w

jamie ustnej. W tej sytuacji zaproponowane zostało równanie:

�¤ � �Å � 1 � �1 � �Å�StkÅ��,Ä��t� (2.58)

gdzie �Å oznacza względną sprawność depozycji lokalnej w jamie ustnej (równą w

analizowanym przypadku całkowitej depozycji w GDO), zaś zmodyfikowana liczba

Stokesa, StkU jest wyrażona jako:

StkÅ � FT-TYÆ ºÇÈÉªY¬:√�Ê

�fG-ª · Ë�� (2.59)

(a)

czas [s]

(b)

czas [s]

chw

ilow

a sp

raw

noś

ć d

epoz

ycji

[%]

uwl

uwl [m/s]


54

przy założeniu jk � 1. W definicji (2.59) �¥ oznacza średnicę ustnika, { – energię kine-

tyczną ruchu burzliwego, zaś Ë�� jest współczynnikiem poprawkowym zależnym od

odległości od wylotu z ustnika, �:

Ë�� Ì �,Ä-ª¦t�,�-ª �� 7�¥ 1 �� Í 7�¥Î (2.60)

Wartość stałej liczbowej w równaniu (2.58) wynosi: �Å � 44,5.

PRZYPADEK 3 - DEPOZYCJA CZĄSTEK SUBMIKRONOWYCH W OBSZARZE GDO

Dla cząstek submikronowych nie opracowano odpowiedniego modelu fenomeno-

logicznego i do obliczania względnej depozycji regionalnej takich cząstek zalecane jest

równanie empiryczne:

�¤- � 1 � ��¤-9�,�RÏt�,u�� (2.61)

w którym stała �¤- = 20,4. Współczynnik dyfuzji cząstki D, który można obliczyć wg

równania (2.42), powinien być w zaproponowanym równaniu (2.61) wyrażony w

cm2/s, zaś średni strumień objętościowy wdychanego powietrza Q – w dm3/min.

Równanie (2.61) zostało opracowane w oparciu o istniejące dane z pomiarów in vivo

oraz in vitro prowadzone z wykorzystaniem odlewów anatomicznych. Pozwala ono

jedynie zgrubnie szacować depozycję cząstek w obszarze GDO zachodzącą w wyniku

działania dyfuzji brownowskiej, co wiąże się m.in. ze wspomnianym wcześniej znacz-

nym zróżnicowaniem budowy anatomicznej tego obszaru i wynikającym stąd znacz-

nym rozrzutem danych doświadczalnych.

Na podstawie wyników modelowania CFD wykonanego dla pojedynczej geometrii

GDO Xi i Longest [2.32] proponują następujące równanie dla cząstek osadzających się

na drodze dyfuzji:

�¤- � �¤-�ReÀÀÀ��,RR��ScÀÀÀ��,uuÄ9 ÑX-Ò¿ (2.62)

W równaniu (2.62) stała �¤< przyjmuje wartość 0,1654, zaś liczby kryterialne Rey-

noldsa i Schmidta są zdefiniowane następująco:

ReÀÀÀ � \F¿SG-Ò (2.63)


55

Sc¾¾¾ � O< � uS-TGY

F� (K (2.64)

Wielkość Aw oznacza całkowite pole powierzchni ścian dróg oddechowych analizowa-

nego obszaru, dz jest średnicą zastępczą przewodu, obliczaną jako czterokrotność

promienia hydraulicznego rh na wlocie do jamy ustnej, gdzie:

ÓÔ � ÑÕ (2.65)

przy czym: A – pole przekroju wlotu, P – obwód wlotu.

PRZYPADEK 4 - DEPOZYCJA CZĄSTEK W DDO

Dysponując szacunkami depozycji całkowitej �( oraz depozycji w obszarze GDO, �¤ można szacować depozycję w dolnych drogach oddechowych stosując zależności

podane w Tabeli 2.9. Zakładając, że nie dochodzi do depozycji przy wydechu, uzysku-

jemy:

�< � 1 � �¤ (2.66)

skąd wartość bezwzględnej sprawności depozycji cząstek w dolnych drogach odde-

chowych wyniesie:

�§< � �1 � �¤��§( (2.67)

Przyjmując z kolei założenie, że podczas wdechu i wydechu jest wydzielane tyle samo

cząstek, dostaniemy:

�§< � �1 � 2�¤��§( (2.68).

Finlay i Martin [2.28] zalecają tu jednak stosowanie wyrażenia:

�< � Ö×©t:Ö«¬Ö«Y�tÖ« (2.69).

Jak już wspomniano, zaprezentowane wzory obliczeniowe pozwalają na dość

zgrubne oszacowanie depozycji cząstek aerozolowych w układzie oddechowym, lecz

zostały zweryfikowane w oparciu o stosunkowo nieliczne dane z pomiarów in vivo.

Dużo bardziej realny obraz przebiegu depozycji lokalnej jest uzyskiwany w wyniku


56

analiz przeprowadzanych w wydzielonych elementach układu oddechowego (np. gór-

ne drogi oddechowe, rozwidlenie oskrzeli lub ich seria, obszar pęcherzyka płucnego)

przy zastosowaniu możliwie najpełniejszego odwzorowania przebiegu procesów za-

chodzących w organizmie podczas inhalacji leku. Chodzi m.in. o uwzględnienie nie-

ustalonego przepływu powietrza w cyklu oddechowym, jak i specyficznych cech czą-

stek aerozolowych (geometria, łatwość agregacji/rozpadu, higroskopijność, itp). W

ostatnich latach, dzięki zastosowaniu technik obliczeniowych CFD jak i nowych możli-

wości prowadzenia badań w układach in vitro, udaje się znajdować coraz więcej od-

powiedzi na temat wpływu specyficznych, lecz dotąd zwykle nie uwzględnianych, cech

fizjologicznych na przebieg i sprawność procesu depozycji cząstek w układzie odde-

chowym.


[2.1] Zarzycki R., Chacuk A., Starzak M. Absorpcja i absorbery. WNT, Warszawa (1987).

[2.2] Sun J., Ju J., Ji L., Zhang L., Xu N. Synthesis of biodiesel in capillary microreactors.

Ind. Eng. Chem. Res. 47, 1398-1403 (2008).

[2.3] Ciach T. Alternatywne metody podawania leków. OWPW, Warszawa (2009).

[2.4] Rau J.L. The inhalation of drugs: advantages and problems. Respiratory Care 50,

357-382 (2005).

[2.5] Weibel E.R. The morphometry of the human lung, Springer, Berlin-New York

(1963).

[2.6] Horsfield K., Cumming G. Morphology of the bronchial tree in man. J. Appl. Physiol.

24, 373-383 (1968).

[2.7] Hansen J.E., Ampaya E.P. Human air space shapes, sizes, areas, volumes. J. Appl.

Physiol. 38, 990-995 (1975).

[2.8] Yeh H.C., Schum G.M. Models of the human lung airways and their application to

inhaled particle deposition. Bull. Math. Biol. 42, 461-480 (1980).

[2.9] De Jongh F.H.C. Ventilation modeling of the human lung. Delft University of Tech-

nology, Delft (1995)

[2.10] Koblinger L., Hofmann W. Analysis of human morphometric data for stochastic

aerosol deposition calculations. Phys. Med. Biol. 30, 541-556 (1985).

[2.11]Mandelbrot B., The fractal geometry of nature, W.H. Freeman and Company, New

York (1982).


57

[2.12] Moskal A., Gradoń L. Temporary and spatial deposition of aerosol particles in

the upper human airways during breathing cycle. J. Aerosol Sci. 33, 1525-1539

(2002).

[2.13] Sosnowski T.R., Moskal A. Gradoń L. Dynamics of oro-pharyngeal aerosol

transport and deposition with the realistic flow pattern. Inhalation Toxicol., 18,

773-780 (2006).

[2.14] Sosnowski T.R., Moskal A., Gradoń L. Mechanims of aerosol particle deposition

in the oro-pharynx under non-steady airflow. Ann. Occup. Hyg. 51, 19-25.

(2007).

[2.15] Moskal A., Sosnowski T.R. Dynamics of aerosol pulse in a simplified mouth–

throat geometry and its significance for inhalation drug delivery. Chem. Process

Eng. 30, 545–558 (2009).

[2.16] Moskal A. On transport and deposition of aerosol particles in the human breathing

system – selected problems. OWPW, Warszawa (2010).

[2.17] Hofmann W. Lung morphometry and particle transport and deposition: over-

view of existing models. In: Aerosol inhalation: recent research frontiers (J.C.M.

Marijnissen, L. Gradoń, Eds.), Kluwer, Dordrecht, 91-102 (1996).

[2.18] Podgórski A. On transport, deposition and filtration of aerosol particles in fibrous

filters: selected problems. OWPW, Warszawa (2002).

[2.19] Balazhazy I., Hofmann W, Heistracher T. Local particle deposition patterns may

play a key role in the development of lung cancer. J. Appl. Physiol. 94, 1719–

1725. (2003)

[2.20] Grgic B., Finlay W.H., Heenan A.F. Regional aerosol deposition and flow meas-

urements in an idealized mouth and throat. J. Aerosol Sci. 35, 21–32 (2004).

[2.21] Zhang Z., Kleinstreuer C,. Donohue J.F, Kim C.S. Comparison of micro- and nano-

size particle depositions in a human upper airway model. J. Aerosol Sci. 36,

211–233 (2005).

[2.22] Matida, E.A, Finlay W.H., Breuer M., Lange C.F. Improving prediction of aerosol

deposition in an idealized mouth using large-eddy simulation. J. Aerosol Med. 19,

290–300 (2006).

[2.23] Longest P. W., Vinchurkar S. Inertial deposition of aerosols in bifurcating models

during steady expiratory flow. J. Aerosol Sci. 40, 370-378 (2009).

[2.24] Jaworski Z. Numeryczna mechanika płynów w inżynierii chemicznej i procesowej.

Akademicka Oficyna Wydawnicza EXIT, Warszawa (2005).

[2.25] Sosnowski T.R. Sedymentacja zawiesin. W: Laboratorium metod oczyszczania

cieczy. OWPW, Warszawa, str. 78-90 (2000).


58

[2.26] Drossinos Y., Housiadas C. Aerosol flows. In: Multiphase flow handbook (C.T.

Crowe, Ed.), Taylor and Francis, Boca Raton, pp. 6-1 - 6-54 (2006).

[2.27] Gradoń L., Selecki, A. Podstawowe procesy przemysłu chemicznego, WNT, War-

szawa (1985).

[2.28] Finlay W.H., Martin A.E. Recent advances in predictive understanding of respira-

tory tract deposition. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 21,189-206 (2008).

[2.29] International Council for Radiological Protection. Human respiratory tract mod-

el for radiological protection. ICRP Publ. 66 Annals of ICRP 24, 231 (1994).

[2.30] National Council for Radiological Protection. Deposition, Retention and

Dosimetry of Inhaled Radioactive Substances. Report No. 125 (1997).

[2.31] DeHaan W.H., Finlay W.H. Predicting extrathoracic deposition from dry powder

inhalers. J. Aerosol Sci. 35, 309–331 (2004).

[2.32] Xi J., Longest P. W. Effects of oral airway geometry characteristics on the diffu-

sional deposition of inhaled nanoparticles. ASME J. Biomech. Eng. 130, 0011008

(2008).

3. WYBRANE ASPEKTY ODDZIAŁYWANIA WDYCHANYCH AEROZOLI Z UKŁADEM ODDECHOWYM

59

3. Wybrane aspekty oddziaływania wdychanych aerozoli z układem oddechowym

3.1. Mechanizmy usuwania zdeponowanych cząstek z powierzchni układu

oddechowego

Jak już wspomniano w rozdziale 2, układ oddechowy jest wyposażony w mechani-

zmy obronne, których działanie prowadzi do usunięcia lub neutralizacji zdeponowa-

nych cząstek pochodzenia aerozolowego. Zabezpiecza to organizm przed niekorzyst-

nym oddziaływaniem wdychanych zanieczyszczeń pyłowych. Penetracja cząstek aero-

zolowych do drzewa oskrzelowego jest ograniczona na skutek specyficznej geometrii

górnych dróg oddechowych, w których w czasie napływu powietrza zostają dość efek-

tywnie wyeliminowane cząstki większe od 5 mikrometrów oraz większość nanoczą-

stek (tj. cząstek mniejszych od 100 nm). Miejsca szczególnie intensywnej depozycji

cząstek to jama nosowa (obszar małżowin nosowych), tylnia ściana gardła oraz krtań.

Cząstki wydzielone w górnych drogach oddechowych zostają odkrztuszone wraz ze

śliną lub połknięte. Kichnięcie oraz usunięcie wydzieliny nosowej również stanowią

naturalną, mechaniczną drogę pozbycia się depozytów aerozolowych z organizmu.

Cząstki które deponują się w obrębie drzewa oskrzelowego podlegają transportowi

śluzowo-rzęskowemu (tzw. mucociliary escalator). Odbywa się to dzięki temu, że na-

błonek w tym obszarze drzewa oskrzelowego jest urzęsiony. Oskrzela są powleczone

warstwą śluzu składającego się z ciekłej warstwy zolu o niskiej lepkości (w pobliżu

ściany przewodu oddechowego) i znacznie gęstszej warstwy żelu (od strony powie-

trza), w którym zatrzymują się zdeponowane cząstki. Rzęski nabłonka poruszają się

rytmicznie w warstwie zolu i w ten sposób napędzają ruch warstwy śluzu. Analizą ilo-

ściową tego mechanizmu oczyszczania zajmowali się m.in. Ashgarian i wsp. [3.1] oraz

Smith i wsp. [3.2]. Przepływ śluzu odbywa się w kierunku generacji oskrzeli o niższych

numerach, co stanowi mechanizm transportu cząstek osadzonych w drzewie oskrze-

lowym do tchawicy i górnych dróg oddechowych. Szybkość transportu śluzu w drze-

wie oskrzelowym jest oceniana na 0,001-5 mm/min, co powoduje, że czas przebywa-

nia (nazwany też czasem retencji) cząstek w oskrzelach wynosi 20-40 godzin. Oczysz-

czanie śluzowo-rzęskowe jest więc procesem stosunkowo szybkim – rysunek 3.1.


60

Rys. 3.1. Prędkości usuwania cząstek (transport śluzowo-rzęskowy) w drzewie

oskrzelowym i mechanizm tego transportu.

Nieco mniej wiadomo na temat usuwania i neutralizacji cząstek z obszaru odde-

chowego. W oskrzelikach i pęcherzykach nie występuje nabłonek urzęsiony, a więc nie

ma warunków do przebiegu transportu śluzowo-rzęskowego. Przez długi czas za jedy-

ny mechanizm neutralizacji cząstek osadzonych w płucach uznawano fagocytozę. Ma-

krofagi płucne mają zdolność identyfikacji obcych cząstek obecnych w świetle pęche-

rzyków i migracji do nich na drodze chemotaksji. Cząstki są pochłanianie i przemiesz-

czane wraz z makrofagami do węzłów limfatycznych.

Nowych informacji na temat mechanizmów usuwania cząstek z obszaru odde-

chowego dostarczyła analiza właściwości fizykochemicznych surfaktantu płucnego

numer generacji

tchawica

oskrzeliki

końcowe

um [mm/min]

nabłonek oskrzeli

rzęski

żel

zol śluz

cząstki


61

oraz efektów powierzchniowych wynikających z jego obecności. Tym zagadnieniom

poświęcono kolejny podrozdział.

3.2. Rola surfaktantu płucnego w eliminacji cząstek

Powierzchnia obszaru oddechowego dorosłego człowieka wynosi około 100 m2,

co gwarantuje efektywny przebieg wymiany gazowej, która polega na równoczesnym

przenikaniu tlenu z powietrza płucnego do kapilar krwionośnych (gdzie jest wiązany

przez hemoglobinę zawartą w czerwonych krwinkach) oraz dwutlenku węgla w prze-

ciwnym kierunku. Nabłonek pęcherzyków płucnych, kontaktujący się z wdychanym

powietrzem, jest pokryty warstwą cieczy o grubości około 0,1 µm, zwaną hipofazą. Jej

powierzchnia jest wzbogacona w związki aktywne powierzchniowo, które są określa-

ne mianem surfaktantu płucnego. Substancje te są wydzielane przez wyspecjalizowane

komórki nabłonka, tzw. pneumocyty II typu i uwalniane do cieczy w postaci ciał lame-

larnych, które następnie w wyniku serii przemian umożliwiają wytworzenie jednoczą-

steczkowego filmu surfaktantu (monowarstwy) na powierzchni ciecz-gaz. Zilustrowa-

no to na rysunkach 3.2 i 3.3. Przy dynamicznej kompresji monowarstwy w trakcie wy-

dechu (zmniejszenie objętości płuc), z powierzchni ciecz-gaz zostają selektywnie usu-

nięte cząsteczki mniej stabilne powierzchniowo, pozostawiając na granicy faz zaad-

sorbowane fosfolipidy nasycone (głównie dipalmitylofosfatydylocholinę - DPPC).

Umożliwia to wystąpienie w tym układzie bardzo niskich wartości dynamicznego na-

pięcia powierzchniowego. Podczas ekspansji powierzchni pęcherzyków (faza wdechu)

dochodzi do rozcieńczenia warstwy powierzchniowej i adsorpcji świeżego surfaktantu,

które jest uwalniany z form zasocjowanych (ang. tubular myelin - TM), a także ponow-

nej adsorpcji molekuł usuniętych z powierzchni podczas wydechu. Materiał, który nie

ulega resorpcji może być usuwany przez obecne w obszarze pęcherzyka makrofagi

płucne lub zawracany do komórek II typu. Trzecia droga usuwania nieaktywnego ma-

teriału lipidowego jest prawdopodobnie związana z transportem hydrodynamicznym

wynikającym z efektów Marangoniego, które powstają w układzie z deformowaną po-

wierzchnią zawierającą surfaktanty [3.3]. Ta stosunkowo niedawno zidentyfikowana

funkcja surfaktantu płucnego [3.4, 3.5] może mieć istotne znaczenie dla przebiegu od-

działywań występujących między zdeponowanymi cząstkami pochodzenia aerozolo-

wego a tkanką płucną.


62

Rys. 3.2. Struktura układu surfaktantu płucnego: H - warstwa cieczy (hipofaza),

AM - makrofag płucny, S - zaadsorbowana monowarstwa surfaktantu,

N – zewnętrzna membrana nabłonka płucnego, P – powietrze pęcherzykowe

(na podstawie opracowania Autora [3.3]).

Rys. 3.3. Formy strukturalne surfaktantu płucnego: LB – ciała lamelarne (lamellar

bodies), TM – skrzyżowane membrany cylindryczne (tubular myelin), S – surfaktant

zaadsorbowany na powierzchni ciecz-gaz (na podstawie opracowania Autora [3.3]).

AM

H

S

N

P

LB

TM

Ciecz wyściółkowa

Powietrze

Nabłonek (pneumocyty)

S

adsorpcja


63

Charakterystyka surfaktantu płucnego

W tabeli 3.1 przedstawiono typowy skład ludzkiego surfaktantu płucnego. Domi-

nującą frakcją związków tłuszczowych są fosfolipidy (PL), wśród których 40%-60%

stanowią fosfatydylocholiny posiadające dwa nasycone łańcuchy węglowodorowe.

Najsilniej powierzchniowo czynnym składnikiem surfaktantu płucnego jest wspo-

mniana już DPPC (L-α-dipalmitylofosfatydylocholina), stanowiąca około 50% masy

wszystkich związków lipidowych obecnych w surfaktancie. W mniejszych ilościach

występują fosfolipidy anionowe, w tym.:

• fosfatydyloglicerole (PG) - około 10% ogólnej masy fosfolipidów;

• fosfatydyloetanoloaminy (PE) - około 5%;

• fosfatydyloseryny (PS) - do 3%;

• fosfatydyloizozyty (PI) – około 2%.

Z kolei tłuszcze obojętne (głównie: cholesterol) zajmują do 20% masy surfaktantu

płucnego. Zawartość pozostałych związków lipidowych, m.in. wolnych kwasów tłusz-

czowych, glikolipidów, lizofosfolipidów oraz triacylogliceroli, nie przekracza 1% cał-

kowitej masy surfaktantu. Dodatkowo surfaktant płucny zawiera niewielkie ilości tzw.

apoprotein (SP-A, SP-B, SP-C oraz SP-D), pełniących ważną rolę w układzie oddecho-

wym.

Tabela 3.1. Typowy skład surfaktantu płucnego.

Klasa związków chemicznych

Zawartość (w % suchej masy

surfaktantu)

w tym:

(zawartość w % suchej masy surfaktantu)

Lipidy ok. 90 % Fofsolipidy (PL): od ok. 70% do 85%

Lipidy obojętne: od ok. 3-5% do ok. 20%

Białka (apoproteiny)

5-10 % SP-A SP-B i SP-C: razem ok. 1-2%

SP-D

Węglowodany do 2 %


64

Wysoką stabilność warstwy adsorpcyjnej DPPC na powierzchni międzyfazowej woda-

powietrze łatwo wytłumaczyć w oparciu o strukturę molekularną tego fosfolipidu,

której skutkiem jest optymalny balans hydrofobowo-hydrofilowy między poszczegól-

nymi fragmentami cząsteczki (rysunek 3.4). Obecność dwóch nasyconych łańcuchów

węglowodorowych pozwala w warunkach kompresji powierzchni międzyfazowej na

przyjęcie przez molekuły konfiguracji, która umożliwia osiągnięcie wysokiej wartości

stężenia (inaczej: nadmiaru) powierzchniowego. Wiąże się z tym także znaczne obni-

żenie wartości napięcia powierzchniowego. Hydrofilowa grupa fosfocholinowa o cha-

rakterze podwójnego jonu jest hydratowana przez kilka do kilkunastu molekuł wody,

co dodatkowo stabilizuje film powierzchniowy. Ważnym czynnikiem jest odpowiednio

wysoka temperatura zeszklenia DPPC, wynosząca około 41°C. Oznacza to, że w tempe-

raturze fizjologicznej łańcuchy węglowodorowe są sztywne, co tłumaczy stabilną kon-

figurację molekuł DPPC w sprężonym filmie powierzchniowym.

Rys. 3.4. Model przestrzenny molekuły DPPC i jej orientacja

na powierzchni woda-powietrze.

Przyjmuje się, że rolą innych związków lipidowych oraz białek występujących w

surfaktancie płucnym jest obniżenie wartości temperatury zeszklenia w układach mie-

szanych zawierających DPPC, co poprawia adsorpcję i rozprowadzenie fosfolipidu

(ang. spreading) na powierzchni cieczy. Jak pokazano w tabeli 3.1, w naturalnym sur-

faktancie płucnym rozpoznano cztery frakcje charakterystycznych białek zwanych

apoproteinami. Dwie z nich (SP-A i SP-D) mają właściwości hydrofilowe i wykazują

zdolność do odwracalnego wiązania się z fosfolipidami, dzięki czemu przejściowo mo-

dyfikują ich przestrzenną konfigurację na poziomie molekularnym. Sprzyja to uwal-

powietrze

woda


65

nianiu fosfolipidów z ciał lamelarnych do specyficznych cylindrycznych form mielino-

wych (TM), z których następuje migracja cząsteczek surfaktantu do powierzchni ciecz-

gaz, co pokazano na rysunku 3.3. Apoproteiny SP-A i SP-D mają również znaczenie dla

przebiegu mechanizmów obronnych płuc, stymulując aktywność chemotaktyczną ma-

krofagów płucnych. Pozostałe dwie apoproteiny SP-B i SP-C są hydrofobowe, a ich

podstawowa rola fizykochemiczna polega na wpływie na strukturę form zagregowa-

nych tworzonych przez fosfolipidy, co ma znaczenie dla kinetyki adsorpcji PL na po-

wierzchni ciecz-gaz.

Podstawowe znaczenie dla fizjologii płuc mają zjawiska wynikające z wpływu sur-

faktantu płucnego na dynamiczne zmiany wartości napięcia powierzchniowego cieczy

pokrywającej pęcherzyki płucne w trakcie cyklu oddechowego [3.3]. Ze względu na

wysokie rozwinięcie powierzchni międzyfazowej płuc, duży wkład w ich całkowitą

elastyczność (czyli w wartość tzw. retrakcji) mają siły pochodzące od napięcia po-

wierzchniowego. Surfaktant pełni więc funkcję regulatora wydatku energii związanej z

oddychaniem. W cyklu oddechowym wdech jest fazą aktywną, wymagającą pracy

przepony, zaś wydech następuje samorzutnie w wyniku powrotu rozciągniętych mię-

śni do stanu podstawowego. Dzięki obecności surfaktantu, spadkowi wielkości po-

wierzchni ciecz-gaz podczas wydechu towarzyszy znaczące obniżenie wartości napię-

cia powierzchniowego, zgodnie z mechanizmem przedstawionym przy analizie cech

molekularnych DPPC. Niska wartość napięcia powierzchniowego ułatwia rozpoczęcie

wdechu, tzn. stopniowej ekspansji powierzchni płuc. Podczas napływu powietrza do

płuc, rośnie średnia wartość napięcia powierzchniowego, osiągając maksimum na

szczycie wdechu, czyli w chwili, gdy objętość i powierzchnia płuc jest największa. Po

przejściu do fazy wydechu, napięcie powierzchniowe ciekłej wyściółki nabłonka za-

czyna ponownie się obniżać. Surfaktant reguluje tym samym elastyczność płuc pod-

czas cyklu oddechowego.

O istotnym wpływie surfaktantu na pracę oddychania świadczą patologie układu

oddechowego związane z deficytem surfaktantu, m.in. zespół błon szklistych u wcze-

śniaków (HMD - Hyaline Membrane Disease) prowadzący do ostrej niewydolności od-

dechowej (RDS - Respiratory Distress Syndrome). Ta częsta komplikacja zdrowotna

wcześniaków ma pierwotną przyczynę w niedoborze surfaktantu spowodowanym

niedojrzałością wytwarzających go pneumocytów II typu. W sytuacji deficytu surfak-

tantu, wysiłek wymagany do samodzielnego wykonania wdechu przez noworodka

przekracza jego możliwości fizyczne. Płuca noworodka pozostają zapadnięte i funkcja


66

życiowa może być podtrzymana jedynie przez wtłaczanie powietrza do układu odde-

chowego przez respirator (tzw. sztuczna wentylacja). Pociąga to za sobą ryzyko wy-

stąpienia wielu skutków ubocznych niekorzystnych dla zdrowia dziecka. Podwyższona

wartość napięcia powierzchniowego w stanie RDS jest także czynnikiem sprzyjającym

wystąpieniu tzw. obrzęku płuc, który polega na przesiąkaniu płynów ustrojowych do

przestrzeni powietrznej dolnych dróg oddechowych. Następuje wówczas zablokowa-

nie powierzchni wymiany gazowej przez łatwo powstającą w takich warunkach pianę.

Proteiny osocza krwi, które przedostają się do płuc wskutek obrzęku (m.in. albumina),

powodują dalszą inaktywację surfaktantu. W wytworzonych warunkach łatwo rozwi-

jają się infekcje, co dodatkowo pogarsza stan zdrowia pacjenta. Analogiczny zespół

sprzężonych ze sobą procesów chorobowych może występować u osób dorosłych

(tzw. ARDS - Adult Respiratory Distress Syndrome) m.in. na skutek toksycznego działa-

nia wdychanych gazów lub aerozoli, uszkadzających surfaktant.

Zaprezentowane fakty wskazują więc na dwie podstawowe funkcje fizjologiczne

surfaktantu płucnego, które bezpośrednio lub pośrednio wynikają z jego właściwości

powierzchniowo czynnych, tzn.:

a) funkcji regulatora pracy oddychania, gwarantującego prawidłową wymia-

nę gazową oraz

b) czynnika antyobrzękowego, zapobiegającego przesiąkaniu płynów do

dróg oddechowych.

Wśród innych funkcji spełnianych przez surfaktant wymienia się także umożli-

wienie utrzymania mechanicznej stabilności układu pęcherzyków o różnych rozmia-

rach i stopniu inflacji, oraz regulację naturalnych mechanizmów obronnych płuc. Tego

ostatniego efektu dotyczy hipoteza postawiona przez Gradonia i Podgórskiego [3.4]

sugerująca istnienie mikroprzepływów warstwy cieczy wyściółkowej z obszaru odde-

chowego w kierunku obszaru śluzowo-rzęskowego. Przepływ ten wynika z dynamicz-

nych efektów Marangoniego, których powstawanie było udowodnione na gruncie mo-

delowania teoretycznego oraz zostało potwierdzone w modelowych badaniach wyko-

nanych w warunkach in vitro [3.5, 3.3]. Wspomniany mechanizm jest odpowiedzialny

za usuwanie (ang. clearance) z końcowych części układu oddechowego zarówno osa-

dzonych ciał obcych tj. zainhalowanych cząstek aerozolowych, jak i makrofagów płuc-

nych, przez które cząstki zostały pochłonięte. Postulowano również, że właściwości

powierzchniowo czynne surfaktantu wpływają na mobilność i aktywność chemotak-

tyczną makrofagów [3.6]. Obecność surfaktantu determinuje również mechanizmy


67

oddziaływania depozytów aerozolowych z powierzchnią płuc, m.in. ułatwiając ich

transport do węzłów limfatycznych [3.7].

Mechanizmy translokacji na skutek aktywności powierzchniowej surfaktantu

Jak już wiadomo, obniżenie napięcia powierzchniowego przez surfaktant płucny

jest proporcjonalne do jego adsorpcji na powierzchni ciecz-gaz wyściółki płuc, której

miarą jest stężenie powierzchniowe. W sytuacji, gdy pole powierzchni ulega dyna-

micznym zmianom (co jest charakterystyczne dla cyklu oddechowego), wartość stęże-

nia powierzchniowego surfaktantu podlega fluktuacjom. Wynika to z faktu, że zarówno

ilość materiału docierającego do powierzchni ciecz-gaz, jak i jej wielkość są funkcjami

czasu. Lokalne różnice wartości napięcia powierzchniowego powodują wystąpienie

tzw. efektów Marangoniego. Terminem tym określa się przepływy wywoływane gra-

dientem napięcia powierzchniowego. W technice znanych jest wiele tego typu efektów,

których pierwotną przyczyną są gradienty temperatury (tzw. efekty termokapilarne)

lub stężenia (efekty solutokapilarne), w tym - będące skutkiem reakcji chemicznej.

Najbardziej znanym efektem jest tzw. konwekcja Rayleigha-Benarda, występująca w

cienkiej warstwie cieczy podgrzewanej od dołu. Przykłady i szczegółową analizę oma-

wianych zjawisk można znaleźć m.in. w monografiach Levicha [3.8], Probsteina [3.9],

Nepomnyashy’ego i wsp. [3.10], zaś w piśmiennictwie krajowym m.in. w pracy Autora

[3.3]. Znaczenie przepływów Marangoniego w układach spotykanych w technice prze-

jawia się m.in. w trwałości pęcherzyków, pian i emulsji, a także w zmianach szybkości

międzyfazowej wymiany masy w układach absorpcyjnych i ekstrakcyjnych (tj. ciecz-

gaz i ciecz-ciecz).

Efekty Marangoniego występujące w układzie surfaktantu płucnego mogą prowa-

dzić do przemieszczenia cząstek zawieszonych w warstwie płynu wyściółkowego, a

także obecnych w nim makrofagów, w kierunku ujścia pęcherzyków do oskrzelika.

Schematycznie zilustrowano to na rysunku 3.5. Po znalezieniu się w oskrzelikach,

cząstki i tzw. „obładowane” makrofagi (tj. zawierające pochłonięte cząstki) podlegają

dalszemu transportowi w górę drzewa oskrzelowego, aż do osiągnięcia przewodów, w

których działa mechanizm śluzowo-rzęskowy. Translokacja do tego obszaru jest naj-

prawdopodobniej wspomagana efektem Marangoniego wynikającym ze spadku stęże-

nia surfaktantu wzdłuż drzewa oskrzelowego (w stronę generacji o mniejszych nume-


68

rach), co jest spowodowane stopniowo spadającą liczbą komórek wydzielających

składniki surfaktantu płucnego. Staje się to przyczyną wystąpienia gradientu napięcia

powierzchniowego powodującego przepływ cieczy w stronę większych oskrzeli.

Rys. 3.5. Postulowane przepływy warstwy cieczy z surfaktantem (S)

w pęcherzykach płucnych wywołane efektami Marangoniego.

Specyficzne oddziaływanie cząstek z surfaktantem płucnym

Cząstki aerozolowe o odpowiednich rozmiarach są w stanie penetrować podczas

wdechu do obszaru oddechowego i mogą deponować się na powierzchni pęcherzyków

płucnych. W chwili zetknięcia się z powierzchnią cieczy, wchodzą one w interakcję

fizykochemiczną ze składnikami surfaktantu, której przebieg wpływa zarówno na dal-

szą historię cząstek, jak i na własności surfaktantu. Zagadnienie to staje się dość istot-

ne w aspekcie toksykologicznym, który jednak nie będzie tu poruszany, gdyż nie doty-

czy bezpośrednio aerozoloterapii. Można jedynie nadmienić, że w wyniku oddziaływa-

nia zdeponowanych cząstek ze składnikami surfaktantu obserwuje się częściową utra-

powietrze

S

S

S

S

pęcherzyk płucny

pęcherzyk płucny

oskrzeliki


69

tę aktywności powierzchniowej, mogącą prowadzić do zaburzeń funkcjonowania

układu oddechowego. Dyskutowano to m.in. w kilku pracach Autora [3.11-3.13]. Z

drugiej jednak strony, dzięki obecności surfaktantu, nierozpuszczalne cząstki stałe

ulegają zwilżeniu i zanurzają się w cieczy pokrywającej nabłonek. Wobec istnienia

efektów Marangoniego są one stopniowo przesuwane do oskrzelików, ale jednocześnie

wywołują migrację makrofagów, m.in. na drodze wytworzenia sygnału hydrodyna-

micznego [3.6]. Omawiane procesy są zilustrowane na rysunku 3.6. i były one przed-

miotem szczegółowych analiz teoretycznych i doświadczalnych.

Odnosząc te informacje do aerozoloterapii można stwierdzić, że w konsekwencji

omawianych zjawisk, efekt terapeutyczny osiągany na drodze podania leków o działa-

niu lokalnym może zostać zniwelowany przez efekty uboczne jego depozycji w obsza-

rze pęcherzykowym. Można jednak rozważyć także inny aspekt oddziaływań cząstka-

surfaktant. W celu przedłużenia czasu retencji cząstek będących nośnikami leku, pożą-

dane jest lokalne spowolnienie oczyszczania pęcherzykowego. Może być to osiągalne

na przykład na drodze modyfikacji własności powierzchniowych cząstek, co m.in. po-

kazano w pracach [3.12, 3.14]. Zagadnienia te wiążą się z tematyką inżynierii cząstek

(particle engineering), której zostanie poświęcone więcej miejsca w rozdziale dotyczą-

cym inhalatorów proszkowych DPI (podrozdział 4.4).

Rys. 3.6. Efekty towarzyszące depozycji cząstki aerozolowej w układzie surfaktantu płucnego:

1 – depozycja, 2 – adsorpcja surfaktantu i zwilżenie cząstki, 3 – stymulacja makrofaga (AM)

przez powstający gradient napięcia powierzchniowego: ∇σ, 4 – przepływy cieczy

jako efekty Marangoniego generowane w cyklu oddechowym.

1

AM ∇∇∇∇σσσσ

4

3 2

ciecz

gaz

surfaktant

cząstka


70

Nieco innym, lecz również ważnym zagadnieniem dotyczącym zastosowania aero-

zoloterapii w omawianym obszarze tematycznym, jest inhalacyjne dostarczanie leków

uzupełniających niedobór surfaktantu płucnego. Na świecie podejmowane są próby

dostarczania preparatów surfaktantowych (np. Exosurf, Curosurf, Survanta, itd.) roz-

pylanych w nebulizatorach, jednak niedogodnością takiej metody podawania są duże

straty drogich preparatów, których krople wydzielają się na powierzchni przewodów

doprowadzających aerozol do układu oddechowego. Dyskusyjną kwestią jest również

stabilność formulacji lub trwałość leku zawierającego składniki surfaktantu po proce-

sie nebulizacji pneumatycznej lub ultradźwiękowej, gdyż obie metody atomizacji są

wysokoenergetyczne i mogą prowadzić do dekompozycji lub inaktywacji składników

leku (m.in. [3.15], [3.16]). Ostatnie prace pokazują, że surfaktant można dostarczać w

formie aerozolu proszkowego, również jako dodatkowy składnik formulacji kompozy-

towej [3.17].

Podsumowując niniejszy rozdział, zasygnalizowano w nim przede wszystkim zna-

czenie efektów wynikających z dynamicznej aktywności powierzchniowo czynnej sur-

faktantu płucnego dla przebiegu oddziaływań między wdychanymi cząstkami a ukła-

dem oddechowym. Przedstawione zagadnienia stanowią kolejne interesujące wyzwa-

nia dla zastosowania koncepcji inżynierskich w problemach dotyczących funkcjono-

wania i terapii układu oddechowego.


[3.1] Ashgarian B, Hofmann W., Miller F.J. Mucociliary clearance of insoluble particles

from the tracheobronchial airways of the human lung. J. Aerosol Sci. 32, 817-

832 (2001).

[3.2] Smith D. J. , Gaffney E. A., Blake J.R. A viscoelastic traction layer model of

mucociliary transport. Bull. Math. Biol. 69, 289-327 (2007).

[3.3] Sosnowski T.R. Efekty dynamiczne w układach ciecz-gaz z aktywną powierzchnią

międzyfazową. OWPW, Warszawa (2006).

[3.4] Gradoń L., Podgórski A. Hydrodynamical model of pulmonary clearance. Chem.

Eng. Sci. 44, 741–749 (1989).

[3.5] Gradoń L., Podgórski, A., Sosnowski, T.R. Experimental and theoretical investiga-

tions of transport properties of DPPC monolayer. J. Aerosol Med. 9, 357-367

(1996).


71

[3.6] Sosnowski T.R. Sorption-induced Marangoni microflows in the pulmonary surfac-

tant system. Inż. Chem. Proces. 22, 251-267 (2001).

[3.7] Gehr P., Green F.H.Y., Geiser M., Im Hof V., Lee N.M., Schürch S. Airway surfactant,

a primary defense barrier: mechanical and immunological aspects J. Aerosol

Med. 9, 163-181 (1996).

[3.8] Levich V.G. Physicochemical hydrodynamics. Prentice Hall, Englewood Cliffs

(1962).

[3.9] Probstein P.F. Physicochemical hydrodynamics. J. Wiley & Sons, NY (1994).

[3.10] Nepomnyaschy A.A., Velarde M.G., Colinet P. Interfacial phenomena and convec-

tion. Chapman & Hall/CRC, Boca Raton (2002).

[3.11] Sosnowski T.R., Gradoń L, Podgorski A. Influence of insoluble aerosol deposits

on the surface activity of the pulmonary surfactant: a possible mechanism of

alveolar clearance retardation? Aerosol Sci. Techn. 32, 52-60 (2000).

[3.12] Sosnowski T.R., Gradoń L., Iskandar, F. Okuyama K. Interaction of deposited aer-

osol particles with the alveolar liquid layer. In: Optimization of aerosol drug de-

livery (L. Gradoń, J. Marijnissen, Eds.), Kluwer Academic Publishers, Dordrecht,

pp. 205-216. (2003).

[3.13] Moskal A., Sosnowski T.R., Gradoń L. Inhalation and deposition of nanoparticles.

Fundamentals, phenomenology and practical aspects. In: Environmental and

medical aerosol nanoparticles. Inhalation and health effects (J.C.M. Marijnissen,

L. Gradoń, Eds.), Springer, Dordrecht, pp. 113-144 (2009).

[3.14] Gradoń, L., Sosnowski, T.R., Okuyama, K., Iskandar, F. Interaction of nanostruc-

tured particles with the lung surfactant. In: Nanostructured materials and their

application (W.W. Szymanski, P.E. Wagner, M. Itoh, T. Onachi, Eds.), Facultas,

Vienna, pp. 145-156 (2004).

[3.15] Marks LB, Oberdörster G, Notter RH. Generation and characterization of

aerosols of dispersed surface-active phospholipids by ultrasonic and jet

nebulization". J. Aerosol Sci, 14, 783-794 (1983)>

[3.16] Sosnowski T.R., Gradoń L., Podgórski A. Nebulization of pulmonary surfactant

formulations. J. Aerosol Med. 12, 123 (1999).

[3.17] Sosnowski T.R., Gradoń L. Modification of inhalable powders by pulmonary

surfactant components adsorbed on droplets during spray-drying process. Coll.

Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 365, 56-61 (2010).


72

4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH

73

4. Zasada działania i konstrukcja inhalatorów medycznych

4.1. Właściwości leczniczego aerozolu inhalacyjnego

Podstawowe informacje o budowie układu oddechowego oraz o mechanizmach

przepływu i depozycji wdychanych cząstek aerozolowych przedstawiono już w roz-

dziale 2. Stwierdzono tam, że górne drogi oddechowe wykazują dobre własności sepa-

racyjne w stosunku do cząstek o rozmiarach kilku mikrometrów, a także nanocząstek.

W aerozoloterapii zależy nam na ominięciu naturalnych elementów wydzielających

cząstki w obrębie GDO, aby jak największa masa aerozolu leczniczego mogła dotrzeć

do DDO i ulec tam osadzeniu. Maksymalizację tych efektów próbuje się osiągnąć od-

powiednio sterując wielkością cząstek oraz zalecając odpowiedni sposób oddychania

przy inhalacji. Wybór metody wytworzenia aerozolu będzie zależał w pierwszej kolej-

ności od postaci leku (tzw. formulacji). Odmienne techniki rozpraszania będą stoso-

wane dla leków w formie roztworów lub zawiesin, inne zaś dla leków sproszkowa-

nych. W kolejnych podrozdziałach zostaną przedstawione podstawowe cechy aerozoli

medycznych oraz urządzenia techniczne, stosowane do uzyskiwania aerozolu o jakości

umożliwiającej osiągnięcie wysokiej depozycji płucnej.

Z punktu widzenia kontroli procesu dostarczania leku aerozolowego do układu

oddechowego najkorzystniej byłoby stosować cząstki o jednakowym ściśle określo-

nym rozmiarze. Niestety, techniczne warunki wytwarzania aerozoli monodyspersyj-

nych są trudne i zwykle niemożliwe do osiągnięcia w tanich inhalatorach. Ostatnie lata

przynoszą jednak pewien postęp w tym zakresie i niektóre inhalatory nowej konstruk-

cji (m.in. z wibrującą membraną lub wykorzystujące atomizację elektrohydrodyna-

miczną – zob. podrozdział 4.5) dają możliwości generacji kropel o wąskim rozkładzie

średnic.

Aerozole wytwarzane w klasycznych inhalatorach są jednak polidyspersyjne. Do

ich oceny wymagana jest znajomość funkcji rozkładu wielkości rozproszonych cząstek.

W tym miejscu poświęcimy więc nieco miejsca omówieniu metod opisu takich ukła-

dów. Rozkład wielkości cząstek aerozolowych może być przedstawiany jako funkcja

charakteryzująca częstość zliczeń cząstek o danym rozmiarze �,, odniesiona do róż-


74

niczkowej szerokości okna rozmiarów ��,, w jakim jest sklasyfikowana dana cząstka.

Tak skonstruowaną funkcję nazywamy gęstością rozkładu wielkości Ë��,�, zaś jej ce-

chą jest, że:

Ø ËÙ�,Ú Û� ��, � 1 (4.1)

Konstruując funkcję wyrażoną jako całka z funkcji gęstości rozkładu w granicach od 0

do wartości średnicy �¥ otrzymujemy tzw. dystrybuantę rozkładu:

U��¥� � Ø ËÙ�,Ú -ª� ��, (4.2)

zwaną też funkcją rozkładu skumulowanego.

Równania (4.1) i (4.2) są pewnymi uogólnieniami, gdyż w istocie zmierzony roz-

kład jest dyskretny, a więc całki powinny być zastąpione przez sumy po poszczegól-

nych frakcjach rozmiarowych. Przykładowe wykresy funkcji gęstości rozkładu i dys-

trybuanty przedstawia rysunek 4.1.

Zarówno gęstość rozkładu jak i dystrybuanta mogą być wyrażane względem zli-

czeń cząstek (tzw. rozkłady liczbowe), lecz również względem innych parametrów

charakteryzujących cząstki, np. ich powierzchni, objętości, masy. W aerozoloterapii za

ważny czynnik uznaje się masę leku docierającego do powierzchni dróg oddechowych,

stąd często analizuje się rozkłady masowe, które, przy założeniu jednakowej gęstości

wszystkich cząstek, są takie same jak rozkłady objętościowe (+ � ;�). Warto w tym

miejscu podkreślić, że przeliczenie rozkładu z liczbowego na masowy zawsze powodu-

je wzrost względnego udziału cząstek o większych rozmiarach, co wynika z oczywiste-

go faktu nieliniowej zależności objętości od średnicy: �~�,u. Przesunięciu w stronę

wyższych wartości średnic ulega też wartość modalna (dominanta) odpowiadająca

maksimum rozkładu. W analizie rozkładów wielkości cząstek stosuje się pojęcia me-

diany rozkładu, ��, która odpowiada wartości średnicy cząstki, dla której wartość

dystrybuanty wynosi 0,5. Możemy mówić zarówno o medianie rozkładu liczbowego

(CMD – count median diameter) jak i masowego (MMD - mass median diameter). Inny-

mi słowy CMD lub MMD dzieli odpowiednie rozkłady skumulowane na pół: wszystkie

cząstki mniejsze od mediany, jak i od niej większe mają taką samą liczebność albo ma-

sę. W przypadku, gdy dystrybuanta rozkładu jest wyznaczana z wykorzystaniem aero-

dynamicznych rozmiarów cząstek (zob. równanie 2.38), wówczas używa się pojęcia

średnicy aerodynamicznej odpowiadającej medianie rozkładu masowego (MMAD –


75

mass median aerodynamic diameter). Jest to typowa wielkość używana w ocenie jako-

ściowej aerozoli inhalacyjnych (por. rozdział 5).

ËÙ�,Ú

UÙ�,Ú

�� - mediana

Rys. 4.1. (a) Funkcja gęstości rozkładu wielkości cząstek: ËÙ�,Ú

oraz (b) dystrybuanta rozkładu: UÙ�,Ú.

Funkcja gęstości rozkładu wielkości cząstek może mieć różną postać, lecz w prak-

tyce często okazuje się, że udaje się ją przybliżyć tzw. rozkładem logarytmiczno-

normalnym, tj. funkcją, której logarytm ma rozkład normalny (gaussowski):

ËÙ�,Ú � �-TÝ√:S �� Þ� ÙßàÙ-TÚtßà�-£¸�ÚY

:ÝY á (4.3)

gdzie �� jest medianą rozkładu, zaś â - geometrycznym odchyleniem standardowym

(GSD – geometric standard deviation). Wartość â oblicza się jako:

wartość modalna

(a)

�,

(b)

0,5

�,


76

â � -¹º,'-'£,ã (4.4)

gdzie: ��,Ä i �f\,� oznaczają średnice odpowiadające wartościom dystrybuanty odpo-

wiednio: 0,159 i 0,841. Jeśli rozkład nie jest logarytmiczno-normalny, GSD można obli-

czać [4.1] z zależności:

GSD � I-¹º,'-'£,ã (4.5)

Zwykle przyjmuje się, że gdy wartość GSD jest mniejsza niż 1,22, to aerozol jest prak-

tycznie monodyspersyjny. Typowe aerozole inhalacyjne cechują się wartością MMAD

na poziomie 2-8 µm, przy GSD z zakresu 1,5-2,5.

Kolejną miarą rozkładu stosowaną w ocenie jakości rozkładu wielkości cząstek

aerozolowych, jest tzw. rozpiętość rozkładu (ang. span) zdefiniowana jako:

y � -ã¸t-'¸-£¸ (4.6)

gdzie wszystkie indeksy odpowiadają odpowiednim udziałom procentowym rozkładu

skumulowanego.

Po przedstawieniu podstawowych informacji na temat wielkości cząstek aerozoli

inhalacyjnych, zajmiemy się omówieniem typowych urządzeń stosowanych do ich wy-

twarzania. Jako przewodnik do klasyfikacji inhalatorów może stanowić tabela Z1 za-

mieszczona w Załączniku 1 na końcu książki.

4.2. Nebulizatory

Typową metodą wytworzenia aerozolu z fazy ciekłej jest jej mechaniczne rozpro-

szenie do kropel, czyli atomizacja. Najprostszym rozwiązaniem jest zastosowanie dy-

szy dwupłynowej, w której energia kinetyczna powietrza doprowadzanego pod pod-

wyższonym ciśnieniem jest wykorzystywana do rozerwania strumienia cieczy i wy-

tworzenia kropel. Metodę tę można wykorzystać do atomizacji zarówno roztworów,

jak i zawiesin. Inhalatory działające na zasadzie atomizacji noszą nazwę nebulizato-

rów. Cechą odróżniającą klasyczne nebulizatory od inhalatorów innego typu jest po-

dawanie aerozolu leczniczego w trakcie kilkuminutowej inhalacji prowadzonej przy

oddychaniu spoczynkowym. Nie występuje tu więc dostarczenie dawki leku przy poje-


77

dynczym wymuszonym wdechu, jak ma to miejsce w przypadku opisanych dalej inha-

latorów typu pMDI, DPI oraz szeregu inhalatorów nowej generacji.

Rozpraszanie dla celów terapii wziewnej najczęściej prowadzi się w nebulizato-

rach pneumatycznych (ang. jet nebulizers, air-blast nebulizers, pneumatic nebulizers).

Sprężone powietrze pod ciśnieniem 1-3 bar jest zwykle dostarczane przez sprężarkę

napędzaną silnikiem elektrycznym, rzadziej - z butli ciśnieniowej. Mianem nebulizato-

ra określa się zwykle całe urządzenie tj. źródło sprężonego powietrza wraz z naczy-

niem nebulizacyjnym (inaczej: głowicą nebulizacyjną), w którym następuje atomizacja

ciekłego leku. Naczynie nebulizacyjne jest połączone ze źródłem sprężonego powietrza

przewodem ciśnieniowym. Ze względu na wymaganą jakość emitowanego aerozolu

leczniczego (wydajność masowa i wielkość kropel), budowa głowic nebulizacyjnych

różni się od konstrukcji dysz stosowanych do atomizacji cieczy w innych zastosowa-

niach technicznych. W głowicy nebulizacyjnej struga aerozolu tworzonego przez tzw.

krople pierwotne powstające w okolicy dyszy uderza ze znaczną prędkością w prze-

grodę impakcyjną, gdzie następuje rozbicie na krople o mniejszych rozmiarach (tzw.

aerozol wtórny). Są one unoszone ze strumieniem powietrza i przepływając przez dal-

sze przestrzenie naczynia nebulizacyjnego ulegają częściowej separacji (eliminacja

bezwładnościowa), w wyniku czego na zewnątrz naczynia wydostają się jedynie krople

mniejsze od 4-5 mikrometrów, a więc najkorzystniejsze z punktu widzenia terapii in-

halacyjnej. Ze względu na mechanizm powstawania i separacji kropel, emitowany ae-

rozol jest polidyspersyjny. Ciecz wydzielona na przegrodach i ściankach naczynia od-

cieka na jego dno, recyrkuluje i podlega ponownej atomizacji. Ponieważ rozpylaniu

towarzyszy odparowanie wody, ciekła zawartość naczynia nebulizacyjnego ulega zatę-

żeniu i ochłodzeniu w trakcie trwania zabiegu. Schemat przebiegu nebulizacji pneuma-

tycznej przedstawiono na rysunku 4.2.

Zwykle głowice emitują strumień aerozolu, który jest mniejszy niż strumień po-

wietrza pobierany w trakcie wdechu. Z tego względu głowice wyposaża się w dodat-

kowy wlot powietrza zewnętrznego (na ogół zawierający zawór zwrotny prostej kon-

strukcji), tak aby zbilansować strumień wdychanego powietrza dla normalnego oddy-

chania spoczynkowego. Drugi zawór zwrotny, odwrotnie działający, umieszcza się

czasem na ustniku, aby wyprowadzać wydychane powietrze poza układ. Oba zawory

są montowane m.in. w celu ograniczenia emisji aerozolu na zewnątrz urządzenia, gdyż

w nebulizatorach klasycznej konstrukcji (ang. constant-output) powietrze jest poda-

wane do głowicy za stałym strumieniem w sposób ciągły. Powoduje to, że aerozol jest


78

wytwarzany przez cały czas, mimo że jego pobór odbywa się tylko w fazie wdechu.

Zasadę działania najczęściej spotykanych typów konstrukcji głowic przedstawiono na

rysunku 4.3. Najkorzystniejszy typ pracy realizuje głowica dozymetryczna, która nie

emituje aerozolu w fazie wydechu.

Rys. 4.2. Schemat przebiegu atomizacji pneumatycznej w głowicy nebulizacyjnej: 1 - dopływ sprę-

żonego powietrza do dyszy, 2 – ciecz rozpylana, 3 – aerozol pierwotny, 4 – przegrody,

5 – aerozol wtórny, 6 - aerozol emitowany.

Rys. 4.3. Typy głowic nebulizacyjnych o różnym trybie działania zaworów zwrotnych (zastawek).

1

2

3

4

5

4

6

wdech wydech wdech wydech wdech wydech

emis

ja

emis

ja

emis

ja

Inhalator o stałej emisji Inhalator wspomagany Inhalator dozymetryczny wdechem


79

Na rynku jest dostępna cała gama głowic nebulizacyjnych, które są zwykle dedy-

kowane do określonych kompresorów, te zaś różnią się pod względem wytwarzanego

nadciśnienia (1-3 bar) i wydatku sprężonego powietrza (kilka-kilkanaście litrów na

minutę). Schemat konstrukcji dwóch przykładowych komercyjnych głowic do nebuli-

zacji pneumatycznej przedstawiono na rysunku 4.4.

Rys. 4.4. Przykłady konstrukcji głowic inhalatorów pneumatycznych: (a) - PARI LC Plus

(Pari GmbH, RFN): 1 – zawór powietrza wlotowego, 2 - górna część wkładu inhalatora,

3 – przegroda impakcyjna, 4 – ustnik z zaworem wydechowym, 5 – przewód wylotowy,

6 – naczynie na lek, 7 – wlot sprężonego powietrza; (b) – Sidestream (Respironics, USA): 1 – górna

pokrywa z przewodem wylotowym, 2 – kanał wylotowy z przegrodą impakcyjną, 3 – element

rozpylający, 4 – układ dysz Venturiego, wlot sprężonego powietrza, 6 – naczynie na lek.

[Schematy na podstawie materiałów reklamowych producentów].

Potencjalnie istnieje możliwość podłączenia dowolnej głowicy z dowolną sprężar-

ką, co jednak w zasadniczy sposób może wpływać na efekt procesu nebulizacji, m.in.

powodując emisję kropel o nieodpowiednim zakresie rozmiarów oraz przy nieopty-

malnej wydajności masowej. Ponadto nebulizatory mogą być stosowane zarówno do

rozpylania roztworów lub zawiesin pojedynczych leków (w różnorodnych stężeniach),

jak i ich mieszanek. Tak więc rozpylane ciecze często wykazują odmienne właściwości

fizykochemiczne (głównie napięcie powierzchniowe oraz, w mniejszym stopniu, lep-

(a) (b)

1

2

3

4

5

6

1

2

3

4

5 6

7


80

kość), co wpływa na duże zróżnicowanie wydajności i rozkładu wielkości kropel uzy-

skiwanych w nebulizacji, a to z kolei decyduje o końcowym efekcie leczniczym [4.2].

Inną ważną cechą, którą różnią się głowice nebulizacyjne między sobą, jest tzw.

objętość martwa (ang. dead volume) oznaczająca objętość cieczy, która pozostaje na

dnie głowicy w momencie, gdy ustaje emisja aerozolu. Efekt taki wynika wyłącznie z

cech konstrukcyjnych naczynia nebulizacyjnego, uniemożliwiających wyemitowanie

całej porcji roztworu wlanego do naczynia. Oczywiście najkorzystniejsze są głowice z

jak najmniejszą objętością martwą. Każda głowica, na krótko przed osiągnięciem obję-

tości martwej, zaczyna emitować aerozol w sposób przerywany i niestabilny - spada

wówczas wydajność produkcji aerozolu i powtarzalność rozkładu wielkości kropel.

Dlatego wydaje się, że oprócz objętości martwej istotnym parametrem, który należy

brać pod uwagę oceniając głowice nebulizacyjne, jest również objętość, przy której

pojawiają się zaburzenia stabilnej pracy.

Do rozpraszania leków ciekłych stosuje się także inne metody oprócz ciśnienio-

wych. Szerokie zastosowanie komercyjne znalazły nebulizatory ultradźwiękowe (ang.

ultrasonic nebulizers), w których aerozol jest wytwarzany dzięki wykorzystaniu energii

przekazywanej od kryształu piezoelektrycznego drgającego z częstotliwością z zakre-

su 1-3 MHz. Fala ultradźwiękowa docierająca do powierzchni cieczy powoduje jej po-

falowanie i powstanie fontanny, z której są unoszone kropelki cieczy. Tak generowany

aerozol charakteryzuje się węższym rozkładem wielkości kropel niż mgła wytwarzana

pneumatycznie, tym niemniej pozostaje on polidyspersyjny, m.in. na skutek procesów

koalescencji i odparowania przebiegających w naczyniu. Podobnie jak w przypadku

głowic nebulizatorów pneumatycznych, w naczyniach nebulizatorów ultradźwięko-

wych są zamontowane elementy (przegrody) eliminujące ze strumienia aerozolu zbyt

duże krople, które nie są korzystne z punktu widzenia terapii inhalacyjnej. Generacja

aerozolu pod wpływem działania ultradźwięków powoduje ogrzewanie się cieczy za-

wartej w naczyniu nebulizacyjnym. Lokalne strumienie energii są bardzo wysokie, co

sprawia, że niektóre leki mogą ulec inaktywacji lub rozkładowi, tracąc swoje właści-

wości terapeutyczne. Stwierdzono również, że w inhalatorach ultradźwiękowych w

niezadowalający sposób ulegają tu rozpylaniu roztwory o większej lepkości oraz za-

wiesiny. Schemat konstrukcji i działania nebulizatora ultradźwiękowego przedstawio-

no na rysunku 4.5.


81

Rys. 4.5. Schemat przebiegu atomizacji w nebulizatorze ultradźwiękowym:

1 - dopływ powietrza, 2 – kryształ piezoelektryczny, 3 - fontanna ultradźwiękowa,

4 - aerozol pierwotny, 5 – przegroda impakcyjna, 6 - emitowany aerozol.

W ostatnich latach pojawiają się nowe systemy do terapii inhalacyjnej wykorzy-

stujące nowatorskie metody atomizacji roztworów. Ponieważ urządzeń tych nie można

zaliczyć do klasycznych nebulizatorów, zostaną one opisane w osobnej części, dotyczą-

cej inhalatorów o nowej konstrukcji (podrozdział 4.5).

4.3. Dawkujące inhalatory ciśnieniowe (pMDI)

Dawkujące inhalatory ciśnieniowe (pressurized metered dose inhalers, pMDI) zo-

stały wprowadzone na rynek w latach pięćdziesiątych XX wieku i do dnia dzisiejszego

pozostają jednym z częściej stosowanych typów atomizerów leków inhalacyjnych. W

urządzeniu pMDI wytworzenie aerozolu polega na gwałtownej dekompresji ciekłego

nośnika, tzw. propelentu, zawierającego lek (w formie rozpuszczonej lub zawieszonej)

podczas przejścia przez zawór odcinający zawartość pojemnika ciśnieniowego od oto-

czenia - rysunek 4.6. W skład inhalatora wchodzą: aluminiowy pojemnik ciśnieniowy z

lekiem, wyposażony w zawór dawkujący oraz obudowa, wykonana zwykle z tworzywa

sztucznego, która zawiera mechanizm wyzwalający dawkę (ang. actuator) połączony z

dyszą dekompresyjną oraz ustnik. Pojemnik może posiadać wewnętrzną powłokę

2

1

3

4

5

6


82

zwiększającą jego odporność chemiczną oraz poprawiającą stabilność formulacji lecz-

niczej.

Rys. 4.6. Schemat budowy i działania inhalatora ciśnieniowego inhalatora dawkującego (pMDI):

1 – aluminiowy pojemnik ciśnieniowy, 2 – skroplony nośnik z lekiem, 3 – kielich,

4 – komora odmierzająca dawkę, 5 – zamknięcie pojemnika, 6 – mechanizm

wyzwalający dawkę, 7 – dysza dekompresyjna, 8 – chmura aerozolu.

Zawór dozujący zabudowany wewnątrz pojemnika ma objętość 25-100 mm3 (µl) i

umożliwia powtarzalne odmierzenie dawki płynnej mieszanki zawierającej lek. Jej

uwolnienie zachodzi w wyniku wepchnięcia iglicy zaworu do wnętrza pojemnika, co

odbywa się po naciśnięciu pojemnika. Porcja leku wypływa dyszą, której średnica ma

typowo od 0,15 do 0,6 mm. Jej konstrukcja ma wpływ na wielkość uzyskiwanych kro-

pel i kąt emisji chmury aerozolu. W wyniku dekompresji propelentu generowane są

krople o wielkości 20-30 µm, które poruszają się z dużą prędkością, rzędu metrów na

sekundę. Po odparowaniu nośnika wielkość kropel ulega zmniejszeniu do kilku mi-

krometrów, a więc stają się one odpowiednie do inhalacji. Odparowanie propelentu

trwa dłużej niż atomizacja w dyszy, zatem przebiega także po emisji chmury aerozolu

poza ustnik inhalatora. Ustniki w pMDI mają typowo 2-3 cm długości i kilka cm2 po-

wierzchni przekroju.

Przez wiele lat jako propelentów używano związków chloroflourowęglowych, czy-

li freonów (np. CFC-11, CFC-12, CFC-114), jednak po zakazie ich stosowania na mocy

Protokołu Montrealskiego, zaczęto stosować wodorofluoroalkany (inaczej: hydroflu-

1

2

3

4

5

6

7

8


83

oroalkany, HFA - np. HFA-134a, HFA-227). Ta pozornie niewielka zmiana pociągnęła

za sobą konieczność reformulacji preparatów leczniczych, gdyż ze względu na różnice

w polarności związków z grup CFC i HFA, niektóre leki stały się nierozpuszczalne w

nowym propelencie (tworzyły zawiesiny lub emulsje). Uzyskanie nowych stabilnych

formulacji wymagało niekiedy zastosowania dodatków (m.in. surfaktantów), które nie

musiały być dotąd stosowane w układach zawierających CFC. Z tego względu, przy

wprowadzaniu na rynek równoważnych leków zawierających HFA wymagane było

przeprowadzenie od początku pełnej procedury badań rejestracyjnych, jako że w grę

wchodził preparat o nowym składzie. Zmiana nośnika spowodowała też dodatkowe

problemy konstrukcyjne związane z doborem materiału elastomerowego uszczelniają-

cego zawór dawkujący. Okazało się bowiem, że po zmianie propelentu dotychczas sto-

sowane uszczelnienia się nie sprawdzają (problem pęcznienia, reagowania ze składni-

kami formulacji oraz wymywania niepożądanych związków chemicznych), wymagane

więc było opracowanie nowych. Doniesienia literaturowe wskazują, że wprowadzenie

nowego nośnika okazało się jednak korzystne. Przy okazji badań jakościowych inhala-

torów opartych na nośniku HFA wykazano bowiem, że emitują one strugę aerozolu o

niższej prędkości niż preparaty zawierające CFC, zaś powstające cząstki aerozolowe są

mniejsze, co zwiększa dawkę leku docierającą do dolnych dróg oddechowych.

Trzeba dodać, że formulacja leków pMDI musi zawierać, oprócz leku, propelentu i

stabilizatora dyspersji, również substancje smarujące, których celem jest zapewnienie

poprawnego działania zaworu podczas wielokrotnego użycia dozownika. Czasem do-

daje się do leku również substancje zapachowe. Stosowane domieszki mogą podraż-

niać drogi oddechowe, co stanowi jedną z wad inhalatorów pMDI. W tabeli 4.1. zesta-

wiono podstawowe zalety i wady inhalatorów z grupy pMDI.

Tabela. 4.1. Zalety i wady inhalatorów pMDI.

Zalety Wady Przenośny (mały) Konieczność koordynacji i odpowiedniej techni-

ki wdechu Łatwy i szybki w użyciu Znaczna depozycja cząstek leku w gardle

Wielodawkowy Obecność propelentu i dodatków, które mogą być drażniące

Odporny na warunki otoczenia Efekt „zimnego freonu” Odporny mechanicznie Brak licznika dawek


84

Metody poprawy działania pMDI

Inhalatory pMDI zawdzięczają popularność małym rozmiarom i łatwości obsługi,

a także stosunkowo dużej odporności na warunki zewnętrzne i uszkodzenia mecha-

niczne, skąd wynika ich wysoka niezawodność. Wspomniana prosta obsługa (naciśnię-

cie pojemnika w celu wyzwolenia dawki, czasem poprzedzone wstrząśnięciem inhala-

tora) jest niestety pozorna, gdyż osiągnięcie dobrego efektu leczniczego wymaga rów-

nież odpowiedniego skoordynowania wdechu z chwilą wyzwolenia dawki. Sprawia to

trudności w poprawnym użyciu inhalatora typu pMDI przez pacjentów tzw. słabo

współpracujących. Ocenia się, że blisko jedna czwarta osób w niewłaściwy sposób

używa inhalatorów ciśnieniowych, skąd wynika niska (zwykle nie przekraczająca

15%) skuteczność dostarczania leku aerozolowego do płuc. Dodatkową wadą inhala-

torów tego typu jest wspomniana już wysoka prędkość strumienia aerozolu na wylocie

z ustnika, powodująca znaczną depozycję leku w GDO w wyniku działania mechanizmu

bezwładnościowego. Skutkuje to częstymi podrażnieniami lokalnymi oraz działaniami

ubocznymi wynikającymi z depozycji leku na tylnej ścianie gardła (m.in. chrypka, dys-

fonia, a czasem grzybice przy stosowaniu sterydów wziewnych). Zasięg rozchodzenia

się chmury aerozolu emitowanej z ustnika inhalatora pMDI przedstawiono schema-

tycznie na rysunku 4.7. Kolejnym problemem jest występowanie spontanicznego skur-

czu górnych dróg oddechowych wobec lokalnego ochłodzenia ich ścian, które ma miej-

sce na skutek odparowania rozpuszczalnika (tzw. ‘cold freon effect’).

Rys. 4.7. Zasięg strugi aerozolu emitowanego z inhalatora ciśnieniowego pMDI.

Aby ograniczyć problemy spowodowane złą koordynacją wdechu oraz wytłumić

prędkość strugi aerozolu, proponuje się stosowanie inhalatorów pMDI w połączeniu z

4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATO

przystawkami typu ‘add-on’, zwanych również spejserami lub

wymi. Wyróżnia się spejsery nisko-, średnio

podstawowym zadaniem jest oddalenie wylotu

dła, zaś - w przypadku spejserów wysokoobjętościowych

chmury aerozolu w stanie zawieszenia przez kilka sekund,

wanie rozproszonego leku w toku spokojnego oddychania

Tabela. 4.2. Typy przedłużaczy (spejserów) i komór objętościowych stosowanych

w połączeniu z inhalatorami ciśnieniowymi typu pMDI.

Komory

inhalacyjne

(spejsery)

Objętość Przykłady

przystawki

dystansowe

(prze-

dłużacze)

<100 ml Optimiser (a)

Syncroner (b)

nisko-

objętościwe

100- 300

ml

Optichamber (c)

Aerochamber (d)

Nebuchamber (e)

Jet-spacer (f)

wysoko-

objętościwe

> 600 ml Volumatic (g)

Fissonair (h)

KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH

85

, zwanych również spejserami lub komorami objętościo-

, średnio- i wysokoobjętościowe (tabela 4.2). Ich

wylotu ustnika inhalatora pMDI od ściany gar-

w przypadku spejserów wysokoobjętościowych – również przetrzymanie

chmury aerozolu w stanie zawieszenia przez kilka sekund, co ma umożliwić zainhalo-

spokojnego oddychania.

Typy przedłużaczy (spejserów) i komór objętościowych stosowanych

w połączeniu z inhalatorami ciśnieniowymi typu pMDI.

Zdjęcia

(a)

(b)

Optichamber (c)

Aerochamber (d)

chamber (e)

(f)

(g)

(h)

a b

d

e f

g h

c


Zastosowanie spejserów wysokoobjętościowych

synchronizacji wdechu i wyzwolenia dawki, co jest szczególnie ważne przy podawaniu

leków inhalacyjnych m.in. u dzieci do 5 roku życia, osó

nych. Dodatkowo, w spejserach dochodzi do wydzielenia dużych cząstek

wych, które dzięki temu nie ulegają niepożądanej depozycji

Komory objętościowe mogą być wyposażone w proste zawory zwrotne (zasta

poprawiające ewakuację aerozolu z komory podczas wdechu. Istnieją również tzw.

spejsery odwrotne, tj. o przepływie aerozolu w kierunku przeciwnym do kierunku

wyzwolenia dawki. Można tu wymienić np. Optihaler czy InspirEase, będący spejserem

o zmiennej objętości – rysunek 4.8.

Rys.4.8. Przykłady spejserów o odwróconym przepływie:

[na podstawie materiałów reklamowych producentów]

Wadą spejserów jest trudność w osiągnięciu powtarzalności dawki dostarczanej,

gdyż, jak wspomniano, część leku osiada na ściankach. Większość komór inhalacyjnych

jest wykonana z tworzyw sztucznych, a więc istotnym czynnikiem w depozycji cząstek

jest elektryzacja ścianek. Efekt ten można wyeliminować stosując droższe komory w

konane z metalu (np. Nebuchamber – zob. tabela 4.

dodatki antyelektrostatyczne. Z kolei podstawową użytkową wadą spejserów jest ich

wielkość, która ogranicza przenośność systemu inhalacyjnego i dyskrecję jego stos

wania. Problemem jest także konieczność utrzymania higieny urządzenia i ryzyko z

nieczyszczenia bakteriologicznego.

Problem koordynacji wyzwolenie-wdech próbuje się również rozwiązać stosując

modyfikacje konstrukcyjne umożliwiające samoczynną aktywację inhalatora w chwili

wykonywania wdechu. Pierwsza konstrukcja tego typu pojawiła się w połowie lat

demdziesiątych XX w, zaś obecnie jest ich już kilka, m.in. Easi

(a)


86

astosowanie spejserów wysokoobjętościowych eliminuje zatem konieczność

synchronizacji wdechu i wyzwolenia dawki, co jest szczególnie ważne przy podawaniu

u dzieci do 5 roku życia, osób starszych i niepełnospraw-

spejserach dochodzi do wydzielenia dużych cząstek aerozolo-

niepożądanej depozycji w jamie ustnej i gardle.

Komory objętościowe mogą być wyposażone w proste zawory zwrotne (zastawki),

poprawiające ewakuację aerozolu z komory podczas wdechu. Istnieją również tzw.

spejsery odwrotne, tj. o przepływie aerozolu w kierunku przeciwnym do kierunku

np. Optihaler czy InspirEase, będący spejserem

nym przepływie: (a) InspirEase i (b) Optihaler

[na podstawie materiałów reklamowych producentów].

Wadą spejserów jest trudność w osiągnięciu powtarzalności dawki dostarczanej,

osiada na ściankach. Większość komór inhalacyjnych

jest wykonana z tworzyw sztucznych, a więc istotnym czynnikiem w depozycji cząstek

jest elektryzacja ścianek. Efekt ten można wyeliminować stosując droższe komory wy-

zob. tabela 4.2) lub z polimerów zawierających

dodatki antyelektrostatyczne. Z kolei podstawową użytkową wadą spejserów jest ich

wielkość, która ogranicza przenośność systemu inhalacyjnego i dyskrecję jego stoso-

jest także konieczność utrzymania higieny urządzenia i ryzyko za-

wdech próbuje się również rozwiązać stosując

modyfikacje konstrukcyjne umożliwiające samoczynną aktywację inhalatora w chwili

wykonywania wdechu. Pierwsza konstrukcja tego typu pojawiła się w połowie lat sie-

XX w, zaś obecnie jest ich już kilka, m.in. Easi-Breathe (Norton He-

(b)


87

alhcare - Teva), Autohaler (3M Pharmaceuticals - Ivax), Tempo (MAP Pharmaceuti-

cals), K-haler (Clinical Designs), MD Turbo (Respirics). Niektóre z nich przedstawiono

na rysunku 4.9.

Rys .4.9. Inhalatory pMDI aktywowane wdechem: (a) Autohaler, (b) Easi-Brathe i (c) Tempo

[materiały promocyjne producentów].

W urządzeniach tych pojemnik z lekiem jest dociskany do zaworu (wyzwolenie

dawki) przez mechanizm sprężynowy w chwili wystąpienia określonego podciśnienia

wywołanego wdechem. Mechanizm musi być wcześniej naciągnięty, co odbywa się np.

przez ręczne odsunięcie dźwigni po zdjęciu pokrywy ustnika (przed inhalacją - Auto-

haler) bądź samoczynnie, przy zamykaniu pokrywy ustnika po wykonanym zabiegu

(Easi-Breathe). Inhalator Tempo zawiera dodatkowo cyklonową komorę wytłumiającą

prędkość aerozolu emitowanego z pojemnika ciśnieniowego, co zmniejsza depozycję

gardłową cząstek leku w porównaniu z klasycznymi inhalatorami pMDI.

4.4. Inhalatory proszkowe (DPI)

Inhalatory proszkowe (DPI – dry powder inhalers) działają na zasadzie aerozoliza-

cji porcji leku występującego w formie sypkiej. Zazwyczaj energia niezbędna na wy-

tworzenie aerozolu pochodzi z wdechu pacjenta – mówimy wówczas o tzw. pasywnych

(a) (b) (c)


88

inhalatorach proszkowych. W przypadku urządzeń tego typu nie występuje problem

koordynacji wdechu z wyzwoleniem dawki (przypomnijmy, że był on bardzo ważny

dla urządzeń z grupy pMDI), gdyż aerozol jest naturalnie uwalniany w chwili wystą-

pienia wdechu. Taka naturalna auto-synchronizacja inhalatorów proszkowych podnosi

sprawność penetracji cząstek aerozolowych do płuc oraz ich depozycji. Aerozol nie ma

tak wysokiej prędkości na wlocie do układu oddechowego jak struga emitowana z

pMDI, dzięki czemu mniejsze jest wydzielanie cząstek na tylnej ścianie gardła. W efek-

cie, depozycja płucna aerozoli emitowanych z DPI jest zwykle wyższa niż aerozoli emi-

towanych z pMDI, cechuje ją też wyższa powtarzalność.

Inhalatory proszkowe pozwalają na dostarczenie wysokich pojedynczych dawek

leków (rzędu miligramów), co jest nieosiągalne w inhalatorach pMDI. Zaletą DPI jest

także stabilność mikrobiologiczna leku, którą uzyskuje się tutaj bez dodatków konser-

wantów, a wynika to z faktu, że substancja lecznicza występuje w formie suchego

sproszkowanego ciała stałego.

Do wad inhalatorów typu DPI trzeba zaliczyć jednak bardziej skomplikowaną kon-

strukcję i obsługę w porównaniu z pMDI, z czym często wiąże się również większa

zawodność mechaniczna. Na zasadnicze problemy natury inżynierskiej, jakie należy

rozwiązać w przypadku inhalatorów DPI składają się:

1. powtarzalne odmierzenie dawki proszku – problem ten dotyczy urządzeń za-

wierających proszek leczniczy w zasobniku, czyli tzw. inhalatorów rezerwu-

arowych

2. odpowiednie rozproszenie proszku i powtarzalna emisja dawki aerozolu.

W DPI proces aerozolizacji polega na przeprowadzeniu proszku z formy skupiska

ziaren zawartych w formulacji leczniczej do postaci chmury cząstek zawieszonych w

powietrzu, posiadających wymaganą zdolność penetracji do płuc oraz depozycji na ich

powierzchni. Należy podkreślić, że nie chodzi tu jedynie o porwanie cząstek proszku

przez strumień powietrza (czyli fluidyzację), lecz również o ich efektywną de-

agregację prowadzącą do uzyskania jak największej masy cząstek aerozolowych o

rozmiarach poniżej 5 µm (tzw. cząstki drobne), które, jak wiemy, są najbardziej pożą-

dane w aerozoloterapii.

Jak już nadmieniono, większość DPI to tzw. urządzenia pasywne - do ich aktywacji

i działania wymagany jest wdech pacjenta, zaś energia tego wdechu jest bezpośrednio

wykorzystywana do aerozolizacji proszku. Brak dodatkowego źródła energii rozpra-


szającej proszek stanowi więc w tego typu inhalatorach

nalności, gdyż ich poprawne użycie wymaga od

wdechu. Nie zawsze jest to możliwe ze względu na stan zdrowia lub wiek pacjent

Ogólnie rzecz ujmując, na efektywność de

zarówno konstrukcja układu aerozolizacji jak i

wego. W wielu formulacjach substancja czynna

dient), mająca postać cząstek proszku mniejszych niż 1

mi rozmiarowo cząstkami nośnika - zwykle laktozy

nowych (np. glukoza, trehaloza, mannitol

przedstawiono na rysunku 4.10. Mówi się w tym przypadku o tzw. mieszance oddzi

łującej (interactive mixture), co wynika z koncepcji zakładającej

wierzchni nośnika miejsc aktywnych, do których przyłączają się ziarna API i z których

mogą być one łatwiej oddzielone podczas

sposób uwolnione zostają cząstki leku mające zdolność do wnikania w głąb układu

oddechowego, podczas gdy gruboziarnisty

inhalatorze. Depozycję ziarn laktozy w ustach

ny ze względu na pozostawanie słodkawego

ne dla pacjenta (potwierdza przyjęcie dawki leku

Rys.4.10. Zdjęcie SEM mieszanki oddziałującej: laktoz

Jak już napisano, najbardziej rozpowszechnionym nośnikiem/wypełniaczem w

formulacjach proszków do inhalacji jest jednowodna


89

w tego typu inhalatorach pewne ograniczenie funkcjo-

wymaga od chorego wykonania energicznego

Nie zawsze jest to możliwe ze względu na stan zdrowia lub wiek pacjenta.

a efektywność de-agregacji proszku leczniczego wpływa

zolizacji jak i właściwości formulacji leku proszko-

ubstancja czynna (API - active pharmaceutical ingre-

mniejszych niż 10 µm, jest mieszana z większy-

zwykle laktozy lub innych związków węglowoda-

glukoza, trehaloza, mannitol). Zdjęcie mikroskopowe takiego proszku

Mówi się w tym przypadku o tzw. mieszance oddzia-

co wynika z koncepcji zakładającej istnienie na po-

do których przyłączają się ziarna API i z których

łatwiej oddzielone podczas powstawania aerozolu w inhalatorze. W taki

sposób uwolnione zostają cząstki leku mające zdolność do wnikania w głąb układu

ziarnisty nośnik zostaje zatrzymany w ustach lub

Depozycję ziarn laktozy w ustach można przy tym uznać za efekt pożąda-

pozostawanie słodkawego posmaku, który ma znaczenie informacyj-

ne dla pacjenta (potwierdza przyjęcie dawki leku inhalacyjnego).

djęcie SEM mieszanki oddziałującej: laktoza wraz z drobnymi cząstkami API.

, najbardziej rozpowszechnionym nośnikiem/wypełniaczem w

formulacjach proszków do inhalacji jest jednowodna α-laktoza o rozmiarach cząstek z


90

zakresu 50-200 mikrometrów. Za jej powszechnym wykorzystaniem przemawiają:

potwierdzone bezpieczeństwo stosowania, stabilność fizykochemiczna oraz niska ce-

na. Nośnik stanowi zwykle ponad 90% masy proszku w dawce (kilka-kilkanaście mili-

gramów w stosunku do kilkunastu-kilkuset mikrogramów API). Stosowanie takiej mie-

szanki umożliwia uzyskanie wysokiej powtarzalności odmierzania dawki leku zarów-

no na etapie napełniania kapsułek/blistrów w wytwórni leków, jak i w przypadku, gdy

jest ona odmierzana z zasobnika w inhalatorze rezerwuarowym. Powtarzalność dawki

odmierzonej wraz z powtarzalnością procesu aerozolizacji są warunkami koniecznymi

do osiągnięcia najważniejszego parametru działania inhalatora tj. jednolitości dawki

dostarczanej, tzw. DDCU (delivered dose content uniformity). A zatem obecność nośnika

w mieszance tworzącej formulację leczniczą jest wymagana z dwóch powodów:

1. dla zapewnienia precyzyjnego odmierzania dawek proszku zawierających mi-

krogramy substancji czynnej. Dzięki wytworzeniu mieszaniny, w której API

stanowi masowo jedynie części procent, stworzone zostają techniczne możli-

wości odważenia porcji zawierających nawet pojedyncze mikrogramy API

(odmierzane są porcje mieszanki lek-nośnik o masie kilkudziesięciu miligra-

mów);

2. dla osiągnięcia wzrostu udziału drobnych cząstek API w emitowanym aerozo-

lu. Odłączenie takich cząstek od agregatów, w których występują znacznie

większe rozmiarowo cząstki nośnika, przebiega łatwiej niż rozpad zespołów

utworzonych jedynie przez mikrometryczne cząstek API.

Zjawiska fizykochemiczne mające znaczenie w procesie rozpadu zespołów cząstek

zostaną omówione w kolejnym podrozdziale.

Analiza procesu de-agregacji proszków

Dostarczenie leku inhalacyjnego do płuc wymaga, aby aerozol leczniczy był two-

rzony przez cząstki o odpowiedniej wielkości, najkorzystniej – cząstki mniejsze od 5

µm. W przypadku leków proszkowych jest to uwarunkowane przez spełnienie nastę-

pujących warunków:

1. Cząstki pierwotne API, wchodzące w skład proszku leczniczego muszą mieć

odpowiednią granulację (nie uzyska się aerozolu zawierającego drobne cząstki

przez rozpylenie gruboziarnistego proszku),


91

2. W trakcie porywania proszku muszą zostać pokonane siły wzajemnego oddzia-

ływania przyciągającego między cząstkami proszku leku (siły auto-adhezji)

oraz między cząstkami leku a ziarnami nośnika i ściankami kapsułki, inhalato-

ra (siły adhezji).

Spełnienie pierwszego z wymienionych warunków jest osiągane na drodze odpo-

wiedniego przygotowania formulacji leku, czyli pierwotnej postaci proszku. Z kolei o

spełnieniu drugiego warunku współdecydują dwa czynniki, tj. fizykochemiczny cha-

rakter formulacji, determinujący zdolność proszku do resuspensji i rozpadu agregatów

cząstek, oraz technika wykorzystana do przeprowadzenia proszku w stan aerozolu.

Optymalne pod tym względem formulacje próbuje się otrzymywać stosując metody

tzw. inżynierii cząstek (particle engineering), czyli poprzez dobór takich technik pro-

dukcji proszku, które umożliwiają osiągnięcie wymaganych cech sproszkowanego

produktu i precyzyjne kontrolowanie jego jakości w procesie wytwórczym. W rozwa-

żanym przypadku najważniejszymi parametrami jakościowymi są wielkość i kształt

cząstek, a także ich morfologia oraz stan powierzchni (chropowatość, ładunek po-

wierzchniowy, higroskopijność). Cechy te istotnie wpływają na zdolność do tworzenia

trwałych agregatów, co zostanie bardziej szczegółowo omówione w dalszej części tego

podrozdziału.

Technika rozpraszania proszku (aerozolizacji) musi z kolei gwarantować wystą-

pienie w płynie odpowiednio wysokich naprężeń ścinających, które umożliwią de-

agregację zespołów ziarn pierwotnych z uwolnieniem pojedynczych cząstek, względ-

nie ich grup o mniejszym rozmiarze. Schemat takiego procesu przedstawiono na po-

glądowo na rysunku 4.11.

Rys.4.11. Schemat rozpadu (de-agregacji) zespołów cząstek proszku do inhalacji

w polu naprężeń ścinających przepływającego powietrza.


92

Do mechanizmów odpowiedzialnych za trwałość zespołów cząstek oraz za przyleganie

cząstek do ścianek inhalatora i podłoża należą:

a) Siły van der Waalsa (bliskiego zasięgu), będące oddziaływaniami powodują-

cymi przyciąganie się fragmentów powierzchni ciał pozostających bardzo bli-

sko siebie (w zasadzie - stykających się ze sobą). Wartość tych oddziaływań za-

leży od kształtu stykających się powierzchni w pobliżu punktu kontaktu. Dla

nieodkształcalnych cząstek kulistych o średnicach d1 i d2 oddzielonych dystan-

sem r, siłę oddziaływania wyraża równanie:

Uå � Ñ�:JY -'-Y-'¬-Y (4.7)

gdzie A oznacza stałą Hamakera. Wartość A zawiera się w granicach 10-22 -

2⋅10-18 J, przy typowej wartości rzędu 10-19 J. Wyliczenie pokazuje, że dla czą-

stek kulistych o wielkości 5 µm i o gęstości 1000 kg/m3, których powierzchnie

są oddalone od siebie o 10 nm, oddziaływania van der Waalsa wynoszą 8⋅10-11

N (przy przyjęciu wartości stałej Hamakera A = 1,6·10-19 J) i są o dwa rzędy

wielkości większe niż siły działające na te cząstki spowodowane grawitacją.

Wskazuje to na dominację tych oddziaływań dla cząstek, z którymi mamy do

czynienia w aerozoloterapii.

W przypadku oddziaływania cząstki kulistej o średnicy dp z powierzchnią

płaską (rysunek 4.12), siłę wynikającą z oddziaływań van der Waalsa wyraża

równanie:

Uå � Ñ'Y-TRJY (4.8)

gdzie stała Hamakera A12 jest wyliczana w oparciu o stałe dla obu materiałów:

cząstki (A1) i ściany (A2):

��: � ��: (4.9)

Przybliżenie tego typu można stosować w przypadku analizy oddziaływania

cząstki leku ze ściankami inhalatora lub ze znacznie większymi ziarnami no-

śnika (wypełniacza).


93

Rys. 4.12. Oddziaływania van der Waalsa w układzie cząstka kulista-powierzchnia płaska.

b) oddziaływania elektrostatyczne, wynikające z ładunków, jakie mogą posiadać

cząstki proszku. Zgodnie z prawem Coulomba, siła przyciągania między cząst-

kami obdarzonymi różnoimiennymi ładunkami q1 i q2, oddalonymi od siebie o

odległość r, wynosi:

U�¡ � æ'æY\SçJY (4.10)

gdzie ε oznacza przenikalność elektryczną ośrodka (powietrza). Ładunek elek-

tryczny może gromadzić się na powierzchni ziarn proszku zarówno na etapie

produkcji i pakowania (przesypywania) proszku, jak i podczas działania inha-

latora. Duże znaczenie ma w tym przypadku efekt tryboelektryczny, polegający

na wytwarzaniu i gromadzeniu się ładunku elektrycznego w wyniku zderzeń

cząstek i tarcia (rysunek 4.13a), przy czym na powierzchniowy rozkład ładun-

ku mają wpływ własności dielektryczne oraz kształt cząstek (rysunek 4.13b).

Znaczenie efektów elektrostatycznych jest mniejsze przy wzroście wilgotności

powietrza.

Rys. 4.13. Efekt tryboelektryzacji (a) i powierzchniowy rozkład ładunku

na cząstkach o różnym kształcie (b).

(a)

(b)

FW dp

r

+ + - + - -

- + +

+

+ +

+ +

+

+ + + + +

+ + + + +

+ + +


94

c) oddziaływania kapilarne, związane z tworzeniem się mostków cieczowych po

kondensacji wilgoci na powierzchni cząstek. Mają one znaczenie przy wyższych

wartościach wilgotności względnej powietrza (ϕ > 65%). Schemat tworzenia

się mostków cieczowych między dwiema cząstkami lub między cząstką a pod-

łożem przedstawia rysunek 4.14.

Rys.4.14. Tworzenie się mostków cieczowych (efekt kapilarny).

Siły oddziaływań kapilarnych dane są wzorami:

- dla przypadku dwóch cząstek o średnicy dp:

U( � c�,â cos (4.11)

- dla przypadku cząstka-powierzchnia:

U( � c�,â �cos � � cos :� (4.12)

Jak widać, duże znaczenie ma hydrofilowość powierzchni materiału cząstki i podłoża

(ścianki), która decyduje o wartości kątów zwilżania � i :. We wzorach (4.11-4.12)

symbolem σ oznaczono napięcie powierzchniowe wody.

Na trwałość zespołów cząstek wpływa również efekt mechanicznego zaczepienia,

będący skutkiem nieregularności występujących na powierzchni cząstek, co schema-

tycznie przedstawiono na rysunku 4.15.

dp/2

α

α1

α2

dp/2 dp/2


95

Rys. 4.15. Mechaniczne zaczepienie (zazębienie) powierzchni stykających się cząstek.

Należy mieć na uwadze, że istniejące opisy ilościowe oddziaływań międzyziarno-

wych w układach wyidealizowanych w ograniczonym stopniu udaje się zastosować do

przewidywania de-agregacji cząstek proszku w inhalatorach DPI. Wynika to m.in. z

różnorodności materiałowej i ze znacznej polidyspersyjności proszków inhalacyjnych

(stykają się ze sobą cząstki co najmniej dwóch różnych substancji, o różnych rozmia-

rach z zakresu 0,5-200 µm), z różnorodności kształtów cząstek (mogą być niekuliste,

często o przypadkowej geometrii) i stosunkowo słabo zidentyfikowanych ich własno-

ści powierzchniowych (chropowatość powierzchni, stałe oddziaływań, rozkład ładun-

ku elektrycznego, stan krystaliczny). Eksperymentalnie stwierdzono, że na de-

agregację wpływa proporcja API/nośnik w danej formulacji oraz obecność dodatko-

wych składników w materiale proszku. Z tego względu kompozycja i skład granulome-

tryczny formulacji proszkowych do inhalacji są zwykle opracowywane na drodze

żmudnych prób doświadczalnych.

Kontrola właściwości proszku i zagadnienia „inżynierii cząstek”

Choć wydaje się, że nie jest możliwy precyzyjny opis ilościowy procesu resuspen-

sji rzeczywistych proszków leczniczych, można wskazać na czynniki, które są odpo-

wiedzialne za ułatwienie ich aerozolizacji w układach DPI. Z informacji przedstawio-

nych w poprzednim podrozdziale wynika, że poprawę de-agregacji można uzyskać na

drodze redukcji ładunku elektrycznego cząstek, a także przez zmianę ich kształtu oraz

stanu powierzchni. Te ostatnie czynniki powinny wpływać na zwiększenie odległości


96

kontaktu (a więc osłabieniu oddziaływań van der Waalsa) i redukcję efektu zaczepie-

nia mechanicznego. Według koncepcji Stanifortha, na powierzchni dużych cząstek wy-

pełniacza występują centra aktywne, do których mogą przyłączać się cząstki API

(wspomniana już koncepcja mieszanek oddziałujących). W celu osłabienia tych oddzia-

ływań proponuje się wprowadzenie substancji wspomagających tzw. force control

agents. W ich roli mogą być użyte cząstki nośnika o rozmiarach porównywalnych z

wielkością cząstek API lub cząstki o wymiarach nanometrycznych (nanocząstki), peł-

niące rolę separatorów cząstek o rozmiarach z zakresu mikrometrycznego.

Typową metodą przygotowywania drobnych cząstek tworzących mieszankę

proszków w formulacji leczniczej jest mielenie (mikronizacja). Cząstki uzyskiwane tą

metodą charakteryzują się jednak dużą adhezyjnością, gdyż są naelektryzowane i po-

siadają wysoką energię powierzchniową. Dlatego w ostatnich latach próbuje się sto-

sować inne metody uzyskiwania cząstek mikrometrycznych, korzystając z zasygnali-

zowanej już koncepcji inżynierii cząstek (particle engineering). Jej zadaniem jest w tym

przypadku wytworzenie cząstek API oraz nośnika o optymalnych własnościach ze

względu na zastosowanie w inhalatorach proszkowych. Najczęściej wykorzystywany-

mi technikami są: specjalizowane suszenie rozpyłowe (SD – spray drying), krystalizacja

w polu fal ultradźwiękowych (tzw. sonokrystalizacja) oraz krystalizacja z płynów w

stanie nadkrytycznym (tzw. technologia SCF – supercritical fluid technology). Wymie-

nione techniki umożliwiają osiągnięcie precyzyjnej kontroli wielkości i morfologii wy-

twarzanych cząstek proszku.

W przeciwieństwie do rozdrabniania przez mikronizację, które prowadzi do pro-

duktu w postaci cząstek o nieregularnych kształtach, przy zastosowaniu SD uzyskuje

się cząstki w przybliżeniu kuliste. Można też otrzymać cząstki puste w środku lub po-

rowate, cechujące się znacznie mniejszą gęstością od cząstek uzyskanych przez roz-

drobnienie. Cząstki takie charakteryzują się niską wartością średnicy aerodynamicz-

nej, co sprawia że mogą być łatwiej transportowane w głąb układu oddechowego i

stanowią dogodną formulację dla leków o działaniu systemowym np. insuliny wziew-

nej. W procesie wytwarzania cząstek do zastosowań inhalacyjnych metodą SD można

stosować domieszki określonych substancji, które poprawiają resuspensję otrzyma-

nych proszków. Dobór takich substancji jest jednak ograniczony przez ewentualne

niekorzystne oddziaływanie na zdrowie ze strony dodatkowych składników wprowa-

dzanych tą drogą do płuc. Dlatego prowadzi się próby z zastosowaniem substancji

bezpiecznych dla zdrowia, m.in. PEG, mannitolu, stearynianu magnezu, leucyny oraz


97

wybranych biosurfaktantów. Celem tych działań jest wprowadzenie na powierzchnię

cząstek API substancji, których obecność powinna zwiększyć dystans między po-

wierzchniami cząstek w pobliżu ich styku (tzw. efekt steric hindrance), co ekranuje

oddziaływania van der Waalsa. Przykładem może być dodatek surfaktantów biokom-

patybilnych, w tym składników surfaktantu płucnego, do roztworu rozpylanego w pro-

cesie produkcji cząstek proszku [4.3]. Warstwa surfaktantu zaadsorbowana na po-

wierzchni kropel wytwarzanych w instalacji SD pozostaje na zewnętrznej powierzchni

cząstek powstałych po odparowaniu rozpuszczalnika w procesie suszenia. Dzięki przy-

jęciu naturalnej orientacji na powierzchni ziarn, których rdzeń tworzy API, cząsteczki

surfaktantu utrudniają powstawanie trwałych agregatów, a jednocześnie zmniejszają

hydrofilowość cząstek. Powoduje to, że w mniejszym stopniu cząstki proszku chłoną

wilgoć, która jest czynnikiem mogącym całkowicie uniemożliwić resuspensję wskutek

tworzenia się mostków cieczowych między ziarnami. Jak pokazują przeprowadzone

badania, obecność surfaktantu w roztworze poddawanym suszeniu rozpyłowemu

sprawia również, że powstające cząstki są nieco większe niż cząstki tworzone bez do-

mieszek oraz że są one zdeformowane (niekuliste), co sprzyja mniej ścisłemu upako-

waniu ziaren w strukturze proszku. Zmiana kształtu i wzrost rozmiaru cząstek są

skutkiem adsorpcji surfaktantu oraz wynikającego z niej obniżenia napięcia po-

wierzchniowego kropel, ułatwiającego ich deformację oraz koalescencję w trakcie

przepływu mgły przez suszarkę rozpyłową. W badaniach porywania proszku wytwo-

rzonego z udziałem składników surfaktantu płucnego wykazano, że tak przygotowany

proszek jest znacznie łatwiej rozpraszany niż proszek nie zawierający surfaktantu.

Pokazano również, że cząstki wieloskładnikowe (kompozytowe) wzbogacone w bio-

surfaktant łatwo rozpuszczają się w fazie wodnej uwalniając substancje, będące natu-

ralnymi składnikami płynu pęcherzykowego [4.4]. Równoczesne dostarczenie na po-

wierzchnię płuc substancji leczniczej i surfaktantu niesie dodatkową korzyść - ułatwia

akceptację przez system obronny płuc oraz poprawia wchłanianie leku przez barierę

krew/powietrze [4.5]. Pewną wadą cząstek uzyskiwanych w procesie SD jest ich amor-

ficzność i towarzysząca jest stopniowa rekrystalizacja. Może to wpływać na zmianę

jakości produktu leczniczego przy dłuższym przechowywaniu.

W metodach SCF stosuje się zwykle nadkrytyczny CO2 m.in. ze względu na dogod-

ną wartość temperatury krytycznej (31°C), bezpieczeństwo (niepalność i nietoksycz-

ność) i niską cenę. Najczęściej wykorzystywane techniki procesowe są znane jako SAS

(supercritical anti-solvent) i SEDS (solution enhanced dispersion by supercritical fluid).

Ich szerszą charakterystykę można znaleźć m.in. w pracy [4.6].


98

Do produktów inhalacyjnych uzyskanych przy zastosowaniu techniki inżynierii

cząstek należą m.in. cząstki AIR, pulmosphere, powderhale, soliDose – rysunek 4.16.

Próbuje się również stosować alternatywne systemy proszkowe, m.in. w formie agre-

gatów kulistych (tzw. cząstek sferonizowanych) tworzonych przez cząstki pierwotne o

średnicy ok. 500 nm.

(a) (b) (c)

Rys. 4.16. Przykłady proszków uzyskanych techniką inżynierii cząstek: (a) pulmosphere [na pod-

stawie materiałów reklamowych producenta], (b) cząstki AIR [j.w.], (c) cząstki kompozytowe

uzyskane na WIChiP PW.

Optymalizacja porywania i rozpadu proszków – konstrukcja inhalatorów DPI

Inżynieria cząstek jest atrakcyjną, choć trudną pod względem procesowym meto-

dą uzyskiwania odpowiedniego proszku do zastosowania w inhalatorach DPI. Drugą

drogą prowadzącą do poprawy resuspensji proszków leczniczych w DPI jest odpo-

wiednie zaprojektowanie efektywnego układu aerozolizacji. Jak wiadomo, rozprosze-

niu proszków sprzyjają wysokie naprężenia aerodynamiczne w strumieniu aerozolu,

które powodują rozpad agregatów cząstek (por. rysunek 4.11). W badaniach wykona-

nych na Politechnice Warszawskiej [4.7, 4.8] wykazano, że proces wytwarzania aero-

zolu z warstwy proszku przebiega dwuetapowo: w pierwszej fazie proszek jest pory-

wany przez strumień powietrza w formie dużych zespołów, a następnie, na skutek

oddziaływania z gazem (w szczególności wirami burzliwymi, które przekazują energię

kinetyczną płynu do struktur tworzonych przez ziarna ciała stałego) dochodzi do ich

rozpadu z wytworzeniem zespołów cząstek o mniejszych rozmiarach bądź nawet po-

jedynczych cząstek. Dlatego też, z punktu widzenia efektywnego rozproszenia proszku,

korzystne może być celowe wywoływanie turbulencji [4.8] lub fluktuacji przepływu

[4.9]. Wpływ różnych rozwiązań geometrycznych na organizację pola przepływu aero-


99

zolu oraz rozkład naprężeń w płynie można dogodnie analizować i optymalizować z

wykorzystaniem modelowania CFD [m.in. 4.7, 4.10].

Modyfikacje geometryczne inhalatora wprowadzane w celu poprawy aerozolizacji

wywołują jednak równocześnie wzrost oporów przepływu (tj. strat energii) w komo-

rze porywania proszku. Ponieważ energia wykorzystywana do resuspensji pochodzi

wyłącznie z ruchu gazu wywoływanego wdechem pacjenta, nakłada to ograniczenia

dotyczące sposobu organizacji przepływu przez inhalator. Niedopuszczalne jest zbyt

silne zdławienie przepływu (np. przez dyszę o dużym stopniu przewężenia), które -

choć z pewnością ułatwiłoby rozbicie zespołów cząstek proszku - wygenerowałoby

opór przepływu uniemożliwiający użycie inhalatora, w szczególności przez osoby z

zaburzoną funkcją oddechową.

Analizując proces rozproszenia proszku w DPI na skutek oddziaływań z przepły-

wem w kategoriach mechaniki płynów, staje się oczywiste, że proces ten wiąże się z

określonym oporem aerodynamicznym, który musi być pokonany przez pacjenta w

trakcie wdechu. Zgodnie z równaniem Darcy-Weissbacha, lokalną wartość oporów

przepływu, ∆P, przy zadanej średniej prędkości liniowej powietrza, u, można wyrazić

jako:

∆é � � FDY: (4.13)

gdzie � jest współczynnikiem oporów lokalnych. Podstawiając:

Ï � @U (4.14)

gdzie: Q oznacza strumień objętościowy powietrza, zaś U – efektywne pole przekroju

inhalatora, oraz odpowiednio grupując dostaniemy:

∆é � o êF:%Yq Ï: (4.15)

Wprowadzając oznaczenie:

�< � I êF:%Y (4.16)

dostajemy końcowe równanie na spadek ciśnienia:

√Δé � �<Ï (4.17).


100

Równanie to definiuje tzw. współczynnik oporów własnych inhalatora. �<, który jest

ważnym parametrem stosowanym do porównywania różnych konstrukcji DPI. Współ-

czynnik ten zwyczajowo jest wyrażany w jednostkach [hPa0,5 min dm-3] albo [Pa0,5 s

dm-3]. Na rysunku 4.17 przedstawiono przykładowe zależności spadku ciśnienia w

inhalatorze od strumienia objętościowego przepływającego powietrza, zaś w tabeli 4.3

zestawiono obliczone na tej podstawie wartości współczynnika �< [4.11].

Rys. 4.17. Zależność spadku ciśnienia od przepływu powietrza

w wybranych inhalatorach proszkowych. Na podstawie badań Autora [4.11].

Tabela 4.3. Współczynnik oporów własnych wybranych inhalatorów proszkowych.

Na podstawie badań Autora [4.11].

Rodzaj inhalatora DPI Współczynnik oporów własnych RD [hPa0,5 min dm-3]

Cyclohaler 0,049 Aerolizer 0,058

Dysk 0,076 Novolizer 0,086

Turbuhaler 0,130 Inhalator M 0,140 Multihaler 0,172


101

W oparciu o wartość RD inhalatory proszkowe można podzielić na nisko- (poniżej

0,07 hPa0,5min dm-3), średnio- (0,07-0,1 hPa0,5min dm-3) i wysokooporowe (powyżej

0,1 hPa0,5min dm-3). Na rysunku 4.18 przedstawiono zakres współpracy pacjenta z

inhalatorami charakteryzującymi się różnymi oporami własnymi. Jak widać, przy uży-

ciu inhalatorów wysokooporowych nie jest możliwe wytworzenie wdechem przepły-

wu przekraczającego 100 dm3/min, zaś większość pacjentów będzie uzyskiwać w nich

przepływ niższy od 50 dm3/min.

Rys. 4.18. Zakres współpracy pacjenta z inhalatorami typu DPI.

W tym miejscu nasuwa się ważne pytanie praktyczne: które inhalatory należy

uznać za lepsze: nisko- czy wysokooporowe? Pozornie wydaje się, że mały opór aero-

dynamiczny inhalatora DPI powinien być korzystny. Jednak inhalatory niskooporowe,

choć są wygodne w użyciu nawet przez pacjentów o osłabionej funkcji oddechowej, na

ogół nie pozwalają w warunkach niskiego przepływu na optymalną de-agregację

proszku. Z kolei, gdy stosują je osoby potrafiące wykonać energiczny wdech, w inhala-

torach tych będzie uzyskiwana wysoka prędkość aerozolu na wylocie z ustnika, co

doprowadzi do nasilonej depozycji ustno-gardłowej. A więc dla takiej grupy pacjentów

(tzn. o silnym wdechu) korzystniejszy byłby inhalator z wyższym oporem własnym, w

którym występuje „zdławienie” przepływu powietrza, wynikające z zastosowania bar-

dziej efektywnego układu rozpraszania. Powstający aerozol ma wtedy lepszą charakte-

Opór własny inhalatora [hPa0,5 min dm-3]

Stru

mie

ń o

bjęt

ości

owy

pow

ietr

za [

dm

3/m

in]

komfort

maksymalny wysiłek wdechowy


102

rystykę (drobniejsze cząstki) i mniejszą prędkość na wlocie do ust. Wysokooporowy

DPI może być stosowany jednak wyłącznie przez takich pacjentów, którzy mają szansę

poprawnie go użyć, a więc dysponujących silnym wdechem. Dla osób o słabej funkcji

wdechowej korzystnym rozwiązaniem mógłby być aktywny DPI, tj. inhalator proszko-

wy, w którym resuspensja proszku jest wspomagana zewnętrznym źródłem energii.

Inhalatory takie są obecnie w fazie rozwojowej [4.12, 4.13].

Konkludując, ze względu na specyfikę działania inhalatorów proszkowych, najko-

rzystniejszy byłby indywidualny dobór DPI odpowiednio do możliwości oddechowych

konkretnego pacjenta.

Rodzaje inhalatorów proszkowych

Pierwszym komercyjnym inhalatorem suchego proszku był Spinhaler wprowa-

dzony na rynek w 1971 r. przez Glaxo Wellcome - rysunek 4.19. Był on urządzeniem

jednodawkowym, wyzwalającym porcję leku z kapsułki z proszkiem. Od tego czasu

opracowano kilkaset różnych konstrukcji urządzeń służących do rozpraszania prosz-

ków do postaci aerozolu inhalacyjnego. Przeszukanie baz World Intellectual Property

Organization (WIPO) pokazuje blisko pół tysiąca zgłoszeń patentowych w tym zakre-

sie. Inhalatory proszkowe tworzą więc dynamiczny i najbardziej innowacyjny w ostat-

nich latach obszar rozwoju urządzeń do inhalacji. Przyczyną tego jest m.in. fakt, że po

wycofaniu CFC jako propelentów pojawiła się nisza, gdyż wprowadzenie leków w inha-

latorach pMDI z nowymi nośnikami (HFA) wymagało szeregu nowych badań i pochło-

nęło znacznie więcej czasu i funduszy niż z początku zakładano. Do podstawowych

zalet DPI należy zaliczyć właśnie to, że nie wymagają propelentów. Jednocześnie pozo-

stają one łatwe w użyciu, małe i tanie, co sprawia, że są dobrze akceptowane i chętnie

stosowane przez pacjentów.

Rys. 4.19. Pierwszy komercyjny DPI – Spinhaler [materiały reklamowe producenta].


Obecnie spotykane inhalatory DPI można podzielić na:

a) inhalatory pierwszej generacji – DPI jednodawkowe (zwykle: kapsułkowe)

b) inhalatory drugiej generacji – DPI wielodawkowe, bądź

rzonymi i opakowanymi (multi-unit dose)

co z proszku zawartego w zasobniku (rezerwuarowe:

c) inhalatory trzeciej generacji - urządzenia

pie badań i rozwoju.

W tabeli 4.4. zestawiono przykładowe urządzenia pogrupowane wg przedstawionej

klasyfikacji. Kilka typowych inhalatorów zilustrowano na rys

Tabela 4.4. Przykłady

Inhalatory I generacji (jednodawkowe, ka-

spułkowe)

Inhalatory II generacjirezerwuarowe

Spinhaler Turbuhaler/Flexhaler

Rotahaler ClickhalerAerolizer/Cyclohaler i

pokrewne (np. Axahaler) Novolizer

Handihaler Taifun Turbospin Certihaler (Skyehaler)

Inhalator M Easyhaler

Rys. 4.20. Przykłady inhalatorów proszkowych

(b) Aerolizer oraz wielodawkowe:

[na podstawie materiałów reklamowych producentów

(a) (b) (c)


103

nhalatory DPI można podzielić na:

jednodawkowe (zwykle: kapsułkowe),

DPI wielodawkowe, bądź z dawkami wstępnie odmie-

unit dose) bądź z dawkami odmierzanymi na bieżą-

co z proszku zawartego w zasobniku (rezerwuarowe: multidose),

urządzenia aktywne, aktualnie większość jest na eta-

urządzenia pogrupowane wg przedstawionej

Kilka typowych inhalatorów zilustrowano na rysunku 4.20.

y inhalatorów proszkowych.

Inhalatory II generacji Inhalatory III generacji (aktywne)

rezerwuarowe z dawkami wstęp-nie odmierzonymi

Turbuhaler/Flexhaler Diskhaler Inhale (Nektar inhaler)

Clickhaler Dysk (Accuhaler) Spiros Multihaler Aspirair

Gyrohaler Airmax Certihaler (Skyehaler) Multihaler

Easyhaler

. Przykłady inhalatorów proszkowych - jednodawkowe: (a) Turbospin,

(c) Dysk, (d) Turbuhaler, (e) Novolizer

materiałów reklamowych producentów i zdjęć Autora].

(d) (e)


104

DPI pierwszej i drugiej generacji są aktywowane wdechem, czyli są to inhalatory

pasywne. Ich działanie zależy od siły inhalacji pacjenta i optymalna depozycja aerozolu

jest osiągana tylko wówczas, gdy pacjent będzie w stanie wykonać energiczny i głęboki

wdech, umożliwiający de-agregację cząstek proszku oraz ich dotarcie w głąb układu

oddechowego.

Inhalatory trzeciej generacji używają zewnętrznej energii do rozbicia zespołów

cząstek proszku. Ich działanie jest w mniejszym stopniu zależne od siły wdechu pa-

cjenta, wdech ten jest jednak wymagany do wprowadzenia aerozolu do płuc. De-

agregacja może być wspomagana przez strumień sprężonego powietrza, wibracje pie-

zoelektryczne lub mechaniczne, nadmuch powodowany przez wentylatorek napędza-

ny silnikiem elektrycznym, itp. Inhalatory te są szczególnie dogodne dla pacjentów nie

potrafiących osiągnąć przepływów wdechowych wymaganych do poprawnego zadzia-

łania inhalatorów pasywnych.

Jak widać z tabeli 4.4, inhalatory DPI dzieli się na jednodawkowe (dawka w kap-

sułce, blistrze, kartridżu), wielodawkowe ze wstępnie odmierzonymi dawkami (do

kilku-kilkudziesięciu, umieszczonych typowo w porcjach na taśmie lub blistrze) oraz z

zasobnikiem proszku (tzw. rezerwuarowe) i układem dozowania, pozwalającym na

odmierzenie 100-200 dawek.

Przygotowanie do działania (aktywacja) inhalatora DPI odbywa się zwykle na

drodze naciśnięcia przycisków, przesunięcia części obudowy inhalatora lub jej obrotu,

itp., co ma na celu uwolnienie dawki proszku z opakowania/zasobnika w taki sposób,

aby mogła być wyeksponowana na przepływ powietrza w celu aerozolizacji. W przy-

padku inhalatorów kapsułkowych (np. cyklohaler/aerolizer, handihaler, spinhaler), w

celu dostarczenia leku do płuc wymagane jest wykonanie kilku czynności we właści-

wej kolejności:

a) wyjęcie kapsułki z opakowania,

b) włożenie jej do inhalatora,

c) przekłucie (lub inna czynność umożliwiająca wydostanie się proszku z kapsuł-

ki),

d) wykonanie wdechu (zwykle energicznego, warunkującego porwanie proszku),

e) wyjęcie pustej kapsułki z inhalatora.

Obsługa ta nie jest więc tak prosta jak w przypadku pMDI i stwierdzono, że pacjenci

stosunkowo często popełniają błędy. Zaletą inhalatorów kapsułkowych jest jednak


105

niska cena i precyzyjne dawkowanie leku. Porcja leku jest każdorazowo wprowadzana

do urządzenia w kapsułce wyjętej z opakowania bezpośrednio przed użyciem, co gwa-

rantuje odpowiednią jakość proszku (pod warunkiem, że opakowanie kapsułek za-

pewniało ochronę przed warunkami zewnętrznymi).

W przypadku inhalatorów wielodawkowych (np. Dysk/Accuhaler, Diskhaler, Tur-

bohaler/Flexhaler, Novolizer, Clickhaler), ich obsługa jest nieco prostsza i obejmuje

zwykle: otworzenie, aktywację, inhalację i zamknięcie inhalatora. Łatwiejsze użycie

jest jednak zwykle okupione bardziej złożoną konstrukcją, a przez to i wyższą ceną

urządzenia. Problemem w inhalatorach rezerwuarowych może być też zachowanie

odpowiednio niskiej wilgotności proszku przechowywanego w zasobniku i powtarzal-

ne odmierzenie dawek.

Nowatorską koncepcją w obszarze DPI są inhalatory jednorazowego użytku, w

których został wyeliminowany problem czyszczenia, stabilności leku zawartego w

zasobniku proszku, itp. Inhalator taki zawiera porcję leku i układ rozpraszania. Po

opróżnieniu całość jest wyrzucana. Przykładem takiego inhalatora jest Direct-haler

przedstawiony na rysunku 4.21.

Rys. 4.21. Jednorazowy inhalator proszkowy Direct-haler [materiały reklamowe producenta].

4.5. Inhalatory nowej generacji

W niniejszym podrozdziale przedstawiono wybrane konstrukcje innowacyjnych

inhalatorów, których konstrukcja nie pozwala na zaliczenie ich do wymienionych

wcześniej trzech grup konwencjonalnych urządzeń inhalacyjnych. W inhalatorach tych


znalazły zastosowanie m.in. nowoczesne rozwiązania z

(mikrofluidyki) oraz/lub układy elektroniczne, dzięki którym można w lepszy sposób

kontrolować dawkowanie leku. Niektóre z omówionych urządzeń można zaliczyć do

urządzeń określanych jako MDLI (metered dose liquid inhalers

atomizujących w pojedynczym impulsie dawkę

tywą dla pMDI.

Nebulizacja wibracyjna (vibrating mesh

Stosunkowo niedawno zaczęto stosować w aerozoloterapii nowe układy atomiz

cji cieczy działające analogicznie do znany

brującą dyszą (vibrating orifice). W nebulizatorach

konanych w formie otworków we wspólnej metalowej membranie,

sowaniu kryształu piezoelektrycznego, wprawiana

kHz i amplitudzie około 1 µm. Zasadę działania układu i jego przykładową realizację

przedstawiono na rysunku 4.22.

Rys. 4.22. Atomizer wibracyjny:

(b) widok generacji aerozolu i powiększony widok matrycy otworków w membranie

[na podstawie materiałów producenta: www.aerogen.com]

Otworki o średnicy kilku mikrometrów są precyzyjnie wykonywane metodą obróbk

laserowej. Powstające krople są względnie monodyspersyjne, zaś ich wielkość może

być optymalizowana dzięki odpowiedniemu doborowi wielkości

(a)

ciecz

kryształ piezoelektryczny

perforowana przegroda

krople

(aerozol)


106

nowoczesne rozwiązania z obszaru mikroprzepływów

układy elektroniczne, dzięki którym można w lepszy sposób

Niektóre z omówionych urządzeń można zaliczyć do

metered dose liquid inhalers) [4.1] tj. inhalatorów

impulsie dawkę ciekłego leku, a więc będących alterna-

Nebulizacja wibracyjna (vibrating mesh/vibrating orifice)

Stosunkowo niedawno zaczęto stosować w aerozoloterapii nowe układy atomiza-

znanych w technice aerozolowej generatory z wi-

bulizatorach stosuje się matrycę mikrodysz wy-

konanych w formie otworków we wspólnej metalowej membranie, która, dzięki zasto-

, wprawiana jest w drgania o częstotliwości 125

m. Zasadę działania układu i jego przykładową realizację

Atomizer wibracyjny: (a) zasada działania,

b) widok generacji aerozolu i powiększony widok matrycy otworków w membranie

materiałów producenta: www.aerogen.com].

są precyzyjnie wykonywane metodą obróbki

laserowej. Powstające krople są względnie monodyspersyjne, zaś ich wielkość może

odpowiedniemu doborowi wielkości mikrodysz. Do naj-

(b)

piezoelektryczny


107

(a) (b)

bardziej znanych nebulizatorów stosujących tę technologię należą: eFlow (Pari GmbH)

i AeroNeb (Aerogen Inc.)- rysunek 4 .23. Ich zaletą jest m.in. niewielka energochłon-

ność (mogą być zasilane ze zwykłych baterii), ciche działanie i zminimalizowana obję-

tość martwa. Zwarta budowa pozwala m.in. na zastosowanie ich na przewodach intu-

bacyjnych w układach sztucznej wentylacji (np. AeroNeb Pro). Ciecz tylko jednokrotnie

przechodzi przez układ atomizacji (nie ma recyrkulacji kropel pierwotnych jak w kla-

sycznych nebulizatorach), co zmniejsza możliwość degradacji substancji aktywnych.

Metodą tą m.in. udało się wytworzyć aerozole zawierające liposomy [4.14].

Rys. 4.23. Przykłady nebulizatorów wykorzystujących atomizację wibracyjną:

(a) eFlow rapid, (b) AeroNeb [na podstawie materiałów reklamowych producentów].

Atomizacja elektrohydrodynamiczna (EHDA).

Do rozpraszania leków ciekłych do formy kropel aerozolu próbuje się również

wykorzystać atomizację elektrohydrodynamiczną (electrohydrodynamic atomization,

EHDA), w której atomizacja następuje na skutek rozerwania strugi cieczy w polu elek-

trostatycznym o wysokim natężeniu (tzw. elektro-spray). Zasadę działania EHDA

przedstawiono na rysunku 4.24. Ciecz jest pompowana za pośrednictwem metalowej

kapilary podłączonej do zasilacza wysokiego napięcia. Przeciwelektroda jest wykona-

na zwykle w formie pierścienia i umieszczona w kilkucentymetrowej odległości od

ujścia kapilary. Pod wpływem przyłożonego napięcia strumień cieczy opuszczającej

kapilarę przyjmuje charakterystyczny kształt określany mianem stożka Taylora. Ze

stożka wydostaje się cienka struga cieczy, która na skutek powstających w niej niesta-

bilności hydrodynamicznych rozpada się na krople. W procesie tym dużą rolę odgry-

wają stabilizujące siły na powierzchni ciecz-gaz, dlatego łatwiejsze do atomizacji są

ciecze o niższej wartości napięcia powierzchniowego. W przypadku rozpraszania pre-

paratów leczniczych często stosuje się roztwory o niskim napięciu powierzchniowym


108

na bazie etanolu (np. roztwór dipropionianu beklametazonu, BDP), w których alkohol

spełnia dodatkowo rolę konserwantu. Krople powstające w procesie EHDA są nałado-

wane, więc przed podaniem do inhalacji wymagana jest ich neutralizacja elektryczna,

która odbywa się podczas przepuszczania aerozolu przez dodatkowy układ elektrod.

Rys. 4.24. Zasada atomizacji elektrohydrodynamicznej (EHDA): 1 – metalowa kapilara,

2 – cieczowy stożek Taylora, 3 – przeciwelektroda, 4 – krople aerozolu,

5 – roztwór leku, 6 – zasilacz wysokiego napięcia.

Zaletą omawianego układu generacji jest możliwość wytwarzania kropel o roz-

kładzie zbliżonym do monodyspersyjego, co daje możliwość stosowania aerozolu do

terapii celowanej. Jest to tym bardziej uzasadnione, że wydajności procesu są dość

niskie, co sprawia, że technika najlepiej nadaje się do podawania silnie aktywnych le-

ków nowej generacji, nie zaś typowych środków antyastmatycznych i przeciwzapal-

nych. Proces atomizacji EHDA nie wiąże się z występowaniem wysokich naprężeń ści-

nających, co pozwala na rozpylanie substancji wrażliwych (np. białka, plazmidy DNA).

Kapilara ma rozmiary znacznie większe niż powstające krople, nie ma więc ryzyka jej

zatykania przy podawaniu zawiesin. Więcej informacji o atomizacji elektrohydrody-

namicznej i jej zastosowaniach biomedycznych czytelnik znajdzie w monografii Ciacha

[4.15].

HV

_

+

1

2

3

4

5

6


109

Technologia EHDA znalazła zastosowanie w będącym w fazie rozwojowej syste-

mie inhalacyjnym Mystic (BattellePharma) – rysunek 4.25. Wytwarzany aerozol cha-

rakteryzuje się praktycznie monodyspersyjnym rozkładem wielkości kropel (GSD <

1,3) przy czym ich średnia wielkość może być kontrolowana w zakresie między 1,5 a 5

µm. Lek jest podawany do układu generacji za pomocą pompy piezoelektrycznej z wy-

dajnością na poziomie 10-30 µl/s.

Rys. 4.25. Ogólny wygląd koncepcyjnego inhalatora Mystic rozpraszającego lek metodą EHDA

[materiały reklamowe producenta].

Inhalator miękkiej mgły (Respimat SMI)

Respimat SMI (soft mist inhaler) opracowany przez firmę Boehringer jest kieszon-

kowym inhalatorem z grupy MDLI, w którym rozpraszanie dawki leku odbywa się me-

todą ciśnieniową. Schemat konstrukcji inhalatora przedstawiono na rysunku 4.26. Lek

w formie roztworu wodnego lub etanolowego jest zawarty w kartridżu, składającym

się odkształcalnego pojemnika z tworzywa umieszczonego wewnątrz aluminiowego

cylindra wewnątrz inhalatora. Wielkość pojemnika z tworzywa ulega zmniejszeniu w

miarę zużywania się leku. Zasada rozpraszania polega na przetłaczaniu roztworu

przez głowicę ceramiczną o wymiarach 2 x 2,5 mm, zawierającą mikrokanały. Po obró-

ceniu części korpusu inhalatora o 180° następuje naciągnięcie mechanizmu sprężyno-

wego oraz odmierzenie 15 µl porcji roztworu przez kapilarę do komory dozującej

(rys.4.27). Naciśnięcie przycisku na obudowie powoduje przetłoczenie tej porcji przez

kanaliki w głowicy pod wpływem ciśnienia dochodzącego do 250 bar, w wyniku czego

powstaje aerozol o dużym udziale masowym kropel mniejszych od 5,8 µm (ok. 80% z


110

roztworu alkoholowego, ok. 65% z roztworu wodnego, MMD oceniana odpowiednio na

1 i 2 µm).

Rys.4.26. Schemat konstrukcji inhalatora Respimat

[na podstawie materiałów reklamowych producenta: www.respimat.com].

Rys. 4.27. Sposób obsługi inhalatora Respimat

[na podstawie materiałów reklamowych producenta: www.respimat.com].

Zaletą opisanego rozwiązania jest powstawanie tzw. „miękkiej mgły”, tzn. porcji

aerozolu o małej prędkości i dłuższym czasie powstawania. W porównaniu do inhala-

torów typu pMDI, w których prędkość emitowanego aerozolu wynosi od 2 m/s (HFA)

do ponad 6 m/s (CFC), dla Respimatu prędkość ta wynosi ok. 0,8 m/s. Czas emisji mgły

jest tu oceniany na ok. 1,3 s, podczas gdy w inhalatorach typu pMDI wynosi on od 0,15

(CFC) do 0,4 s (HFA). Daje to korzyść w postaci niższych strat aerozolu w górnych dro-

głowica (tzw. „uniblok”)

ustnik inhalatora

komora dozująca przycisk

wyzwalający dawkę

kapilara

chmura aerozolu

ruchoma część korpusu lek zawarty

w plastikowym pojemniku

cylinder aluminiowy

sprężyna


111

gach oddechowych na skutek depozycji inercyjnej oraz mniejszych wymagań dotyczą-

cych koordynacji wyzwolenie-wdech niż w przypadku inhalatorów pMDI. Zastosowa-

nie leku w formie ciekłej wymaga dodatku konserwantów (zwykle chlorek benzalko-

niowy lub EDTA), jednak zmierzono, że masa tych związków w powstającym aerozolu

jest nieznaczna (poniżej ok. 2 µg/dawkę). Inhalator Respimat SMI jest wyposażony we

wskaźnik dawek. W chwili obecnej na rynku europejskim dostępne są dwa leki prze-

ciwastmatyczne dostarczane przy użyciu tego inhalatora (Berodual, Spiriva).

Technologia AERx

W inhalatorach typu AERx (Aradigm) mgła wytwarzana jest podczas przetłaczania

cieczy przez matrycę otworów (dysz) o średnicy kilku mikrometrów. Dawka leku o

objętości 25-100 µl znajduje się w specjalnym opakowaniu (tzw. AERx strip), które

stanowi trójwarstwowe pokrycie, z jednej strony zawiera zaś system 150 wykonanych

laserowo otworków o średnicy ok. 1,2 µm. Po przyłożeniu ciśnienia, ciecz jest przez

nie przetłaczana i następuje jej rozpad na krople zgodnie z mechanizmem Rayleigha,

gdzie średnica kropel jest funkcją średnicy otworków (w tym przypadku MMAD = 2-3

µm, krople względnie monodyspersyjne: GSD = 1,3-1,4). Mechanizm Rayleigha polega

na rozpadzie strugi cieczy w wyniku niestabilności kapilarnych w warunkach, gdy siły

napięcia powierzchniowego istotnie przewyższają efekty grawitacyjne i bezwładno-

ściowe. Efektami tymi rządzą m.in. liczba Bonda, zwana też czasem liczbą Eötvösa

(Eo):

Bo � Eo � Fe�Ý (4.8)

i liczba kapilarna:

Ca � µ DÝ (4.9)

Wielkość powstających kropel można szacować z zależności:

�� A I1,5 l-E

� (4.10)

gdzie dla rozpadu w reżimie Rayleigha:


112

l-E � 4,508 (4.11)

λ oznacza tu długość fali kapilarnej (równa odległości między powstającymi kroplami),

zaś do – średnicę otworu dyszy.

Istotnym parametrem dla przebiegu atomizacji w rozważanym układzie okazuje

się być długość dyszy (odpowiadająca tutaj grubości membrany), która silnie wpływa

na wartość ciśnienia wymaganego do wystąpienia atomizacji. Chodzi bowiem o to, aby

jak najmniej energii płynu było tracone na tarcie wewnętrzne (tj. dyssypację lepko-

ściową) w stosunku do energii wykorzystanej na przyspieszenie strumienia cieczy. O

stopniu polidyspersyjności aerozolu decyduje przede wszystkim jakość wykonania

otworów - im wyższa dokładność, tym mniejszy jest rozrzut wielkości średnic kropel.

W urządzeniach stosujących technologię AERx z powodzeniem rozpylano koloidy

białek oraz roztwory leków przeciwbólowych. Inhalatory AERx mogą być elektronicz-

ne lub mechaniczne (tzw. AERx Essence) – rysunek 4.28. W elektronicznych aktywacja

aerozolu odbywa się automatycznie po wykryciu przepływu wdechowego. Inhalator

taki jest wyposażony w podgrzewacz aerozolu, co ma zmniejszać wpływ warunków

otoczenia na dostarczoną dawkę leku. Posiada on również rejestrator liczby dawek

wyemitowanych. W urządzeniach mechanicznych nie występuje podgrzewanie ani

licznik dawek, zaś do przetłoczenia cieczy przez system otworków jest wykorzystana

sprężyna naciągana ręcznie. Koordynację użycia ułatwia mechanizm otwierający za-

wór, który umożliwia przepływ powietrza w chwili emisji dawki. W mechanicznym

układzie atomizacji średnica otworów wynosi około 0,6 µm, co pozwala na uzyskanie

kropel charakteryzowanych przez wartości MMAD = 3,5 µm i GSD = 1,5.

Rys 4.28. Inhalatory wykonane w technologii AERx (Aradigm, USA) [na podstawie materiałów

reklamowych producenta].


113

Prosta atomizacja ciśnieniowa

Wśród urządzeń wytwarzających mgły do celów inhalacyjnych istnieją także

układy do atomizacji ciśnieniowej w dyszy jednopłynowej, gdzie rozpylanie odbywa

się na skutek przetłaczania cieczy przez dyszę o specjalnej konstrukcji. Układ taki za-

prezentowano na rysunku 4.29. Ze względu na limitowaną ilość dostarczanej energii,

trudno osiągnąć tu krople mniejsze niż 20 µm. Tym niemniej, przy wprowadzeniu dy-

szy bezpośrednio w rejon pierwszych rozwidleń oskrzeli, można uzyskać penetrację

aerozolu na pewną głębokość drzewa oskrzelowego. Potencjalnie tego typu zabieg

może mieć zastosowanie w dostarczaniu wybranych leków do płuc pacjentów intubo-

wanych (m.in. wspomaganych respiratorem).

Rys. 4 .29. Przykład rozpylania leku z zastosowaniem dyszy ciśnieniowej jednopłynowej – Penn

Century, USA [na podstawie materiałów reklamowych producenta: www.penncentury.com]

Aerozole lecznicze wytwarzane przez kondensację par

W technologiach wytwarzania leków wziewnych pojawiają się również próby za-

stosowania układów kondensacyjnych, tj. wykorzystujących efekt odparowania leku, a

następnie jego ponownej kondensacji w atmosferze powietrza z otoczenia. Lek może

być odparowywany z formy ciekłej lub stałej (sublimacja). Tę pierwszą technikę, zo-

brazowaną schematycznie na rysunku 4.30, próbuje zastosować firma Discovery Labs

w generatorze kapilarnym zwanym CAG (capillary aerosol generator). Roztwór leku w

glikolu propylenowym jest podgrzewany podczas przetłaczania przez kapilarę, ulega

tam wrzeniu i odparowuje, a następnie, po wyjściu z kapilary para ulega schłodzeniu i

przesyceniu, wskutek czego tworzą się krople o rozkładzie wielkości zbliżonym do


114

monodyspersyjnego (GSD 1,3-1,6) i średniej średnicy aerodynamicznej wynoszącej

około 1 µm. Wielkością kropel można sterować zmieniając średnicę kapilary, zaś wy-

dajność generacji aerozolu zależy od szybkości pompowania leku. Znaczenie odgrywa

również moc dostarczona do układu grzewczego. Jeśli jest ona źle dobrana, może spo-

wodować przegrzanie i dekompozycję chemiczną leku. Zaproponowana zasada two-

rzenia aerozolu monodyspersyjnego jest dobrze znana w technice aerozolowej w po-

staci tzw. generatora Sinclaira-La Mera, wykorzystywanego w komercyjnych konden-

sacyjnych generatorach aerozoli testowych (np. model 3475 firmy TSI Inc.).

Rys.4.30. (a) Zasada działania generacji kondensacyjnej w inhalatorze CAG: 1 – pompka roztworu

leku, 2 – układ grzejny, 3 –przesycona para roztworu, 4 – kondensujące krople aerozolu;

(b) widok chmury aerozolu [na podstawie 4.16].

Z kolei technika sublimacji/resublimacji leku w postaci ciała stałego została zasto-

sowana w systemie inhalacyjnym znanym pod nazwą Staccato (Alexca Pharmaceuti-

cals) przedstawionym na rysunku 4.31. Dawka leku jest napylona na matrycę metalo-

wą, która ulega podgrzaniu w momencie zarejestrowania podciśnienia w ustniku (au-

to-synchronizacja). Półsekundowe podgrzanie powoduje sublimację leku, pary którego

po przedostaniu się na zewnątrz ustnika ulegają resublimacji w formie cząstek aerozo-

lowych. Autorzy tego rozwiązania twierdzą, że dzięki skróceniu czasu podgrzewania

leku, nie dochodzi do jego dekompozycji termicznej. Urządzenie Staccato jest wyposa-

żone w mikroprocesor sterujący jego działaniem i może posiadać wyświetlacz LCD.

Może ono działać jako inhalator jedno- lub wielodawkowy. Obecnie prowadzone są

próby kliniczne zastosowania systemu inhalacyjnego Staccato do podawania leków

wziewnych.

(a)

(b)

1 2 3 4


115

Rys. 4.31. Schemat budowy inhalatora kondensacyjnego Staccato: 1 – bateria zasilająca,

2 – mikroprocesor sterujący, 3 – płytka z napyloną dawką leku, 4 – element grzejny, 5 - ustnik

[na podstawie materiałów reklamowych producenta].

Elektronicznie sterowane systemy adaptacyjne

Pod określeniem układów adaptacyjnych np. Adaptive Aerosol Delivery (AAD, Pro-

file Pharmaceutics/ Respironics) kryją się zaawansowane technologicznie nebulizato-

ry umożliwiające podawanie leku wziewnego w sposób dostosowujący tryb dozowania

do aktualnego sposobu oddychania. Celem takiej koncepcji podawania leku inhalacyj-

nego jest zmniejszenie różnic osiąganej dawki dostarczanej z nebulizatorów u różnych

pacjentów, minimalizacja emisji (strat) aerozolu do otoczenia oraz ułatwienie po-

prawnego stosowania inhalacji przez pacjentów z różnych grup wiekowych. Jak

wspomniano w podrozdziale 4.2, jedną z podstawowych wad konwencjonalnych nebu-

lizatorów jest trudna do przewidzenia dawka leku inhalacyjnego deponująca się w

układzie oddechowym. Dodatkowo ocenia się, że w przypadku nebulizacji klasycznej

występuje duży międzyosobniczy rozrzut depozycji.

W inhalatorach typu AAD zastosowano czujniki, które umożliwiają ciągłe monito-

rowanie przepływu oddechowego, oraz układ elektroniczny, dostosowujący we wła-

ściwy sposób tryb dawkowania aerozolu do przebiegu krzywej oddechowej. W oparciu

o analizę dynamiki trzech kolejnych wdechów, w trakcie dalszych inhalacji układ ak-

tywuje pulsacyjne dawkowanie aerozolu jedynie w pierwszej fazie wdechu i przez czas

równy połowie trwania wdechu, co pokazuje rysunek 4.32. Zapewnia to precyzyjne

1

2

3

4

5


116

podanie dawki w chwili, gdy ma ona największą możliwość penetracji w głąb drzewa

oskrzelowego.

Rys. 4.32. Zasada działania systemu AAD [na podstawie materiałów reklamowych producenta:

ineb.respironics.com].

Pierwszym urządzeniem realizującym taki tryb działania jest nebulizator pneuma-tyczny HaloLite AAD z roku 1997 przedstawiony na rysunku 4.33a. W czasie typowego zabiegu dostarcza on dawkę leku w ilości około 0,25 ml. Wadą urządzenia jest jednak znaczna objętość martwa (objętość leku pozostająca w inhalatorze, nie dająca się prze-tworzyć na aerozol). Inhalatorem drugiej generacji jest inhalator Prodose AAD (rysu-nek 4.33b). Posiada on wyświetlacz LCD informujący pacjenta o przebiegu procesu podawania leku, a także cechuje się ulepszonym sposobem sterowania zabiegiem. W miejsce stałego algorytmu sterowania, jaki stosowano w HaloLite AAD, urządzenie Prodose AAD korzysta z danych zawartych w wymiennym module pamięci (tzw. AAD Disc). Dane te są odrębnie zaprogramowane w zależności od rodzaju stosowanego leku i jego stężenia. Oba urządzenia współpracują z przenośnymi sprężarkami. Najnow-szym inhalatorem tego typu jest opracowany we współpracy z firmą Orion układ I-neb AAD (rysunek 4.33c), działający na zasadzie atomizacji przez wibrującą płytkę poro-watą i wykorzystujący wszystkie zalety modelu Prodose AAD, tzn. technologię AAD Disc oraz wyświetlacz poprawiający współpracę pacjenta z inhalatorem. Dzięki nowej metodzie atomizacji, I-neb AAD jest urządzeniem niewielkich rozmiarów (150 x 65 x 45 mm), lekkim (210 g) i cichym w działaniu. Umożliwia on emisję dawek z zakresu 0,25-1,4 ml i charakteryzuje się niewielką objętością martwą (0,1 ml).

monitorowanie trzech oddechów

pulsacyjne podawanie aerozolu tylko w pierwszej fazie wdechu

wdech

natężenie przepływu powietrza

wydech

czas


117

Rys. 4.33. Systemy AAD: (a) HaloLite AAD, (b) Prodose AAD, (c) I-neb AAD

[na podstawie materiałów reklamowych producenta: ineb.respironics.com].

4.6. Kierunki optymalizacji rozwiązań technicznych w inhalatorach medycznych

Omówione wcześniej przykłady rozwiązań konstrukcyjnych inhalatorów różnego

typu wskazują na utrzymywanie się tendencji do opracowywania nowych lub ulepsza-

nia istniejących układów do podawania leków inhalacyjnych. Ich celem jest poprawa

skuteczności dostarczania leków do układu oddechowego przy jednoczesnej optymali-

zacji kosztów wytwarzania produktu leczniczego i jego stosowania. Niewątpliwą rolę

ma w tym zakresie do spełnienia inżynieria procesowa, dysponująca narzędziami do

analizy dynamiki przepływów oraz przebiegu procesów w układach aerozolowych

(m.in. transport konwekcyjny, dyfuzja, odparowanie kropel, ich koalescencja, de-

agregacja zespołów cząstek, itd.). Jak już wiemy, kontrolowanie tych efektów ma pod-

stawowe znaczenie na etapie wytwarzania produktów inhalacyjnych, przy generacji

aerozolu w medycznych urządzeniach rozpraszających oraz podczas jego przepływu w

drogach oddechowych. Do najistotniejszych zagadnień, które należy uwzględnić przy

projektowaniu i optymalizacji urządzeń inhalacyjnych należą:

1. dobór rodzaju układu generacji aerozolu,

2. dobór odpowiedniego oporu aerodynamicznego urządzenia rozpraszającego –

szczególnie istotny w przypadku pasywnych układów rozpraszania (np. inhala-

tory proszkowe),

3. cechy urządzenia związane z obsługą i ergonomią inhalatora,

(a) (b) (c )


118

4. przewidywana cena produkcji inhalatora.

Pierwsze dwa elementy obejmują projekt wewnętrznej struktury inhalatora oraz

ustnika w taki sposób, aby z inhalatora mogła być emitowana w sposób powtarzalny

odpowiednia dawka leku w postaci cząstek aerozolowych o pożądanej wielkości i

prędkości. Ergonomia i sposób obsługi współdecydują o efekcie działania urządzenia,

muszą bowiem pozwalać na łatwe, niezawodne i skuteczne użycie inhalatora przez

pacjentów o różnym stopniu współpracy i różnej funkcji oddechowej.

Spośród wymienionych powyżej cech, wysoka cena produkcji systemu inhalacyj-

nego może stać się, pomimo jego bardzo dobrych parametrów technicznych, podsta-

wowym ograniczeniem sukcesu rynkowego. Choć w chwili obecnej coraz częściej po-

żądane przez nabywców są urządzenia o wysokim stopniu zaawansowania technolo-

gicznego, pełniące niekiedy rolę swego rodzaju „gadżetów”, to jednak wydaje się, że

przypadku leków inhalacyjnych o masowym zastosowaniu, urządzenia takie zająć mo-

gą jedynie niewielką część rynku, ustępując pierwszeństwa inhalatorom o prostej bu-

dowie i obsłudze, a przez to tanim i niezawodnym. Na potwierdzenie tezy o przewadze

prostych rozwiązań technicznych nad drogimi i zaawansowanymi układami inhalacyj-

nymi można przytoczyć historię rozwoju aktywnego inhalatora proszkowego do po-

dawania insuliny. Jego koncepcja, pod pierwotną nazwą Inhale, powstała w latach 90

w kalifornijskiej firmie Profile Therapeutics (później: Nektar Therapeutics). Inhalator

ten składał się z aktywowanego mechanicznie pneumatycznego układu rozpraszania

proszku oraz komory zawieszenia aerozolu, z której pacjent wdychał lek do płuc - ry-

sunek 4.34. Insulina w dawkach po 1 lub 3 mg była pakowana w specjalne blistry.

Równolegle do prac nad optymalizacją konstrukcji inhalatora prowadzono badania

nad odpowiednią formulacją proszku, przy istotnym wkładzie metodyki z zakresu in-

żynierii cząstek. Wdrożeniem produktu, który otrzymał nazwę handlową Exubera,

zajęła się firma Pfizer. Po kosztownych i długotrwałych badaniach klinicznych, pro-

dukt uzyskał dopuszczenie na rynek do stosowania u osób cierpiących na cukrzycę I i

II typu, jednak wkrótce okazało się, że ze względu na wysoką cenę terapii, produkt

inhalacyjny nie był w stanie konkurować z tradycyjną insuliną podawaną w zastrzy-

kach. Insulina wziewna była więc przepisywana jedynie pacjentom, u których częste

iniekcje nie były możliwe (np. osoby panicznie bojący się zastrzyków), zaś dodatkowo

z grupy tej wyeliminowani zostali palacze tytoniu. To ostatnie ograniczenie wiązało się

z niepewnością co do bezpieczeństwa chronicznego wdychania aerozolu insuliny, gdyż

wśród ponad 4500 pacjentów uczestniczących w próbach klinicznych Exubery, u sze-


119

ściu osób stwierdzono rozwój raka płuc (dla porównania - tylko u jednego pacjenta z

podobnie licznej grupy przyjmującej placebo). Kwestia ta nie została całkowicie roz-

strzygnięta, ze względu na fakt, że osoby uczestniczące w badaniach były w przeszłości

palaczami papierosów, co uniemożliwiło jednoznaczne wykazanie związku między

inhalacjami insuliny a powstaniem nowotworu.

Rys.4.34. Inhalator insuliny wziewnej Exubera: a) złożony do przechowywania, b) gotowy do

działania (po rozłożeniu), c) w trakcie użycia. Oznaczenia: 1– ustnik, 2 – komora zawieszenia

aerozolu, 3 - blistry ze sproszkowaną insuliną [na podstawie materiałów producenta].

Wszystkie wymienione problemy spowodowały, że firma Pfizer w październiku

2007 r., czyli po roku od rozpoczęcia sprzedaży, podjęła decyzję o wycofaniu produktu

z rynku. Jako podstawową przyczynę firma podała małą popularność Exubery na sku-

tek złej akceptacji produktu przez lekarzy i pacjentów. Złożyły się na to bez wątpienia

także wysoka cena oraz skomplikowana obsługa aktywnego inhalatora proszkowego

wraz z niedogodnością jego użycia, wynikającą ze zbyt dużych gabarytów (nie był to

inhalator kieszonkowy). Wskazuje to na znaczenie wspomnianego wcześniej problemu

optymalizacji inhalatorów również pod względem ergonomicznym i ekonomicznym.

To właśnie ze względu na wspomniany czynnik ekonomiczny, najwięcej działań

mających na celu poprawę skuteczności dostarczania leków odnotowuje się w obsza-

1

2

3

(a)

(b) (c)


120

rze inhalatorów proszkowych. Wśród cech pożądanych w optymalnym DPI można

wymienić następujące [4.13]:

a) inhalator powinien być łatwy w obsłudze, niezawodny, tani i przenośny,

b) dawka dostarczana powinna być niezależna od przepływu powietrza i niezmienna

w trakcie stosowania produktu,

c) dawka cząstek drobnych powinna być zmaksymalizowana i powtarzalna, co można

osiągnąć przez minimalizację oddziaływań adhezyjnych proszek-elementy inhala-

tora oraz lek-nośnik oraz przez zastosowanie efektywnego układu de-agregacji

proszku,

d) pożądane jest, aby inhalator był wielodawkowy i posiadał wskaźnik lub licznik

wyzwolonych/pozostających dawek (jest to jednak osobny problem konstrukcyj-

ny, który istotnie podnosi złożoność i cenę urządzenia, więc stoi w sprzeczności z

wymaganiem z punktu a).

Optymalizując inhalator proszkowy należy więc zwrócić uwagę zarówno na wła-

ściwości formulacji proszku, jak i na konstrukcję inhalatora oraz materiały, jakie są w

nim wykorzystywane. W tej ostatniej kwestii chodzi głównie o odpowiednie własności

elektrostatyczne polimerów, z których wykonano inhalator, oraz materiałów tworzą-

cych opakowanie leku (kapsułka, blister, itp.). Mówiąc o wpływie konstrukcji inhalato-

ra na dawkę i jakość emitowanego leku aerozolowego, trzeba mieć na uwadze nie tylko

zdolność uzyskiwania wymaganego rozproszenia proszku, ale także sposób jego reali-

zacji (np. są układy, w których proces ten wiąże się z silną tryboelektryzacją).

Z przedstawionych rozważań wynika, że w przypadku produktów z grupy DPI

przedmiotem nowatorskiego opracowania inżynierskiego powinien być kompleksowy

system inhalacyjny, na który składa się inhalator wraz z przeznaczonym do niego

proszkiem leczniczym. Warto podkreślić, że nawet niewielka zmiana proporcji nośnik-

API w formulacji może prowadzić do wyraźnej zmiany jakości uzyskiwanego aerozolu.

Nie należy zatem oczekiwać, że ten sam inhalator będzie odpowiedni dla proszków o

różnych właściwościach lub, że konkretny proszek leczniczy po przeniesieniu do inne-

go inhalatora będzie ulegał rozproszeniu w podobnym stopniu jak w oryginalnym

urządzeniu dla niego zoptymalizowanym. Zasada ta ma zastosowanie w szczególności

w stosunku do proszków nowych substancji leczniczych dostarczanych do płuc (np.

wspomnianej insuliny wziewnej), kiedy klasyczne konstrukcje inhalatorów, opraco-

wane dla leków podawanych w astmie lub POChP, mogą zupełnie się nie sprawdzać.


121

Dodatkowo, przy lekach drogich oraz o dużej aktywności, na znaczeniu zyskuje do-

kładność dawkowania i precyzyjne dostarczenie API do miejsca depozycji. Wynika to

zarówno ze względów ekonomicznych (drogie substancje lecznicze), jak i ze względów

bezpieczeństwa stosowania danego leku. Wymagane dawki mogą być w tym przypad-

ku znacznie niższe, z drugiej jednak strony niewielkie wahania w ilości leku dostar-

czonego do miejsca przeznaczenia mogą powodować silnie zróżnicowane efekty far-

makologiczne.

W odniesieniu do klasycznych leków przeciwastmatycznych, najtańszą drogą in-

nowacji wydaje się być dopracowywanie formulacji do już istniejących DPI, ewentual-

nie mało kosztowna poprawa obecnych urządzeń. Dużo droższy wariant to opracowa-

nie nowej konstrukcji inhalatora. Jako przykład stosunkowo prostych modyfikacji kon-

strukcyjnych inhalatorów proszkowych można podać zastosowanie przystawki typu

„spejser” do inhalatora DPI, której zadaniem jest spowolnianie chmury wdychanego

aerozolu proszkowego w celu zmniejszenia impakcyjnego wydzielania cząstek w gar-

dle [4.17]. W podobny sposób można poprawić penetrację leku do dolnych dróg odde-

chowych stosując przystawkę częściowo dławiącą przepływ w ustniku niskooporowe-

go inhalatora proszkowego [4.18]. Inną zaproponowaną koncepcją zwiększającą efek-

tywność inhalatora DPI może być zastosowanie przerywacza przepływu, który wywo-

łując fluktuacje prędkości przepływu powietrza podczas porywania proszku, poprawia

jakość inhalowanego aerozolu [4.9].

W obszarze nowych formulacji istnieje szereg innowacyjnych koncepcji mających

na celu uzyskanie proszków o lepszych właściwościach inhalacyjnych, przede wszyst-

kim proszków nisko-adhezyjnych i/lub kompozytowych tj. zawierających więcej niż

jedną substancję aktywną [4.4, 4.19, 4.20]. W tym drugim, przypadku możliwe jest

uzyskanie wieloskładnikowego leku inhalacyjnego, którego zastosowanie powoduje,

że w pojedynczej inhalacji można podawać kilka leków o synergicznym działaniu. Nie

bez znaczenia jest tutaj fakt, że leki te równocześnie docierają w to samo miejsce

(wszystkie wchodzą w skład każdej cząstki aerozolowej), co odróżnia je od leków tzw.

kombinowanych, będących mieszanką cząstek dwóch rodzajów leku.

W tym podrozdziale skoncentrowaliśmy się głównie na zasadniczych kwestiach

dotyczących usprawnienia działania i poprawy jakości działania inhalatorów prosz-

kowych, uznając, że jest to obszar, w którym odpowiednie zastosowanie może znaleźć

inżynieria chemiczna i procesowa. W miarę rozwoju nowych koncepcji terapii inhala-

cyjnych (podawanie szczepionek, leków terapii genowej, hormonalnych, przeciwbólo-


122

wych, itd.), zagadnienia te zyskają na znaczeniu i będą decydowały o dalszych możli-

wościach rozwoju aerozoloterapii.


[4.1] Newman S. Respiratory drug delivery. Essential theory and practice. RDD Online-

VCU, Richmond (2009).

[4.2] Sosnowski T.R. Atomization of medicinal solutions in pneumatic spraying device.

8th WCCE, Montreal 23-27.08.2009, electronic material no. 1191 (2009).

[4.3] Sosnowski T.R., Gradoń, L. Modification of inhalable powders by pulmonary sur-

factant components adsorbed on droplets during spray-drying process. Coll.

Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 365, 56-61 (2010).

[4.4] Sosnowski T.R Gradoń L. Aerosolization and surface properties of a composite

powder drug carrier. Chem Proc. Eng. 31, 185-197 (2010).

[4.5] Mitra R, Pezron I., Li Y., Mitra A.K. Enhanced pulmonary delivery of insulin by

lung lavage fluid and phospholipids, Int. J. Pharmaceutics 217, 25–31 (2001).

[4.6] Henczka M. Modelowanie procesów wytwarzania proszków przy użyciu płynów w

stanie nadkrytycznym. OWPW, Warszawa (2008).

[4.7] Sosnowski T.R., Gradoń L., Smolińska A. Wpływ aranżacji przepływu powietrza na

proces aerozolizacji leków. Inż. Aparat. Chem. 45 (5s), 123-125 (2006).

[4.8] Gac J., Sosnowski T.R., Gradoń L. Turbulent flow energy for aerosolization of

powder particles. J. Aerosol Sci. 39, 113-126 (2008).

[4.9] Sosnowski T.R. Gradoń L. Improvement of pharmaceutical powder aerosolization

by flow intermittence. In: Respiratory Drug Delivery 2008 (Ed. R.N. Dalby), Da-

vis Healthcare Int. Publ. LLC, River Grove, IL, USA, pp. 977-981 (2008).

[4.10] Moskal A., Sosnowski T.R. Estimation of aggregates break-up conditions in the

model resuspension chamber. In: Respiratory Drug Delivery 2008 (Ed. R.N. Dal-

by), Davis Healthcare Int. Publ. LLC, River Grove, IL, USA, pp. 969-972 (2008).

[4.11] Sosnowski, T.R., Gradoń L. Badanie oporów aerodynamicznych inhalatorów

proszkowych. Inż. Chem. Proces. 25, 1619-1625 (2004).

[4.12] Gradoń L., Sosnowski T.R., Rumiński W., Szwast M., Pirożyński M, Han S. Inhaler

for powder drug administration. Europejskie zgłoszenie patentowe nr

PCT/PL2008/000039, publ. No. WO/2008/156381 (2008).


123

[4.13] Islam N., Gladki, E. Dry powder inhalers (DPIs)—A review of device reliability

and innovation. Int. J. Pharm. 360, 1–11 (2008).

[4.14] Behr J. et al. Lung deposition of a liposomal cyclosporine A inhalation solution in

patients after lung transplantation. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 22, 121-30

(2009).

[4.15] Ciach T. Alternatywne systemy podawania leków. OWPW, Warszawa (2009).

[4.16] Shen X., Hindle M., Byron P.R. Effect of energy on propylene glycol aerosols us-

ing the capillary aerosol generator. Int. J. Pharm. 275, 249–258 (2004).

[4.17] Matida E. A., Finlay W. H., Rimkus M., Grgic B., Lange C. F. A new add-on spacer

design concept for dry-powder inhalers. J. Aerosol Sci. 35, 823-833 (2004).

[4.18] Janaszek M. Nowe konstrukcje inhalatorów medycznych. Praca magisterska, WI-

ChiP PW (2010).

[4.19] Gradoń L., Sosnowski T.R., Pirożyński M. Composite carrier for powdery drugs, a

method of the carrier manufacturing and a plant for manufacturing the compo-

site carrier particles. Europejskie zgłoszenie patentowe PCT/PL2009/000036,

publ. No. WO/2009/131473 (2009).

[4.20] Odziomek M., Sosnowski T.R., Gradoń L. Otrzymywanie i właściwości kompozy-

towych cząstek proszków do inhalacji. Inż. Aparat. Chem. 49(2), 91-92 (2010).


124

5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH

125

5. Metody pomiaru właściwości aerozolu leczniczego

oraz badań jakościowych produktów inhalacyjnych

5.1. Kryteria oceny aerozolu inhalacyjnego

Leki inhalacyjne stanowią specyficzną grupę produktów leczniczych, gdyż cechuje

je niepewność dawki dostarczonej. Jak wiemy z poprzednich części książki, w przy-

padku aerozoli wziewnych dawka wprowadzona w głąb układu oddechowego jest

pochodną szeregu czynników natury fizycznej (m.in. wielkości dozy wyzwolonej z in-

halatora, stopnia rozproszenia cząstek aerozolowych, prędkości chmury aerozolu na

wlocie do układu oddechowego) i fizjologicznej (tj. zależnej od pacjenta - m.in. techniki

obsługi inhalatora, sposobu oddychania, stopnia obturacji dróg oddechowych). Dlatego

też opracowano specjalne kryteria oceny jakości produktów inhalacyjnych (tzn. sys-

temów lek-inhalator), które umożliwiają ustalenie poprawności i powtarzalności do-

starczania leku przy ich użyciu.

Zasady oceny powtarzalności dawki oraz jakości aerozolu inhalacyjnego są opu-

blikowane w farmakopei. W kraju obowiązuje Farmakopea Polska (będąca tłumacze-

niem Farmakopei Europejskiej), w której zagadnieniom na temat testowania produk-

tów inhalacyjnych poświęcono rozdział zatytułowany „Inhalanda”. Preparaty do inha-

lacji” oraz rozdział 9.1.18 pt. „Preparaty do inhalacji: pomiar aerodynamiczny wielko-

ści cząstek”. Zapisy te są w dużej mierze adaptacją uregulowań amerykańskich za-

mieszczonych w US Pharmacopeia (chapter <601>). Zawierają one opis technik i pro-

cedur pomiarów dawek oraz rozkładu wielkości cząstek leków inhalacyjnych. Pomiary

takie są wymagane przy opracowywaniu, rozwoju, wdrażaniu i rejestrowaniu układów

podawania leków inhalacyjnych, a także podczas rutynowej kontroli jakości produk-

tów kierowanych na rynek.

Farmakopea dzieli leki inhalacyjne na preparaty ciekłe, do których zalicza roztwo-

ry i zawiesiny (preparaty te są określane w farmakopei jako „płynne”) oraz proszki do

inhalacji. Farmakopea zwraca uwagę na konieczność przetestowania szeregu parame-

trów jakościowych, z których najważniejszymi są:

1. dawka (masa) emitowana (emitted dose ED, emitted mass EM), czasem nazy-

wana też dawką dostarczoną (delivered dose DD) - wyrażana w mikro- albo mi-

ligramach na dawkę;


126

2. dawka odmierzona (metered dose, MD) - wyrażana w mikro- albo miligramach

na dawkę;

3. dawka (masa) cząstek drobnych (fine particle dose FPD, fine particle mass

FPM), określana w polskiej farmakopei jako „dawka wziewalna” - wyrażana w

mikro- albo miligramach na dawkę;

4. udział masy cząstek drobnych (fine particle fraction FPF) - wyrażany w procen-

tach.

Pod pojęciem dawki zawsze rozumie się masę jedynie substancji czynnej, czyli API, z

pominięciem nośnika i substancji wspomagających obecnych w formulacji. Określenie

dawka odmierzona (MD) oznacza masę leku, która została poddana aerozolizacji w

inhalatorze - np. dawka proszku, która opuściła kapsułkę lub została wysypana z za-

sobnika (rezerwuaru) czy też porcja leku, która opuściła pojemnik ciśnieniowy. W za-

sadzie powinna być ona co do wartości identyczna jak nominalna dawka leku podana

w specyfikacji produktu. Jest jednak ona zwykle wyższa od dawki emitowanej ED

(zwanej też dawką dostarczoną DD), przez którą rozumie się masę leku, która opuściła

inhalator w formie aerozolu. Różnicę między MD i ED stanowi masa leku, który został

zatrzymany w inhalatorze. Odnosząc wartość ED do MD wylicza się udział dawki wy-

emitowanej (emitted fraction: EF).

W badaniach jakościowych produktu leczniczego istotna jest powtarzalność da-

wek na różnych etapach zużycia inhalatora oraz powtarzalność występująca dla róż-

nych egzemplarzy bądź też różnych partii produktu. Tzw. jednolitość dawki dostar-

czanej (DDU, delivered dose uniformity), czyli jej powtarzalność jest określana przy

zastosowaniu przyrządu zwanego w skrócie DUSA (dose uniformity sampling appara-

tus), którego schemat przedstawiono na rysunku 5.1. Stosowany w farmakopei termin

„dawka dostarczona” nie jest precyzyjny, gdyż faktycznie określa się tutaj całkowitą

dawkę aerozolu wyemitowanego z inhalatora, a nie dawkę aerozolu mającego zdolność

penetracji do płuc.

W przypadku inhalatorów typu pMDI kryterium jednolitości wymaga, aby 9 na 10

badanych dawek mieściło się w granicach 75-125% masy dawki deklarowanej (śred-

niej), a jednocześnie aby żadna z dawek nie wypadała poza zakres 65-135%. Badania

dla pMDI prowadzi się przy przepływie powietrza zasysającego 28,3 dm3/min (± 5%)

– wartość ta jest przeliczeniem anglosaskiej standardowej wartości strumienia równej

1 ft3/min (CFM - cubic feet per minute). Należy dodatkowo spełnić odpowiednie wa-

runki dotyczące wstrząsania pojemnika z lekiem (jeśli jest to zalecane w instrukcji


127

stosowania produktu), wyzwoleń wstępnych (tzw. priming) i wyzwoleń poza układ

badawczy (tzw. shot-to-waste). Chodzi o to, aby masa dawki określona w wyniku po-

miaru z zastosowaniem DUSA była reprezentatywna dla poprawnie wyzwolonych por-

cji leku.

Rys. 5.1.. Schemat przyrządu do pomiaru powtarzalności dawki emitowanej (DUSA):

1 – inhalator, 2 – adapter doszczelniający ustnik na wlocie do przyrządu, 3 – uszczelka (o-ring),

4 – filtr, 5 – wylot z siatką podpierającą filtr, 6 – podłączenie do pompy próżniowej

[na podstawie materiałów reklamowych Copley Scientific].

W przypadku inhalatorów proszkowych badanie wykonuje się w specjalnym układzie zilustrowanym schematycznie na rysunku 5.2. Warunkiem poprawnego te-stowania działania inhalatorów DPI jest zastosowanie przepływu powietrza QSTD, przy którym w inhalatorze odnotowywany jest spadek ciśnienia wynoszący 4000 Pa (4 kPa, czyli 40,8 cm słupa H2O). Warunek ten ma zapewnić podobieństwo działania inhalato-rów proszkowych w przypadku, gdy wykazują one różne opory przepływu. Znając współczynnik oporów własnych danego inhalatora proszkowego RD (por. równanie 4.17), odpowiedni przepływ QSTD [dm3/min] można określić z zależności:

Ï´ïð � R,u:\�V¢ (5.1)

gdzie wartość RD jest wyrażona w [hPa0,5 min dm-3]. W badaniach wymagane jest rów-nież, aby przez inhalator przepłynęły 4 litry powietrza. Wynika stąd, że czas działania inhalatora podczas testu powinien wynosić:

x´ïð � :\�¿ñòó (5.2)

1

2

3

4

5 6


128

przy wartości strumienia objętościowego QSTD wyrażonej w [dm3/min]. W przypadku DPI o niskich oporach (RD < 0,063 hPa0,5 min dm-3), natężenie przepływu wywołujące wymagany spadek ciśnienia przekracza wartość 100 dm3/min. Wówczas farmakopea zaleca wykonywanie pomiarów przy przepływie równym dokładnie 100 dm3/min (±5%), skąd wynika również wartość x´ïð � 2,4 s.

Rys. 5.2. Zestaw badawczy do pomiaru tzw. jednolitości dawki dostarczanej (DDU) z inhalatorów

proszkowych: 1 – inhalator DPI, 2 – aparat DUSA, 3 – zawór regulacyjny, 4 – elektromagnetyczny

zawór dwudrożny z wyłącznikiem czasowym, P0, P1, P2 – manometry.

Procedura badania w układzie naszkicowanym na rysunku 5.2. przedstawia się następująco.

1. W pierwszej kolejności należy określić przepływ QSTD, przy którym w inhala-torze odnotowuje się spadek ciśnienia 4 kPa (∆P = Patm – P0). Przepływ ten moż-na zmierzyć lub wyliczyć w oparciu o znaną współczynnika oporów własnych inhalatora proszkowego, jeśli jest ona znana (równanie 5.1).

2. Przepływ powietrza przez układ należy wyregulować na wartość QSTD przy pomocy zaworu 3.

3. Zapewniony musi zostać odpowiedni stosunek ciśnień wskazywanych przez manometry P2 i P1 (P2/P1 ≤ 0,5), co zagwarantuje uzyskanie tzw. przepływu kry-tycznego. Spełnienie tego warunku zależy od wydajności zastosowanej pompy próżniowej.

4. Wyłącznik czasowy zaworu elektromagnetycznego należy nastawić na od-powiednią wartość x´ïð ( równanie 5.2).

Po spełnieniu powyższych warunków można przeprowadzić pomiar powtarzalności emisji dawki aerozolu. Masę leku zgromadzonego w aparacie DUSA oznacza się anali-

1 2

3 4

5

P1 P2 P0


129

tycznie w roztworze uzyskanym przez odmycie aparatu rozpuszczalnikiem odpowied-nio dobranym dla danej API. W badaniu DDU dla inhalatorów proszkowych dopuszcza się sytuację, gdy 2-3 dawki są poza zakresem 75-125% dawki średniej, lecz wówczas należy powtórzyć badania dla dodatkowych dwóch egzemplarzy inhalatora, aby wyka-zać, że maksymalnie w trzech na 30 prób przekroczono ten zakres (jednocześnie żaden test nie wyszedł poza zakres 65-135%).

W pomiarze rozkładu wielkości cząstek aerozolowych, który pozwala na okre-ślenie masy cząstek leku o wielkości umożliwiającej ich dotarcie do dolnych dróg od-dechowych, wykorzystuje się wielostopniowe impaktory lub płuczki zderzeniowe. Przyrządy te oraz procedurę postępowania opisano bardziej szczegółowo w podroz-dziale 5.3. Farmakopea określa omawianą procedurę badawczą jako „aerodynamiczny pomiar wielkości cząstek”. W badaniach z zastosowaniem impaktorów lub płuczek wymagane jest spełnienie warunku zachowania bilansu masy w odniesieniu do nieza-leżnie wykonanych pomiarów DDU, tj. potwierdzenie zebrania łącznej masy leku na poziomie 75-125% w stosunku do wyników uzyskanych przyrządem DUSA. Na pod-stawie badań z użyciem impaktorów określa się masę cząstek drobnych (farmakopea

określa je jako „wziewalne”), tj. cząstek o rozmiarach poniżej 5 µm. Udział masy czą-stek drobnych w masie leku wyemitowanego daje wartość udziału cząstek drobnych FPF:

FPF = (FPM/EM) ⋅ 100% (5.3)

Przed omówieniem zalecanych przez farmakopeę technik impaktorowych, krótko przedyskutujemy sens zaproponowanych kryteriów oceny wielkości cząstek.

5.2. Rozkład masowy wielkości cząstek aerozolowych

W podrozdziale 4.1. wstępnie scharakteryzowano pojęcia stosowane przy ocenie

rozkładu wielkości cząstek aerozoli i inhalacyjnych. Stwierdzono, że aerozole wytwa-

rzane w typowych inhalatorach (nebulizatorach, inhalatorach ciśnieniowych pMDI,

inhalatorach proszkowych) są polidyspersyjne, tzn. zawierają cząstki lub krople o róż-

nych rozmiarach. Oznacza to, że są one charakteryzowane przez pewne funkcje roz-

kładu ich wielkości. Rozkłady można charakteryzować przez wielkości średnie, które

mają sens statystyczny. Do najczęściej stosowanych należy wartość średnicy cząstki

odpowiadającej medianie rozkładu masowego (MMD – mass median diameter). Posłu-

gując się tą wartością do charakteryzowania aerozolu należy wyraźnie podkreślić jej

sens fizyczny. Dzieli on rozkład skumulowany na dwie równe części, a więc połowa


130

masy rozważanego aerozolu jest zawarta w cząstkach o średnicy mniejszej niż MMD,

zaś pozostałe 50% masy tworzą cząstki o średnicy od niej większej. Zilustrowano to na

przykładowym rozkładzie pokazanym na rysunku 5.3.

Rys. 5.3. Przykładowy skumulowany masowy rozkład wielkości cząstek aerozolu medycznego.

Jeśli rozważany rozkład wielkości jest oparty o wartości średnicy aerodynamicz-

nej (zob. rozdział 2 – równanie 2.28), używa się wówczas wielkości MMAD (mass me-

dian aerodynamic diameter). MMD lub MMAD są więc wartościami czysto statystycz-

nymi i w ogólności możliwa jest sytuacja, że w badanym aerozolu w ogóle nie ma czą-

stek o średnicy równej dokładnie tym wartościom.

Z wykresu masowego rozkładu skumulowanego (inaczej: dystrybuanty rozkładu

masowego) można określić również tzw. wartość FPF (fine particie fraction), oznacza-

jącą procentowy udział masowy cząstek mniejszych od 5 µm w całkowitej masie anali-

zowanych cząstek aerozolowych. Różna szerokość rozkładów wielkości cząstek emi-

towanych z różnych inhalatorów może sprawić, że pomimo zbliżonej (lub nawet iden-

tycznej) wartości FPF, wartość średnicy MMD lub MMAD dla badanych aerozoli może

być różna. Ilustruje to rysunek 5.4, na którym przedstawiono dwie przykładowe dys-

trybuanty rozkładu masowego.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0.1 1 10

Ud

zia

ł ma

sow

y s

ku

mu

low

an

y [

%]

Wielkość cząstki [µm]

MMD


131

Rys. 5.4. Ilustracja dwóch rozkładów wielkości cząstek o różnych wartościach MMAD

przy jednakowej wartości FPF.

Rozkład oznaczony jako A charakteryzuje się wartością MMAD wynoszącą około 5,5

µm, zaś rozkład B – około 6 µm. W obu przypadkach obserwujemy jednak tę samą

wartość FPF, a więc z punktu widzenia wymagań farmakopei, oba aerozole będą jako-

ściowo równoważne pod względem możliwości depozycji w układzie oddechowym.

Jednocześnie warto zauważyć, że skoro FPF dla inhalatorów wynosi typowo 20-40%,

oznacza to, że średnica MMAD musi być większa od 5 µm (MMAD odpowiada bowiem

wyższej wartości na wykresie analizowanej dystrybuanty rozkładu wielkości cząstek,

tj. 50%). W literaturze przedmiotu odnotowuje się jednak pewne niekonsekwencje w

ocenie wymienionych parametrów, gdyż często wartość MMAD jest określana w opar-

ciu o analizę wielkości cząstek zgromadzonych wewnątrz impaktora, tj. z zaniedba-

niem portu wlotowego i preseparatora (zob. podrozdziały 5.3-5.4). Jednak udział czą-

stek zdeponowanych w tych elementach impaktora bierze się pod uwagę przy okre-

ślaniu FPD i FPF. Sprawia to, że podawana wartość MMAD, często będąca na poziomie

2-4 µm, odnosi się jedynie do cząstek z zakresu poniżej 10 µm (górny zakres odcięcia

wewnątrz impaktora), nie zaś do wszystkich, które opuściły inhalator. Taka informacja

jest zatem myląca.

Warto również zauważyć, że przyjęcie wartości 5 µm jako limitu rozmiaru cząstek

odpowiednich do inhalacji jest umowne, gdyż wynika z przyjęcia tezy, że cząstki o tej

wielkości z największym prawdopodobieństwem penetrują do drzewa oskrzelowego i

0102030405060708090

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Ud

ział

[%

]

Aerodynamiczna średnica cząstki [µm]

A

B


132

osadzają się w nim. Co ciekawe, żaden z impaktorów wskazanych przez farmokopeę

(urządzenia opisane w części 5.3) nie posiada stopni separacyjnych ze średnicą odcię-

cia cząstek o rozmiarze wynoszącym dokładnie 5 µm. Powoduje to, że wartości FPF i

FPD muszą być zawsze interpolowane w oparciu o masy cząstek zgromadzonych na

sąsiadujących stopniach, na których wydzielane są cząstki o średnicy aerodynamicznej

mniejszej oraz większej niż 5 µm.

5.3. Zalecenia farmakopei dotyczące sposobu pomiaru wielkości cząstek inhalacyjnych

Jak już zaznaczono, zgodnie z zaleceniami farmakopei aerozol emitowany z inhala-

tora powinien być oceniany pod względem powtarzalności masy dawek leku oraz

udziału tzw. cząstek drobnych (wziewalnych), zdefiniowanych jako cząstki o średnicy

aerodynamicznej mniejszej bądź równej 5 µm. Pojęcie średnicy aerodynamicznej jest

stosowane w celu ułatwienia bezpośredniego przenoszenia wyników z analiz impakto-

rowych. Jej definicja została już podana w rozdziale 2. Dla aerozoli nebulizowanych z

rozcieńczonych roztworów wodnych aerodynamiczne średnice cząstek są praktycznie

równe rzeczywistym średnicom geometrycznym, zaś dla leków proszkowych, gdzie

gęstość substancji leczniczej rzadko jest wyższa niż 1500 kg/m3, wartość dae nie prze-

kracza 1,25 dg. Milcząco zakłada się, że cząstki proszku mają kształt zbliżony do kuli-

stego, a zatem używanie pojęcie „średnica” jest tu uzasadnione.

Urządzeniami dedykowanymi do pomiarów zgodnymi z wytycznymi farmakopei

są impaktory lub płuczki zderzeniowe (impinger). Oba typy aparatów działają w opar-

ciu o zasadę klasyfikacji bezwładnościowej. Do tej grupy instrumentów pomiarowych

należą:

• płuczka jednostopniowa, szklana (Single-Stage Glass Impinger, SSGI) – wg.

nomenklatury farmakopei jest to aparat typu A

• płuczka wielostopniowa (Multi-Stage Liquid Impinger, MSLI) – tzw. aparat

typu C

• impaktor kaskadowy Andersena (Andersen Cascade Impactor, ACI) – tzw.

aparat typu D

• impaktor nowej generacji (New Generation Impactor, NGI) – tzw. aparat ty-

pu E.


133

Impaktory te zostaną kolejno omówione w tym podrozdziale. W powyższym zestawie-

niu nie ma aparatu z oznaczeniem „typ B”. Był nim w farmakopei amerykańskiej tzw.

impaktor Marple-Millera, który został wycofany z użycia.

Klasyfikacja cząstek w wymienionych układach wielostopniowych (kaskadowych)

polega na wykorzystaniu różnic w bezwładności cząstek, które wynikają z ich różnej

wielkości i masy. W impaktorze, strumień aerozolu jest przyspieszany podczas prze-

pływu przez stopień zawierający kilkadziesiąt otworów (dysz) i gwałtownie zmienia

kierunek ruchu podczas opływu płaszczyzny (płytki) umieszczonej pod stopniem. Du-

że cząstki, o wystarczająco dużym pędzie, uderzają w płytkę i są na niej wydzielane,

zaś mniejsze są unoszone ze strumieniem gazu na kolejny stopień kaskady - rysunek

5.5.

Rys. 5.5. Schemat przepływu aerozolu i separacji cząstek w impaktorze kaskadowym


W skład każdego poziomu impaktora wchodzi element (tzw. półka) zawierający kon-

centrycznie rozmieszczone dysze o ściśle określonych średnicach. Średnica dysz oraz

łączna powierzchnia ich przekroju jest coraz mniejsza na kolejnych poziomach impak-

tora, a więc aerozol jest coraz silniej przyspieszany, co umożliwia wydzielenie na ko-

lejnych stopniach cząstek o mniejszych rozmiarach. Najmniejsze cząstki, które opusz-

czają stopień impakcyjny położony najdalej od wlotu, są zatrzymywane na filtrze. Ma-

teriał zgromadzony na poszczególnych elementach zbiorczych impaktora jest odmy-

wany za pomocą odpowiedniego rozpuszczalnika, a następnie poddawany selektywnej

analizie ilościowej, na ogół z wykorzystaniem wysokociśnieniowej chromatografii cie-

czowej HPLC lub spektrofotometrii UV. Więcej informacji o realizacji pomiaru przed-

stawiono na końcu podrozdziału 5.3.


134

Proces depozycji cząstek aerozolowych w impaktorze jest charakteryzowany przez

bezwymiarową liczbę Stokesa (Stk – por. równanie 2.18), której wartość pozwala wy-

znaczyć minimalną średnicę aerodynamiczną deponowanych cząstek.

yz{ � FX(K-��Y D�fGå (5.4)

gdzie: dae – średnica aerodynamiczna cząstki [m], ρw – gęstość wody [kg/m3], Cc –

współczynnik Cunninghama [ - ], u – prędkość powietrza na wylocie z dyszy [m/s], µ -

lepkość dynamiczna powietrza [kg/(m s)]. Wielkość oznaczona jako W [m] jest odle-

głością otworów (dysz) od powierzchni zbiorczej (płytki), na której następuje depozy-

cja. Przyjmuje się, że dla wartości Stk >1 cząstka ulega depozycji bezwładnościowej.

Często do charakterystyki impaktorów kaskadowych wykorzystywany jest parametr

�yz{�� , czyli wartość pierwiastka z liczby Stokesa obliczonej w oparciu o średnicę

aerodynamiczną cząstek deponowanych na danym poziomie z 50%-ową sprawnością

(tzw. dae50). Na mocy wzoru (5.4) dostajemy:

�� I �fGåFX(K& �yz{�� (5.5)

Przykładowe zależności sprawności depozycji na kolejnych stopniach impaktora

przedstawiono na rysunku 5.6.

Rys. 5.6 . Krzywe sprawności depozycji cząstek na kolejnych poziomach impaktora NGI przy

przepływie 60 dm3/min [na podstawie materiałów reklamowych Copley Scientific].

η [%]

dae [µm]

σg =


135

W przypadku większej liczby poziomów może wystąpić nakładanie się krzywych

sprawności depozycji sąsiadujących pięter impaktora, co zmniejsza jego rozdzielczość

separacyjną. Dlatego ważne jest, aby przebieg krzywych sprawności depozycji był jak

najbardziej stromy. W taki sposób zaprojektowano impaktor nowej generacji (NGI)

omówiony w dalszej części rozdziału.

Klasyfikacja cząstek aerozoli inhalacyjnych jest prowadzona w impaktorach dzia-

łających przy ściśle zadanych przepływach aerozolu. W tabeli 5.1 zestawiono średnice

odcięcia dla różnych klasyfikatorów w zależności od zastosowanego objętościowego

strumienia aerozolu.

Tabela 5.1. Aerodynamiczne średnice odcięcia dla ACI i NGI [µm]

Nr stopnia -1 0 1 2 3 4 5 6 7

ACI (28,3 dm3/min) - 9,0 5,8 4,7 3,3 2,1 1,1 0,65 0,43

ACI (60 dm3/min) 9,0 5,8 4,7 3,3 2,1 1,1 0,7 0,4 -

NGI (15 dm3/min) - - 14,1 8,61 5,39 3,30 2,08 1,36 0,98

NGI (30 dm3/min) - - 11,7 6,40 3,99 2,30 1,36 0,83 0,54

NGI (60 dm3/min) - - 8,06 4,46 2,82 1,66 0,94 0,55 0,34

NGI (100 dm3/min) - - 6,12 3,42 2,18 1,31 0,72 0,40 0,24

Impaktor kaskadowy Andersena (ACI)

Impaktor kaskadowy Andersena (ACI - Andersen Cascade Impactor), określany

przez farmakopeę jako aparat typu D, przez wiele lat był najczęściej stosowanym kla-

syfikatorem do pomiaru wielkości cząstek aerozoli inhalacyjnych. Widok zestawionego

impaktora i jego wybranych części składowych przedstawia rysunek 5.7. ACI jest wy-

konany z metalu (aluminium, tytanu, stali nierdzewnej) i składa się z portu wlotowego

(tzw. USP throat), ośmiu poziomów o aerodynamicznych średnicach odcięcia z prze-

działu 0,4-10 µm, oraz filtra końcowego umieszczonego na wylocie z ostatniego stop-

5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I

nia kaskady. W tabeli 5.2. zestawiono liczbę i średnice

stopniach impaktora Andersena.

Rys. 5.7. Widok impaktora kaskadowego Andersena

(USP throat), 2 – kaskada stopni impakcyjnych, 3

4 – preseparator (do zastosowania z DPI), 5


Tabela 5.2. Liczba i wymiary otworów na poszczególnych

Nr poziomu Liczba otworów0 1 2 4003 4004 4005 4006 4007 201

1

2

3

5

BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH

136

kaskady. W tabeli 5.2. zestawiono liczbę i średnice otworów w poszczególnych

Andersena i jego wybranych elementów: 1- port wlotowy

kaskada stopni impakcyjnych, 3 – króciec podłączenia pompy próżniowej,

zastosowania z DPI), 5 – płytki zbiorcze, 6 – półka impaktora


Tabela 5.2. Liczba i wymiary otworów na poszczególnych stopniach impaktora Andersena.

Liczba otworów Średnica otworu [µm] 96 2550 ± 25 96 1890 ± 25

400 914 ± 12,7 400 711 ± 12,7 400 533 ± 12,7 400 343 ± 12,7 400 254 ± 12,7 201 254 ± 12,7

3

4

5

6


137

W przypadku badania inhalatorów proszkowych zalecane jest stosowanie dodat-

kowo tzw. preseparatora, montowanego między portem wlotowym a kaskadą, którego

celem jest zatrzymanie gruboziarnistych cząstek laktozy. W badaniach proszków inha-

lacyjnych wymagane jest także powlekanie płytek oraz powierzchni portu wlotowego i

preseparatora cienką warstwą substancji zapobiegającej odbijaniu się i reemisji czą-

stek (np. gliceryna z domieszką związku powierzchniowo czynnego, olej nanoszony z

roztworu w alkoholu).

Impaktor podłączany jest do pompy próżniowej wymuszającej przepływ powie-

trza przez urządzenie, zaś badany inhalator umieszcza się w specjalnym doszczelnie-

niu w otworze portu wlotowego. Oryginalnie impaktor kaskadowy Andersena został

zaprojektowany do pracy przy przepływie 28,3 dm3/min (1 CFM). Do pomiarów przy

innych natężeniach przepływu (60 i 90 dm3/min) stosuje się zestawy modyfikujące

konstrukcję ACI. Po zebraniu cząstek leku, impaktor jest demontowany i każdy z jego

elementów jest osobno odmywany zadaną objętością odpowiedniego rozpuszczalnika

w celu uzyskania roztworów do analizy ilościowej API. Pomiar z wykorzystaniem tego

impaktora jest pracochłonny, wymaga dużej wprawy i dokładności działania obsługu-

jącej go osoby. Poważnym ograniczeniem jego stosowalności jest istnienie kalibracji

średnic odcięć jedynie dla wybranych przepływów (28,3 – 60 – 90 dm3/min). Wynika-

ją stąd trudności w określeniu rozkładu wielkości cząstek przy przepływach wymaga-

nych dla inhalatorów proszkowych DPI (QSTD - równanie 5.1). Między innymi z tego

powodu opracowany został nowy typ impaktora, NGI, który opisano w kolejnym pod-

rozdziale.

Impaktor nowej generacji (NGI)

Impaktor nowej generacji (NGI - Next Generation Impactor) został specjalnie za-

projektowany do badań cząstek aerozoli inhalacyjnych i występuje w farmakopei jako

aparat typu E. Charakteryzuje się on płaskim układem i składa się z ośmiu poziomów

separacyjnych - rysunek 5.8. Dzięki nowej konstrukcji, badania są tutaj szybsze niż z

wykorzystaniem ACI. Cząstki leku emitowane z inhalatora deponują się na płaskiej

powierzchni dna kuwet, do których po zakończeniu pomiaru wlewane są porcje roz-

puszczalnika w celu odmycia API. Dzięki temu wyeliminowano konieczność stosowa-

nia dodatkowych naczyń, co było konieczne w przypadku ACI. Impaktor NGI charakte-


138

ryzuje się szerokim zakresem przepływów (30-100 dm3/min), dla których istnieje

precyzyjna kalibracja rozmiarów separowanych cząstek. Zapewnia on wymaganą kla-

syfikację cząstek o średnicach aerodynamicznych poniżej 5 µm (pięć poziomów w za-

kresie 0,5-5 µm) oraz charakteryzuje się niskimi stratami międzystopniowymi (poni-

żej 5%). Podobnie jak w ACI, przy badaniu substancji proszkowych wymagane jest tu

powlekanie ścianek dla uniknięcia reemisji zdeponowanego leku.

Rys. 5.8. Widok impaktora nowej generacji (NGI): 1 – port wlotowy, 2 – preseparator, 3 – króciec

podłączenia pompy próżniowej, 4 – pokrywa ze stopniami perforowanymi, 5 – taca z kuwetami

zbiorczymi [na podstawie materiałów reklamowych Copley Scientific].

1

2

3

4

5


139

Płuczka wielostopniowa (MSLI)

Płuczka wielostopniowa (MSLI - Multi-Stage Liquid Impinger), czyli aparat typu C

według nomenklatury farmakopei, jest zbudowana z pięciu poziomów, które - za wy-

jątkiem ostatniego - są wypełniane porcjami 20 ml odpowiedniego rozpuszczalnika.

Urządzenie pokazano na rysunku 5.9. Zastosowanie warstwy cieczy w roli powierzchni

depozycji jest korzystne zwłaszcza w przypadku analizy aerozolu proszkowego, gdyż

eliminuje możliwość odbijania się lub reemisji cząstek. Takie rozwiązanie sprawia

jednak problemy związane ze stratami cieczy na skutek odparowania zwłaszcza, że

analiza w MSLI odbywa się typowo przy dość wysokim przepływie powietrza (60

dm3/min). Przyrząd ma ograniczoną rozdzielczość w przedziale wielkości najważniej-

szym z punktu widzenia aerozoloterapii, tj. 0,5 - 5 µm, dlatego stopniowo odchodzi się

od jego wykorzystania.

Rys. 5.9. Płuczka wielostopniowa MSLI: 1 – port wlotowy, 2 – stopnie impakcyjne, 3 – króciec

do podłączenia pompy próżniowej [na podstawie materiałów reklamowych Copley Scientific].

2

3

1


140

Jednostopniowa płuczka szklana (SSGI)

Płuczka jednostopniowa (SSGI - Single-Stage Glass Impinger) nadal figuruje w far-

makopei europejskiej i polskiej jako aparat typu A, choć przyrząd ten od 2007 roku

został wycofany z farmakopei amerykańskiej. Stanowi on bardzo prosty układ elemen-

tów szklanych przedstawiony na rysunku 5.10 i umożliwia rozdzielenie cząstek aero-

zolu przepływającego ze strumieniem 60 dm3/min (± 5 dm3/min) na dwie frakcje:

zawierającą cząstki większe albo mniejsze od 5 µm. Niska dokładność rozdziału oraz

brak możliwości wykonania odpowiedniego pomiaru przy innych przepływach spra-

wia, że urządzenie to może być stosowane jedynie do bardzo wstępnej oceny jakości

aerozolu inhalacyjnego.

Rys. 5.10. Schemat i widok płuczki szklanej SSGI


Ogólny sposób postępowania przy badaniu inhalatorów z użyciem impaktorów

Po przedstawieniu konstrukcji i zasady działania impaktorów i płuczek, jeszcze

raz krótko podsumujemy metodykę postępowania prowadzącą do wyznaczenia roz-

kładu wielkości cząstek aerozolowych. Podobnie jak w przypadku badania DDU, meto-

dyka pomiarowa jest odmienna dla inhalatorów pMDI i dla inhalatorów proszkowych.

W przypadku pMDI zalecana wartość strumienia aerozolu przepływającego przez im-

paktor wynosi 28,3 dm3/min.

inhalator

pompa

próżniowa


141

W przypadku DPI, wartość przepływu należy dobrać tak, jak w pomiarach powta-

rzalności dawki z użyciem przyrządu DUSA, tj. spełnić wymagane warunki spadku ci-

śnienia w DPI. Trzeba także zastosować analogiczny jak w pomiarach DDU układ do

zapewnienia odpowiedniego czasu przepływu aerozolu przez układ. Impaktory typu

ACI i NGI powinny być zestawiane wraz z tzw. preseparatorem, w celu oddzielenia w

nim cząstek gruboziarnistego nośnika, który, jak wiemy, stanowi zwykle ponad 90%

masy proszku emitowanego z inhalatora. W przypadku badania leków proszkowych

wymaga się dodatkowo powlekania płytek impaktora substancją zapobiegającą odbi-

janiu cząstek proszku lub ich reemisji po depozycji. Zwykle w pojedynczym pomiarze

emituje się do 10 dawek leku do tego samego impaktora. Wynika to z faktu, że masa

zdeponowanego leku rozkłada się na wiele stopni kaskady, zaś ilość API zgromadzona

na pojedynczym stopniu musi być możliwa do oznaczenia analitycznego. Po zakończo-

nym pomiarze impaktor jest demontowany, a następnie każdy z elementów jest osob-

no odmywany zadaną objętością odpowiedniego rozpuszczalnika. Próbki uzyskanych

roztworów są zbierane do fiolek i poddawane analizie chromatograficznej (HPLC –

high pressure liquid chromatography), w wyniku której uzyskuje się informacje o masie

leku zgromadzonej na danym stopniu impaktora, a więc niesionej w formie cząstek o

znanym zakresie wielkości (ściślej - średnicy aerodynamicznej). Dodatkowo określa

się masę leku zatrzymaną w łączniku doszczelniającym oraz pozostałą w inhalatorze

lub tylko w samym jego ustniku. W oparciu o uzyskane dane tworzy się tabelę (lub

wykres) masy skumulowanej w funkcji granicznej średnicy aerodynamicznej cząstek

zatrzymywanych na każdym poziomie. Wartości średnic odcięcia dla kolejnych pozio-

mów impaktora zależy od zastosowanego przepływu powietrza (por. tabela 5.1). Na-

stępnie przez interpolację oblicza się masę leku zawartego w tzw. cząstkach drobnych

(wziewalnych) tj. mniejszych od 5 µm, dzięki której określa się parametr FPM, a na-

stępnie FPF (równanie 5.3).

Procedura pomiarowa jest więc czasochłonna i kosztowna, wymaga też dużej

wprawy i uwagi ze strony osoby ją wykonującej. Niestety nie istnieją w chwili obecnej

żadne techniki pomiarowe, które mogłyby zastąpić pomiary z wykorzystaniem impak-

torów. Jedynie w przypadku leków aerozolowych, których cząstki/krople mają iden-

tyczny skład (np. nebulizowane roztwory, proszki jednoskładnikowe) można zapro-

ponować zastąpienie metod farmakopealnych technikami optycznymi, np. dyfrakcją

laserową [5.1-5.3] lub licznikami działającymi na zasadzie rozproszenia światła [5.4].


142

5.4. Zakres badań produktów inhalacyjnych według Europejskiej Agencji

Leków (EMA)

W uzupełnieniu zaleceń farmakopealnych, bardziej szczegółowe regulacje doty-

czące badań jakości produktów inhalacyjnych i donosowych zawiera dokument Euro-

pejskiej Agencji Leków EMA (European Medicines Agency – do niedawna używano

akronimu: EMEA), który został opublikowany w dokumencie Komitetu Produktów

Leczniczych dla Ludzi (CHMP – Commitee for Medical Products for Human Use) obowią-

zującym od 1.10.2006 [5.5].

Dokument ten stwierdza m.in., że celem badań jakościowych prowadzonych na

etapie rozwoju produktu leczniczego jest potwierdzenie, że formulacja leku i postać, w

jakiej jest dostarczany do układu oddechowego, a także wskaźniki mikrobiologiczne,

opakowanie (inhalator) oraz sam proces wytwarzania produktu zapewniają odpo-

wiednie działanie lecznicze produktu inhalacyjnego. Ocenie podlega również instruk-

cja użytkowania dostarczana pacjentowi wraz lekiem. Testy na etapie rozwoju pro-

duktu muszą dotyczyć co najmniej dwóch partii produktu (dla danej mocy dawki i spo-

sobu dozowania, tj. typu inhalatora). Zakres badanych cech jakościowych zestawiono

w tabeli.5.3.

Tabela. 5.3. Zakres oceny produktów inhalacyjnych wg EMEA (2006).

Rodzaj

badania

Dawkujące

inhalatory

ciśnieniowe

pMDI

Inhalatory proszkowe (DPI) Produkty

do nebulizacji

Dawkujące

inhalatory

bezciśnie-

niowe

(np. soft

mist

inhalers)

Wielodawkowe

z zasobnikiem

proszku

Z wstępnie

odmierzony-

mi dawkami

Jedno-

dawko-

we

Wielo-

dawko-

we

Charaktery-styka

fizyczna

TAK z

TAK

TAK

TAK z

TAK z

TAK z

Potwier-dzenie

minimalnego napełnienia

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK

kontynuacja tabeli na następnej stronie


143

Rodzaj

badania

Dawkujące

inhalatory

ciśnieniowe

pMDI

Inhalatory proszkowe (DPI) Produkty do nebu-

lizacji

Dawkujące

inhalatory

bezciśnie-

niowe

(np. soft

mist

inhalers)

Wielodawkowe

z zasobnikiem

proszku

Z wstępnie

odmierzony-

mi dawkami

Jedno-

dawko-

we

Wielo-

dawko-

we

Substancje wymywane

TAK

NIE

NIE

TAK

TAK

TAK

Jednolitość dawki

dostarczonej i masy cząstek

drobnych w całym czasie użytkowania

inhalatora

TAK

TAK

TAK

NIE

NIE

NIE

Jednolitość dawki do-

starczonej i masy cząstek drobnych w funkcji natę-żenia prze-

pływu przez inhalator

NIE

TAK

TAK

NIE

NIE

NIE

Masa cząstek drobnych z użyciem spejsera

TAK

NIE

NIE

NIE

NIE

NIE

Rozkład wielkości cząstek/ /kropel

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK

Depozycja w urządzeniu

dozującym i ustniku

inhalatora

TAK

TAK

TAK

NIE

NIE

TAK

Szybkość dostarczania leku i całko-wita masa

dostarczone-go leku

NIE

NIE

NIE

TAK

TAK

NIE

kontynuacja tabeli na następnej stronie


144

Rodzaj

badania

Dawkujące

inhalatory

ciśnieniowe

pMDI

Inhalatory proszkowe (DPI) Produkty do nebu-

lizacji

Dawkujące

inhalatory

bezciśnie-

niowe

(np. soft

mist

inhalers)

Wielodawkowe

z zasobnikiem

proszku

Z wstępnie

odmierzony-

mi dawkami

Jedno-

dawko-

we

Wielo-

dawko-

we

Wymagania dotyczące

wstrząsania inhalatora

TAK z

NIE

NIE

TAK z

TAK z

TAK z


rozpoczęcia używania inhalatora i używania po dłuższej

przerwie (priming i re-

priming)

TAK

NIE

NIE

NIE

NIE

TAK


czyszczenia inhalatora

TAK

TAK

TAK

NIE

NIE

TAK

Działanie w niskich tem-peraturach

TAK

NIE

NIE

NIE

NIE

NIE

Działanie po cyklicznych zmianach

temperatury

TAK

NIE

NIE

NIE

NIE

TAK

Wpływ wilgotności otoczenia

TAK

TAK

TAK

NIE

NIE

NIE

Trwałość/ /nieza-

wodność

TAK

TAK

TAK

NIE

NIE

TAK

Rozwój inhalatora

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK

TAK

Skuteczność konserwan-

tów

NIE

NIE

NIE

TAK*

TAK*

TAK*

Zgodność TAK

TAK

TAK

NIE

NIE

TAK

z – dotyczy leków tworzących zawiesinę * - jeśli są stosowane konserwanty


145

Poniżej w punktach bardziej szczegółowo omówiono zakres oceny w ramach poszcze-

gólnych kryteriów wymienionych w tabeli 5.3:

1. Charakterystyka fizyczna - dotyczy m.in. rozpuszczalności, wielkości, kształtu, gę-

stości, ładunku elektrycznego, formy krystalicznej, szorstkości powierzchni czą-

stek substancji leczniczej oraz cząstek nośnika. Wymienione cechy mogą wpływać

na jednorodność i powtarzalność produktu leczniczego.

2. Minimalne napełnienie – dotyczy inhalatorów typu pMDI oraz DPI z zasobnikiem

(a więc odmierzających dawkę). Wymagane jest potwierdzenie, że ilość leku za-

wartego w zasobniku wystarcza na odmierzenie i emisję deklarowanej liczby da-

wek. Dozy emitowane pod koniec używania inhalatora muszą mieścić się w limi-

tach założonych dla dawki emitowanej oraz masy cząstek drobnych.

3. Zawartość substancji wymywanych – chodzi o związki, które mogą być wprowa-

dzane do leku na skutek kontaktu elementów inhalatora wykonanych z tworzyw

sztucznych z substancjami wchodzącymi w skład leku. Należy oznaczyć ich stęże-

nie w funkcji czasu przechowywania preparatu i wykazać, że są one bezpieczne.

4. Jednolitość dawki dostarczonej (DDU – delivered dose uniformity) i masa cząstek

drobnych (FPM – fine particie mass) na przestrzeni całego czasu użytkowania in-

halatora. Badanie ma na celu potwierdzenie minimalnej emitowanej masy leku

oraz masy cząstek drobnych od pierwszej efektywnej dawki (tj. po wstępnej ak-

tywacji - tzw. priming) do ostatniej dawki zadeklarowanej, przy stosowaniu pro-

duktu zgodnie z instrukcją użycia przy zachowaniu zaleceń dotyczących sposobu

przechowywania, czyszczenia oraz odstępu między dawkami. Typowo zaleca się

przetestowanie co najmniej 10 dawek z początku, środka oraz końca użytkowania

opakowania produktu. Po wyemitowaniu wszystkich z zadeklarowanej liczby da-

wek zawartej w opakowaniu leku zaleca się wykonanie dalszych emisji i pokaza-

nie profilu wyczerpywania się zasobnika leku (nie dotyczy to produktów, w któ-

rych istnieje zabezpieczenie uniemożliwiające emisję leku po wykonaniu zadanej

liczby dawek).

5. Powtarzalność dawki dostarczonej oraz masy cząstek drobnych w funkcji prze-

pływu wdechowego – badania należy wykonać dla ustalonych wartości natężenia

przepływu z zakresu określonego w oparciu o badania dla populacji w badaniach

klinicznych lub opublikowane dane z badań danego inhalatora. Zaleca się wyko-

nanie badań dla dolnego zakresu przepływu (np. 10 centyl), wartości pośredniej

oraz wysokiej (np. 90 centyl). Na podstawie tych badań należy zamieścić informa-


146

cję dla lekarza o wpływie natężenia przepływu powietrza na jakość emitowanego

leku inhalacyjnego.

6. Masa cząstek drobnych w badaniach ze spejserem (komorą objętościową) – doty-

czy tylko tych produktów, które są stosowane w połączeniu ze spejserem. Uzysku-

je się informację dotyczące ewentualnego wpływu przedłużacza/komory objęto-

ściowej na rozkład wielkości cząstek wprowadzanych do układu oddechowego.

Badania należy wykonać zachowując wymagania dotyczące czyszczenia spejsera.

Można dostosować procedurę badawczą tak, aby oddać rzeczywiste działanie

spejsera (np. parosekundowe opóźnienie poboru próbki w stosunku do chwili

wprowadzenia aerozolu do spejsera, symulacja cyklu wdech-wydech przy oddy-

chaniu spoczynkowym, itp.).

7. Masa cząstek drobnych (FPM) w pojedynczej dawce leku – powinna być spraw-

dzana rutynowo w celu potwierdzenia minimalnej wartości dawki rekomendowa-

nej.

8. Rozkład wielkości cząstek/kropel – dotyczy serii leków stosowanych w badaniach

wstępnych (rozwojowych) i klinicznych, jak również serii z komercyjnego procesu

produkcyjnego. Badanie należy wykonać z użyciem impaktora wielostopniowego

(ewentualnie: płuczki wielostopniowej) w celu bezwzględnego określenia mas po-

szczególnych frakcji leku. Na ich podstawie można wyliczyć wartości: MMAD

(średnicy aerodynamicznej odpowiadającej medianie rozkładu masowego - mass

median aerodynamic diameter) oraz geometrycznego odchylenia standardowego

(GSD), o ile rozkład wielkości cząstek jest logarytmiczno-normalny. Należy rów-

nież sprawdzić bilans masy. Dla produktów do nebulizacji dopuszczalne są alter-

natywne metody badania (np. określenie rozkładu wielkości kropel przy użyciu

dyfrakcji laserowej).

9. Depozycja w urządzeniu dozującym i ustniku inhalatora – ma na celu ocenę strat

aerozolu przed jego dotarciem do ust.

10. Szybkość dostarczania leku i całkowita dawka dostarczona – należy je określić

odpowiednią metodą (np. stosując symulator oddechu) przy typowych warunkach

generacji aerozolu.

11. Wymagania dotyczące wstrząsania – dla produktów, dla których zaleca się

wstrząsanie, należy udowodnić, że wymagania zawarte w instrukcji są odpowied-

nie ze względu na jakość emitowanej dawki. Należy sprawdzić jaki efekt ma nad-

mierne wstrząsanie np. na wartość jednolitości dawki dostarczonej (DDU).

12. Wymagania dotyczące rozpoczęcia używania inhalatora i używania po dłuższej

przerwie – należy pokazać, że liczba wstępnych wyzwoleń leku (tzw. priming) za-


147

lecana w instrukcji jest prawidłowa. Należy określić wpływ orientacji urządzenia

w trakcie przechowywania leku przed rozpoczęciem używania oraz wpływ czasu

tego przechowywania na działanie inhalatora. Podobne zalecenia dotyczą spraw-

dzenia poprawności działania inhalatora po dłuższej przerwie w używaniu, tzn.

należy wykazać jak długo można przechowywać inhalator już używany bez po-

trzeby wstępnego rozruchu (tzw. re-priming) oraz jaka liczba wstępnych wyzwo-

leń leku jest wymagana przed ponownym użyciem inhalatora. Należy sprawdzić

efekt orientacji urządzenia w trakcie nieużywania na jakość uzyskiwanego aerozo-

lu. Można rozważyć przebadanie wpływu przerwy w używaniu inhalatora na róż-

nym etapie zużycia opakowania leku.

13. Wymagania dotyczące czyszczenia – należy zmierzyć DDU i FPM (lub rozkład

wielkości kropel), aby potwierdzić prawidłowość wymagań dotyczących sposobu i

częstotliwości czyszczenia inhalatora. Testy należy prowadzić w warunkach nor-

malnego używania inhalatora przez pacjenta.

14. Efekt niskiej temperatury – chodzi o wpływ przechowywania produktu w niskiej

temperaturze. Należy wykonać badania przy różnych orientacjach inhalatora

przechowywanego co najmniej 3 dni w temperaturze poniżej 0 °C. Test działania

należy wykonać tuż po zakończeniu przechowywania. Należy określić liczbę wy-

zwoleń inhalatora wymaganą do osiągnięcia dawek spełniających wymagania

DDU i wówczas wyznaczyć wartość FPM. Dane dotyczące wpływu niskich tempe-

ratur na działanie produktu powinny zostać zawarte w informacji dla lekarza i pa-

cjenta, którzy muszą posiadać wiedzę na temat tego, jak długo należy ogrzewać

produkt przed użyciem.

15. Cykliczne zmiany temperatury – opakowanie leku powinno być przechowywane

w różnych orientacjach, zaś temperatura powinna być zmieniana od zwykłej tem-

peratury przechowywania do ujemnej i na odwrót. Dla zawiesin proponuje się

zmiany między temperaturą przechowywania i temperaturą wysoką (np. 40°C).

Czas przechowywania powinien wynosić co najmniej 24 godziny w danej tempe-

raturze i co najmniej 5-krotnie należy zmieniać temperaturę. Należy dokonać wi-

zualnej oceny zasobników leku (m.in. wykluczyć poważne uszkodzenia mecha-

niczne) i uzupełnić ją o testy: szybkości przeciekania, utraty masy leku, DDU i

FPM, zawartości wilgoci. Zaobserwowane zmiany parametrów należy przedysku-

tować w kontekście ich znaczenia dla jakości produktu inhalacyjnego.

16. Wpływ wilgotności – dla produktów zawierających lek w kapsułkach należy

zwrócić szczególną uwagę na kruchość kapsułek w różnych warunkach wilgotno-

ści powietrza.


148

17. Trwałość – należy testować w warunkach symulujących używanie produktu przez

pacjenta. Obejmuje to: wyzwolenie dawki z częstotliwością zalecaną w instrukcji

oraz przy zaistnieniu czynników przypadkowych, np. po upuszczeniu inhalatora.

Należy potwierdzić stabilność leków proszkowych przy wibracjach (symulacja

transportu). W przypadku istotnych różnic DDU i/lub FPM należy przedyskuto-

wać tego konsekwencje dla wydajności i bezpieczeństwa stosowania produktu.

18. Badania rozwojowe – opis działań mających na celu rozwój produktu. Uzasadnie-

nie i dyskusja wszystkich zmian wprowadzanych na etapie projektowania i wyko-

nawstwa (np. zmiany stosowanych materiałów i metod ich obróbki) w kontekście

wpływu na jakość produktu (wskaźniki jakościowe, np. DDU, FPM). Jeśli w bada-

niach klinicznych używano prototypu należy udowodnić, że jest równoważność

między prototypem a produktem finalnym, kierowanym na rynek. Dla inhalato-

rów DPI z odmierzaniem dawek (rezerwuarowych) muszą istnieć zabezpieczenia

przed nieumyślnym wyzwoleniem wielokrotnej dawki lub nieumyślną powtórną

inhalacją. Inhalator powinien też mieć licznik dawek lub wskaźnik napełnienia za-

sobnika, aby pacjent dysponował informacją, kiedy dochodzi do wyczerpania leku.

Tego typu rozwiązania można zalecić również dla innych inhalatorów wielodaw-

kowych. Dla urządzeń aktywowanych wdechem należy wykazać, że wszystkie do-

celowe grupy pacjentów są w stanie wyzwolić z nich dawkę. Element ten powi-

nien być częścią badań klinicznych. Mechanizm wyzwalający dawkę leku powinien

być dobrze scharakteryzowany i przebadany w trakcie prac rozwojowych produk-

tu.

19. Konserwanty – dla produktów, które je zawierają należy wykazać ich skuteczność.

20. Zgodność – jeśli produkt ma być rozcieńczany przed użyciem należy wykazać

kompatybilność zalecanych płynów rozcieńczających w zalecanym zakresie stę-

żeń. Należy to pokazać również dla produktów po dłuższym czasie przechowywa-

nia, aby określić, jaki jest dopuszczalny czas przechowywania. W przypadku

wskazania w ulotce możliwości mieszania z innym lekiem, należy potwierdzić

zgodność w stosunku zarówno do leku głównego jak i tego drugiego. Należy okre-

ślić możliwość precypitacji, zmiany pH oraz zmian rozkładu średnicy kropel, wy-

dajności emisji oraz całkowitej emisji leku.

Z zamieszczonego zestawienia widać, że na etapie dopuszczenia leku inhalacyjne-

go do stosowania zwraca się uwagę na wiele różnorodnych czynników mogących

wpływać na cechy wdychanego aerozolu. Cechy te mają decydujące znaczenie dla po-

tencjału terapeutycznego oraz bezpieczeństwa stosowania wziewnego produktu lecz-


149

niczego. Podkreślmy, że wymienione wyżej kwestie dotyczą jedynie cech jakościo-

wych, jednak ich spełnienie stanowi niezbędny warunek dopuszczenia leku do sprze-

daży, niezależnie od osiągnięcia pozytywnego wyniku badań klinicznych.

Na zakończenie tego podrozdziału, trochę miejsca poświęcimy nebulizatorom jako

specyficznym urządzeniom inhalacyjnym, sprzedawanym niezależnie od preparatów

leczniczych, które mogą być rozpylane przy ich użyciu. Nie mamy więc w tym przy-

padku do czynienia z jednoznacznym skojarzeniem inhalator-dawka leku i z tego po-

wodu nebulizatory oraz głowice nebulizacyjne nie podlegają takim samym warunkom

oceny jakościowej jak inne inhalatory (nebulizatory nie stanowią produktu lecznicze-

go). Jak pamiętamy z rozdziału 4, we wszystkich typach nebulizatorów rozprasza się

roztwory leków, które są wlewane do naczyń atomizacyjnych z ampułek. Leki te mogą

być dodatkowo rozcieńczane roztworem soli fizjologicznej lub wodą, co odbywa się

przede wszystkim ze względu na konieczność zapewnienia wymaganej objętości cieczy

w naczyniu nebulizacyjnym. Jak już wspomniano, stosowane są również mieszanki

dwóch lub więcej leków, zaś niektórzy lekarze zalecają inhalowanie aerozoli wytwo-

rzonych z nietypowych, opracowanych przez siebie kompozycji.

W regulacji EMEA z 2006 r. [5.5] istnieje szereg wytycznych dotyczących zakresu

badań jakościowych nebulizatorów. W badaniach jakościowych tych inhalatorów

obowiązuje również norma ISO 27427 „Nebulizing systems” z 2008 r., która uzupełniła

wcześniejszą normę CEN-13544-1 „Respiratory therapy equipment - Part 1: Nebuli-

zing systems and their components” z roku 2001. W przypadku badań impaktorowych

zaleca się stosowanie niskiego przepływu powietrza (15 dm3/min), ponieważ inhala-

tory te są używane w trybie oddychania spoczynkowego. Prawidłowy pomiar przy

takim przepływie jest w zasadzie możliwy jedynie przy zastosowaniu impaktora NGI.

Dodatkowo zalecane jest wstępne schłodzenie impaktora (do temperatury 5-10 °C) w

celu ograniczenia odparowania kropel, a więc spadku ich rozmiarów podczas prze-

pływu aerozolu przez impaktor [5.6].


150

5.5. Stosowalność wyników badań laboratoryjnych do oceny skuteczności

podawania leków inhalacyjnych (IVIVC: in vitro-in vivo correlation)

Problem stosowalności wyników badań charakteryzujących jakość aerozolu lecz-

niczego do oceny depozycji aerozolu w układzie oddechowym określa się terminem

IVIVC (in vitro-in vivo correlation). Zagadnieniu temu poświęcono szereg publikacji

[m.in. 5.7 - 5.9], w których wykazano, że określone w badaniach jakościowych parame-

try charakteryzujące aerozol powstający w inhalatorach pozwalają na przewidywanie

jego depozycji płucnej. Rzeczywistą depozycję leku bada się zwykle metodą scyntygra-

ficzną, tj. określając przestrzenny rozkład osadzania się aerozolu znaczonego izotopo-

wo. Depozycję płucną leku można również określać pośrednio stosując technikę tzw.

bloku węglowego, która polega na wyeliminowaniu ścieżki wchłaniania leku przez

drogi pokarmowe dzięki doustnemu przyjęciu dawki węgla aktywnego [5.10, 5.11].

Wówczas z porównania profilu farmakokinetycznego dawki zainhalowanej w warun-

kach bez bloku oraz z blokiem węglowym można określić biodostępność leku z układu

oddechowego. Dane na temat depozycji płucnej in vivo odnosi się do wyników analiz

rozkładu wielkości cząstek inhalowanego aerozolu (badania impaktorowe), w celu

wykazania związku między uzyskanymi wynikami. Pomimo znacznego rozrzutu da-

nych z badań in vivo, spowodowanych m.in. międzyosobniczym zróżnicowaniem geo-

metrii dróg oddechowych (w szczególności GDO) oraz cech cyklu oddechowego, udało

się wykazać proporcjonalność między wartością udziału cząstek drobnych (FPF) a

depozycją płucną. Stwierdzono jednak, że wartość FPF uzyskana z pomiarów impakto-

rowych jest wyższa od wartości sprawności depozycji płucnej. Lepszą zgodność obu

wartości uzyskano w stosunku do udziału masowego cząstek o rozmiarach do 3 µm

[5.9]. Przyczyn niespójności upatruje się m.in. w nieodpowiednim odwzorowaniu

geometrii GDO w układach pomiarowych (tj. impaktorach) oraz nierealnym przepły-

wie stosowanym w tych układach [5.12]. Tego typu interpretację należy jednak uznać

za nieuzasadnioną, gdyż sugeruje ona, że impaktory powinny być traktowane jako

modele dróg oddechowych, choć w istocie są one jedynie wykalibrowanymi analizato-

rami masowego rozkładu wielkości cząstek. Port wlotowy, choć ze względu na swój

kształt jest określany w anglosaskiej literaturze jako throat (gardło), nie odwzorowuje

wiarygodnie cech anatomicznych GDO. Jego stosowanie wynika z konieczności zacho-

wania właściwej orientacji inhalatora (poziome ustawienie ustnika) podłączanego do

impaktora kaskadowego w trakcie badań jakościowych. Dlatego też sugestie niektó-


151

rych autorów [5.12], że lepszą zgodność analiz IVIVC można będzie uzyskać po zasto-

sowaniu bardziej realistycznych geometrii portu wlotowego należy uznać za przypi-

sywanie niewłaściwej roli impaktorom, które powinny być uważane jedynie za urzą-

dzenia pomiarowe zalecane do badania jakości i powtarzalności działania inhalatorów

medycznych.


[5.1] Clark A. The use of laser diffraction for the evaluation of the aerosol clouds gen-

erated by medical nebulizers. Int. J. Pharmaceutics 115, 69-78 (1995).

[5.2] Vecellio None L., Grimbert D., Becquemin M.H., Boissinot E., Le Pape A., Lemarié

E., Diot P. Validation of laser diffraction method as a substitute for cascade im-

paction in the European project for a nebulizer standard. J. Aerosol Med. 14,

107-114 (2001).

[5.3] Ziegler J., Wachtel H. Comparison of cascade impaction and laser diffraction for

particle size distribution measurements J. Aerosol Med., 18, 311-324 (2005)

[5.4] Sosnowski TR., Gradoń L. Improvement of pharmaceutical powder aerosolization

by flow intermittence. In: Respiratory Drug Delivery (Ed. R.N. Dalby), Davis

Healthcare Int. Publ. LLC, River Grove, IL, USA, pp. 977-981 (2008).

[5.5] Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products. Commit-

tee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), EMEA, Londyn, 21.06.2006

(2006).

[5.6] Abdelrahim M.E. , Chrystyn H. Aerodynamic characteristics of nebulized

terbutaline sulphate using the next generation impactor (NGI) and CEN meth-

od. J Aerosol Med. Pulm. Drug Del. 22, 19-28 (2009).

[5.7] Clark A.R., Borgström L. In vitro testing of pharmaceutical aerosols and predicting

lung deposition from in vitro mesurments. In: Drug delivery to the lung (Eds.:

Bisgaard K., O’Callaghan C., Smaldone G.C.) Marcel Dekker, NY, pp. 105-142

(2002).

[5.8] Mitchell J., , Newman S., Chan H-K. In vitro and in vivo aspects of cascade impactor

tests and inhaler performance: A review. AAPS Pharm. Sci. Tech. 8, 237-248

(2007).

[5.9] Newman S.P., Chan H.-K. In Vitro/In Vivo Comparisons in Pulmonary Drug Deliv-

ery. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Del. 21, 77-84 (2008).


152

[5.10] Everard M.L., Dolovich M. In vivo measurements of lung dose. In Drug delivery to

the lung (Eds.: Bisgaard K., O’Callaghan C., Smaldone G.C.) Marcel Dekker, NY,

pp. 173-109 (2002).

[5.11] Newman S.P., Steed K., Hooper G., Kallen A., Borgström L. Comparison of gamma

scintigraphy and pharmacokinetic technique for assessing pulmonary deposi-

tion of terbutaline sulphate delivered by pressurized metered dose inhaler.

Pharm. Res. 12, 231-236 (1995).

[5.12] Newman S.P. Respiratory Drug Delivery. Essential Theory and Practice, RDD

Online-VCU, Richmond (2009).

6. INTERAKTYWNE KALKULATORY DEPOZYCJI CZĄSTEK AEROZOLOWYCH

153

6. Interaktywne kalkulatory depozycji cząstek aerozolowych

Niniejszy rozdział poświęcono interaktywnym źródłom internetowym, które mo-

gą być pomocne podczas analizy zagadnień związanych z oceną depozycji cząstek ae-

rozolowych w układzie oddechowym oraz przy ocenie ich zastosowań inhalacyjnych.

Kalkulatory ARLA (Aerosol Research Laboratory of Alberta)

Uniwersytet Alberty w Edmonton (Kanada) udostępnił zestaw kalkulatorów w

wersji on-line (http://www.mece.ualberta.ca/arla/aerosoldepositioncalculator.html),

które umożliwiają obliczenie:

a) depozycji regionalnej wdychanych cząstek aerozolowych w układzie oddecho-

wym osób dorosłych,

b) depozycji cząstek w jamie nosowej noworodków.

Na stronie głównej znajduje się również odsyłacz do kalkulatora wartości MMAD

(średnica odpowiadająca medianie rozkładu masowego) oraz GSD (geometryczne od-

chylenie standardowe) aerozoli oznaczanych w farmakopealnych impaktorach kaska-

dowych, jednak link do podprogramu jest nieaktywny1.

Na rysunkach 6.1 i 6.2 przedstawiono elementy interaktywnej strony interneto-

wej, umożliwiającej wprowadzenie danych do obliczenia depozycji w układzie odde-

chowym osoby dorosłej. W zestawie danych wejściowych jest możliwość zmiany ta-

kich parametrów jak:

a) gęstość materiału cząstek aerozolowych,

b) rozkład wielkości (do wyboru: cząstki monodyspersyjne albo aerozol o rozkła-

dzie logarytmiczno-normalnym przy znanej medianie oraz wartości geome-

trycznego odchylenia standardowego), Po wprowadzeniu tych wartości (kalku-

lator podpowiada wartości standardowe), można wykonać obliczenia depozy-

cji podczas wykonywania wdechu przez usta lub przez nos (dotyczy tylko wde-

chu spoczynkowego), 1 Stan na 19.04.2012 r.


154

Rys. 6.1. Wygląd pierwszej części ekranu kalkulatora ARLA obliczającego depozycję

wdychanych cząstek aerozolowych u osoby dorosłej. Objaśnienia legendy w tekście.

[źródło: http://www.mece.ualberta.ca/arla/aerosoldepositioncalculator_adult.html].

c) podstawowe właściwości fizykochemiczne gazu nośnego (gęstość i lepkość),

d) tryb oddychania: oddychanie spoczynkowe, pojedynczy wdech z wstrzyma-

niem oddechu lub pojedynczy wdech przez ustnik (w dwóch ostatnich przy-

padkach depozycja TDF przyjmuje wartość 1),

e) objętość i szybkości wdechu oraz wartość objętości zalegającej, FRC (jedynie w

przypadku obliczeń dla oddychania spoczynkowego),

f) dane wymagane dla przypadku obliczeń przy pojedynczym wdechu, charakte-

ryzujące geometrię górnych dróg oddechowych (długość liczona wzdłuż osi

oraz objętość GDO), zaś w przypadku stosowania ustnika - dodatkowo: średni-

ca wewnętrzna ustnika, odległość od wylotu ustnika do ściany gardła oraz

wskaźnik burzliwości przepływu u wylotu z ustnika, rozumiany jako względny

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)


155

stosunek bezwzględnej wartości prędkości fluktuacyjnej do wartości prędkości

średniej (wyrażony w %)

g) wartość przyspieszenia ziemskiego.

Rys. 6.2. Druga część ekranu kalkulatora ARLA obliczającego depozycję wdychanych

cząstek aerozolowych u osoby dorosłej. Objaśnienia legendy w tekście


Przeprowadzane obliczenia kończą się wyświetleniem szacowanych wartości całkowi-

tej sprawności depozycji cząstek aerozolowych o zadanej charakterystyce (total depo-

sition fraction, TDF), sprawności ich depozycji w obszarze GDO przy wdechu i wydechu

(mouth-throat fraction deposited on inhale/exhale) oraz w obszarze DDO (lung frac-

tion). Przykładowy ekran z wynikami przedstawiono na rysunku 6.3. Na ekranie tym

autorzy kalkulatora zestawili również źródła równań, z wykorzystaniem których są

prowadzone symulacje (elementy tego ujęcia ilościowego były omawiane w rozdziale

drugim).

(f)

(g)


156

Rys. 6.3. Ekran wyników obliczeń kalkulatora ARLA dla depozycji cząstek

monodyspersyjnych (5 µm) w układzie oddechowym osoby dorosłej

przy oddychaniu spoczynkowym przez usta


W przypadku obliczeń wykonywanych dla aerozolu polidyspersyjnego, ekran wy-

ników zawiera wartości przewidywanej sprawności depozycji dla dziesięciu klas wy-

miarowych cząstek oraz obliczaną addytywnie wartość depozycji dla aerozolu o zada-

nym rozkładzie wielkości cząstek - rysunek 6.4.


157

Rys. 6.4. Ekran wyników obliczeń kalkulatora ARLA dla depozycji cząstek

polidyspersyjnych (MMD = 5 µm, GSD = 1,5) w układzie oddechowym

osoby dorosłej przy oddychaniu spoczynkowym przez usta



158

Kalkulator depozycji UF-WUSTL

Uniwersytet Florydy (UF) wspólnie z Uniwersytetem Waszyngtońskim w Saint

Louis (WUSTL) udostępniły na stronie internetowej interaktywny kalkulator depozycji

(http://www.aerosols.wustl.edu/Education/respiratory/respiratory.html), który działa

w środowisku Flash. Obliczenia można wykonać dla sześciu predefiniowanych typów

aerozoli o zadanych rozkładach masowych wielkości cząstek (dym papierosowy, pył

mąki, cementu, wapienia, spaliny silnikowe i pył spawalniczy). Można również wsta-

wić dowolny rozkład modyfikujący któryś z rozkładów predefiniowanych, pamiętając

przy tym, aby udziały masowe poszczególnych frakcji sumowały się do 100%.

Rys. 6.5. Ekran startowy kalkulatora depozycji UF-WUSTL

[źródło: http://www.aerosols.wustl.edu/Education/respiratory/respiratory.html].

W kalkulatorze tym obliczenia depozycji opierają się na wykorzystaniu dopasowań

opublikowanych w raportach ICRP i NCRP (odpowiednie odnośniki literaturowe moż-

na znaleźć w podrozdziale 2.4). W odróżnieniu od kalkulatora ARLA, nie ma tutaj moż-

liwości uwzględnienia wpływu intensywności czy drogi oddychania (przez nos/usta),

właściwości cząstek ani innych parametrów fizycznych lub fizjologicznych. Uzyskiwa-

ne wyniki mają charakter poglądowy i mogą być użyte do zgrubnego oszacowania de-

pozycji regionalnej, przede wszystkim dla celów toksykologicznych.


159

Wyniki obliczeń są wyświetlane na kolejnym ekranie (rysunek 6.6), na którym po-

dawana jest sprawność depozycji cząstek o poszczególnych średnicach w trzech regio-

nach układu oddechowego, tzn.:

a) w górnych drogach oddechowych (head airspaces),

b) w drzewie oskrzelowym (tracheobronchial),

c) i w obszarze pęcherzyków płucnych (alveolar),

a także podana jest sumaryczna sprawność depozycji analizowanego aerozolu poli-

dyspersyjnego w tych częściach układu oddechowego (wartości są wyrażone w %).

Rys. 6.6. Ekran wynikowy kalkulatora depozycji UF-WUSTL


Kolejny ekran kalkulatora (rysunek 6.7) zawiera wizualizację wyników, umożliwiając

zmianę obszaru obserwacji i wyświetlanie sprawności dla wybranego zakresu wielko-

ści cząstek. Podsumowując, kalkulator UF-WUSTL ma bardziej przejrzysty i przyjazny

w obsłudze interfejs graficzny od kalkulatora ARLA, jednak obszar jego zastosowań

jest zdecydowanie mniejszy.


160

Rys. 6.7. Ekrany wizualizacji wyników kalkulatora depozycji UF-WUSTL


Kalkulator wspomagający analizę wyników impaktorowych

Wśród aplikacji dostępnych on-line na uwagę zasługuje również kalkulator autor-

stwa J. Holta dostępny na stronie: http://www.mmadcalculator.com. Umożliwia on wy-

znaczenie wartości średnicy aerodynamicznej odpowiadającej medianie rozkładu

(MMAD) oraz wartości geometrycznego odchylenia standardowego (GSD) na podsta-

wie wyników uzyskanych w wybranych impaktorach stosowanych do oznaczeń leków

inhalacyjnych (informacje o najczęściej stosowanych aparatach tego typu podano w

rozdziale 5). Program pozwala na analizę danych z impaktora NGI, impaktora Ander-

sena oraz impaktora Marple-Millera. W zakładce „Calculations” można znaleźć wyja-

śnienie sensu MMAD oraz GSD oraz sposobu ich obliczania zastosowanego w tym kal-

kulatorze.


161

Działanie programu zostanie omówione na przykładzie impaktora NGI. W okien-

kach wyświetlanych na ekranie startowym (rysunek 6.8) należy wybrać:

a) objętościowy strumień przepływu powietrza, przy jakim wykonano badania (w

przypadku NGI do wyboru są wartości: 15, 30, 60 i 100 dm3/min);

b) masę leku (w dowolnych jednostkach - zwykle są to µg lub mg) odzyskanego z

poszczególnych stopni impaktora, tzn. stopni o numerach 1, 2, … 7 oraz separa-

tora końcowego – zwykle jest nim element MOC (zob. rozdział 5). W omawia-

nym kalkulatorze stopień końcowy oznaczono przez F (filter).

W przypadku pozostałych inhalatorów wybiera się inne przepływy: dla ACI są to war-

tości: 28,3, 60 i 90 dm3/min, zaś dla impaktora Marple-Millera - wartości różne, w za-

leżności od modelu zastosowanego aparatu.

Rys. 6.8. Ekran obliczeniowy kalkulatora MMAD-GSD

[źródło: http://www.mmadcalculator.com].

Po wprowadzeniu danych program wylicza wartość MMAD [µm] oraz GSD [-],

przyjmując, że rozkład wielkości cząstek badanego aerozolu ma charakter logaryt-

miczno-normalny (rysunek 6.8). Weryfikację tego umożliwia wykres (pokazany na

rysunku 6.9), na którym krzywa rozkładu powinna być linią prostą w przypadku, gdy


162

faktycznie taki rozkład występuje. Oczywiście w sytuacji, gdy rozkład wielkości czą-

stek nie jest logarytmiczno-normalny, traci swój pierwotny sens wyznaczona wartość

geometrycznego odchylenia standardowego, ale wyznaczona wartość MMAD pozostaje

nadal poprawna.

Rys. 6.9. Wykres ilustrujący charakter rozkładu wielkości cząstek

[źródło: http://www.mmadcalculator.com].

Zaprezentowane w niniejszym rozdziale narzędzia obliczeniowe dostępne za po-

średnictwem internetu stwarzają wygodną możliwość scharakteryzowania aerozoli

medycznych oraz szacunkowej oceny ich zachowania się po wprowadzeniu do układu

oddechowego. Należy jednak mieć na uwadze, że wzory obliczeniowe zaproponowane

w przytoczonych kalkulatorach depozycji stanowią ujęcie znacznie uproszczone, nie

uwzględniające szeregu efektów wynikających m.in. ze zmian charakteru przepływu

aerozolu podczas cyklu oddechowego, efektów koagulacji i rozpadu cząstek w prze-

pływie przez drogi oddechowe, zmian wielkości cząstek na skutek pochłaniania pary

wodnej, itp. Proste modele nie uwzględniają również istotnej zmienności struktury

geometrycznej dróg oddechowych w stanach chorobowych, a zatem z bardzo dużą

ostrożnością należy stosować ich wyniki dla celów praktycznych np. przewidywania

spodziewanych efektów terapii inhalacyjnej przy zastosowaniu aerozolu o zadanej

charakterystyce.

INDEKS HASEŁ

INDEKS HASEŁ

Numery stron:

AAD (Adaptive Aerosol Delivery) 115-117

aerozol

- definicja - monodyspersyjny

- polidyspersyjny

14

76, 153

73, 77, 130, 156

apoproteiny 63-66

ARLA (kalkulator) astma

153-157

14, 29, 120

CFC 82-83, 102, 110

cykl oddechowy 26-27, 36, 46-48, 65

cząstki - submikronowe - drobne

12, 31, 43, 45, 50, 54

48, 88, 90, 124, 126, 129,

132, 141, 143-145, 150

dawka - odmierzona (MD) - dostarczona (DD)

- wziewalna (dawka cząstek drobnych, FPD)

- powtarzalność

126

125-126, 143, 145

48, 126, 129, 141

86, 90 125-127, 141, 145

de-agregacja 89-90, 94, 104, 117

depozycja - bezwładnościowa - regionalna - całkowita

- sprawność

13, 35, 40, 53, 134

24, 26, 45, 52, 54, 153

47, 49-50,

18, 24, 42-43, 45-48, 51-56

134-135, 155

DPI 77, 87-88, 95, 98-105,

120, 127-128, 141

INDEKS HASEŁ

164

drogi oddechowe

- dolne

- górne

19, 46, 55

18, 52, 54

drzewo oskrzelowe 13, 18-23, 59

DUSA 126-129, 141

EHDA 107-109

EMA (EMEA) 142, 149

ex vivo 25

farmakopea 125-127, 128-129,

132-133, 137, 139-140

głowica nebulizacyjna 77-80, 149

HFA 83, 102, 110

impaktor - kaskadowy Andersena

- nowej generacji (NGI)

132, 135-137

132, 134-135, 137-138

indeks penetracji 24

inhalator - aktywny - ciśnieniowy pMDI - pasywny

- pneumatyczny - proszkowy DPI - ultradźwiękowy

102-103, 118

81-87, 126, 140

87-88, 104, 117

77, 79, 116

87-90, 98-105

80-81

in silico 18, 25

in vitro 25, 54, 56, 66, 150

inżynieria cząstek 91, 95-98, 118

INDEKS HASEŁ

165

jama nosowa 12-13, 46, 59

jama ustna 15, 18, 52-53, 55

komora objętościowa (inhalacyjna)

46, 85-86, 146

krtań 13, 46, 51, 59

liczba kryterialna - Deana, De - Reynoldsa, Re - Schmidta, Sc

- Stokesa, Stk - Womersley’a, Wo

35

34, 38, 54

54

40-41, 49, 53, 134

35-36

mieszanka oddziałująca

89, 96

modele morfometryczne

20-23

naczynie nebulizacyjne 77-80, 149

napięcie powierzchniowe

61, 64-69, 94, 97, 107, 111

nebulizator

- pneumatyczny - ultradźwiękowy

77- 80, 116

80-81

nośnik leku 81-83, 89-91, 95-96, 120

objętość martwa 80, 107, 116

oskrzela 19-24, 35, 59, 68

pęcherzyki płucne 15, 19, 23, 36, 61-62, 67-68

pMDI 46, 81-85, 88, 110,

126, 140-144

INDEKS HASEŁ

166

płuczka - wielostopniowa (MSLI) - szklana jednostopniowa (SSGI)

132, 139

132, 140

POChP 29-30, 120

propelent 81-83, 102

rozkład wielkości cząstek

- liczbowy

- logarytmiczno-normalny - masowy

- skumulowany – zob. dystrybuanta

- dominanta rozkładu

- dystrybuanta rozkładu - mediana rozkładu - rozpiętość rozkładu

74

75-76, 146

74, 129-130

74

74-75, 130-131

74-75, 128, 146

76

równanie - ciągłości - Naviera-Stokesa - Basseta-Bousinnesqa-Oseena

- Lagnevina - dyfuzji-konwekcji

- Stokesa-Einsteina - Darcy-Weissbacha

33

33, 36

31

31

32

44

99

spejser 85-86, 121, 146

spirogram 27

spirometria 27

stała - Hamakera 92

stan nadkrytyczny 96-97

suszenie rozpyłowe 96-97

surfaktant płucny 8, 60-70, 97

INDEKS HASEŁ

167

średnica

aerodynamiczna cząstki aerozolowej

43, 74, 96, 130, 132, 134

tchawica 19, 34, 36

terapia celowana 16, 57

transport - śluzowo-rzęskowy 59-60, 66-67

ujęcie - Lagrange’a - Eulera

30-31

32

współczynnik - Cunninghama - Tiffeneau - oporów własnych inhalatora

- oporu ruchu w płynie

39, 49, 134

29

100, 127-128

38

INDEKS HASEŁ

168

SPIS SYMBOLI I SKRÓTÓW

169


Litery łacińskie:

� - powierzchnia właściwa wymiany masy [m2/m3]

a – stała w równaniach w Tabeli 2.2 [cm]

a – stała w równaniu (2.3) [dm3/m]

A - pole powierzchni przekroju przewodów oddechowych [cm2]

A – wiek [lata]

A – stała Hamakera [J]

�, - powierzchnia projekcyjna cząstki [m2]

Aw - pole powierzchni ścian dróg oddechowych [m2]

ACI – impaktor Andersena (Andersen Cascade Impactor)

b – stała w równaniu (2.3) [dm3/rok]

b – stała w równaniach w Tabeli 2.2 [-]

BR – częstość oddechowa [min-1]

Bo – liczba Bonda

c – stała w równaniach w Tabeli 2.2 [-]

c – stała w równaniu (2.3) [dm3]

Ca – liczba kapilarna

jk - współczynnik poślizgu (Cunninghama) [-]

CHMP – Komitetu Produktów Leczniczych dla Ludzi (Committee for Medicinal Products

for Human Use)

CFD – obliczeniowa mechanika płynów (Computational Fluid Dynamics)

CMD – średnica mediany rozkładu liczbowego (Count Median Diameter)

d - średnica przewodu oddechowego [cm]

D – współczynnik dyfuzji brownowskiej [m2 s-1]


170

�� - aerodynamiczna średnica cząstki [m]

DDO – dolne drogi oddechowe

DDU – powtarzalność dawki dostarczone (Delived Dose Uniformity)

De – liczba Deana [-]

�¥ - średnica ustnika [m]

dk – średnica kropli [m]

do - średnica przewodu oddechowego [cm]

do - średnica otworu dyszy [m]

�, - średnica cząstki aerozolowej [m]

dz - średnica zastępcza przewodu [m]

��,Ä - średnica odpowiadająca wartości dystrybuanty rozkładu 0,159

�� – średnica mediany rozkładu wielkości cząstek [m]

�f\,� - średnica odpowiadająca wartości dystrybuanty rozkładu 0,841

DD – dawka dostarczona [g]

ED – dawka emitowana [g]

EF – względny udział masy emitowanej [-]

EM – masa emitowana [g]

EMA/EMEA – Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency)

Eo – liczba Eötvösa [-]

ERV - wydechowa objętość zapasowa [cm3]

f –siły masowe działające na płyn [N]

f - częstość oddechowa [s-1]; f = BR/60

U – efektywne pole przekroju inhalatora [m2]

Ë��,� – funkcja gęstości rozkładu wielkości cząstek

U��¥� – dystrybuanta rozkładu wielkości cząstek


171

Ë�� - współczynnik poprawkowy (równania 2.59-2.60) [-]

FB – siły masowe o charakterze losowym (stochastycznym) [N]

FL – siły oddziaływań kapilarnych [N]

FE –zewnętrzne siły masowe [N]

U�¡ – siła oddziaływań elektrostatycznych [N]

FL –siły wznoszące [N]

FR - siły oporu ośrodka [N]

FV - siły pozorne (virtual added mass) [N]

Uå - siły oddziaływań van der Waalsa [N]

FEV1 - pierwszosekundowa wymuszona objętość wydechowa [cm3]

FPD - dawka cząstek drobnych (wziewalnych) [g]

FPF – udział cząstek drobnych (wziewalnych) [-]

FPM – masa cząstek drobnych (wziewalnych) [g]

FRC – pojemność życiowa zalegająca [m3]

g – przyspieszenie ziemskie [m s-2]

GDO - górne drogi oddechowe

GSD - geometryczne odchylenie standardowe (Geometric Standard Deviation) [-]

H – wzrost [m]

IRV - wdechowa objętość zapasowa [cm3]

k - stała Boltzmanna (1,38 ⋅ 10-23 [ J/K] )

{ – energia kinetyczna ruchu burzliwego [m2 s-2]

K – stała (równania 2.38-2.39) [s m-1]

L – długość przewodu oddechowego [cm]

�< - średnie przemieszczenie cząstki aerozolowej w ruchu dyfuzyjnym [m]

�¤ - długość górnych dróg oddechowych [m]


172

�d0 - przemieszczenie cząstki aerozolowej wskutek opadania [m]

M – masa ciała[kg]

+� � – strumień masowy cząstek w aerozolu wdychanym [kg s-1]

+� :- strumień masowy cząstek w wydychanym aerozolu [kg s-1]

+� ¤¥ – strumień masowy cząstek deponujących się w GDO podczas wdechu [kg s-1]

+� <¥ - strumień masowy cząstek deponujących się w DDO podczas wdechu [kg s-1]

+� ¤� – strumień masowy cząstek deponujących się w GDO podczas wydechu [kg s-1]

+� <� - strumień masowy cząstek deponujących się w DDO podczas wydechu [kg s-1]

+, - masa cząstki aerozolowej [g]

MD – dawka odmierzona [g]

MMAD - średnica aerodynamiczna mediany rozkładu masowego (Mass Median Aero-

dynamic Diameter) [m]

MMD – średnica mediany rozkładu masowego (Mass Median Diameter) [m]

MSLI – płuczka wielostopniowa (Multi-Stage Liquid Impinger)

n - stężenie liczbowe cząstek aerozolowych [m-3]

NGI – impaktor nowej generacji (Next Generation Impactor)

p – ciśnienie [Pa]

P – obwód [m]

∆P – spadek ciśnienia (opór przepływu) [Pa]

q – ładunek elektrostatyczny [C]

Q – średni strumień objętościowy wdychanego powietrza [m3 s-1]

QSTD – strumień objętościowy powietrza odpowiadający spadkowi ciśnienia w inhala-torze DPI równemu 4kPa [dm3 min-1]

r – odległość [m]

R – szybkość zaniku cząstek [s-1]

rc - promień krzywizny toru ruchu płynu [m]


173

�< - współczynnik oporów własnych inhalatora [hPa0,5 min dm-3]

Re – liczba Reynoldsa [-]

rh – promień hydrauliczny [m]

S - parametr sedymentacji (równania 2.49-2.50)[-]

S - rozpiętość rozkładu (ang. span) [-]

SSGI – szklana płuczka jednostopniowa (Single-Stage Glass Impinger)

Stk – liczba Stokesa [-]

T - temperatura bezwzględna [K]

TDF –ułamek depozycji całkowitej [-]

Ti - współczynnik Tiffeneau [-]

TLC - całkowita pojemność płuc [cm3]

TPLM – model morfometryczny Typical Path Lung Model (Yeh i Schum, 1980)

t – czas [s]

zd0 - czas opadania cząstki [s]

@ – prędkość powietrza [m s-1]

@¨ – prędkość śluzu [mm min-1]

@A - średnia prędkość powietrza [m s-1]

@,– prędkość cząstki [m s-1]

@d0 - prędkość opadania cząstki w zakresie Stokesa [m s-1]

@Z - prędkość względna cząstka-gaz [m s-1]

V - objętość przewodów oddechowych [cm3]

�Á - bezwymiarowa objętość wdechowa płuc (równania 2.48, 2.51) [-]

VDO - objętość przewodów dolnych dróg oddechowych [cm3]

�� – tzw. objętość minutowa [cm3/min]

�¤ – objętość górnych dróg oddechowych [cm3]


174

VT - objętość spoczynkowa [cm3]

VC - pojemność życiowa [cm3]

W - odległość otworów od powierzchni płytki, na której następuje depozycja[m]

Wo – liczba Womersleya [-]

� - odległość od wylotu z ustnika [m]

Litery greckie:

– współczynnik względnego przemieszczenia cząstki na drodze dyfuzji i opadania [-]

- kąt zwilżania [-]

∆ - parametr dyfuzyjny (równania 2.53-2.54)[-]

� – względna sprawność depozycji cząstek w układzie oddechowym [-]

� –sprawność depozycji cząstek na stopniu impakcyjnym [-]

�§ - sprawność depozycji cząstek w układzie oddechowym [-]

�d�- - sprawność wydzielania na drodze sedymentacji [-]

�Å - względna sprawność depozycji lokalnej cząstek w jamie ustnej [-]

ϕ - wilgotność względna powietrza [-]

^ - średnia droga swobodna cząsteczek gazu [m]

^ - długość fali kapilarnej [m]

Λ - współczynnik oporu ośrodka (powietrza) [-]

= – lepkość dynamiczna powietrza [kg m-1s-1]

P - lepkość kinematyczna powietrza [m2s-1]

; – gęstość powietrza [kg m-3]

;, - gęstości materiału cząstki aerozolowej [kg m-3]

;Z - gęstość wody [kg m-3]

â - geometryczne odchylenie standardowe [-]


175

â - napięcie powierzchniowe [N m-1]

xV - czas relaksacji cząstki aerozolowej [s]

x´ïð - czas odpowiadający przepłynięciu przez inhalator 4 dm3 powietrza przy prze-pływie wynoszącym Ï´ïð [s]

s - porowatość [-]

ε - przenikalność elektryczna ośrodka [F m-1]

� – współczynnik oporów lokalnych [-]

� - względna gęstość materiału cząstki [-]

ZAŁĄCZNIK

176

Załącznik. OGÓLNA KLASYFIKACJA INHALATORÓW

INHALATORY KLASYCZNE

I. Nebulizatory A. pneumatyczne (dyszowe) – zasilane ze sprężarki lub butli B. ultradźwiękowe

a. stacjonarne b. przenośne

II. Dawkujące inhalatory ciśnieniowe pMDI

A. aktywowane ręcznie B. wyzwalane wdechem (breath-actuated) np. Easi-breathe, Auto-haler

III. Inhalatory proszkowe DPI (pasywne)

A. jednodawkowe (kapsułkowe) B. wielodawkowe

a. ze wstępnie odmierzonymi dawkami b. z proszkiem w zasobniku (rezerwuarowe)

INHALATORY NOWEJ GENERACJI

I. Nowe nebulizatory A. wibracyjne (vibrating mesh, vibrating orifice) np. e-Flow, Aero-Neb B. elektrohydrodynamiczne (EHDA), np. Mystic C. elektroniczne systemy adaptacyjne (AAD), np. HaloLite, ProDose

II. Aktywne inhalatory proszkowe

A. wspomagane mechanicznie, np. Inhale, Aspirair B. wspomagane elektrycznie, np. Spiros

III. Inne

A. inhalator miękkiej mgły SMI, np. Respimat B. system AERx C. termiczne, np. Staccato

Tomasz R. Sosnowski (profesor PW, dr hab. inż. – ur. 1968) jest pra-cownikiem naukowym i wykładowcą w Katedrze Inżynierii Proce-sów Zintegrowanych Wydziału Inżynierii Chemicznej i Procesowej Politechniki Warszawskiej. Od roku 2008 jest kierownikiem specjal-ności Procesy i Produkty Biomedyczne na macierzystym wydziale. W swojej pracy badawczej zajmuje się analizą depozycji cząstek aerozolowych w układzie oddechowym człowieka i fi zykoche-micznymi aspektami ich oddziaływania na płuca, a także za-gadnieniami dotyczącymi wytwarzania oraz identyfi kacji aerozoli

w kontekście zastosowań zarówno medycznych (m.in. inhalatory), jak i technolo-gicznych (np. fi ltracja gazów). Jest współautorem szeregu publikacji o zasięgu międzynarodowym, które dotyczą zastosowań inżynierii chemicznej i procesowej w zagadnieniach biomedycznych. Od roku 2007 jest konsultantem naukowym Europejskiej Agencji Leków (EMA, Londyn) w dziedzinie oceny jakościowej produktów inhalacyjnych.

(…) Wiedza zawarta w tej książce powinna niewątpliwie ułatwić przyszłym inżynierom opra-cowanie coraz efektywniejszych systemów inhalacyjnego podawania leków do układu od-dechowego i optymalizacji aerozoloterapii.

Prof. dr hab. inż. Marek DarowskiInstytut Biocybernetyki i Inżynierii Biomedycznej PAN, Warszawa

(…) Książka „Aerozole wziewne i inhalatory” łączy wiedzę techniczną z wiedzą medyczną w sposób przyjazny dla czytelnika. Stanowi nowatorską i wartościową pozycję w literaturze przedmiotu na polskim rynku wydawniczym.

Prof. dr hab. n med. Andrzej EmerykKlinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

ISBN 978-83-906658-7-0

POLITECHNIKA WARSZAWSKA WYDZIAŁ INŻYNIERII CHEMICZNEJ I PROCESOWEJ

AEROZOLE WZIEWNE I INHALATORY - repo.pw.edu.pl · INDEKS HASEŁ 163 ... zastosowanie w protezach i...

Documents

Transcript of AEROZOLE WZIEWNE I INHALATORY - repo.pw.edu.pl · INDEKS HASEŁ 163 ... zastosowanie w protezach i...