110 M. Miklaszewska i wsp.

PRACE KAZUISTYCZNE

Rodzinny przypadek zespołu ustno-twarzowo-palcowego typu 1 (OFD 1)Familial case of oral-facial-digital syndrome type 1 (OFD 1)

1Klinika Nefrologii Dziecięcej UJ Collegium Medicum w Krakowie.Kierownik: Prof. dr hab. med. Jacek A. Pietrzyk

2Zakład Elektroradiologii UJ Collegium Medicum w Krakowie.Kierownik: Dr hab. med. Izabela Herman-Sucharska

3Zakład Genetyki Medycznej, Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. med. Jacek J. Pietrzyk

4Katedra i Klinika Neurologii Dziecięcej, UJ Collegium Medicum w KrakowieKierownik: Prof. dr hab. med. Marek Kaciński

5Klinika Pediatrii, Gastroenterologii i Żywienia, UJ Collegium Medicum w KrakowieKierownik: Prof. dr hab. med. Krzysztof Fyderek

6Wojewódzki Specjalistyczny Szpital Dziecięcy im. św. Ludwika Dyrektor: Dr med. Stanisław Stępniewski

Dodatkowe słowa kluczowe:zespół ustno–twarzowo–palcowy typu 1torbiele w nerkachtorbiele w trzustce

Additional key words:oral-facial-digital syndrome type 1renal cystspancreatic cysts

Adres do korespondencji:Klinika Nefrologii Dziecięcej UJ CMul. Wielicka 26530-663 Krakówe-mail: mmiklasz@wp.pl

Monika MiKLASZEWSKA1

Katarzyna ZAChWiEJA1

Izabela hErMAN-SUChArSKA2

Dorota DroŻDŻ1

Jolanta FiJAK-MoSKAL3

Aleksandra GErGoNt4

Kinga KoWALSKA-DUPLAGA5

Marta CiESZKoWSKA5

Bernadetta PACiA-MęDrEK6

Jacek A. PiEtrZyK1 Ciliopatie należą do fenotypowo oraz genetycznie heterogennych cho-rób, u podłoża których leżą różne pato-mechanizmy zaburzające funkcję rzę-sek. Zaburzenia te skutkują szerokim spektrum objawów klinicznych, do któ-rych zalicza się torbielowatość nerek, wątroby, trzustki, zaburzenia topografii narządów, degenerację siatkówki, ano-somię, strukturalne patologie mózgu i móżdżku, polidaktylię, rozstrzenie oskrzeli oraz niepłodność. W artykule przedstawiono rodzinny przypadek ze-społu ustno-twarzowo-palcowego typu 1 u 14-letniej dziewczynki podejrzewa-nej o torbielowatość nerek. Wnioski: Diagnostyka molekularna córek matek nosicielek mutacji genu OFD1 oraz matek chorych córek - wydaje się być w pełni uzasadniona. Nie każda wielo-torbielowatość nerek, która wygląda klinicznie jak autosomalna dominują-ca wielotorbielowatość nerek jest w rzeczywistości tą chorobą. Wgląd w patogenezę ciliopatii jest niezbędny dla właściwego zrozumienia wrodzo-nych, złożonych zespołów objawów klinicznych pozornie niezwiązanych ze sobą przypadków zwyrodnienia tor-bielowatego nerek, wątroby i trzustki. Ścisła, interdyscyplinarna współpraca jest niezbędna w zakresie sprawnego i rzetelnego postępowania diagno-styczno-terapeutycznego w chorobach z grupy ciliopatii.

Ciliopathies are phenotypically and genetically heterogeneous disorders that share ciliary dysfunction as a com-mon pathological mechanism. Ciliary dysfunction results in a broad range of malformations including renal, hepatic and pancreatic cysts, visceral abnormalities, retinal degeneration, anosmia, cerebellar or other brain anomalies, polydactyly, bronchiecta-sis and infertility. The paper presents a familial case of oral-facial-digital syndrome type 1 in 14 year old girl suspected to polycystic kidney dis-ease. Conlusions: Molecular testing in daughters of known OFD1 muta-tion carriers and mothers of affected daughters seems to be reasonable. Not each case of policystic kidney disease which looks like autosomal dominant policystic kiedney disease is actually the above disease. The insight into the pathogenesis of ciliopathies is man-datory for understanding these com-bined congenital anomaly syndromes of seemingly unrelated symptoms of hepatorenal and pancreatic fibro-cystic disease. Close interdisciplinary approach is mandatory in terms of efficient and reliable diagnostic and therapeutic interventions in patients presenting with ciliopathies.

WprowadzenieCiliopatie należą do fenotypowo oraz

genetycznie heterogennych zaburzeń, u podłoża których leżą różne patomecha-nizmy, które doprowadzają do dysfunkcji rzęsek pierwotnych (ang. primary cilia) lub ruchomych (ang. motile cilia), co skutkuje szerokim spektrum zaburzeń klinicznych w tym: torbielowatością nerek, wątroby, trzustki, zaburzeniami topografii narządów, degeneracją siatkówki, anosomią, struk-turalnymi patologiami mózgu i móżdżku, polidaktylią, rozstrzeniami oskrzeli oraz nie-płodnością. rzęski ruchome zlokalizowane są głównie na komórkach nabłonka, który wyściela układ oddechowy, komory mózgu oraz jajowody. Natomiast rzęski pierwotne występują na niemal każdym typie komórek, w tym na komórkach nabłonka kanalików nerkowych, przewodów żółciowych oraz na komórkach, które nie tworzą struktur nabłonkowych (np.: chondrocytach, neu-

ronach). określone zaburzenia kliniczne uzależnione są od funkcji, jaką fizjologicznie pełni uszkodzona rzęska [1,2]. W niniejszej pracy przedstawiono rzadki rodzinny przy-padek zespołu ustno–twarzowo-palcowego typu 1 (oral-facial-digital syndrome type 1; oFD1), związanego z patologią rzęski pierwotnej.

Podłoże genetyczneCzęstość występowania zespołu oFD1

w populacji szacowana jest 1: 50 000 do 250 000 [3,4]. Mutacja jest sprzężona do-minująco z chromosomem X, zatem niemal wszystkie przypadki zespołu występują u heterozygotycznych kobiet. około 25% kobiet z zespołem oFD1 ma matkę nosi-cielkę zmutowanego genu. U około 75% chorych ma miejsce spontaniczna mutacja i w tych przypadkach wywiad rodzinny jest negatywny [5,6]. Z uwagi, że wszystkie płody męskie, które dziedziczą mutację ulegają

111Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 2

poronieniu, ryzyko przeniesienia choroby na potomstwo w przypadkach występowania mutacji rodzinnych rozkłada się następują-co: istnieje 33% ryzyko urodzenia chorej dziewczynki, 33% szans na urodzenie zdrowej dziewczynki i 33% szans na uro-dzenie zdrowego chłopca [6]. W przypadku braku mutacji rodzinnej ryzyko urodzenia 2. dziecka z zespołem oFD1 wynosi poniżej 1%, niemniej jednak - teoretycznie - mogą mieć miejsce dwie sytuacje: 1) ponowna spontaniczna mutacja u 2. dziecka oraz 2) mozaicyzm germinalny u matki, który jest potencjalnie możliwy jakkolwiek nie opisano do chwili obecnej takiego przypadku [7]. W przypadku ciąży podwyższonego ryzyka i rozpoznanej prowadzącej do powstania choroby mutacji możliwa jest prenatalna diagnostyka genetyczna [6,8].

Gen oFD1 jest jedynym genem w loci Xp22.2 i koduje białko o nazwie oFD1, które zlokalizowane jest w centrosomie oraz ciałku podstawowym rzęski pierwotnej, co determinuje przynależność tej choroby do grupy ciliopatii [9,10,11]. Gen oFD1 charakteryzuje się wysoką penetracją oraz jednocześnie dużą zmiennością w zakresie swojej ekspresji [12]. Prawidłowe warianty alleli genu oFD1 składają się z 23 ekso-nów. Do chwili obecnej zidentyfikowano

ponad 120 różnych mutacji genu oFD1 [13,14,15,16,17,18]. Prawidłowy produkt genu - białko oFD1 występuje w 2 posta-ciach: oFD1-1 (Cxorf5-1) oraz oFD1-2 (Cxorf5-2). oFD1-1 jest białkiem zbudo-wanym z 1012 aminokwasów natomiast cząsteczka białka oFD1-2 składa się z 367 aminokwasów, przy czym obydwa białka mają wspólne 351 pierwszych aminokwa-sów. Białko oFD1 jest obecne we wszyst-kich dojrzałych tkankach organizmu, jednak, podczas wczesnego okresu rozwojowego ekspresja tego genu ma miejsce wyłącznie w grzebieniach gonadalnych a następnie w strukturach twarzoczaszki oraz ośrodkowym układzie nerwowym (oUN) [9,14]. rola tego białka jest nadal nieznana niemniej jednak opis modelu mysiego wskazuje, że białko oFD1 jest niezbędne do tworzenia się rzę-sek pierwotnych oraz jest odpowiedzialne za prawo-lewą lateralizację [14]. W celu potwierdzenia rozpoznania zespołu oFD1 stosuje się technikę sekwencjonowania genu, która umożliwia detekcję 80% mutacji, a następnie technikę analizy delecji/duplika-cji, która pozwala na detekcję 5% mutacji. Większość mutacji powoduje przedwczesną terminację syntezy białka, co przyczynia się do utraty jego funkcji [19].

Objawy kliniczne Do szerokiego spektrum objawów kli-

nicznych zespołu oFD1 zalicza się nastę-pujące zaburzenia [10,20,21,22,]:

1. Jama ustna: płatowaty, dwudzielny, trójdzielny język, hamartoma, tłuszczaki i torbiele języka (około 30% chorych), rozsz-czep podniebienia twardego lub miękkiego, podniebienie gotyckie (około 50% chorych), skrócenie wędzidełka języka (ankyloglos-sia), rozszczep zębodołowy, dodatkowe wędzidełka dziąsłowe, brak zębów (oligo-dontia), dodatkowe zęby (polidontia), dys-plazja szkliwa, wada zgryzu, upośledzenie mowy i żucia;

2. twarzoczaszka: szeroko rozstawione gałki oczne, telekantus (33% chorych), nie-dorozwój skrzydełek nosa, środkowy lub po-zorny rozszczep wargi górnej, małożuchwie, opadające ukośnie szpary powiekowe, upośledzenie lub utrata słuchu;

3. Palce: brachydaktylia, syndaktylia, klinodaktylia (V palca), pozostałe palce - zwłaszcza iii mogą wykazywać różnego stopnia odchylenie promieniowe lub łokcio-we, zdwojenie palucha, przed lub zaosiowa polidaktylia dłoni (2% chorych); badania ra-diologiczne dłoni często ujawniają delikatne siateczkowate przejaśnienia, które opisywa-ne są jako nieregularna mineralizacja kości

Rycina 1Miejscowe łysienie plackowate w okolicy czołowej, z tendencją do odrastania włosów oraz opadające ukośnie szpary powiekowe.Local frontal alopecia with hair regrowth tendency and downslanting palpebral fissures of the patient.

Rycina 2Brachydaktylia, klinodaktylia II, V palca dziewczynki.Brachydactyly and clinodactyly of the second and fifth finger of the patient.

Rycina 3Wada zgryzu, mikro i retrognatia, oligo- i polidoncja u dziewczynki.Malocclusion, micro and retrognatia, oligo- and polidontia of the patient.

Rycina 4Brachydaktylia, klinodaktylia II i V palca u matki dziewczynki.Brachydactyly and clinodactyly of second and fifth finger in the patient’s mother.

112 M. Miklaszewska i wsp.

z lub bez tworzeniem się drzazg w obrębie paliczków [23];

4. Skóra, włosy: suche, sztywne, łam-liwe włosy, łysienie plackowate (wzdłuż linii Blaschki [24]); keratynizujące torbiele, zlokalizowane na owłosionej skórze głowy, małżowinie usznej oraz na grzbietach rąk (występują w okresie niemowlęctwa a w wieku późniejszym ustępują pozostawiając zagłębione blizenki);

5. oUN: u około 65% chorych, torbiele wewnątrzmózgowe, agenezja ciała modze-lowatego, agenezja móżdżku (z lub bez zespołu Dandy-Walker), porencefalia schi-zencefaliczna, pachygyria, heterotopie istoty szarej, wodogłowie, tętniaki workowate, wymienione malformacje mogą współwystę-pować z drgawkami i ataksją [4,6,13];

6. rozwój intelektualny: u około 50%

chorych ma miejsce zazwyczaj łagodna nie-pełnosprawność intelektualna, zaburzenia częściowo zależą od obecności struktural-nych malformacji w obrębie oUN [20];

7. Nerki: zwyrodnienie wielotorbielowate nerek (polycystic kidney disease - PKD), dotyczy około 50% chorych;

8. Pozostałe narządy: torbiele w trzu-stce, jajnikach, wątrobie, niski wzrost, za-rośnięcie nozdrzy tylnych, pseudoartroza piszczeli [1,25].

Zespół oFD1 należy różnicować z inny-mi ciliopatiamii takimi jak: zespoły oFD2-9, zespołem Meckel-Gruber, zespołem dys-plazji nerkowo-wątrobowo-trzustkowej (zespołem ivemarka) oraz autosomalnie dominującą wielotorbielowatością nerek (autosomal dominant polycystic kidney disease - ADPKD) [26].

Opis przypadku klinicznego Do Poradni Nefrologicznej Uniwersy-

teckiego Szpitala Dziecięcego w Krakowie zgłosiła się 14-letnia dziewczynka ze wstęp-nym rozpoznaniem torbielowatości nerek. Dotychczasowy rozwój dziecka przebiegał pozornie prawidłowo, za wyjątkiem przeby-tych operacyjnych zabiegów plastycznych języka z powodu jego rozdwojenia oraz towarzyszących torbieli podjęzykowych. W badaniu fizykalnym stwierdzono liczne ce-chy dysmorfii oraz zaburzenia zachowania. Wszystkie stwierdzone badaniem objawy przedmiotowe i podmiotowe przedstawiono szczegółowo w tabeli i.

Dwa miesiące wcześniej dziewczynka była hospitalizowana z powodu nawraca-jących, kolkowych bólów brzucha z towa-

Rycina 5HRI jamy brzusznej: badanie po podaniu kontrastu 3D T1 sekwencja LAVA, faza tętnicza, płaszczyzna osiowa. Dwie zmiany torbielowate w proksymalnej części ogona trzustki. Zmiany torbielowate w lewej nerce. MRI of abdomen: postcontrast 3D T1 LAVA sequence, arterial phase, axial plane. Two cystic lesions in the proximal part of the pancreatic tale. Cystic lesions in the left kidney.

Rycina 6HRI OUN: liczne, poszerzone przestrzenie okołonaczyniowe o typowym obrazie zlokalizowane w istocie białej.MRI of CNS: Numerous dilated perivascular areas with typical picture, detected in the white matter.

Rycina 7HRI OUN: Ogniska o podwyższonym sygnale w obrazach MR T2-zależnych zloka-lizowane obustronnie podkorowo, głównie w płatach czołowych, odpowiadające najpewniej zmianom o charakterze demielinizacji pierwotnej lub wtórnej.MRI of CNS: The foci of the increased MRI T2-related signals, localized bilaterally in the subcortical region, mainly in the frontal cortex, reflecting primary or secondary demyelinisation.

Rycina 8HRI OUN: Nietypowa, nieregularna szczelina móżdżku przebiegającą pośrodkowo, na lewo od robaka.MRI of CNS: Atypical irregular fissure located medially detected in cerebellum, passing to the left from vermis.

113Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 2

rzyszącymi wymiotami. Wskaźniki stanu zapalnego, aktywność amylazy w surowicy oraz w moczu pozostawały w zakresach wartości referencyjnych. Diagnostykę po-szerzono wykonując USG, tK, hri jamy brzusznej oraz cholangiopankreatografię rezonansu magnetycznego. Wyniki hri ujawniły na granicy trzonu i ogona trzustki dwie torbiele prawdziwe o wymiarach 9 mm i 3 mm oraz liczne, drobne (1-2 mm) torbiele w nerkach (ryc. 5); poza tym - obraz narządów był prawidłowy. Ciśnienie tętnicze oraz wartość filtracji kłębuszkowej dziecka nie odbiegały od normy dla płci i wieku. Badanie neurologiczne nie wykazało istotnych odchyleń od stanu prawidłowego za wyjątkiem wady wymowy, bezpośred-niego charakteru zachowania ze skraca-niem dystansu oraz globalnego obniżenia napięcia mięśniowego. Wynik badania dna oka był prawidłowy, jakkolwiek stwierdzono obuoczną, niewielką krótkowzroczność. rozwój intelektualny dziewczynki zakwa-lifikowano jako poziom wysoki (iQ=125, wg skali inteligencji Wechslera dla dzieci, WiSC-r). rozwój funkcji poznawczych oce-niono jako harmonijny. Stwierdzono wysoki pułap pamięci słuchowej oraz względnie słabe wyniki w zakresie pamięci wzrokowej, trudności wzrokowo-przestrzenne oraz specyficzne cechy zachowania sugerujące dysfunkcję czołową. Badanie Mri oUN ujawniło w istocie białej liczne poszerzone przestrzenie okołonaczyniowe (ryc. 6) oraz zlokalizowane podkorowo obustronnie głów-nie w płatach czołowych nieliczne ogniska, wskazujące na demielinizację pierwotną lub wtórną (ryc. 7). Ponadto, w móżdżku uwidoczniono nietypową, nieregularną szczelinę przebiegającą pośrodkowo, na lewo od robaka (ryc. 8). Przepływ krwi w tętnicach mózgowych w badaniu ultrasono-grafii przezczaszkowej był granicach normy. Dziewczynka została skierowana do poradni genetycznej, gdzie potwierdzono wstępne rozpoznanie zespołu oFD1 oraz stwier-dzono u matki dziecka ten sam zespół o łagodniejszej manifestacji klinicznej. U matki stwierdzono taką samą nieprawidłowość w zakresie budowy palców dłoni, retrognatię, nieprawidłowe zawiązki zębowe oraz po wykonaniu badań dodatkowych - obecność 4 regularnych i zbliżonych wymiarowo (około 20-30 mm) torbieli w nerkach.

Aktualnie dziewczynka jest dobrym stanie ogólnym, nie zgłasza żadnych do-legliwości oraz pozostaje pod stałą opieką wielospecjalistyczną. Z uwagi na zaburze-nia zachowania dziewczynka przyjmuje selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny. Uczęszcza do publicznej szko-ły podstawowej, gdzie jest przeciętnym uczniem.

Dyskusjarzęski pierwotne są niezbędne do pra-

widłowego rozwoju i funkcjonowania prze-wodów żółciowych oraz cewek nerkowych - dlatego też, zwyrodnienie włóknisto–tor-bielowate nerek i wątroby jest częstym objawem różnych ciliopatii [2,25,27,28].

W niniejszej pracy przedstawiono rzad-ki przypadek rodzinnego zespołu oFD1 z towarzyszącymi torbielami trzustki. Wg piśmiennictwa objawy żołądkowo-jelitowe

w zespole oFD 1 są bardzo rzadko obser-wowane, opisywano jedynie pojedyncze przypadki torbieli trzustki i wątroby [14,29].

Pacjenci z zespołem oFD1 często nie są świadomi swojej choroby i nie są dia-gnozowani pod kątem obecności torbieli w wątrobie, trzustce lub w nerkach [30,31]. W raporcie sporządzonym przez Prattichizzo i wsp. wykazano, że tylko u 40 na 81 pacjen-tów (49%) wykonano obrazowanie nerek, z czego u 24/40 (60%) chorych stwierdzono PKD [30]. W opracowaniu thauvin-robinet i wsp. aż u 36% chorych (9/25) nie ocenia-no nerek [4]. odsetek chorych z oFD1, u których wykonuje się obrazowanie wątroby i trzustki jest jeszcze mniejszy. Jedynie u 44% chorych opisanych przez Saal i wsp. obra-zowano wątrobę i trzustkę [31]. W grupie opisanej przez Prattichizzo i wsp. u 4 cho-rych stwierdzono obecność torbieli trzustki, wątroby i/lub jajników, niemniej jednak nie podano liczby pacjentów, u których wykona-no obrazowanie tych narządów [30].

Chorzy z zespołem oFD 1 z łagodnie wyrażonymi objawami w zakresie twarzo-czaszki mogą nie zostać zdiagnozowani w okresie dzieciństwa i pojawiają się w oddziałach nefrologicznych już jako oso-by dorosłe z zaawansowanymi objawami torbielowatości nerek. Często u tych osób stawiane jest rozpoznanie ADPKD. Wg danych piśmiennictwa u 8/33 pacjentów (24%) rozpoznano oFD1 po stwierdzeniu PKD [10].

W różnicowaniu oFD1 dziedziczonego dominująco z chromosomem X od ADPKD mogą być pomocne następujące cechy: 1) w przypadku ADPKD torbiele rozwijają się z cewek, natomiast w oFD1 mogą rozwijać się zarówno z cewek jak i kłębuszków, niemniej jednak badania obrazowe nie zawsze są w stanie zróżnicować pomiędzy ww. torbielo-watościami nerek; 2) u pacjentów z oFD1

torbiele są mniejsze i bardziej jednorodne co do swojej wielkości a same nerki nie są znacznie powiększone i zniekształcone w porównaniu do obrazu torbieli i nerek spotykanych w ADPKD; 3) inny jest tryb dziedziczenia; 4) w przypadku ADPKD nie występują anomalie twarzy, palców, zębów i oUN.

Znane są rzadkie przypadki rozpozna-nia torbieli w nerkach u osób z oFD1 już w okresie życia płodowego, niemniej jednak rozpoznanie postawione na tym etapie roz-woju nie zawsze jest jednoznaczne. W 50% przypadków torbiele pojawiają się w okresie późnego dzieciństwa lub dopiero po osią-gnięciu dorosłości [20,30,32]. ryzyko wy-stąpienia przewlekłej choroby nerek (PChN) po ukończeniu 18. roku życia wynosi około 60%. Do schyłkowej niewydolności nerek (SNN) może dojść w okresie pomiędzy 11. a 70. rokiem życia, co powoduje że problem dotyczy zarówno nefrologów dziecięcych jak i dorosłych [31,33].

U pacjentów z oFD1 niezbędna jest ocena i monitorowanie ciśnienia tętniczego, parametrów czynnościowych nerek, badanie ogólne moczu oraz ocena ultrasonograficz-na nerek, wątroby i trzustki, głównie pod kątem obecności torbieli.

Gen oFD1 charakteryzuje się wysoką penetracją oraz jednocześnie dużą zmien-nością w zakresie swojej ekspresji [12]. Wy-daje się, że diagnostyka molekularna córek matek nosicielek nawet w przypadku braku ewidentnych cech fenotypowych choroby oraz matek chorych córek w celu określenia u nich ryzyka rozwinięcia się choroby nerek jest uzasadniona, co znalazło potwierdzenie w niniejszej pracy.

Wczesne rozpoznanie trzewnych ob-jawów zespołu oFD1 jest niezbędne do objęcia tych chorych wyprzedzającą opieką, która ma na celu uniknięcie powikłań ze

Tabela ICharakterystyka kliniczna pacjenta.The patient’s clinical presentation.

Lokalizacja zaburzenia Opis kliniczny oraz interwencje terapeutyczne

Budowa ciała wada postawy, asymetria barków, koślawość kolan

Jama ustna

rozszczep języka, torbiele podjęzykowe (aktualnie - stan po zabiegu chirurgicznym: duży, zniekształcony język); wysoko wysklepione podniebienie;

Leczenie: trzy zabiegi operacyjne: plastyka języka, górnej wargi oraz usunięcie torbieli podjęzykowych

Zaburzenia stomatologiczne

nieprawidłowe zawiązki zębowe, oligo- i polidoncja, zaburzenia w budowie szkliwa, wada zgryzu, mikro- i retrognatia (Ryc. 3);

Leczenie: stała opieka ortodontyczna, ekstrakcja dodatkowych zębów

Twarz deformacja wargi górnej, opadające ukośnie szpary powiekowe (Ryc. 1)

Czaszka miejscowe, plackowate łysienie czołowe z tendencją do odrastania włosów (Ryc. 1)

Jama brzuszna Torbiele w trzustce, torbiele w nerkach (Ryc. 5)

Kończyny górne, dłonie

brachydaktylia, klinodaktylia II, V palca (Ryc. 2), nadmierna ruchomość w stawach paliczków, obecność przeprostów w stawach śródręczno-paliczkowych, międzypa-

liczkowych oraz łokciowych

Dermatoglify wzory dermatoglificzne zbliżone do wzorów matki (zwiększona liczba wzorów wiro-wych na opuszkach palców, trójpromienie osiowe w położeniu dystalnym, nieprawi-

dłowe bruzdy zgięciowe na dłoni lewej (u matki: na prawej)

Ocena antropometryczna

wzrost +1,0 SD, stosunek masy ciała do wzrostu -14%, obwód głowy -0,9 SD w stosunku do wieku kalendarzowego

Ocena neuropsychologiczna

globalne obniżenie napięcia mięśniowego, IQ=125 WISC-R, słabe wyniki w zakresie w zakresie pamięci wzrokowej, trudności wzrokowo – przestrzenne oraz specyficzne

cechy zachowania sugerujące dysfunkcję czołową

114 M. Miklaszewska i wsp.

strony wątroby, trzustki i nerek oraz zapo-bieganie niepotrzebnym i inwazyjnym inter-wencjom diagnostyczno-terapeutycznym w przypadku późnych rozpoznań.

Wnioski1. Nie każdy przypadek torbielowato-

ści nerek rozpoznany u dorastających lub dorosłych pacjentów jest autosomalną do-minującą torbielowatością nerek (ADPKD). ich przewlekła choroba może mieć zupełnie inne podłoże i koniecznie należy poszerzyć zakres diagnostyki o badania obrazowe innych narządów oraz poszukiwać cech fenotypowych wskazujących na objawy dysmorfii.

2. Diagnostyka molekularna córek ma-tek nosicielek mutacji genu oFD1 (nawet w przypadku braku u córek ewidentnych cech fenotypowych choroby) oraz matek chorych córek (w celu określenia u nich ryzyka roz-winięcia się choroby nerek) wydaje się być w pełni uzasadniona.

3. Ścisła interdyscyplinarna współpraca nefrologa, genetyka, neurologa oraz gastro-loga jest konieczna do przeprowadzenia rzetelnej diagnostyki i dalszego leczenia chorych z ciliopatiamii.

Piśmiennictwo1. Fliegauf M, Benzing T, Omran H: When cilia go bad:

cilia defects and ciliopathies. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8: 880-893.

2. Gunay-Aygun M: Liver and kidney disease in ciliopa-thies. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2009; 151C: 296-306.

3. Scolari F, Valzorio B, Carli O, Vizzardi V, Grazioli L. et al: Oral-facial-digital syndrome type 1 coexisting with polycystic kidney disease. Contrib Nephrol. 1997; 122: 58-60.

4. Thauvin-Robinet C, Cossee M, Cormier-Daire V, Maldergem LV, Toutain A. et al: Clinical, molecular, and genotype-phenotype correlation studies from 25 cases of oral-facial-digital syndrome type 1: a French and Belgian collaborative study. J Med Genet. 2006; 43: 54-61.

5. Feather SA, Winyard PJ, Dodd S, Woolf AS: Oral-facial-digital syndrome type 1 is another dominant polycystic kidney disease: clinical, radiological and histopathologicalfeatures of a new kindred. Nephrol Dial Transplant. 1997; 12: 1354–1361.

6. Macca M, Franco B: The molecular basis of oral-facial-digital syndrome, type 1. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2009; 151C: 318-325.

7. Scolari F, Valzorio B, Carli O, Vizzardi V, Costantino E. et al: Oral-facial-digital syndrome type I: an unusu-al cause of hereditary cystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 1997; 12: 1247-1250.

8. Shipp TD, Chu GC, Benacerraf B: Prenatal diagnosis of oral-facial-digital syndrome, type J Ultrasound Med. 2000; 19: 491-494.

9. de Conciliis L, Marchitiello A, Wapenaar MC, Borsani G, Giglio S. et al: Characterization of Cxorf5 (71-7A), a novel human cDNA mapping to Xp22 and encoding a protein containing coiled-coil alpha-helical domains. Genomics 1998; 51:243–250.

10. Shilpa C-J, Piwnica-Worms K, Bryant J, Bryant J, Bernardini I. et al: Fibrocystic Disease of liver and pancreas; under-recognized features of the X-linked Ciliopathy Oral-Facial-Digital Syndrome Type 1 (OFD1). Am J Med Genet A. 2010; 152A: 2640-2645.

11. Singla V, Romaguera-Ros M, Garcia-Verdugo JM, Reiter JF: OFD1, a human disease gene, regulates the length and distal structure of centrioles. Dev Cell. 2010; 18: 410-424.

12. McLaughlin K, Neilly JB, Fox JG, Boulton-Jones JM: The hypertensive young lady with renal cysts--it is not always polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15: 1245-1247.

13. Bisschoff IJ, Zeschnigk C, Horn D, Wellek B, Rieß A. et al: Novel mutations including deletions of the entire OFD1 gene in 30 families with type 1 orofa-ciodigital syndrome: a study of the extensive clinical variability. Hum Mutat. 2013; 34: 237–247.

14. Ferrante MI, Giorgio G, Feather SA, Bulfone A, Wright V. et al: Identification of the gene for oral-facial- digital type I syndrome. Am J Hum Genet. 2001; 68: 569-576.

15. Morisawa T, Yagi M, Surono A, Yokoyama N, Ohmori M. et al: Novel double-deletion mutations of the Ofd1 gene creating multiple novel transcripts. Hum Genet. 2004; 115: 97-103.

16. Rakkolainen A, Ala-Mello S, Kristo P, Orpana A, Jarvela I. et al: Four novel mutations in the OFD1 (Cxorf5)gene in Finnish patients with oral-facial-digital syndrome 1. J Med Genet. 2002; 39: 292–296.

17. Romio L, Wright V, Price K, Winyard PJ, Donnai D. et al: OFD1, the gene mutated in oral-facial-digital syndrome type 1, is expressed in the metanephros and in human embryonic renal mesenchymal cells. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 680-689.

18. Stoll C, Sauvage P: Long-term follow-up of a girl with oro-facio-digital syndrome type I due to a mutation in the OFD 1 gene. Ann Genet. 2002; 45: 59-62.

19. Thauvin-Robinet C, Franco B, Saugier-Veber P, Aral B, Gigot N. et al: Genomic deletions of OFD1

account for 23% of oral-facial-digital type 1 syndrome after negative DNA sequencing. Hum Mutat. 2009; 30: E320-E329.

20. Pagon RA, Adam MP, Bird TD, Dolan CR, Fong CT. et al: Gene Reviews™. NCBI Bookshelf ID: NBK 1188. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993-2013.

21. Papillon L, Psaume J: Hereditary abnormality of the buccal mucosa: abnormal bands and frenula. Rev Stomat. 1954; 55: 209-227.

22. al-Qattan MM: Cone-shaped epiphyses in the toes and trifurcation of the soft palate in oral-facial-digital syndrome type-I. Br J Plast Surg. 1998; 51: 476-479.

23. al-Qattan MM, Hassanain JM: Classification of limb anomalies in oral-facial-digital syndromes. Br J Hand Surg. 1997; 22: 250-252.

24. Boente M, Primc N, Veliche H, Rosales S, Carre-ro-Valenzuela R. et al: A mosaic pattern of alopecia in the oral-facial- digital syndrome type I (Papillon-Léage and psaume syndrome). Pediatr Dermatol. 1999; 16: 367–370.

25. Gunay-Aygun M, Heller T, Gahl WA: Gene Reviews at Gene Tests: Medical Genetics Information Reso-urce (database online) Copyright. Seattle: University of Washington; 1997-2008.

26. Gorlin RJ, Psaume J: Orodigitofacial dysostosis - a new syndrome. A study of 22 cases. J Pediatr. 1962; 61: 520-530.

27. Masyuk T, Masyuk A, LaRusso N: Cholangioci-liopathies: genetics, molecular mechanisms and potential therapies. Curr Opin Gastroenterol. 2009; 25: 265-271.

28. Yoder BK: Role of primary cilia in the pathogenesis of polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 1381-1388.

29. Termote B, Verswijvel G, Palmers Y: Oral-facial-digital syndrome type I: imaging findings in an 11-year-old girl. J Belge Radiol. (JBR–BTR) 2007; 90: 47-50.

30. Prattichizzo C, Macca M, Novelli V, Giorgio G, Barra A et al: Mutational spectrum of the oral-facial-digital type I syndrome: a study on a large collection of patients. Hum Mutat. 2008; 29: 1237-1246.

31. Saal S, Faivre L, Aral B: Renal insufficiency, a frequent complication with age in oral- facial-digital syndrome type I. Clin Genet. 2009; 77: 258-262.

32. Nishimura G, Kuwashima S, Kohno T, Teramoto C, Watanabe H. et al: Fetal polycystic kidney disease in oro-facio-digital syndrome type I. Pediatr Radiol. 1999; 29: 506-508.

33. Coll E, Torra R, Pascual J, Botey A, Ara J. et al: Sporadic orofaciodigital syndrome type I presenting as end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 1997; 12: 1040- 1042.