08.06.2015

1

Patomorfologia

Wykład 26

prof hab. n. med. Andrzej Marszałek

Patomorfologia wykład 26

•  patologia nienowotworowych chorób:

– mięśni

–  kości

choroby mięśni

mięśnie •  → typu I (czerwone) włókna kurczące się wolno (dużo

mitochondriów bardzo dużo mioglobiny); więcej enzymów cyklu Krebsa (aerobic oxidation) niż we włóknach “szybkich”; praktycznie niewidoczne w rekacji na ATPazę alkaliczną

•  → typu II (białe) włókna “szybkie”; szybsze i silnijesze skurcze; glikoliza szlakiem Embden-Meyerhof (beztlenowa); hormony androgenowe powodują ich przerost, długotrwały spoczynek powoduje ich selektywny zanik

•  u ludzi wszystkie mięśnie “mieszane”; proporcje uwarunkowane genetycznie

mitochondria enzymy oksydacyjne

ATPaza mioglobina + lipidy

glikogen skurcz

typ I +++ +++ + +++ + WOLNY

typ II + + +++ + +++ SZYBKI

dystrofie mięśniowe •  postępujące osłabienie mięśni szkieletowych •  zmiany pierwotne w mięśniach lub wtórne do unerwienia •  pierwotne zmiany degeneracyjne → wrodzone/rodzinne;

stale postępujące •  morfologia:

–  zmiany degeneracyjne włókien mięśniowych –  aktywność regeneracyjna –  postępujące włóknienie –  “naciekanie” mięśnia przez tłuszcz –  BRAK zapalenia

08.06.2015

2

dystrofia mięśniowa Duchennea (1)

(progressive muscular dystrophy//DMD) •  miopatia niezapalna •  poważna, postępująca i zawsze śmiertelna, •  początek do 4rż •  wrodzona, związana z chr Xp21, •  DMD oraz dystrofia Beckera (BMD) występują 1/3.500

mężczyzn (± mukowiscydoza) •  ⇒ gen Duchenne-Becker (jeden z największych znanych

ludzkich genów → 2,4x106 par zasad) zlokalizowany na chr X, koduje b. duże białko (427kD)

dystrofia mięśniowa Duchennea (2)

•  chłopcy cierpią na postępujący zanik mięśni (głównie obręczy miednicy i barkowej)

•  ⇒ wywołana przez brak dystrofiny (białko cytoszkieletu po stronie cytoplazmatycznej błony komórkowej, połączone z białkami integralnymi; odpowiedzialne za właściwości mechaniczne oraz „giętkość” błony komórkowej w czasie skurczu i rozkurczu)

•  DMD - brak dystrofiny •  BMD – mniejsze niż prawidłowo ilości dystrofiny •  DMD - 33% nowe mutacje •  33% mutacje u matki •  33% rodzinna (więcej niż 1 pokolenie)

dystrofia mięśniowa Duchennea (3)

zmiany patologiczne: •  → nieustająca degeneracja •  → przetrwałe “wysiłki” naprawy i regeneracji •  → postępujące włóknienie •  ⇒ postępujący spadek liczby włokiem mięśniowych + ↑przybytek włóknisto-tłuszczowej tk. łącznej

•  ⇒ wczesny rozwój włóknienia endomysialnego

dystrofia mięśniowa Duchennea (4)

klinicznie (rozpoznanie) •  → podwyższone poziomy kinazy kreatyninowej we krwi

+ biopsja mięśnia (zmiany morfologiczne nawet in utero)

•  → diagnostyka prenatalna (analiza DNA i/lub podwyższone poziomy kinazy kreatyninowej ⇒ stwierdzane u do 75% matek nosicielek)

dystrofia mięśniowa Duchennea (5)

klinika (obraz): •  prawidłowy wzrost do 1 rż → od 18 m.ż. 50% pacjentów

nie może chodzić → osłabienie mięśni proksymalnych oraz rzekomy przerost mięśni łydek

•  przykurcze przy krótkim unieruchomieniu

•  ponad 90% pacjentów od 11 r.ż. porusza się na wózku

•  od 15r.ż. pacjenci przykuci do łóżka •  obniżona inteligencja (20% ma lekkie upośledzenie)

•  śmierć zwykle ok 17 rż. (→ niewydolność oddechowa,

zaburzenia rytmu serca)

dystrofia mięśniowa Beckera

•  → łagodniejsza postać DMD

•  → późniejszy początek

•  → w wieku 12 lat, wszyscy pacjenci chodzą

•  → 95% przeżywa powyżej 21 r.ż.

08.06.2015

3

dystrofia miotoniczna (1)

•  → najczęstsza postać dystrofii mięśniowej u dorosłych •  → przetrwały skurcz i twardość mięśnia (miotonia)

+ postępujące osłabienie i męczliwość mięśni

•  → występowanie 14/100.000; AD

•  → gen → 19q13.3 (DMKP, białko kinazy zależnej od cAMP → pobudzenie sarcolemmy z powodu fosforylacji kanałów jonowych) – w większości przypadków związane z 1 mutacją

•  → spodziewany (antycypacja) ⇒ wcześniejszy początek oraz nasilenie objawów w kolejnych pokoleniach → niestabilny segment genetyczny (powtórzenia CTG; zamiast 30 powtórzeń è do kilku tysięcy)

dystrofia miotoniczna (2)

patologia: •  duża zmienność objawów nawet u tego samego

pacjenta)

•  zanik włókien typu I oraz przerost włókien typu II •  jądra obecne “w środku” •  „koliste” włókna w reakcji na ATPazę •  niezbyt widoczna martwica oraz regeneracja

dystrofia miotoniczna (3)

klinicznie: •  3 typy:

–  wrodzona –  klasyczna (początek u dorosłych) –  z niewielkimi objawami i późnym początkiem

dystrofia miotoniczna (3a)

–  wrodzona •  tylko u potomstwa kobiet z objawami miotonii

dystroficznej •  u noworodków obserwuje się osłabienie mięśni,

ale miotonia jest niewielka lub jej całkowicie brak (pojawia się później)

•  upośledzenie umysłowe

dystrofia miotoniczna (3b)

–  klasyczna (początek u dorosłych) •  osłabienie i sztywność mięśni głównie w

dystalnych częściach kończyn •  zawsze zajęte mięśnie twarzy (znaczne opadanie

powieki) oraz żwacze •  dodatkowo zaćma oraz zmiany osobowościowe •  u części pacjentów zajęte także mięśnie gładkie

(przewód pokarmowy, pęcherzyk żółciowy, macica, serce [zaburzenia rytmu])

–  niewielkie objawy i późny początek

miopatie wrodzone

•  ⇒ nieprawidłowości tylko we włóknach typu I

•  ⇒ przeważają włókna typu I (bo: brak rozwoju włókien typu II)

•  ⇒ bez zmian degeneracyjnych (aktywnych) w mięśniach → brak podwyższenia poziomów kinazy kreatyninowej

08.06.2015

4

miopatie wrodzone

Central core disease •  wrodzona hypotonia + osłabienie mięśni proksymalnych •  obniżenie odruchów głębokich •  opóźniony rozwój motoryczny •  postać sporadyczna/AR/AD •  siła mięśniowa nigdy nie będzie prawidłowa patologia: •  dominują włókna typu I •  zmiany degeneracyjne w części centralnej (utrata organelli z lub bez

dezorganizacji miofibrylli) [jak w odnerwieniu ale bez innych podobnych objawów]

•  na obwodzie jest OK

miopatie wrodzone

Rod (Nemaline) myopathy •  wtręty we włóknach mięśniowych •  struktury rod-shaped •  grupa schorzeń:

–  wrodzone (hypotonia, opóźnione kamienie milowe rozwoju motorycznego, różne nasilenie + kyphoscoliosis; u części także zmiany mięśni twarzy, gardła, szyi)

–  późny początek (dzieciństwo/dorośli; zmiany degeneracyjne części mięśni + podwyższenie poziomy kinazy kreatyninowej)

patologia: •  dominują włókna typu I •  struktury rod-shaped (wtręty powstające z linii Z)

miopatie wrodzone

Central nuclear myopathy (myotubular myopathy)

•  grupa chorób

•  AR/AD? związane z chr X

•  w ciężkich postaciach zgon w okresie noworodkowym (niewydolnośc oddechowa)

miopatie zapalne

a. dermatomyositis b. polymyositis c. inclusion body myositis patogeneza: •  podłoże autoimmunologiczne •  po zakażeniu wirusowym •  obecne autoprzeciwciała •  uszkodzenie mięśni spowodowane przez limfocyty

cytotoksyczne lub angiopatię związną z dopełniaczem

miopatie zapalne

dermatomyosistis: •  najczęstsza postać zapalenia mięśni u dzieci •  nacieki limfocytarne (głównie komórki B) – wokół naczyń •  wysoka proporcja CD4+/CD8+ •  zaburzenie osi komórki T pomocnicze, komórki B i

makrofagi •  autoAb przeciw Mi-2 (helikaza jądrowa) + p155 +p140

08.06.2015

5

miopatie zapalne

dermatomyosistis: •  brak limfocytów w mięśniach niezajętych

•  ⇒ uszkodzenie wywołane pierwotnie przez przeciwciała

przeciw mikrokrążeniu mięśniowemu + dopełniacz

•  ⇒ niedokrwienie pojedynczych włókien mięśniowych (na obwodzie pęczków oraz przy przegrodach) mikrozawały, oraz wtórne zapalenie

miopatie zapalne

polymyosistis •  HLA 1(MHC) é ekspresji •  bezpośrednie uszkodzenie mięśni przez komórki T

cytotoksyczne (CD8+) [na sarkolemmie ekspresja antygenów MHC HLA 1]

•  brak mikroangiopatii •  zdrowe włókna mięśniowe otoczone przez komórki T

(CD8+) oraz makrofagi ⇒ degeneracja włókien mięśniowych (martwica) + regeneracja

miopatie zapalne

zapalenie mięśni z wtrętami •  najczęstsza miopatia po 60rż. •  przyczyna ???? •  morfologicznie: wakuole obrzeżone

(fosforylowane białko tau – β-amyloid, TDP-43, jak w ch. Alzheimera)

•  nacieki zapalne + włóknienie endomysium + zastępowanie mięśnia tk. tłuszczową MIASTENIA GRAVIS

myasthenia gravis

morfologia: •  żadnych zmian patognomonicznych •  bardzo obfite nacieki limfocytarne (czasem) •  czasem zanik włókien typu II (poważne przypadki) •  złogi IgG + dopełniacz (złącze nerwowo-mięśniowe) •  EM: uszkodzenie złącza nerwowo-mięśniowego

(wygładzenie) CHOROBY METABOLICZNE

08.06.2015

6

osteoporosis •  zmniejszona wytrzymałość kości •  zmniejszona masa kości (gęstość) → zwiększenie porowatości

kośćca → złamania (1,5 mln/rok/USA), głównie: kręgi oraz biodro •  w USA > 10 mln pacjentów (8 mln ♀ i 2 mln ♂), i dodatkowo 18 mln

ma zmniejszoną masę kostną

Def.: •  → zmniejszenie masy kości (gęstości) lub obecność złamań z

powodu kruchości •  → u większości kobiet kryteria (+) od 70 – 80 r.ż.

osteoporoza •  konsekwencje:

→ w USA ok 300.000 złamań stawu biodrowego/rok (ryzyko ok 14% u 50-letnich białych ♀ oraz ok 5% ryzyka u ♂;

Afroamerykanie o 50% mniejsze ryzyko) ↓

zakrzepica żył głębokich ↓

zatorowość płucna (20-50%) ↓

5-20% śmiertelność (w 12 m. po zabiegu chirurgicznym)

osteoporoza •  → złamania kompresyjne kręgów 700.000/rok (mniejsze

znaczenie kliniczne; część bezobjawowa) → mnogie → obniżenie wzrostu, kyphosis, ból, zaburzenia biomechaniczne grzbietu, choroba “restrykcyjna płuc” (odc. piersiowy) lub objawy brzuszne: zaparcia, wzdęcia, szybkie uczucie sytości (odc. lędźwiowy)

•  •  → złamania nadgarstka → ok. 250.000/r •  → inne złamanie (np. kk. ramieniowa, miednica) →

300.000/r

osteoporoza pierwotna:

–  postmenopauzalna –  starcza

wtórne: –  ch. endokrynologiczne:

•  hyperparathyroidisms •  hypo/hyperthyroidisms •  hypogonadism •  guzy przysadki •  DM t. 1 •  ch. Addisona

•  nowotwory: –  szpiczak –  carcinomatosis

wtórne (cd): –  leki:

•  przeciwkrzepliwe •  chemoterapia •  kortykosterydy •  przeciwpadaczkowe •  alkohol

–  ch. przew. pokarmowego:

•  niedożywienie •  zesp. złego wchłaniania •  niewydolność wątroby •  niedobór wit. C/D •  idiopatyczne

osteoporoza inne: -  osteogenesis imperfecta -  unieruchomienie -  ch. płuc -  homocystynuria -  niedokrwistość inne: •  demencja •  choroba Parkinsona •  multiple sclerosis

osteoporoza ►szczyt gęstości kości → wczesny okres dorosłości (stały

m/m 30 a 45rż., później – zwiększona resorpcja kości w stosunku do tworzenia) → geny, styl życia, odżywianie

•  → cz. wrodzone to 50 do 80% gęstości kości, prawdopodobne geny: –  rec. dla wit. D –  kolagen typu I –  rec. estrogenowy –  IL-6 –  IGF-I –  locus na chr. 11 → związany ze zwiększoną

gęstością kości (szczególnie u pacjentów z mutacją LRP5 [białko związane z rec. dla LDL])

08.06.2015

7

osteoporoza ► rola hormonów: •  estrogeny •  androgeny •  wit. D •  PTH •  produkowane miejscowo

–  IGF-I oraz II –  TGF-β –  PTHrP –  interleukin –  prostaglandin –  TNF –  oraz cytokin (RANK oraz ligand osteoprotegeryn)

osteoporoza

inne przyczyny: •  niedobór Ca w czasie wzrostu •  niedobór Ca u dorosłych

rekomendowane 1000-1200 mg/d; <400mg/d → niewystarczająca dla kośćca → wtórny hyperparathyroidism

•  niedobór wit D (starsi, życie na Północy, złe odżywianie, złe wchłanianie, przewlekłe choroby wątroby, przewlekła niewydolność nerek) hyperparathyroidizm wyrównawczy

•  odstawienie estrogenów

osteoporoza

inne przyczyny: •  aktywność fizyczna

(bezczynność, unieruchomienie, porażenia vs. sportowcy)

•  choroby przewlekłe (odżywienie + zmniejszenie aktywności fizycznej + czynniki wpływające na przebudowę kości)

•  leki •  palenie tytoniu (→ toksyczny wpływ na osteoblasty;

modyfikacja aktywności estrogenów; + efekty wtórne: choroby płuc, zmniejszenie aktywności, złe odżywienie oraz leki [np. glukokortykoiy])

osteoporoza morfologia: •  w kości beleczkowej, gdy osteoklasty zniszczą beleczki,

uniemożliwiają jej odbudowę (→ szybka utrata kości) •  w kości kortykalnej, wzrost aktywności przebudowy

powoduje zwiększenie porowatości •  mikrozłamania (zapadanie się kręgów) •  cienka kora •  poszerzenie kanałów Haversa •  ↓ poziomów estrogenów → ↑ wydzielanie IL-1

(stymulacja napływu I aktywności osteoklastów)

KRZYWICA/OSTEOMALACIA

krzywica i osteomalacja

•  niedobór/oporność na witaminę D •  niemożność mineralizacji kości I chrząstki •  niedorozwój szkliwa, •  poszerzenie na granicy tworzenia kości/zębiny •  opóźnione wyrzynanie zębów, próchnica, uszkodzenia

szkliwa

•  zaburzenia wzrostu kości

08.06.2015

8

NIEPRAWIDŁOWOŚCI GRUCZOŁÓW PRZYTARCZOWYCH

przytarczyce:

•  - powstają z 3 i 4 (5 i 6) łuków skrzelowych •  - każda ø 3-4mm o masie ±35 mg

HYPERPARATHYROIDISM ("stone and bone disease")

•  pierwotny –  80-85% gruczolaki (”pojedynczy gruczoł") –  10-15% rozrost (”mnogie, zwykle wszystkie) –  do 1% rak przytarczyc –  pacjenci MEN I (80% szansy w ciągu życia) –  pacjenci MEN II (ok. 20% szansy…)

•  <1% jatrogenne: •  → hypercalcemia wywołana przez PTH-rP (parathyroid-

hormone-like activity) wydzielana przez nowotwory (np. rak płaski płuca) → "pseudohyperparathyroidism"

pierwotna nadczynność przytarczyc

•  objawy: –  é Ca w surowicy (obecnie najczęstsze) –  zaburzenia (depresja, psychozy) –  kamienie nerkowe (dawnej, najczęstszy objaw) –  nephrocalcinosis (zwapnienia przerzutowe BM

cewek) –  zmiany kostne

•  osteomalacia, •  uogólniony wzrost aktywności osteoklastów •  zmiany torbielowate "osteitis fibrosa cystica", "von Recklinghausen's

disease of bone", lub "brown tumors" (zmiany odracalne!!!)

–  ekstremalnie: calciphylaxis (przerzutowe wapnienie w skórze)

pierwotna nadczynność przytarczyc

•  objawy: –  wrzody żoładka

(5%; hypercalcemia powoduje wzrost wydzielania gastryny)

–  nadciśnienie (50%, wyleczalne jeśli nerki bez zaburzeń)

–  pancreatitis (czasem)

–  pseudogout (czasem)

pierwotna nadczynność przytarczyc

histologia: – cienka kora – osteopenia, – w jamie szpikowej tkanka włóknisto-

naczyniowa – zmiany krwotoczne (+ ich organizacja) –  torbiele rzekome – guz brunatny

08.06.2015

9

zaburzenia wrodzone

wrodzone i rozwojowe zaburzenia kości

•  osteogenesis imperfecta •  osteopetrosis •  cleidocranial dysplasia (dysostosis) •  achondroplasia •  fibroosseus diseases •  cherubism

osteogenesis imperfecta •  samoistna kruchość kości •  choroba łamliwych kości “brittle bone disease”

•  choroba wrodzona (heterogenna grupa)

•  nieprawidłowa synteza kolagenu typu I

(zmniejszone ilości prokolagenu → OI typ I)

•  delecje i mutacje genów (łańcuchy α1 oraz α2) dla kolagenu typu I → OI typ II, III oraz IV

osteogenesis imperfecta •  uogólniona osteoporoza + cienkie/smukłe kości

(↑ tendencji do patologicznych złamań; ulegają wyleczeniu z wytworzeniem nadmiaru kostniny)

•  kości długie z wąskimi i źle ukształtowanymi elementami kości kortykalnej zbudowanej z niedojrzałej kości (kość gąbczasta)

Osteogenesis imperfecta •  objawy obecne od chwili gdy dziecko zaczyna

chodzić → “fragile as a china doll”

•  Cienkie kości, zdeformowana czaszka + błękitne twardówki oka + głuchota (mnogie złamania)

•  nadmiernie ruchome stawy + cienka przezroczysta skóra + wady zastawek serca

•  także nieprawidłowe powstawanie zębów: dentinogenesis imperfecta (głównie zęby mleczne)

Osteogenesis imperfecta

•  w typie I OI: hypoplazja zębiny i miazgi (zęby nieprawidłowe + niebiesko-żółtawe

•  4 typy: –  typ I najczęstszy

(niebieskie twardówki, łamliwość kk + głuchota) –  typ II najcięższy (złamania in utero) –  typ III część zmian widoczna przy urodzeniu, później

zaburzenia się nasilają (zaburzenia wzrostu, nieprawidłowe zęby)

–  typ IV podobny do I, prawidłowa twardówka; delikatne włókienka kolagenu (nieprawidłowy cross-linking)

08.06.2015

10

Osteopetrosis (marmurkowatość kości/choroba Albers-Schönberg) •  nadmierna gęstość kości (jak kamień) ale mechanicznie

słabe + zmniejszenie jamy szpikowej (→ niedokrwistość) •  upośledzenie remodelowania (aktywność osteoklastów)

–  pozostawanie elementów kości błoniastej + chrząstki –  brak prawidłowej budowy przynasad kości –  pogrubiała kora

Osteopetrosis •  grube części korowe, zmniejszone jamy szpikowe, •  pozostałości kości gąbczastej, •  brak wykształcenia kości blaszkowatej, •  prawie zawsze obecne ogniska chrząstki

•  opóźnione wyrzynanie zębów

Osteopetrosis •  po wyrznięciu się zębów często następuje zapalenie

kości okostnej •  kości długie z poszerzonymi przynasadami (“Erlenmeyer

flask”) •  w rtg → brak różnic między korą jamą kostn

(niewidoczne korzenie zębów) •  zmiany częściej w żuchwie niż szczęce •  2 typy:

–  postać wczesna (AR), mnogie złamania + wczesny zgon (przed pokwitaniem)

–  postać łagodna → (AD), czasem niewielkie objawy + późne rozpoznanie

cleidocranial dysplasia (dysostosis)

•  wiele kości (głównie czaski + brak obojczyka + nieprawidłowości uzębienia)

•  AD •  płaska czaszka, •  przetrwałe ciemiona + niezarośnięte szwy •  wysokie i wąskie łuki podniebienne + niedorozwój

szczęki •  przetrwałe zęby mleczne + niewyrznięte zęby stałe •  dodatkowe zęby

Absence of clavicles in cleidocranial dysplasia allowing shoulders to be brought forwards.

Achondroplasia •  najczęstsza postać karłactwa (K = 125 cm, M = 131 cm) •  bez upośledzenia umysłowego, •  prawidłowa długość życia •  nieprawidłowe kostnienie na podłożu chrzęstnym

(defekt/brak strefy kostnienia na granicy chrząstki w nasadach oraz w kościach czaszki → spłaszczenie twarzy)

•  ale kostnienie na podłożu błoniastym bez zaburzeń, okostna prawidłowa → kości bardzo krótkie oraz grube

•  czasem tułów i czaszka “duże” ale kości długie krótkie , czasem skrzywienie kręgosłupa

•  AD lub nowa mutacja (najczęsciej)

08.06.2015

11

DYSPLAZJA WŁÓKNISTA KOŚCI

dysplazja włóknista kości

•  etiologia ???

•  mieszanina tkanki łącznej i kości

•  u 5% pacjentów → zesp. McCune-Albright (zmiany kostne + przebarwienia skóry + zaburzenia endokrynologiczne)

dysplazja włóknista kości

postać monostotic •  częstsza niż polyostotic •  2 i 3 dekada, M=K •  zwykle od dzieciństwa do okresu młodzieńczego

•  kończyny > żebra > czaszka (szczęka > żuchwa)

dysplazja włóknista kości

•  objawy: – bolesna, asymetryczna zmiana → na rtg może imitować torbiel

– w czaszce zwykle na powierzchni bocznej

dysplazja włóknista kości

morfologia: •  zastąpienie prawidłowej kości przez tkankę

“włóknistą” (czasem o dużej komórkowości, czasem z obfitym kolagenem) z wyspami beleczek metaplastycznej kości (nieregularna, gruba kość beleczkowa + osteoid)

•  czasem obecne osteoklasty i osteoblasty

dysplazja włóknista kości postać polyostotic •  K:M = 3:1 •  25% pacjentów ze zmianami w połowie kośćca •  głównie kości długie szkieletu (kk dolne), rzadziej

czaszka, kręgi, żebra, miednica •  Może zajmować jeden segment kości, lub jedną stronę

ciała •  rozpoznanie w dzieciństwie

(złamania patologiczne zdeformowanych kości), •  czasem zmiany café au lait (“coast of Maine”) ⇒ zesp. Albright (zaburzenia ednokrynologiczne → akromegalia, zesp. Cushinga, hyperthyroidism, krzywica oporna na wit. D)

08.06.2015

12

cherubism (1) •  rzadka, AD, M:K = 2:1 •  w wieku 2-4 lat, bolesne, zwykle asymetryczne

powiększenie żuchwy (rzadziej szczęki), które ustaje w wieku lat 7, później ustąpienie deformacji twarzy

•  charakterystyczne “pełne” policzki •  “oczy zwrócone do niebios” •  przedwczesna utrata zębów mlecznych oraz brak

rozwoju wielu stałych •  w rtg mnogie przezierne zmiany

Cherubism (2) morfologia: •  komórkowa i unaczyniona tkanka łączna + liczne

komórki olbrzymie