13 Bednarczuk.p65

312

SZKOLENIE PODYPLOMOWE/POSTGRADUATE EDUCATION

Endokrynologia Polska/Polish Journal of EndocrinologyTom/Volume 60; Numer/Number 4/2009

ISSN 0423–104X

Prof. nadzw. dr hab. n. med. Tomasz Bednarczuk, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i EndokrynologiiWarszawskiego Uniwersytetu Medycznego, ul. Banacha 1A, 02–097 Warszawa, tel.: +48 22 599 28 71, faks: +48 22 599 19 75,e-mail: [email protected]

�

Postępowanie w orbitopatii towarzyszącejchorobie Gravesa i Basedowa

Komentarz i uzupełnienie do stanowiska EUGOGO

Tomasz Bednarczuk1, Ewa Bar-Andziak1, Alicja Hubalewska-Dydejczyk2, Agata Waligórska2, Maria Górska3,Janusz Myśliwiec3, Barbara Jarząb4, Regina Karczmarzyk5, Anna Zawadzka5, Dariusz Garmol5,Dariusz Kęcik6, Leszek Królicki7, Maria Teresa Płazińska7, Antoni Krzeski8, Barbara Krzyżanowska-Świniarska9,Andrzej Lewiński10, Andrzej Milewicz11, Jacek Daroszewski11, Ewa Płaczkiewicz-Jankowska12,Krystyna Pilarska13, Maciej Skórski14, Wiesław Wiechno14, Jerzy Sowiński15, Anhelli Syrenicz16,Jerzy Szaflik17, Hubert Wanyura18, Wojciech Zgliczyński19, Helena Jastrzębska19, Janusz Nauman20

1Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego2Katedra i Klinika Endokrynologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie3Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku4Zakład Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej, Centrum Onkologii — Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie,Oddział w Gliwicach5Zakład Teleradioterapii, Centrum Onkologii — Instytut M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie6Katedra i Klinika Okulistyki I Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego7Zakład Medycyny Nuklearnej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego8Katedra i Klinika Otolaryngologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego9Klinika Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych, Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie10Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi11Katedra i Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Leczenia Izotopami Akademii Medycznej we Wrocławiu12Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie13Klinika Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Przemiany Materii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie14Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej i Chorób Klatki Piersiowej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego15Katedra i Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznegoim. K. Marcinkowskiego w Poznaniu16Klinika Endokrynologii, Chorób Metabolicznych i Chorób Wewnętrznych Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie17Katedra i Klinika Okulistyki II Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego18Klinika Chirurgii Czaszkowo-Szczękowo-Twarzowej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego19Klinika Endokrynologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie20Zakład Badawczo-Leczniczy Endokrynologii Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN im. M. Mossakowskiego

Przedrukowano za zgodą z: Medycyna Praktyczna — wydanie specjalne 2009; 2: 107–128Copyright by Medycyna Praktyczna

Wprowadzenie

Choroba Gravesa i Basedowa (ChGB) charakteryzujesię różnorodnym obrazem klinicznym, na który skła-dają się objawy ze strony tarczycy, tkanek oczodołu,a niekiedy również skóry przedgoleni oraz dystalnychpaliczków rąk i stóp [1, 2]. Chorobie najczęściej towa-rzyszą objawy nadczynności tarczycy wywołane prze-ciwciałami łączącymi się i stymulującymi receptor dlatyreotropiny (TSH-R), w wyniku czego dochodzi donadmiernej biosyntezy tyroksyny i trijodotyroniny.W leczeniu chorych na ChGB najtrudniejszym problemem

klinicznym nie jest jednak tyreotoksykoza, lecz objawypozatarczycowe, a zwłaszcza orbitopatia (Graves’ orbi-topathy — GO).

Orbitopatia Gravesa (inne określenia spotykanew piśmiennictwie: oftalmopatia tarczycowa, oftalmo-patia Gravesa, oftalmopatia naciekowo-obrzękowa, wy-trzeszcz złośliwy, thyroid associated orbitopathy lub thyro-id-associated ophthalmopathy — TAO, thyroid eye disease— TED, Graves’ ophthalmopathy lub Graves’ orbitopathy— GO) jest przewlekłym, autoimmunologicznym za-paleniem tkanek oczodołu (mięśni gałki ocznej i tkankiłącznej/tłuszczowej okołogałkowej), towarzyszącym

313

Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2009; 60 (4)

SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

głównie ChGB (w 90% przypadków), rzadziej choro-bie Hashimoto (5%), lub też rozwijającym się u osóbbez klinicznych objawów choroby tarczycy (5%). Czę-stość występowania GO u pacjentów z ChGB jest trud-na do oceny; ustalenie rozpoznania zależy od definicjizmian ocznych i od zakresu wykonanych badań pomoc-niczych. Choć za pomocą czułych metod diagnostycz-nych (tomografia komputerowa lub rezonans magne-tyczny) pewne cechy orbitopatii w postaci „utajonej”można stwierdzić u większości chorych, to tylko u oko-ło 25% zmiany oczne przyjmują postać orbitopatii na-ciekowo-obrzękowej (zapalenie tkanek miękkich oko-łogałkowych, wytrzeszcz i/lub zaburzenia ruchomościgałek ocznych). Klinicznie jawna GO w istotny sposóbwpływa na pogorszenie jakości życia chorych [3]. U 3–5%chorych z ChGB zmiany oczne przyjmują postaćorbitopatii, która się wiąże z ryzykiem utraty wzrokui trwałego inwalidztwa w przebiegu neuropatii nerwuwzrokowego lub owrzodzenia rogówki. Niemożnośćskutecznego leczenia przyczynowego powoduje, żew terapii nadal stosujemy nieswoiste, znane od dzie-sięcioleci metody: glikokortykosteroidy, radioterapięi operacyjne odbarczenie oczodołu, które są obciążonelicznymi działaniami niepożądanymi. Niestety wynikitego leczenia są często niezadowalające i po ustąpieniuaktywnego okresu choroby pacjenci wymagają dalsze-go operacyjnego leczenia rehabilitacyjnego, w celu usu-nięcia lub zmniejszenia wytrzeszczu, oraz korekcji usta-wienia gałek ocznych i powiek [4–10].

W ramach Europejskiego Towarzystwa Tyreologicz-nego utworzono międzynarodową grupę roboczą Eu-ropean Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO), repre-zentowaną przez interdyscyplinarny zespół klinicystówz różnych ośrodków medycznych. Za swój główny celspecjaliści przyjęli udoskonalenie postępowania z pa-cjentami z GO na podstawie opublikowanych badańklinicznych. Jest to cel bardzo trudny ze względu namałą liczbę badań o wysokim stopniu wiarygodności(badania prospektywne z randomizacją). Jednym z naj-ważniejszych ograniczeń dotychczasowych badań kli-nicznych jest częsty brak grupy kontrolnej otrzymują-cej placebo, ponieważ GO charakteryzuje samoograni-czający przebieg. Ponadto badane grupy często byłymałe, niezbyt dobrze scharakteryzowane, a do ocenyciężkości i aktywności orbitopatii stosowano różne kla-syfikacje. Pod patronatem EUGOGO w 2008 roku uka-zały się zalecenia postępowania w GO [11]. Niestetywiele rekomendacji EUGOGO stanowią opinie zespo-łu ekspertów lub opinie uznanych autorytetów (klasazalecenia IV, stopień wiarygodności danych C).

Leczenie orbitopatii tarczycowej (oprócz postaciłagodnej) powinno się prowadzić w ośrodkach referen-cyjnych, gdyż wymaga ono współpracy endokrynolo-ga, okulisty, laryngologa, specjalisty chirurgii szczęko-

wej, radioterapeuty, specjalisty medycyny nuklearneji chirurga wyspecjalizowanego w chirurgii tarczycy. Zewzględu na częsty brak jednoznacznych zaleceń opar-tych na wiarygodnych danych niezmiernie ważnew postępowaniu jest indywidualne doświadczenie po-szczególnych ośrodków. Ponadto postępowanie musirównież uwzględniać czynnik ekonomiczny i możliwo-ści administracyjne. Należy podkreślić, że polscy na-ukowcy wnieśli znaczący wkład do badań dotyczącychpatogenezy, diagnostyki i leczenia GO, a doświadcze-nia polskich ośrodków w większości pokrywają się zestanowiskiem EUGOGO.

Etiopatogeneza orbitopatii

Wybór optymalnego postępowania w GO musi wyni-kać ze zrozumienia podstaw etiopatogenezy zmianocznych. Intensywne badania prowadzone w ostatnichlatach pozwoliły lepiej zrozumieć patogenezę orbito-patii. Szczególny związek pomiędzy nadczynnością tar-czycy a GO można tłumaczyć występowaniem wspól-nego autoantygenu, znajdującego się w tarczycyi w tkankach pozagałkowych. Wiele badań sugeruje,że wspólnym antygenem może być TSH-R, znajdującysię na powierzchni subpopulacji fibroblastów oczodo-łowych — preadipocytów (komórki zdolne do różni-cowania się w komórki tłuszczowe).

Badania histologiczne wskazują, że miejscem toczą-cego się zapalenia w GO jest tkanka łączna tłuszczowaokołogałkowa oraz tkanka łączna włóknista mięśni gałkiocznej: omięsna (perimysium) oraz śródmięsna (endomy-sium) [12]. Główne zmiany stwierdzane w tych tkan-kach polegają na:1) nacieczeniu przez komórki jednojądrowe, głównie

przez limfocyty T, a w mniejszym stopniu przezkomórki plazmatyczne wydzielające przeciwciała,komórki tuczne i makrofagi;

2) obrzęku mięśni gałki ocznej, spowodowanym na-gromadzeniem glikozaminoglikanów;

3) rozplemie tkanki tłuszczowej okołogałkowej;4) włóknieniu mięśni i tkanki łącznej okołogałkowej

w końcowej fazie choroby.Większość objawów GO jest następstwem procesu

zapalnego toczącego się w tkankach pozagałkowych.Jednym z podstawowych objawów GO jest wytrzeszcz,spowodowany powiększeniem objętości (obrzękiem)mięśni gałki ocznej i/lub rozplemem tkanki tłuszczo-wej oczodołu (ryc. 1). Zwiększenie objętości tkanekpozagałkowych wewnątrz oczodołu powoduje wzrostciśnienia śródoczodołowego i następnie nadmiernewysunięcie gałek ocznych poza brzegi kostne oczodo-łów. Powiększone tkanki upośledzają również odpływżylny i limfatyczny z oczodołu, prowadząc do obrzękutkanek miękkich. Proces zapalny w obrębie mięśni oka

314

Postępowanie w orbitopatii towarzyszącej chorobie Gravesa i Basedowa Tomasz Bednarczuk i wsp.

SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

w fazie aktywnej zapalenia powoduje upośledzenieprecyzyjnych mechanizmów koordynujących skojarzo-ny ruch gałek ocznych, prowadząc do różnych obja-wów: od podwójnego widzenia o różnym stopniu na-silenia po oftalmoplegię. Powiększone mięśnie mogąuciskać na pęczek naczyniowo-nerwowy, w szczycieoczodołu prowadząc do neuropatii nerwu wzrokowe-go. W przypadku znacznego wytrzeszczu opisywanorównież „rozciąganie” nerwu wzrokowego (optic nervestretch). W fazie nieaktywnej zapalenia dochodzi dowłóknienia mięśni oka i utrwalenia się zaburzeń rucho-mości gałek ocznych oraz upośledzenia widzenia.

U podłoża patogenezy GO leży aktywacja fibrobla-stów (ryc. 2). Fibroblasty z tkanek oczodołowych róż-nią się morfologicznie i czynnościowo od fibroblastówz innych narządów, co może tłumaczyć lokalizację za-palenia w oczodole. W okresie „aktywnym” chorobydochodzi do różnicowania fibroblastów oczodołowychw komórki tłuszczowe, co doprowadza do rozplemutkanki tłuszczowej. Powiększenie mięśni gałki ocznejoraz tkanki łącznej/tłuszczowej wynika równieżz obrzęku, spowodowanego nagromadzeniem w ma-cierzy pozakomórkowej hydrofilowych glikozaminogli-kanów. Do nadmiernej produkcji glikozaminoglikanówprowadzą różne mechanizmy [13–17].

Stymulacja cytokinami. Fibroblasty oczodołowe sąbardzo wrażliwe na stymulację cytokinami. Badania invitro wskazują, że cytokiny wydzielane przez leukocy-ty w aktywnej fazie zapalenia, takie jak: interferon g

(IFN-g), interleukina 1a (IL-1a) i leukoregulina silniepobudzają syntezę glikozaminoglikanów, i że proces tenmożna zahamować podaniem glikokortykosteroidów.Te cytokiny oraz czynnik martwicy nowotworu a (TNF-a)wpływają również na ekspresję ważnych czynnikówimmunomodulacyjnych, takich jak: HLA-DR, CD40oraz cząsteczki adhezyjne (np. cząsteczka przyleganiamiędzykomórkowego 1 — ICAM-1) na powierzchnikomórek śródbłonka, fibroblastach, włókienkach mię-śniowych lub komórkach tłuszczowych.

Interakcje CD40/CD40 ligand. Bezpośrednie inte-rakcje między fibroblastami a leukocytami (głównie lim-focytami T lub komórkami tucznymi) za pośrednictwemukładu CD40/CD40 ligand biorą również udział w pro-dukcji glikozaminoglikanów.

Autoprzeciwciała. Kolejnym mechanizmem prowa-dzącym do nadmiernej syntezy glikozaminoglikanówjest aktywacja przez autoprzeciwciała receptora dla in-sulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1). Rola in-nych autoprzeciwciał skierowanych przeciwko innymantygenom tkanki łącznej i antygenom mięśniowympozostaje nieznana [18, 19].

W fazie ustępowania zapalenia dochodzi do włók-nienia mięśni oka i tkanki łącznej okołogałkowej. Gli-kokortykosteroidy nie hamują nadmiernej produkcjiwłókien kolagenowych przez fibroblasty.

Przebieg orbitopatii jest bardzo różnorodny. Nielicz-ne badania analizujące przebieg naturalny GO suge-rują, że u około 65% chorych dochodzi do samoistnejpoprawy (jednak nawet wówczas stan narządu wzro-ku nie powraca zwykle do normy), u około 20% cho-rych objawy oczne nie ulegają zmianie w ciągu roku,a u 15% chorych dochodzi do istotnego pogorszenia.Ponadto w trakcie leczenia immunosupresyjnego moż-na obserwować remisje i nawroty. Pomimo znacznegopostępu w rozumieniu patogenezy orbitopatii jej wy-

Rycina 1. Patomechanizm wytrzeszczu w orbitopatii Gravesa

Rycina 2. Aktywacja fibroblastów w orbitopatii Gravesa

315


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

stąpienie, przebieg kliniczny i stopień zaawansowaniasą nadal trudne do przewidzenia. Duże znaczenie mawczesna identyfikacja chorych zagrożonych nasilonąpostacią GO, gdyż skuteczna (być może radykalna) te-rapia nadczynności tarczycy, dokładna obserwacjai intensywne leczenie wczesnych zmian ocznych mogąznacznie złagodzić przebieg orbitopatii. Dotychczasnajlepiej udokumentowano związek GO z kilkomaczynnikami środowiskowymi (palenie papierosów, le-czenie radiojodem) i endogennymi (podeszły wiek, płećmęska oraz stężenie przeciwciał przeciwko receptoro-wi TSH) [20].1) Palenie tytoniu. Największą wagę przywiązuje się

do palenia tytoniu, ponieważ wykazano silny związekpomiędzy liczbą wypalanych papierosów a ryzykiemrozwoju orbitopatii (OR = 4,4, 95% CI: 2,9–6,7), nasi-leniem zmian ocznych i wynikami leczenia immu-nosupresyjnego. Zawsze należy pouczyć pacjentaz ChGB o konieczności bezwzględnego zaprzesta-nia palenia tytoniu. Takie postępowanie możnauznać za profilaktykę rozwoju GO, jak i wspoma-gające leczenie klinicznie jawnej orbitopatii [21].

2) Terapia jodem promieniotwórczym. Metoda lecze-nia nadczynności tarczycy może również wpływaćna przebieg orbitopatii. Obecnie się uważa, że le-czenie radiojodem w małym stopniu predysponu-je do rozwoju GO, ale może pogorszyć przebiegjuż istniejącej orbitopatii. Leczenie zachowawczetyreostatykami i leczenie operacyjne nie wpływająw istotny sposób na rozwój orbitopatii. Istotne jestjednak osiągnięcie trwałej eutyreozy, gdyż zarównoniedoczynność tarczycy, jak i nawrót nadczynnoś-ci mogą wpływać na nasilenie objawów ocznych.

3) Wiek. Zaawansowaną postać orbitopatii rzadko ob-serwuje się u dzieci, natomiast częściej stwierdza sięją u osób po 50. rż.

4) Płeć. Choć ChGB częściej dotyka kobiet niż męż-czyzn, to stosunkowo więcej mężczyzn choruje naciężką oftalmopatię. Nie wiadomo jednak, czy wią-że się to z ich trybem życia i narażeniem na określo-ne czynniki środowiskowe (np. palenie tytoniu),z ochronnym wpływem estrogenów u kobiet, czyz czynnikami genetycznymi predysponującymimężczyzn do zmian ocznych.

5) Autoprzeciwciała przeciwko receptorowi dla TSH [22].Duże stężenie przeciwciał przeciwko receptorowidla TSH (> 10 IU/ml) około 6 miesięcy po wystąpie-niu pierwszych objawów ocznych jest niezależnymod palenia i wieku, niekorzystnym czynnikiem ro-kowniczym przebiegu orbitopatii. Nie stwierdzonojednoznacznych korelacji między stężeniem prze-ciwciał przeciwko tyreoperoksydazie (anty-TPO)i przeciwko tyreoglobulinie (anty-TG) a rozwojemlub przebiegiem GO.

Diagnostyka orbitopatii tarczycowej

Nie ma jednoznacznych kryteriów rozpoznania GO; de-cyduje łączna interpretacja obrazu klinicznego i wynikówbadań laboratoryjnych i obrazowych (biopsje tkanek oczo-dołu wykonuje się obecnie bardzo rzadko). RozpoznanieGO można ustalić (bez konieczności wykonywania badańobrazowych), jeżeli typowe, obustronne objawy GOwspółistnieją z nadczynnością tarczycy. Wątpliwości mogąbudzić przypadki, w których się stwierdza:1) Zmiany oczne bez nadczynności tarczycy. Najczę-

ściej (w ok. 70%) orbitopatia ujawnia się w ciągu18 miesięcy od rozpoznania nadczynności tarczycy.Należy jednak pamiętać, że zmiany oczne mogą sięujawnić wcześniej lub przebiegać bez nadczynno-ści tarczycy (euthyroid Graves’ orbitopathy) albo z nie-doczynnością tarczycy (w trakcie leczenia ChGB lubw przebiegu choroby Hashimoto). W każdym przy-padku należy dokonać oceny stanu czynnościowe-go tarczycy (oznaczenia TSH, FT4 i ewentualnieFT3). Bardzo istotne jest również oznaczenie prze-ciwciał przeciwko TSH-R.Na podstawie stężenia tych przeciwciał można nie

tylko rozpoznać ChGB i euthyroid Graves’ orbitopathy, alerównież prognozować przebieg zmian ocznych orazprawdopodobieństwo uzyskania trwałej remisji pod-czas leczenia nadczynności tarczycy tyreostatykami.Ultrasonografia (USG) tarczycy, oznaczenie przeciwciałanty-TPO i anty-TG mają mniejszą wartość diagno-styczną i służą jedynie do rozpoznania autoimmunolo-gicznej choroby tarczycy.2) Asymetryczne zmiany oczne, a zwłaszcza asyme-

tryczny wytrzeszcz. GO jest najczęstszą przyczynąwytrzeszczu u dorosłych. U osób bez zaburzeń czyn-ności tarczycy, bez wykładników autoimmunologicz-nej choroby tarczycy lub z jednostronnym wytrzesz-czem zawsze konieczne jest różnicowanie z guzamioczodołu, chorobami naczyń i innymi stanami zapal-nymi oczodołu (tab. I). Ważną metodą różnicowaniatych patologii są badania obrazowe: USG, rezonansmagnetyczny (MR), tomografia komputerowa (TK),angiografia metodą MR (angio-MR), angiografia me-todą TK (angio-TK) czy też arteriografia szyjna. Praw-dziwa jednostronna GO występuje rzadko (ok. 5%);za pomocą czułych metod diagnostycznych (USG, TKi MR) pewne cechy orbitopatii (zgrubienie mięśni) naj-częściej stwierdza się obustronnie.W przypadkach objawów ograniczonych do mięśniocznych, powiek (retrakcja lub opadanie powiekigórnej) lub neuropatii nerwu wzrokowego w różni-cowaniu należy uwzględnić przyczyny neurologicz-ne. Należy szczególnie pamiętać o możliwości współ-istnienia ChGB z innymi chorobami autoimmunolo-gicznymi, na przykład z miastenią (myasthenia gravis).

316


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

3) Brak poprawy lub pogorszenie zmian ocznych pod-czas terapii glikokortykosteroidami.Rozpoznanie ChGB lub choroby autoimmunologicz-

nej tarczycy nie wyklucza współistnienia innej przyczy-ny zmian ocznych. W każdym przypadku nietypowegoprzebiegu GO konieczna jest weryfikacja rozpoznania.

Ocena zaawansowania orbitopatii

Określenie stopnia zaawansowania GO zależy od oce-ny kilku kategorii objawów, które tradycyjnie opisuje

się według klasyfikacji Amerykańskiego TowarzystwaTyreologicznego NOSPECS (tab. II). Nazwa klasyfika-cji pochodzi od pierwszych liter angielskich nazw po-szczególnych kategorii objawów.

Klasyfikację NOSPECS można utrzymać do celów dy-daktycznych, ale posługiwanie się nią nie wystarcza już docelów klinicznych i badawczych. EUGOGO zalecił szcze-gółowe opisywanie objawów z poszczególnych kategoriiprzy użyciu mierzalnych, ściśle określonych parametrów(dokładne instrukcje badania przedmiotowego oraz atlasze zdjęciami objawów ocznych dostępne są na stronie in-ternetowej www.eugogo.org). W każdym przypadku GOkonieczna jest konsultacja okulistyczna. Standard badaniachorego z GO przedstawiono w tabeli III. Ocenę narząduwzroku przeprowadza się oddzielnie dla każdego oka.

Objawy ze strony powiekNajczęstszym objawem ocznym u chorych z ChGB jestretrakcja powieki górnej (objaw Dalrymple’a), powo-dująca charakterystyczny wyraz „przerażenia” (ryc. 3).

Retrakcja powieki górnej może być spowodowana:1) nadmierną stymulacją układu współczulnego i skur-

czem mięśnia tarczkowego górnego (Müllera) zbu-dowanego z mięśniówki gładkiej (retrakcja powie-ki górnej może się pojawić w każdej postaci nad-czynności tarczycy i zazwyczaj cofa się wraz z ustę-powaniem hipertyreozy);

2) wytrzeszczem;3) zmianami pozapalnymi i włóknieniem mięśnia

dźwigacza powieki górnej i mięśnia Müllera (wów-czas może mieć przewlekły charakter i nie ustępujewraz z opanowaniem nadczynności tarczycy).Podobnie objaw Graefego (przy patrzeniu ku dołowi,

opóźnienie ruchu powieki górnej w stosunku do gałki

Tabela II. Uproszczona klasyfikacja NOSPECS

Klasa Nazwa angielska kategorii objawów Opis objawów

0 No signs or symptoms Bez dolegliwości i objawów orbitopatii1 Only signs, no symptoms Bez dolegliwości, jedynie objawy przedmiotowe ograniczone do retrakcji

powieki górnej, nienadążania ruchu powieki za ruchem gałki oczneji nadmiernego rozszerzenia szpar powiekowych sprawiającego wrażenienadmiernego wpatrywania się

2 Soft-tissue involvement Zajęcie tkanek miękkich (dolegliwości i objawy przedmiotowe): światłowstręt,łzawienie, pieczenie i ból pozagałkowy, nastrzyk, obrzęk powiek i spojówek,stan zapalny mięska łzowego

3 Proptosis Wytrzeszcz4 Extraocular muscle involvement Zajęcie mięśni zewnątrzgałkowych: dwojenie, upośledzenie ruchomości gałek

ocznych, zez5 Corneal involvement Zajęcie rogówki: ubytki nabłonka, owrzodzenia, zmętnienie, martwica,

perforacja; objawy: ból, pogorszenie ostrości wzroku6 Sight loss due to optic nerve involvement Neuropatia nerwu wzrokowego: upośledzenie widzenia barw („szarzenie”,

„płowienie” obrazu) pogorszenie ostrości wzroku, ubytki pola widzenia,ślepota; zblednięcie tarczy nerwu wzrokowego w badaniu dna oczu

Tabela I. Diagnostyka różnicowa wytrzeszczu [13, 23, 44, 51]

1. Guzy wewnątrzczaszkowe i oczodołu— guzy pierwotne

• dorośli: oponiak nerwu wzrokowego, oponiak grzebienia kości klinowej, chłoniak, naczyniak jamisty• dzieci: mięśniakomięsak (rhabdomyosarcoma), naczyniak włośniczkowy, torbiel skórzasta (cystis dermoidalis)

— przerzuty nowotworowe— guzy gruczołu łzowego2. Choroby naczyń— przetoka szyjno-jamista— zakrzep zatoki jamistej— krwiaki pourazowe oczodołu3. Choroby zapalne oczodołu i zatok przynosowych— zakażenia bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze (włośnica)— idiopatyczne zapalenie tkanek oczodołu (guz rzekomy)— torbiel śluzowa (śluzowiak, mucocele)4. Inne— histiocytoza z komórek Langerhansa— sarkoidoza— ziarniniakowatość Wegenera— choroba Pageta czaszki— choroba Cushinga— marskość wątroby

317


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

ocznej i uwidocznienie rąbka twardówki nad rogówką)i objaw Kochera (przy patrzeniu ku górze, opóźnienieruchu gałki ocznej w stosunku do uniesionej powiekigórnej i uwidocznienie rąbka twardówki nad rogówką)mogą występować w każdej postaci nadczynności tar-czycy. Powyższe objawy związane z retrakcją powieknie upośledzają zdolności widzenia i nie stwarzają za-grożenia utraty wzroku, ale przetrwałe zmiany mogąistotnie wpływać na samoocenę chorych i jakość ichżycia — wówczas należy rozważyć leczenie operacyj-ne w fazie nieaktywnej GO. Bardzo ważne jest jednak,aby u wszystkich chorych z poszerzeniem szpary po-wiekowej, retrakcją powiek i/lub wytrzeszczem badaćdomykanie powiek oraz zjawisko Bella (ochronny ruchgałek ocznych ku górze przy zamykaniu powiek). Nie-

Tabela III. Badanie kliniczne chorego z GOa

1. Wywiad— ból gałki ocznej lub ból zlokalizowany zagałkowo (uczucie „wypychania gałki”)— ból przy ruchach gałki ocznej— nadmierne łzawienie— światłowstręt— uczucie „obecności piasku pod powiekami”— podwójne widzenie (0 — bez podwójnego widzenia, 1 — przemijające, sporadyczne przy zmęczeniu, 2 — niestałe, przy skrajnychruchach gałki, 3 — stałe przy patrzeniu na wprost lub czytaniu)— pogorszenie ostrości wzroku nieulegające poprawie po mrugnięciu lub zakryciu drugiego oka, upośledzenie widzenia barw(„szarzenie” lub „płowienie” obrazu)— współistniejące choroby, m.in. cukrzyca, zaćma, jaskra— palenie tytoniu— ankieta oceniająca wpływ orbitopatii na jakość życia (dostępna na www.eugogo.org)2. Badanie przedmiotoweA. Szpara powiekowa:— szerokość szpary powiekowej (w mm)— retrakcja powieki górnej (± mm), retrakcja powieki dolnej (± mm)— niedomykanie powiek (lagophthalmos), jeśli tak – czy widoczna jest rogówka i czy obecne jest zjawisko BellaB. Objawy ze strony tkanek miękkich:— obrzęk powiek (nieobecny/śladowy, średni, duży)— zaczerwienie powiek (obecne/nieobecne)— obrzęk spojówek (chemosis) (obecne/nieobecne)— zaczerwienienie spojówek (obecne/nieobecne)— stan zapalny (obrzęk i zaczerwienienie) mięska łzowego lub fałdu półksiężycowatego spojówki (obecny/nieobecny)C. Wytrzeszcz (np. pomiar za pomocą egzoftalmometru Hertla; należy zanotować rozstaw i kolejne badania wykonywać przy tej samejodległości pomiędzy krawędziami oczodołów)D. Ruchomość gałek ocznych:— przymusowe ustawienie gałek ocznych— ograniczenie ruchomości (np. badanie na ekranie Hessa)E. Zmiany w obrębie rogówki (nieobecne/ogniskowa keratopatia/owrzodzenie)F. Neuropatia nerwu wzrokowego:— ostrość wzroku przy użyciu tablic Snellena— badanie dna oczu — ocena tarczy nerwu wzrokowego, fałdów naczyniówki (chorioidal folds)— widzenie barw (np. przy użyciu tablic Ishihary)— defekt względnego odruchu źrenicznego (obecny/nieobecny)— badanie pola widzeniaG. Ciśnienie śródgałkowe przy patrzeniu na wprosta według formularza do oceny klinicznej dostępnego na stronie internetowej www.eugogo.org/download/initialCRF

Rycina 3. Retrakcja powieki górnej

318


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

domykalność powiek oraz brak odruchu Bella są istot-nymi czynnikami ryzyka uszkodzenia rogówki.

Objawy ze strony tkanek miękkichObjawy zajęcia tkanek miękkich oczodołu stanowiądla chorego dokuczliwy problem, ale rzadko stwarzająrealne zagrożenie dla narządu wzroku (ryc. 4). Istot-nym problemem w opisywaniu zmian ze strony tka-nek miękkich jest ich ilościowa ocena, gdyż zgodnośćbadania klinicznego przeprowadzonego przez róż-nych lekarzy może być mała [27]. W ujednoliceniusystemu ocen może pomóc korzystanie z atlasu zdjęćumieszczonego na stronie internetowej EUGOGO(www.eugogo.org).

WytrzeszczWytrzeszcz, pojawiający się u około 25% chorych z ChGB,definiuje się jako wysunięcie gałki ocznej poza brzegi kost-ne oczodołu ponad normę dla danej populacji (ogólnieuznana górna granica normy dla rasy białej wynosi 20 mm;ryc. 5). Pomiaru wytrzeszczu należy dokonywać za po-mocą egzoftlamometru (np. Hertla). Wytrzeszcz rzekomywystępuje między innymi w przypadkach:

1) powiększenia gałki ocznej (np. w krótkowzroczności);2) asymetrii szpary powiekowej (retrakcja powieki lub

opadnięcie powieki po drugiej stronie);3) zapadnięcia gałki ocznej (enophthalmus) po drugiej

stronie.Dla większości chorych wytrzeszcz stanowi do-

kuczliwy problem kosmetyczny. Ponadto u niektó-rych chorych może się wiązać z niedomykaniem po-wiek i upośledzeniem mechanizmów ochrony rogów-ki przed wysychaniem. Objaw ten rzadko ulega sa-moistnej remisji i słabo odpowiada na leczenieimmunosupresyjne.

Ruchomość gałek ocznychMięśniem najczęściej objętym zapaleniem w GO jestmięsień prosty dolny, co ogranicza spoglądanie ku gó-rze (ryc. 6A) i powoduje charakterystyczne odchyleniegłowy do tyłu przy patrzeniu na wprost (ryc. 4). W dru-giej kolejności zapalenie obejmuje zwykle mięsień pro-sty przyśrodkowy, co upośledza patrzenie w bok i możeprowadzić do powstania zeza zbieżnego (esotropia; ryc.6B). Izolowane zajęcie mięśnia prostego bocznego wła-ściwie nie występuje w GO.

Głównym objawem zajęcia mięśni poruszającychgałkę oczną jest podwójne widzenie o różnym stopniunasilenia (tab. III). W najcięższych przypadkach po-dwójne widzenie występuje stale przy patrzeniu nawprost lub przy próbie czytania. Innym objawem wska-zującym na zajęcie mięśni oka jest objaw Moebiusa(upośledzenie konwergencji). W okresie aktywnym GOmoże również dochodzić do silnego bólu występujące-go w spoczynku lub przy ruchach gałek ocznych. Ob-jawy zajęcia mięśni ocznych zmniejszają się pod wpły-wem leczenia immunosupresyjnego i przeciwzapalne-go (kortykoterapia, radioterapia), ale mają dużą skłon-ność do nawrotów po przerwaniu leczenia lub podczaszmniejszania dawek leków.

Rycina 4. A — zajęcie tkanek miękkich w orbitopatii Gravesa.B — zajęcie tkanek miękkich i uszkodzenie rogówki

Rycina 5. Wytrzeszcz

A

B

319


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

Uszkodzenie rogówkiZajęcie rogówki jest powikłaniem GO potencjalnie za-grażającym ślepotą (ryc. 4B). Niedomykanie powiek,wytrzeszcz i upośledzona czynność gruczołów łzowychmogą powodować wysychanie rogówki, powstawanieprocesu zapalnego, tworzenie się nadżerek, owrzodzeń,a w skrajnych przypadkach perforację rogówki. Stądteż u każdego chorego z nasilonymi objawami orbito-patii należy przeprowadzić dokładne badanie przed-niego odcinka oka w lampie szczelinowej.

Zajęcie nerwu wzrokowego (dysthyroid opticneuropathy — DON)Rozpoznanie neuropatii nerwu wzrokowego nie jestłatwe. Należy podkreślić, że nie ma jednoznacznej ko-relacji pomiędzy stopniem zajęcia tkanek miękkich,

wytrzeszczu, zaburzeń ruchomości gałek ocznycha wystąpieniem neuropatii. Ponadto u około 50% cho-rych z neuropatią obraz dna oka może być prawidłowy(ale stwierdzenie obrzęku tarczy nerwu wzrokowegosilnie wskazuje na neuropatię). Z tych powodów bada-nie ostrości wzroku, widzenia barw oraz względnegoodruchu na światło powinno się wykonywać podczaskażdej wizyty okulistycznej. Według EUGOGO najbar-dziej przydatne w rozpoznaniu neuropatii nerwu wzro-kowego są: obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zabu-rzenie widzenia barw oraz badania obrazowe (TK lubMR) ukazujące ucisk pęczka naczyniowo-nerwowegoprzez pogrubiałe mięśnie oka. Niekiedy wykonuje siębadanie wzrokowych potencjałów wywołanych, stano-wiące czułą metodę wykrywania neuropatii [28, 29].

Ciśnienie śródgałkoweU około 25% chorych z orbitopatią obserwuje się wzrostciśnienia śródgałkowego [30]. Jego pomiar przy patrzeniuna wprost jest niezbędnym elementem badania okulistycz-nego w każdym przypadku orbitopatii. Wzrost ciśnieniaśródgałkowego przy spojrzeniu ku górze jest czułym obja-wem świadczącym o zajęciu mięśni gałki ocznej w GO.

EUGOGO zaleca stosowanie klasyfikacji stopnia za-awansowania GO opartej na powyższym badaniu klinicz-nym (tab. IV). Wielką zaletą tej klasyfikacji jest jej prosto-ta, przejrzystość oraz zawarte sugestie postępowania te-rapeutycznego. Można jedynie zwrócić uwagę, że o ilerozpoznanie i leczenie GO zagrażającej utratą wzrokui GO łagodnej nie budzą wątpliwości, o tyle grupa GOumiarkowanej i ciężkiej jest bardzo różnorodna: od cho-rych wyłącznie z retrakcją ≥ 2 mm do chorych ze znacz-nym wytrzeszczem i stałym podwójnym widzeniem.Wydaje się, że decyzje terapeutyczne w tej grupie musząbyć bardzo rozważne i podejmowane indywidualnie.

Rycina 6. Zajęcie mięśni ocznych. A — zaburzona ruchomośćgałek ocznych przy patrzeniu ku górze; B — zez zbieżny

Tabela IV. Klasyfikacja ciężkości orbitopatii tarczycowej wg EUGOGO

Stopień zaawansowania Objawy kliniczne Leczenie

Orbitopatia zagrażająca utratą wzroku Neuropatia nerwu wzrokowego i/lub Konieczne jest natychmiastowe leczenieuszkodzenie rogówki

Orbitopatia umiarkowana do ciężkiej Zwykle występuje ≥ 1 z następujących Ta postać orbitopatii nie zagraża utratąobjawów: wzroku, ale znacznie pogarsza jakość życia— retrakcja powiek ≥ 2 mm pacjentów, dlatego uzasadnione jest— umiarkowane lub zaawansowane zajęcie podjęcie leczenia immunosupresyjnego (jeśli— tkanek miękkich oczodołu choroba jest aktywna) lub operacyjnego— wytrzeszcz ≥ 3 mm ponad normę (jeśli choroba nie jest aktywna)odpowiednią dla rasy i płci— niestałe lub stałe podwójne widzenie

Orbitopatia łagodna Zwykle występuje ≥ 1 z następujących objawów: Objawy choroby nie wpływają istotnie na— niewielka retrakcja powiek (< 2 mm) życie codzienne i nie uzasadniają leczenia— niewielkie zajęcie tkanek miękkich oczodołu immunosupresyjnego ani operacyjnego— wytrzeszcz < 3 mm ponad normęodpowiednią dla rasy i płci— przemijające podwójne widzenie lub jego brak— zmiany rogówkowe ustępujące pod wpływemśrodków nawilżających

A

B

320


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

Ocena aktywności orbitopatii

Niestety nie opracowano dotychczas idealnych metodoceny aktywności procesu zapalnego w orbitopatii. Sto-suje się zatem kombinacje parametrów opartych naobjawach klinicznych, wynikach badań obrazowychoraz różnych badań laboratoryjnych, w zależności oddoświadczeń danego ośrodka.

Do najczęściej używanych kryteriów aktywnościnależy skala CAS (Clinical Activity Score). W 1989 rokuMourits i wsp. zaproponowali klasyfikację opierającąsię na podstawowych objawach klinicznych, charakte-ryzujących stan zapalny (ból, zaczerwienienie, obrzęki upośledzenie funkcji; tab. V). Wystąpienie każdegoz 10 objawów było oceniane jednym punktem. Uzyska-nie powyżej 4 punktów świadczyło o tym, że zapaleniew tkankach pozagałkowych jest aktywne i że wdrożo-ne leczenie immunosupresyjne może przynieść pożą-dany skutek. Obecnie EUGOGO zaleca posługiwanie

się 7-punktową skalą CAS (zbieżną z siedmioma pierw-szymi punktami oryginalnej skali CAS). Niewielkiejmodyfikacji uległ też punkt 7. — należy ocenić nie tyl-ko obrzęk mięska łzowego, lecz stan zapalny (obrzęki zaczerwienienie) mięska łzowego lub fałdu półksię-życowatego spojówki. O aktywności procesu zapalne-go świadczy wskaźnik CAS ≥ 3/7.

Rekomendacje EUGOGO nie zawierają informacjina temat badań dodatkowych służących do oceny ak-tywności GO. Do badań obrazowych wykonywanychw tym celu należy przede wszystkim badanie metodąMR. Ocena czasu relaksacji w prezentacji T2-zależnejpozwala na uwidocznienie ognisk zapalnych (obrzęku)w obrębie tkanek pozagałkowych. Wykonanie MR możebyć szczególnie istotne przed leczeniem operacyjnymobejmującym mięśnie oka, w celu wykluczenia aktyw-nej fazy GO. Ponadto badanie MR pozwala uwidocznićucisk powiększonych mięśni na pęczek naczyniowo-ner-wowy w tylnych częściach oczodołu (tab. VI). Na pod-stawie badania TK można rozpoznać orbitopatię tarczy-cową z uciskiem lub bez ucisku na nerw wzrokowy. Po-nadto badanie TK dobrze obrazuje struktury kostne oczo-dołu (co jest szczególnie ważne przed planowanąoperacją dekompresji). TK nie służy jednak do ocenyaktywności zapalenia. U chorych z nadczynnością tar-czycy nie należy podawać środków cieniujących zawie-rających jod. Ultrasonografia oczodołów służy równieżdo rozpoznania GO, ale jest badaniem zbyt subiektyw-nym — ocena aktywności zmian zapalnych w mięśniachocznych zależy w dużym stopniu od doświadczenia ba-dającego. Inne badania przeprowadza się rzadziej: scyn-tygrafia ze znakowanymi analogami somatostatyny lubPET pomimo swoich zalet są drogimi badaniami [31, 32].

Dotychczas proponowano wykorzystanie szereguparametrów laboratoryjnych do oceny aktywności or-bitopatii, na przykład stężenie glikozaminoglikanóww surowicy lub w moczu, stężenia różnych czynnikówimmunomodulujących (np. interleukin, cząsteczek ad-hezyjnych). Żadna z metod nie okazała się jednak wy-starczająco czuła i swoista, i nie została powszechniezaakceptowana [15, 33–35].

Tabela V. Kliniczny wskaźnik aktywności orbitopatii(Clinical Activity Score — CAS) wg Mourits i wsp.

Kategoria Nr Objaw kliniczny

Ból 1. Ból zlokalizowany zagałkowo2. Ból przy ruchach gałki ocznej ku górze

lub ku dołowiZaczerwienienie 3. Zaczerwienienie powiek

4. Rozlane zaczerwienienie spojówekObrzęk 5. Obrzęk powiek

6. Obrzęk spojówek gałkowych (chemosis)7. Obrzęk mięska łzowegoa

8. Narastanie wytrzeszczu o ≥ 2 mmw okresie 1–3 miesięcyb

Upośledzenie 9. Zmniejszenie ruchomości gałek ocznychczynności w którymkolwiek kierunku o ≥ 5 stopni

w okresie 1–3 miesięcyb

10. Zmniejszenie ostrości wzroku o ≥ 1 rządna tablicy Snellena w okresie 1–3 miesięcyb

awg EUGOGO 2008 — stan zapalny mięska łzowego lub fałdupółksiężycowatego spojówki; bpunkty, które nie zostały ujętew klasyfikacji EUGOGO

Tabela VI. Przydatność badań obrazowych w orbitopatii tarczycowej

Badanie Rozpoznanie Ocena Diagnostyka Ocena strukturorbitopatii aktywności neuropatii kostnych oczodołu

tarczycowej orbitopatii nerwu wzrokowego

TK Tak Nie Tak Tak

MR Tak Tak Tak Nie

USG Tak Tak? Nie? Nie

Scyntygrafia, PET Nie Tak Nie NieMR — rezonans magnetyczny, PET — pozytronowa tomografia emisyjna, TK — tomografia komputerowa, USG — ultrasonografia

321


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

Ogólne zasady leczenia orbitopatiitarczycowej

1. Leczenie GO nie jest skuteczne bez wcześniejszegowyrównania czynności tarczycy. Uzyskanie trwałejeutyreozy, bez nawrotów nadczynności tarczycy lubokresów niedoczynności tarczycy, może spowodo-wać znaczne złagodzenie orbitopatii.

2. Przed podjęciem decyzji o leczeniu należy zawszeocenić nasilenie objawów ocznych, ryzyko ciężkichpowikłań oraz związane z orbitopatią problemyw życiu zawodowym i osobistym.

3. Drugim czynnikiem, który należy bezwzględnieocenić, jest aktywność procesu zapalnego. Lecze-nie immunosupresyjne i/lub napromienianie oczo-dołów stosuje się tylko w fazie aktywnej zmianocznych. Podejmowanie prób takiego leczeniaw okresie dominującego włóknienia stanowi błądi naraża chorego na powikłania leczenia przy małejszansie na jakąkolwiek poprawę. Leczenie immu-nosupresyjne należy rozpocząć wcześnie (ryc. 7).Trudność polega na ocenie, czy objawy klinicznedopiero narastają lub osiągnęły już swoje maksi-mum. Decyzja wymaga dużego doświadczenia kli-nicznego i starannej obserwacji chorego, gdyż kry-teria aktywności zapalenia są zawodne, a zaawan-sowanie orbitopatii może odzwierciedlać jego nie-odwracalne skutki. Operacje mięśni gałki ocznejlub powiek przeprowadza się wyłącznie w fazienieaktywnej.

4. Na każdym etapie leczenia orbitopatii ważną rolęodgrywają: zaprzestanie palenia tytoniu oraz lecze-nie miejscowe (wyższe ułożenie głowy w czasie snu,ochrona oczu poprzez zastosowanie odpowiednichokularów przeciwsłonecznych, zastosowanie opa-trunków zakładanych w czasie snu chroniących ro-

gówki przed wysychaniem, stosowanie leków na-wilżających, przeciwzapalnych i przeciwbakteryj-nych w kroplach i maściach, leku moczopędnego— obniżającego ciśnienie śródgałkowe, wreszcie za-stosowanie pryzmatów korygujących dwojenie).

5. Leczenie umiarkowanej i ciężkiej orbitopatii i orbi-topatii zagrażającej utratą wzroku powinno się pro-wadzić w ośrodkach referencyjnych.

6. Pomimo prób wprowadzenia nowych metod lecze-nia GO nadal u większości chorych stosuje się tera-pię glikokortykosteroidami, radioterapię okolicy po-zagałkowej i/lub leczenie operacyjne. Wykazano, żeleczenie skojarzone z zastosowaniem dwóch lubtrzech metod leczenia jest bardziej skuteczne i jestzwiązane z lepszym efektem końcowym niż lecze-nie jednego rodzaju [36–39].

7. Należy poinformować chorych, że przebieg orbito-patii jest przewlekły (≥ 1 rok). Nie ma obecnie me-tod leczenia powodujących natychmiastowe ustą-pienie objawów ocznych.

Leczenie nadczynności tarczycy

W leczeniu orbitopatii tarczycowej konieczne jest dą-żenie do jak najszybszego i skutecznego leczenia towa-rzyszącej nadczynności tarczycy i osiągnięcie trwałejeutyreozy. Metoda leczenia nadczynności tarczycymoże jednak wpływać na przebieg orbitopatii.

Leki przeciwtarczycoweTerapia tyreostatykami nie wpływa na przebieg orbi-topatii. Nie wykazano również wyższości żadnego lekuprzeciwtarczycowego ani schematu leczenia (monote-rapia, stosowanie tyreostatyków z L-tyroksyną). Ko-nieczne jest jednak częste monitorowanie stężenia hor-monów tarczycy (co 4–6 tygodni) w celu wczesnegowykrycia i leczenia niedoczynności tarczycy oraz na-wrotu hipertyreozy. W wyniku leczenia tyreostatyka-mi zmniejsza się stężenie przeciwciał przeciwko TSH-R, jednakże szanse uzyskania trwałej remisji u chorychz ciężką orbitopatią są małe (< 10% po roku terapii).Tak więc większość chorych z ciężką orbitopatią możewymagać leczenia radykalnego. Niektórzy autorzy su-gerują, aby u tych chorych opóźnić leczenie radykalne(zwłaszcza terapię 131I), do momentu gdy zmiany ocznepozostaną stabilne przez rok.

Terapia jodem promieniotwórczymWyniki dotychczasowych badań wskazują, że terapia131I może być związana z małym ryzykiem rozwojuorbitopatii i istotnym ryzykiem pogorszenia przebie-gu już istniejącej aktywnej orbitopatii [40, 41]. To zja-wisko można wytłumaczyć wzmożoną odpowiedziąautoimmunologiczną (m.in. zwiększeniem stężenia

Rycina 7. Naturalny przebieg orbitopatii Gravesa i korzyściwczesnego leczenia immunosupresyjnego. Przedruk z: Jarząb B.Orbitopatia tarczycowa. W: Szczeklik A. (red.). Chorobywewnętrzne. T. 1. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2005: ryc.IV.B.3–12 (DVD)

322


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

przeciwciał przeciwtarczycowych), spowodowanąuwolnieniem autoantygenów w trakcie zapalenia tar-czycy indukowanego radiojodem. Do czynnikówzwiązanych z ryzykiem nasilenia zmian ocznych poterapii 131I należą:1) już istniejąca aktywna orbitopatia przed podaniem

jodu promieniotwórczego (131I nie wpływa na po-gorszenie orbitopatii w okresie nieaktywnym/włók-nienia);

2) palenie tytoniu;3) duże stężenie przeciwciał przeciwko TSH-R (> 7,5

IU/l);4) niedoczynność tarczycy po leczeniu 131I;5) powtarzanie terapii radiojodem.

W celu zapobiegania nasileniu zmian ocznychu chorych z aktywną GO w trakcie leczenia 131I należy:1) stosować profilaktyczną terapię glikokortykostero-

idami (GKS): prednizon w dawce 0,3–0,5 mg/kg/d.,od 1.–3. dnia po podaniu 131I, przez 4–5 tygodni,a następnie stopniowo zmniejszać dawkę przez ko-lejne 8 tygodni (niektórzy autorzy uważają, że pro-filaktyczne stosowanie GKS przez 1–2 miesięcy jestrównież skuteczne);

2) regularnie monitorować czynność tarczycy (co 4–6tygodni) w celu wczesnego wykrycia niedoczynno-ści tarczycy i wczesnego rozpoczęcia leczenia sub-stytucyjnego L-tyroksyną.Należy jednak podkreślić, że terapia jodem promie-

niotwórczym pozostaje główną metodą leczenia nad-czynności tarczycy w przebiegu ChGB (z orbitopatią lubbez orbitopatii). Nierozwiązany pozostaje problem, czychorych z nadczynnością tarczycy, z małą objętościątarczycy, z aktywną, umiarkowaną i ciężką orbitopatiąleczyć najpierw:1) lekami przeciwtarczycowymi > 1 rok, a następnie

jodem promieniotwórczym przy braku uzyskaniaremisji immunologicznej i biochemicznej oraz przystabilnych zmianach ocznych;

2) jodem promieniotwórczym w osłonie GKS.Z dotychczasowych badań wynika, że obie strate-

gie postępowania mogą być słuszne, a decyzja musibyć podejmowana u każdego chorego z osobna. Obec-nie prowadzone są dalsze badania kliniczne w celuoceny skuteczności i bezpieczeństwa terapii jodempromieniotwórczym w czasie terapii GKS i.v., jeśliprzyniosła ona wcześniej redukcję objawów orbito-patii.

Leczenie operacyjne — tyreoidektomiaBezwzględnym wskazaniem do leczenia operacyjnegow ChGB jest rozpoznanie lub podejrzenie złośliwegonowotworu tarczycy. W pozostałych przypadkach le-czenie operacyjne stanowi alternatywę do leczenia 131Ii należy je rozważyć zwłaszcza w przypadku dużego

wola (objętość tarczycy przekracza 50–60 ml)i objawów ucisku na tchawicę. Czy ciężka orbitopatiau chorych na ChGB z niedużym wolem jest wskaza-niem do leczenia operacyjnego, pozostaje kwestią kon-trowersyjną.

Choć istnieją doniesienia o pogorszeniu zmianocznych po tyreoidektomii, to jednak większość badańsugeruje, że zarówno całkowite wycięcie tarczycy, pra-wie całkowite wycięcie tarczycy (pozostawione resztkigruczołu < 2 ml), jak również subtotalne wycięcie tar-czycy (łączna objętość kikutów 2–4 ml, maksymalnie do8 ml) — nie wpływają niekorzystnie na przebieg orbi-topatii. Niektórzy autorzy zaś uważają, że całkowiteusunięcie tarczycy (poprzez usunięcie autoantygenówi zmniejszenie stężenia przeciwciał przeciwtarczyco-wych) wpływa korzystnie na zmiany oczne, jednakpogląd ten wymaga jeszcze potwierdzenia w badaniachklinicznych [42].

Subtotalne wycięcie tarczycy w wolu guzkowymnietoksycznym jest operacją dość łatwą, obarczoną nie-wielkim ryzykiem powikłań i może być wykonywaneprzez większość chirurgów posiadających specjalizacjęz chirurgii ogólnej. Wycięcie wola guzkowego nadczyn-nego lub nowotworowego jest znacznie trudniejszei chirurg może je bezpiecznie wykonywać dopiero wte-dy, gdy wykona wiele operacji zwykłego wola. Opera-cje tyreoidektomii w ChGB są jeszcze trudniejsze— najtrudniejsze i najbardziej ryzykowne w całej chi-rurgii tarczycy i powinny być wykonywane wyłącznieprzez chirurgów wyspecjalizowanych w chirurgii tar-czycy. Ukrwienie tarczycy w ChGB jest szczególnieduże i nie zawsze się je udaje wystarczająco zreduko-wać podawaniem płynu Lugola przed operacją (poda-wanie doustne płynu Lugola w przygotowaniu do ty-reoidektomii obecnie jest wskazane jedynie w nadczyn-nych, bardzo bogato ukrwionych wolach ze szmeremnaczyniowym bez zmian ogniskowych, wszystkie innepostaci wola operuje się bez przygotowania jodem).Miąższ tarczycy w wolu Gravesa i Basedowa jest bar-dzo kruchy, dlatego tarczycę trudno się wydziela z tka-nek otaczających. W takiej sytuacji bezkrwawe wydzie-lenie tarczycy i usunięcie jej wymaga umiejętnościszczególnych. Chirurg niemający odpowiedniego do-świadczenia nie zrobi tego bezpiecznie — spowodujedużą utratę krwi lub uszkodzi nerwy krtaniowe wstecz-ne i/lub przytarczyce.

W doświadczonych ośrodkach chirurgicznych ryzy-ko powikłań po całkowitym wycięciu tarczycy, prawiecałkowitym wycięciu tarczycy i subtotalnym wycięciutarczycy jest zbliżone. W takich ośrodkach najczęściejzdarzającym się powikłaniem po tyreoidektomii w ChGBjest pooperacyjna niedoczynność przytarczyc wynika-jąca z niedokrwienia przytarczyc w przebiegu poope-racyjnym. Inne typowe dla tyreoidektomii powikłania,

323


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

czyli krwawienia pooperacyjne i porażenia nerwówkrtaniowych wstecznych zdarzają się nie częściej niżpo zwykłym usunięciu tarczycy. Obniżenie stężeniawapnia w surowicy we wczesnym okresie pooperacyj-nym (1.–4. doby) obserwuje się u prawie wszystkichchorych po tyreoidektomii z powodu ChGB. Najczę-ściej jest to spadek niewielki i jedynie niektórzy z tychchorych mają objawową tężyczkę. U większości cho-rych niedoczynność przytarczyc ustępuje, a przypadkitrwałej tężyczki wymagającej wielomiesięcznego lecze-nia należą do rzadkości.

Jednakże ryzyko nawrotu hipertyreozy silnie kore-luje z objętością pozostawionych kikutów tarczycy i jestistotnie większe po operacji subtotalnej (ok. 5–20%).W związku z tym po podjęciu decyzji o leczeniu opera-cyjnym całkowite lub prawie całkowite usunięcie tarczy-cy wydaje się leczeniem z wyboru w ChGB z orbitopatiąlub bez orbitopatii. Przyjęcie takiego trybu postępowa-nia jest możliwe jednak tylko w ośrodkach, które mająwystarczające doświadczenie w przeprowadzaniu cał-kowitego lub prawie całkowitego wycięcia tarczycy orazmały odsetek trwałych powikłań po tym leczeniu.

„Ablacja tarczycy”Istnieją próby zastosowania w GO ablacji tarczycy, naprzykład według zmodyfikowanego algorytmu stoso-wanego w rakach zróżnicowanych tarczycy, tzn. pra-wie całkowite wycięcie tarczycy i uzupełniająca tera-pia jodem promieniotwórczym w osłonie GKS. W nie-których przypadkach położenie nerwów krtaniowychwstecznych w stosunku do torebki tarczycy jest takie,że usunięcie doszczętne miąższu tarczycy może się wią-zać z ich uszkodzeniem. Można wtedy pozostawić niewięcej niż 2 g miąższu tarczycy, by chronić nerwy. Na-leży się jednak w takich przypadkach liczyć z nawro-tem ChGB. U takich chorych można rozważyć ablacjęradiologiczną pozostawionego miąższu tarczycy przyużyciu 131I. Wstępne wyniki są bardzo zachęcające, alekonieczne są dalsze badania, by potwierdzić rzeczywi-ste korzyści takiego postępowania i by móc zalecać ta-kie postępowanie u chorych z GO.

Leczenie orbitopatii

GlikokortykosteroidyGKS pozostają lekami z wyboru w GO umiarkowaneji ciężkiej oraz zagrażającej utratą wzroku. Szerokie dzia-łanie immunosupresyjne/przeciwzapalne GKS orazwpływ na fibroblasty w oczodole pozwala na szybkieosiągnięcie korzystnego efektu terapeutycznego w ak-tywnej orbitopatii naciekowej. Możliwe są 3 drogi po-dawania: doustna, miejscowa (zagałkowa lub dospo-jówkowa) i dożylna [37]. Miejscowe podawanie GKSdo tkanek pozagałkowych jest obecnie metodą często

krytykowaną i w zdecydowanej liczbie ośrodków za-niechaną. Najważniejsze zarzuty to: uciążliwość wieluwstrzyknięć, początkowe powiększanie się i tak jużdużej masy tkanki oczodołu, a przede wszystkim two-rzenie się blizn w miejscu po wstrzyknięciach. Schematykortykoterapii systemowej w GO nie zostały jedno-znacznie ustalone i różnią się w zależności od doświad-czenia poszczególnych ośrodków. W prospektywnychbadaniach klinicznych z randomizacją stosowano mię-dzy innymi następujące schematy:1) prednizon p.o.: 1–2 mg/kg mc. (60–100 mg/d.) przez

okres 6–8 tygodni, a następnie zmniejszanie dawkiaż do odstawienia w czasie 3 miesięcy;

2) prednizon p.o.: dawka początkowa 100 mg dzien-nie, stopniowe zmniejszanie dawki początkowoo 10 mg tygodniowo do dawki 10–20 mg/d., a na-stępnie o 2,5–5 mg/tydz.;

3) metyloprednizolon i.v.: 500 mg raz w tygodniu przez6 tygodni, następnie 250 mg raz w tygodniu przez6 tygodni, całkowity czas leczenia: 12 tygodni; łącznadawka 4,5 g metyloprednizolonu (obecnie chyba naj-częściej stosowany schemat kortykoterapii dożylnejw GO);

4) metyloprednizolon i.v.: 15 mg/kg mc. przez 4 cykle,następnie 7,5 mg/kg mc. przez kolejne 4 cykle; każ-dy cykl składa się z 2 wlewów dożylnych w kolej-nych 2 dniach w odstępach 2-tygodniowych; łącznadawka wynosi 9–12 g metyloprednizolonu. EUGOGOzaleca obecnie, aby całkowita dawka kumulatywnametyloprednizolonu nie przekraczała 8 g w jednymcyklu terapeutycznym, w związku z czym powyż-szy schemat uległ modyfikacji: metyloprednizolon15 mg/kg mc. (maks. 1,0 g) raz w tygodniu przez4 tygodnie, następnie 7,5 mg/kg raz w tygodniuprzez 8 tygodni. Autorzy postulują także, aby po za-kończeniu terapii dożylnej rozważyć terapię pred-nizonem 10–40 mg p.o. przez około 2 miesiące;

5) leczenie neuropatii nerwu wzrokowego: w 1. i 2.tygodniu: metyloprednizolon i.v.: 1,0 g przez 3 ko-lejne dni; w 3. i 4. tygodniu prednizon 40/mg/d. p.o.;od 5. do 8. tygodnia: prednizon 30/mg/d. p.o.; od 9.do 12. tygodnia: prednizon 20/mg/d. p.o.; następniestopniowe zmniejszanie dawki prednizonu o 2,5 mg//tydzień. (Uwaga! Podczas terapii konieczna jest re-gularna kontrola aktywności w surowicy amino-transferaz). Poprawa powinna wystąpić w ciągupierwszych 2 tygodni.Kortykoterapia wydaje się szczególnie skuteczna

w przypadkach neuropatii nerwu wzrokowego (le-czeniem z wyboru są pulsy metyloprednizolonu i.v.),zmian zapalnych tkanek miękkich okołogałkowychoraz zajęcia mięśni gałki ocznej. GKS mają mniejszywpływ na wytrzeszcz gałek ocznych. Poprawa zmianocznych następuje na ogół w ciągu 4 tygodni. Niestety

324


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

niektóre objawy oczne, zwłaszcza zajęcie mięśni,mogą wykazywać steroidozależność i nawracają przypróbach zmniejszenia dawek lub odstawienia leków.

Podstawową wadą leczenia są bardzo częste i nie-kiedy poważne działania niepożądane dotyczące więk-szości chorych (tab. VII) [45, 46]. Przed kortykoterapiąi/lub podczas niej należy wykonywać badania kontrol-ne w celu wykrycia niewydolności wątroby (USG jamybrzusznej i badania laboratoryjne), wirusowego zapa-lenia wątroby, nadciśnienia tętniczego, wrzodu żołąd-ka, cukrzycy, zakażenia układu moczowego, zaćmyi jaskry. Niektóre ośrodki sugerują również rutynowebadania przesiewowe w kierunku autoimmunologicz-nego zapalenia wątroby (p. niżej). U wszystkich cho-rych, u których planuje się leczenie prednizonemw dawce ≥ 5 mg/d. przez okres dłuższy niż 3 miesiącenależy wykonać badania diagnostyczne oraz rozpocząćleczenie zgodnie z Polskimi Zaleceniami Diagnostykii Leczenia Osteoporozy (suplementacja wapnia i wita-miny D, bisfosfonian) [46].

Dotychczasowe wyniki badań sugerują, że skutecz-ność pulsów metyloprednizolonu jest większa niż te-rapii doustnej GKS (poprawę zmian ocznych obserwo-wano u 80–90% chorych leczonych metyloprednizolo-nem i.v. oraz u 50–60% chorych leczonych prednizo-nem p.o.). Ponadto leczenie dożylne wydaje się lepiejtolerowane niż klasyczna terapia doustna dużymi daw-kami prednizonu. Należy jednak zwrócić uwagę, że niema prospektywnych badań klinicznych porównującychskuteczność i bezpieczeństwo pulsów metyloprednizo-lonu i innych GKS (poza prednizonem) stosowanychp.o. (w niektórych polskich ośrodkach metyloprednizo-

lon p.o. jest rutynowo stosowany w aktywnej GO).Ponadto należy podkreślić, że podczas leczenia duży-mi dawkami metyloprednizolonu wystąpiły sporadycz-ne nagłe zgony sercowe lub zgony z powodu ostrej nie-wydolności wątroby (< 0,5% chorych z GO). W celupoprawy bezpieczeństwa leczenia ustalono maksy-malną łączną dawkę metyloprednizolonu wynoszącą£ 8 g w jednym cyklu na kurację. Pewne kontrowersjemoże jednak budzić twierdzenie EUGOGO, że lecze-niem z wyboru umiarkowanej i ciężkiej postaci orbito-patii tarczycowej w fazie aktywnej jest terapia pulsamiGKS i.v. O ile leczenie dożylnymi pulsami ciężkiej orbi-topatii nie budzi większych wątpliwości, o tyle niektó-rzy autorzy uważają, że chorych z retrakcją powieki/lub z umiarkowanym zajęciem tkanek miękkich niepowinno się narażać na terapię powodującą ryzyko(choć niewielkie) powikłań zagrażających życiu [47].W takich przypadkach terapia prednizonem w mniej-szych dawkach (30–40 mg/d.) może być równie skutecz-na i wiązać się z mniejszą częstością powikłań. Ponad-to w warunkach polskich terapia metyloprednizolonemi.v. może wymagać wielokrotnych hospitalizacji, comoże stanowić istotną niedogodność dla chorychi zwiększa koszty leczenia. Wydaje się, że wskazaniado terapii i schemat leczenia chorych z umiarkowanąi ciężką GO należy rozpatrywać indywidualnie.

RadioterapiaChoć radioterapię oczodołów wykorzystuje się w lecze-niu orbitopatii Gravesa od wielu lat, to jej skutecznośći bezpieczeństwo wciąż budzą pewne kontrowersje [48].Obecnie najczęściej stosuje się napromienianie tkanek

Tabela VII. Główne działania niepożądane glikokortykosteroidów

Tkanka, narząd Działanie niepożądane

Nadnercza Wtórna niedoczynność kory nadnerczyUkład krążenia Nagłe zgony sercowea, ostre zespoły wieńcowe, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca,

nadciśnienie tętnicze, powikłania zakrzepowo-zatoroweOśrodkowy układ nerwowy Udar mózgu, chwiejność emocjonalna, skłonność do euforii lub depresji, psychozy, rzekomy guz mózguPrzewód pokarmowy Choroba wrzodowa żołądka (zwłaszcza u osób przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne),

krwawienie z przewodu pokarmowego, perforacja, stłuszczenie wątroby, ostra niewydolność wątrobya

Układ immunologiczny Skłonność do zakażeń, zwłaszcza oportunistycznych (np. grzybiczych), aktywacja latentnych wirusów(np. Varicella-zoster)

Skóra Zanik tkanki podskórnej i ścieńczenie skóry, gorsze gojenie ran, czerwone rozstępy, trądzik, hirsutyzmMięśnie Miopatia posteroidowa, zanik mięśni kończyn i tułowiaKości Osteoporoza posteroidowa, złamania, martwica jałowa kości (osteonecrosis)Oczy Zaćma, jaskra (ostry wzrost ciśnienia śródgałkowego u chorych z jaskrą)b

Choroby metaboliczne Cukrzyca, otyłość brzuszna z otłuszczeniem tułowia i karku, zaburzenia gospodarki lipidowejNerki Retencja sodu, nadmierne dobowe wydalanie potasuUkład rozrodczy Zaburzenia miesiączkowania, hipogonadyzmzmodyfikowane na podstawie: Rhen T., Cidlowski J. N. Engl. J. Med., 2005; 353: 1711–1723; atylko przy pulsach metyloprednizolonu; bpodwyższoneciśnienie śródgałkowe jest często spotykane u chorych z wytrzeszczem i nie stanowi przeciwwskazania do kortykoterapii

325


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

pozagałkowych promieniowaniem fotonowym o ener-gii 6 MV. Skuteczność tej metody leczenia wynika z wraż-liwości limfocytów na promieniowanie i z zahamowa-nia wydzielania glikozaminoglikanów przez oczodoło-we fibroblasty. Radioterapię można rozważyć u:1) chorych z umiarkowaną orbitopatią — monotera-

pia lub leczenie skojarzone z GKS i.v. lub p.o.;2) chorych z ciężką orbitopatią — leczenie skojarzone

z GKS i.v. lub p.o. (kontrowersyjne jest jednak za-stosowanie radioterapii w leczeniu neuropatii ner-wu wzrokowego — w niedawno opublikowanychprospektywnych badaniach z randomizacją ocenia-jących skuteczność radioterapii, neuropatia ta sta-nowiła kryterium wykluczające z badania).EUGOGO uznaje, że radioterapię oczodołów po-

winno się stosować głównie w przypadkach wystąpie-nia podwójnego widzenia i zaburzeń ruchomości gałkiocznej. Inni autorzy twierdzą, że wskazaniami do na-promieniania oczodołów są: brak możliwości leczeniaGKS (z powodu przeciwwskazań lub działań ubocz-nych) oraz nawroty orbitopatii po leczeniu GKS.

W większości zakładów teleradioterapii stosuje sięnapromienianie oczodołów do dawki całkowitej 20 Gy(2000 cGy) — podawanej w 10 frakcjach, codziennie1 raz dziennie w ciągu 2 tygodni. Stosuje się równieżnapromienianie:1) 1 raz w tygodniu przez 10 tygodni w dawce frakcyj-

nej 2 Gy (dawka całkowita 20 Gy);2) 1 raz w tygodniu przez 20 tygodni w dawce frakcyj-

nej 1 Gy (dawka całkowita 20 Gy);3) codziennie przez 2 tygodnie w dawce frakcyjnej

1 Gy (dawka całkowita 10 Gy).Interpretacja badań klinicznych w zakresie radiote-

rapii jest trudna. Początkowo (często na podstawiewyników badań klinicznych bez grupy kontrolnej)uważano, że leczenie było skuteczne u ok. 60% cho-rych w większości kategorii objawów orbitopatii (mia-ło najmniejszy wpływ na stopień wytrzeszczu). Najlep-sze efekty radioterapii obserwowano u chorych z ak-tywną GO o krótkim (< 6–12 miesięcy) czasie trwania.Skuteczność radioterapii należy ocenić po paru tygo-dniach, a w pierwszym okresie można zaobserwowaćnasilenie objawów głównie ze strony tkanek miękkichoczodołu (stąd niektórzy autorzy zawsze stosują lecze-nie skojarzone z GKS). Ostatnio opublikowane wynikibadań prospektywnych z podwójnie ślepą próbą oce-niające skuteczność napromieniania głównie u chorychz umiarkowaną orbitopatią podają w wątpliwość war-tość tego leczenia. Powyższe badania sugerują, że ra-dioterapia ma ograniczoną skuteczność i dotyczy głów-nie zajęcia mięśni gałki ocznej. Uwzględniając pewnezastrzeżenia metodyczne do niektórych badań (głów-nie dobór grupy badanej) i duży materiał obserwacjiklinicznych (również w wielu polskich ośrodkach), na-

leży jednak przyjąć, że radioterapia wciąż stanowicenną metodę leczenia GO, szczególnie w skojarzeniuz leczeniem GKS. Efektywność radioterapii (zarównopod względem uzyskanej poprawy, jak i trwałości efek-tów leczenia) jest większa w przypadkach równocze-snego stosowania GKS p.o. lub i.v. Właśnie ta metodaleczenia skojarzonego pozostaje w wielu polskich ośrod-kach standardowym sposobem postępowania u cho-rych z ciężką orbitopatią, również u tych z zajęciemnerwu wzrokowego [36, 37, 39]. Leczenie skojarzonemoże być także związane ze zmniejszeniem sumarycz-nej dawki i skróceniem czasu kortykoterapii orazz mniejszą liczbą nawrotów orbitopatii.

Napromienianie tkanek pozagałkowych jest metodądobrze tolerowaną, obarczoną niewielkimi powikłania-mi. Do potencjalnych działań niepożądanych zalicza się:odczyn zapalny ze strony tkanek miękkich, zaćmę, neu-ropatię nerwu wzrokowego oraz retinopatię. Opróczrozwoju lub nasilenia retinopatii (zwłaszcza u chorychz cukrzycą i być może z nadciśnieniem tętniczym) po-wyższych działań ubocznych praktycznie nie obserwujesię w grupie chorych poddanych radioterapii. Dlategojedynymi przeciwwskazaniami do leczenia są retino-patia cukrzycowa i ewentualnie retinopatia nadciśnie-niowa oraz immunosupresja cyklosporyną.

Radioterapia oczodołów wiąże się z ryzykiem roz-woju nowotworów w obszarze napromienianym. Wy-nosi ono < 4% w ciągu 30 lat po leczeniu. Dlatego po-winno się zachować ostrożność przy planowaniu radio-terapii u pacjentów do 35. roku życia.

Leczenie operacyjneOkoło 5% chorych z orbitopatią Gravesa może wyma-gać leczenia operacyjnego. W leczeniu GO można prze-prowadzać szereg rodzajów zabiegów operacyjnychi z reguły jest to leczenie wieloetapowe. W aktywnymokresie choroby wykonuje się przede wszystkim zabiegiw orbitopatii ciężkiej lub zagrażającej utratą wzroku:dekompresję oczodołów lub tarsorafię. Leczenie ope-racyjne przeprowadzane w fazie nieaktywnej chorobyjest ostatnim etapem terapii GO i jego celem jest po-prawa funkcji oka, jak również poprawa wyglądu cho-rego. Może ono obejmować:1) odbarczenie oczodołów (leczenie wytrzeszczu),2) chirurgię mięśni gałkoruchowych (leczenie podwój-

nego widzenia),3) korekcję ustawienia powiek,4) blefaroplastykę.

Odbarczenie oczodołów (leczenie wytrzeszczu)Dekompresja oczodołu jest operacją polegającą na czę-ściowym usunięciu jednej lub kilku jego ścian kostnych.Dzięki temu możliwe staje się przemieszczenie tkanekpozagałkowych do przestrzeni okołooczodołowych,

326


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

zmniejszenie ciśnienia w oczodole oraz poprawa od-pływu krwi żylnej i chłonki z oczodołu. W efekcie do-chodzi do zmniejszenia wytrzeszczu, zmniejszenia ucis-ku tkanek oczodołu na nerw wzrokowy oraz zmniej-szenia ich obrzęku.

Wskazaniami do chirurgicznego odbarczenia oczo-dołów są:1) neuropatia nerwu wzrokowego, szczególnie jeżeli

leczenie GKS i.v. nie przyniosło poprawy;2) nasilony wytrzeszcz, a zwłaszcza związane z nim

niedomykanie powiek, zmiany w rogówce oraz pod-wichnięcie gałki ocznej;

3) progresja choroby u osób z przeciwwskazaniami doleczenia immunosupresyjnego, z opornością albozależnością od terapii GKS (nawrót objawów pozmniejszeniu dawek leku);

4) zmniejszenie wytrzeszczu u chorych w fazie nieak-tywnej z powodów kosmetycznych.Opisano wiele technik odbarczenia oczodołu, róż-

niących się dostępem operacyjnym oraz liczbą reseko-wanych ścian. Odbarczenie oczodołu można bowiemwykonać z dostępu przezzatokowego, zewnątrzoczo-dołowego, przezspojówkowego, przezczaszkowego lubwewnątrznosowego [49–52]. Zmniejszenie wytrzeszczuzależy przede wszystkim od liczby usuniętych ścian.Po usunięciu jednej ściany uzyskuje się zmniejszeniewytrzeszczu średnio o 2–3 mm, dwóch — o 4–5 mm,a trzech — o około 7 mm. W praktyce najczęściej wy-konywany jest zabieg polegający na usunięciu ścianydolnej i przyśrodkowej oczodołu (dekompresja odby-wa się zatem kosztem zatoki szczękowej i sitowia) bądźteż izolowane usunięcie ściany przyśrodkowej z dostę-pu wewnątrznosowego, najczęściej z zastosowaniemtechniki endoskopowej. Izolowana dekompresja ścianybocznej nie jest skuteczna w neuropatii nerwu wzroko-wego, ale pozwala najlepiej zachować czynność mięśniocznych przy zmniejszeniu wytrzeszczu (śr. 2–3 mm).Dekompresję ściany górnej wykonuje się rzadko i jestto dostęp neurochirurgiczny. W niektórych przypad-kach wykonuje się przezpowiekowe usunięcie tłuszczuzagałkowego bez usuwania ścian oczodołu. Jest to ope-racja o względnie małym ryzyku powikłań ze stronymięśni gałkoruchowych (p. niżej), a jej wyniki są zado-walające.

Głównym powikłaniem dekompresji oczodołów jestmożliwość wystąpienia bądź nasilenia podwójnegowidzenia. Częstość tego powikłania zależy od technikioperacyjnej, a w najczęściej wykonywanych dekompre-sjach ściany dolnej i przyśrodkowej podwójne widze-nie rozwija się lub nasila aż u połowy chorych (u pozo-stałej połowy podwójne widzenie może ulec poprawie).W każdym przypadku należy poinformować choregoprzed podjęciem decyzji o operacji o możliwości wy-stąpienia tego powikłania. Leczenie operacyjne podwój-

nego widzenia należy planować w fazie nieaktywnejGO, dopiero po kilku miesiącach od dekompresji (pocałkowitej stabilizacji warunków anatomicznych). Innepowikłania leczenia to: podwichnięcie dolnej powieki,zapalenie zatok przynosowych, płynotok, zakażenietkanek oczodołu, zaburzenia węchu, drętwienie górnejpowieki, nadmierne opadanie powiek — występująrzadko, u kilku procent chorych.

Chirurgia mięśni gałkoruchowych(leczenie podwójnego widzenia)Celem operacji obejmujących mięśnie oczne jest zmniej-szenie dwojenia i przywrócenie pojedynczego widze-nia w ustawieniu przy patrzeniu na wprost oraz pod-czas czytania [53]. Do zabiegów należy kwalifikowaćchorych, u których podwójnego widzenia nie możnaskorygować za pomocą szkieł pryzmatycznych. Ope-racje wykonuje się w stanie eutyreozy, u chorych,u których obraz kliniczny zmian ocznych jest stabilnyprzez okres > 6 miesięcy, a badanie MR przemawia zaustąpieniem aktywnego procesu zapalnego. W przy-padkach dużego zeza należy brać pod uwagę koniecz-ność kilkuetapowego leczenia.

Korekcja ustawienia powiekW aktywnej fazie choroby z zajęciem rogówki wyko-nuje się czasowe zszycie powiek — tarsorrafię częściowąlub całkowitą, umożliwiające gojenie rogówki.

Inne operacje korygujące pozycję powiek należywykonywać w nieaktywnej fazie choroby. Istnieje sze-reg technik poprawy retrakcji powiek, na przykład:miotomia lub przeszycie przyczepów mięśnia Müllera,przecięcie przyczepów rozcięgna mięśnia dźwigaczapowieki górnej, miotomia mięśnia dźwigacza powieki,przeszycie przyczepów retraktorów powieki dolnej,wszycie „spacera” (pochodzącego ze śluzówki podnie-bienia twardego, twardówki czy chrząstki) wydłużają-cego powieki. Wybór metody często zależy od doświad-czenia ośrodka. Nadmierne obniżenie górnych powiekw wyniku zabiegów może budzić niezadowolenie cho-rych i stanowi stosunkowo częsty niepożądany wynikleczenia. Korekcję ustawienia powiek można łączyćz zabiegiem usunięcia z nich przepukliny tłuszczu oczo-dołowego. Alternatywą dla chirurgii powiek, choć mniejskuteczną, są wstrzyknięcia toksyny botulinowej.

Blefaroplastyka (plastyka powiek)Ostatnim etapem leczenia chirurgicznego w GO jest blefa-roplastyka — usunięcie nadmiaru skóry powiek i tłuszczu(często wykonywana łącznie z dekompresją oczodołów).

Alternatywne metody leczenia orbitopatiiRzadziej stosuje się inne metody leczenia orbitopatii,głównie w razie nieskuteczności standardowej terapii.

327


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

Metody te charakteryzują się mniejszą dostępnością,większymi kosztami leczenia oraz niedostateczną liczbąwiarygodnych danych z badań klinicznych i wynika-jącą z tego niepewnością co do korzystnego efektu te-rapii. Do alternatywnych metod leczenia GO zalicza się:

Leki immunosupresyjne. Cyklosporyna okazała sięnieskuteczna w monoterapii, jednakże w leczeniu sko-jarzonym z prednizonem stwierdzono zwiększoną sku-teczność i mniejszą liczbę nawrotów. Opisywano rów-nież stosowanie azatiopryny w GO [54, 55].

Analogi somatostatyny. Dotychczasowe wynikiprospektywnych badań klinicznych z placebo nie ze-zwalają na jednoznaczną ocenę skuteczności terapiianalogami somatostatyny w GO; dodatkowo dużykoszt leczenia nakazuje bardzo rozważne ich stosowa-nie w GO [56].

Leki biologiczne (antycytokinowe). Prawdopodob-nie leczenie biologiczne będzie odgrywało bardzoistotną rolę w leczeniu ciężkich postaci GO w przyszło-ści. Wstępne wyniki badań bez randomizacji, opisyprzypadków z zastosowaniem infliksymabu i etaner-ceptu wskazują na szybko pojawiający się i korzystnyefekt leczenia (tab. VIII) [57, 58]. Konieczne są jednakdalsze badania w celu ostatecznego ustalenia wskazańdo ich stosowania i opracowania schematów leczenia.

Plazmafereza. Metoda polega na wymianie osoczai pozwala na eliminację z krążenia immunoglobulin,kompleksów immunologicznych i innych czynnikówhumoralnych. Skuteczność tej metody w GO jest nie-jednoznaczna. Ponadto plazmaferezy niosą ze sobą ry-zyko zakażeń wirusowych.

Immunoglobuliny podawane dożylnie. Sposób ichdziałania pozostaje niejasny. Skuteczność leczenia wy-daje się porównywalna do skuteczności GKS.

Uwagi końcowe

Stanowisko EUGOGO dotyczące postępowania w GOprzygotowano na podstawie bardzo wnikliwej analizy

Tabela VIII. Wybrane leki biologiczne

Nazwa Budowa Mechanizm działania Główne wskazania Stosowanie w GO

Rytuksymab Przeciwciało anty-CD20 Usunięcie limfocytów B Chłoniaki nieziarnicze TakAbatacept Kompleks CTLA4-przeciwciało Hamowanie aktywacji limfocytów T RZS NieEtanercept Kompleks TNF R-przeciwciało Anty-TNFa RZS, ZZSK, ŁZS TakInfliksymab Przeciwciało anty-TNF Anty-TNFa RZS, ZZSK, ŁZS, ChLC TakAdalimumab Przeciwciało anty-TNF Anty-TNFa RZS, ŁZS, ChLC NieTocilizumab Przeciwciało anty-IL6 Anty-IL6 Brak NieAnakinra Przeciwciało anty-IL1R Blokowanie receptora IL-1 RZS NieChLC — choroba Leśniowskiego i Crohna, ŁZS — łuszczycowe zapalenie stawów, RZS — reumatoidalne zapalenie stawów, ZZSK — zesztywniającezapalenie stawów kręgosłupa

dotychczasowej wiedzy na temat leczenia zmianocznych w przebiegu ChGB. W bardzo przejrzysty spo-sób przedstawiono podstawowe rekomendacje doty-czące diagnostyki i leczenia GO dla lekarzy rodzinnych,endokrynologów i okulistów. Podjęto bardzo istotnąpróbę ujednolicenia postępowania w GO, więc należyoczekiwać, że większość zaleceń będzie respektowanaw polskich ośrodkach zajmujących się leczeniem orbi-topatii. Należy jednak podkreślić, że wiele pytań doty-czących leczenia GO nie znajduje jednoznacznej od-powiedzi w wynikach badań klinicznych. Stąd nie-zmiernie ważne jest doświadczenie poszczególnychośrodków, a każdy pacjent wymaga indywidualnegopodejścia uwzględniającego stopień zaawansowaniazmian ocznych, występowanie chorób współistnieją-cych, jakość życia oraz ograniczenia administracyjnei finansowe.

Bez wątpienia opieka nad chorymi z orbitopatią tar-czycową stanowi trudne zadanie. Chociaż w większo-ści przypadków GO nie osiąga nasilenia zagrażającegoutratą wzroku, to objawy umiarkowanej i ciężkiej orbi-topatii są długotrwałe, bardzo dokuczliwe i istotniepogarszają jakość życia. Standardowe leczenie, obejmu-jące GKS, radioterapię i/lub leczenie operacyjne, wiążesię z poważnymi działaniami ubocznymi, a jego wyni-ki są często niezadowalające dla chorych i lekarzy. Póź-niejsze leczenie rehabilitacyjne może być wieloetapo-we, a dostępność do niektórych procedur w Polsce(w ramach NFZ) jest bardzo ograniczona. Ze względuna brak przyczynowego leczenia GO oraz tendencję dosamoistnej częściowej remisji u większości chorychz łagodną postacią GO wskazana jest profilaktyka nasi-lenia zmian ocznych (zaprzestanie palenia tytoniu,a w razie leczenia 131I profilaktyczna glikokortykotera-pia i wczesne leczenie substytucyjne L-tyroksyną), le-czenie miejscowe oraz obserwacja chorego. Postępowa-nie u chorych z GO zagrażającą utratą wzroku równieżzostało ustalone — początkowo zaleca się GKS dożyl-nie, a następnie ewentualnie odbarczenie oczodołów.

328


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

Najwięcej dylematów terapeutycznych wiąże sięz umiarkowaną i ciężką orbitopatią [47]. W tej bardzoróżnorodnej grupie chorych decyzja co do glikokorty-koterapii (i.v. lub p.o.?; jaka dawka?; jaki czas terapii?;

czy w skojarzeniu z radioterapią oczodołów?) musi byćbardzo rozważna.

Nieznacznie zmodyfikowany algorytm postępowa-nia w GO przedstawia rycina 8.

Rycina 8. Algorytm postępowania w orbitopatii towarzyszącej chorobie Gravesa i Basedowa [11, 59]

329


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

Dalszy postęp i rozwój nowych metod leczenia GOzależy od lepszego poznania etiopatogenezy zmianocznych oraz zmian zachodzących w fibroblastachoczodołowych. Na pewno interesujące będą wynikibadań oceniających skuteczność leków biologicznychw GO. Ważne jest jednak, aby dalsze badania klinicznew GO były wieloośrodkowe i obejmowały dużą grupędobrze scharakteryzowanych chorych, i by dostarczy-ły wiarygodnych odpowiedzi w odniesieniu do istot-nych klinicznie punktów końcowych. Obecnie pozo-staje mieć tylko nadzieję, że istotny postęp w leczeniuorbitopatii nadejdzie szybko.

Piśmiennictwo1. Karasek M, Lewinski A. Etiopathogenesis of Graves’ disease. Neuro En-

docrinol Lett 2003; 24: 161–166.2. Kula D, Bednarczuk T, Jurecka-Lubieniecka B i wsp. Interaction of HLA-

DRB1 alleles with CTLA-4 in the predisposition to Graves’disease: theimpact of DRB1*07. Thyroid, 2006; 16: 447–453.

3. Warmuz-Stangierska I., Czarnywojtek A., Stangierski R i wsp. Jakość życiapacjentów z orbitopatią w przebiegu choroby Grave-Basedowa (konty-nuacja badań). Przegl Lek 2004; 61: 857–859.

4. Bednarek J, Sowiński J. Schemat postępowania diagnostyczno-terapeu-tycznego w orbitopatii tarczycowej. Endokrynol Pol 2002; 53 (supl. 1):59–65.

5. Kulig G, Pilarska K, Syrenicz A i wsp. Obraz kliniczny oftalmopatii tar-czycowej w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa. Endokrynol Pol 2002:53: 203–211.

6. Lewiński A. Endocrine ophthalmopathy. 2nd ESE Postgraduate Coursein Clinical Endocrinology, Kosice, Slovakia, 12–14.10.2006. Abstracts, 30––38, 2006.

7. Lewiński A, Makarewicz J, Adamczewski Z i wsp. Thyroid-associatedophthalmopathy – diagnostics and treatment. Endokrynol Pol 2001; 53(supl. 1): 33–46.

8. Mackiewicz E. Porównanie metod leczenia oftalmopatii towarzyszącejchorobie Graves-Basedowa. Okulistyka 2002; 1: 35–39.

9. Sewerynek E. Rozpoznanie i leczenie objawów ocznych w przebieguchorób tarczycy o podłożu autoimmunologicznym. Forum MedycynyRodzinnej 2007; 1: 143–151.

10. Wierzbowska J, Stankiewicz A. Patogeneza i leczenie oftalmopatii Gra-vesa. Klin Oczna 2002; 104: 147–153.

11. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson AJ i wsp. Consensus statement of theEuropean group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) on management ofGraves’ orbitopathy. Thyroid 2008; 18: 333–346.

12. Kiljanski JI, Nebes V, Wall JR. The ocular muscle cell is a target of theimmune system in endocrine ophthalmopathy. Int Arch Allergy Immu-nol 1995; 106: 204–212.

13. Bednarczuk T, Gopinath B, Ploski R i wsp. Susceptibility genes in Gra-ves’ ophthalmopathy: searching for a needle in a haystack? Clin Endo-crinol (Oxf) 2007; 67: 3–19.

14. Bednarek J, Wysocki H, Sowiński J. Peripheral parameters of oxidativestress in patients with infiltrative Graves’ ophthalmopathy treated withcorticosteroids. Immunol Lett 2004; 93: 227–232.

15. Daroszewski J, Rybka J, Gamian A. Glycosaminoglycans in the pathoge-nesis and diagnostics of Graves’s ophthalmopathy. Postepy Hig MedDosw 2006; 60: 370–378.

16. Hiromatsu Y, Yang D, Bednarczuk T i wsp. Cytokine profiles ineye muscle tissue and orbital fat tissue from patients with thyroid-associated ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1194––1199.

17. Krętowski A, Wawrusiewicz N, Mironczuk K i wsp. Intercellular adhe-sion molecule 1 gene polymorphisms in Graves’ disease. J Clin Endocri-nol Metab 2003; 88: 4945–4949.

18. Nauman J, Adler G, Faryna M. Eye-muscle membrane antibodies in au-toimmune orbitopathy. Exp Clin Endocrinol 1991; 97: 202–205.

19. Nauman J. Biological activity of antibodies circulating in endocrine oph-thalmopathy. Dev Ophthalmol 1993; 25: 29–37.

20. Sieradzki J, Katra B, Mirkiewicz-Sieradzka B. Czynniki ryzyka wystąpie-nia oftalmopatii w przebiegu choroby Graves-Basedowa. Przegl Lek 2000;57: 321–323.

21. Czarnywojtek A, Zgorzalewicz-Stachowiak M, Florek E i wsp. Stężeniekotoniny — markera nikotynizmu u pacjentów z nadczynnością tarczy-cy. Endokrynol Pol 2006; 57: 612–618.

22. Myśliwiec J, Kretowski A, Stepień A i wsp. Thyrotropin receptor antibo-dies detected by the human recombinant TBII assay — a surrogate mar-ker for autoimmune activity in Graves’ ophthalmopathy? Med Sci Monit2002; 8: MT159–62.

23. Gołkowski F, Trofimiuk M, Huszno B i wsp. Jednostronny wytrzeszczw przebiegu zakrzepicy zatoki jamistej jako problem diagnostyczny— opis przypadku. Przegl Lek 2003; 60: 492–494.

24. Kiljański J, Bednarczuk T, Tesla P i wsp. Orbitopatia tarczycowau chorej po usunięciu guza oczodołu i ablacyjnym leczeniu raka bro-dawkowatego tarczycy — opis przypadku. Endokrynol Pol 2002; 53(supl. 1): 380.

25. Owecki M, Sowiński J. Oftalmopatia tarczycowa w przebiegu chorobyGravesa I Basedowa ze współistniejącym guzem prawego oczodołu I to-warzyszącą hiperprolaktynemią — opis przypadku. Pol Arch Med Wewn2004; 112: 1335–1339.

26. Sikorska ZW, Stafiej JM. Trudności w rozpoznaniu orbitopatii tarczyco-wej — opis przypadku. Przegl Lek 2004; 61: 835–837.

27. Nowak M, Marek B, Kos-Kudła B i wsp. Ocena stanu filmu łzowego uchorych z aktywną postacią orbitopatii tarczycowej. Klin Oczna 2005;107: 479–482.

28. Pawłowski P, Myśliwiec J, Mrugacz M i wsp. Pattern visual evoked po-tentials in the early diagnosis of optic neuropathy in the course of Gra-ves’ ophthalmopathy. Endokrynol Pol 2006; 57: 122–126.

29. Rutecka-Debniak A, Lubiński W, Krzystolik Z. Wzrokowe potencjaływywołane w diagnostyce i monitorowaniu neuropatii nerwu wzroko-wego w przebiegu oftalmopatii tarczycowej. Klin Oczna 1999; 101: 361––365.

30. Janik J, Wasowska M, Zgliczyński S i wsp. Nadciśnienie oczne u chorychz wytrzeszczem naciekowo-obrzękowym w chorobie Gravesa i Basedo-wa. Klin Oczna 1990; 92: 46–47.

31. Junik R. Obrazowanie orbitopatii tarczycowej metodami medycyny nu-klearnej. Przegl Lek 2004; 61: 833–834.

32. Ziemiański A, Sowiński J, Sosnowski P. Wartość tomografii komputero-wej w rozpoznawaniu zmian ocznych w przebiegu choroby Gravesa Ba-sedowa. Pol Przegl Radiol 1983; 47: 349–354.

33. Myśliwiec J, Kretowski A, Stepień A i wsp. Serum levels of soluble TNFal-pha receptors (sTNFR1 and sTNFR2) during corticosteroid treatment inpatients with Graves’ ophthalmopathy. Immunol. Invest., 2004; 33:61–68.

34. Myśliwiec J, Waligórski D, Nikołajuk A i wsp. Soluble CD40 and its li-gand CD154 in patients with Graves’ ophthalmopathy during combinedtherapy with corticosteroids and teleradiotherapy. Adv Med Sci 2007; 52:104–108.

35. Winsz-Szczotka KB, Olczyk KZ, Koźma EM i wsp. Glikozaminoglikanysurowicy krwi osób z chorobą Gravesa i Basedowa. Wiad Lek 2006; 59:66–71.

36. Jastrzębska H, Gietka-Czernel M, Janik J i wsp. Kortykoterapia, radiote-rapia I leczenie chirurgiczne – trzy kolejne etapy standardowego lecze-nia 960 chorych z ciężką oftalmopatią Gravesa. Endokrynol Pol 2004; 3:244–262.

37. Kulig G, Kaźmierczyk-Puchalska A, Krzyzanowska-Swiniarska B i wsp.Effectiveness of treatment for thyroid orbitopathy in patients hospitali-zed at the Endocrinology Department of Pomeranian Medical Universi-ty. Przegl Lek 2004; 61: 852–854.

38. Pilarska K, Czekalski S, Syrenicz A i wsp. Indywidulany wybór metodyleczenia postępującej oftalmopatii obrzękowo-naciekowej w chorobieGravesa-Basedowa. Pol Tyg Lek 1993; 48: 609–611.

39. Zgliczyński S, Jastrzębska H, Górowski T i wsp. Wyniki 3-etapowego le-czenia: (I) kortykoterapia, (II) akcelerator liniowy i (III) dekompresja oczo-dołów, 206 chorych z wytrzeszczem złośliwym w chorobie Graves-Base-dowa. Endokrynol Pol 1992; 43: 274–286.

40. Jastrzębska H, Gietka-Czernel M, Zgliczyński S. Standardy leczenia ra-diojodem łagodnych chorób tarczycy. Endokrynol Pol 2003; 54: 187–194.

41. Król A, Krawczyk A, Nowak M i wsp. Ryzyka wystąpienia lub nasileniaorbitopatii u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa leczonych jodempromieniotwórczym – badanie prospektywne (doniesienie wstępne).Endokrynol Pol 2008; 59: 75.

42. Sowiński J, Stajgis P, Ziemiański A i wsp. Total thyreoidectomy in thetreatment of Basedow’s ophthalmopathy. Exp Clin Endocrinol 1991; 97:348–353.

43. Mikita A, Mariak Z, Myśliwiec J. Podaż metyloprednizolonu bezpośred-nio do mięśni zewnątrzgałkowych w zaburzeniach ruchomości gałekocznych spowodowanych oftalmopatią tarczycową. Doniesienie wstęp-ne. Endokrynol Pol 2005; 56: 168–173.

44. Kaźmierczyk-Puchalska A, Kulig G, Krzyżanowska-Świniarska B i wsp.Wpływ nadczynności tarczycy oraz glikokortykoterapii na metabolizmtkanki kostnej u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa i oftalmopatią.Endokrynol Pol 2005; 56: 259–264.

45. Kulig G, Kaźmierczyk-Puchalska A, Krzyżanowska-Świniarska B i wsp.Powikłania skojarzonego leczenia orbitopatii tarczycowej glikokortyko-steroidami i napromienianiem tkanek pozagałkowych. Przegl Lek 2004;61: 855–856.

330


SZK

OLE

NIE

POD

YPL

OM

OW

E

46. Lorenc R, Głuszko P, Karczmarewicz E i wsp. Zalecenia postepowaniadiagnostycznego i leczniczego w osteoporozie. Obniżenie częstości zła-mań poprzez efektywną profilaktykę i leczenie. Terapia, 2007; 9: 1–40.

47. Bahn R. The EUGOGO consensus statement on the management of Gra-ves’ orbitopathy: equally applicable to North American clinicians andpatients. Thyroid 2008; 18: 281–282.

48. Bradley EA, Gower EW, Bradley DJ i wsp. Orbital radiation for gravesophthalmopathy: a report by the American Academy of Ophthalmolo-gy. Ophthalmology 2008; 115: 398–409.

49. Golusiński W, Kordylewska M, Krzysztof M i wsp. Endoskopowe odbar-czenie oczodołów w przebiegu wytrzeszczu w chorobie Gravesa i Base-dowa. Otolaryngol Pol 2008; 62: 587–592.

50. Krzeski A, Górski NP, Kiljański J. Wewnątrznosowa endoskopowa de-kompresja oczodołu w chorobie Gravesa-Basedowa — doświadczeniawłasne. Otolaryngologia 2003; 2: 173–179.

51. Wanyura H, Kamiński A, Jastrzębska H i wsp. Severe Graves’ orbitopathy —analysis of therapeutic strategy in 23 patients. Czas Stomatol 2008; 61: 797–806.

52. Zapała J, Wyszyńska-Pawelec G, Staszak-Pappe E. Odbarczenie oczodo-łów w chorobie Gravesa-Basedowa – doniesienie wstępne. Klin Oczna2005; 107: 272–274.

53. Filipowicz E, Papée E, Mirkiewicz-Sieradzka B. Chirurgiczna korekcjazeza w oftalmopatii Grave-Basedowa. Doświadczenia własne. Przegl. Lek2000; 57: 313–317.

54. Bałdys-Waligórska A, Kuśnierz-Cabala B, Huszno B. Szczególny przypa-dek oftalmopatii naciekowej w przebiegu choroby Grave-Basedowa. En-dokrynol Pol 2006; 57: 536–540.

55. Huszno B, Trofimiuk M, Gołkowski F i wsp. Ocena wczesnego zastoso-wania leczenia immunosupresyjnego w zapobieganiu powikłaniom cho-roby Gravesa-Basedowa. Przegl Lek 2004; 61: 868–871.

56. Pilarska K, Kulig G. Lanreotyd w leczeniu orbitopatii tarczycowej. PrzeglLek 2004; 61: 845–847.

57. Komorowski J, Jankiewicz-Wika J, Siejka A i wsp. Monoclonal anti-TNFal-pha antibody (infliximab) in the treatment of patient with thyroid asso-ciated ophthalmopathy. Klin Oczna 2007; 109: 457–460.

58. Komorowski J, Jankiewicz-Wika J, Siejka A i wsp. Zastosowanie prze-ciwciał monoklonalnych przeciwcytokinowych i przeciwlimfocytar-nych w leczeniu orbitopatii tarczycowej. Pol Merkur Lekarski 2007;22: 571–574.

59. Bednarczuk T, Jastrzębska H. Ciężka orbitopatia tarczycowa. Med Dypl2008; zeszyt edukacyjny: 1–3.

13 Bednarczuk.p65

Documents

Transcript of 13 Bednarczuk.p65