Nefrologia i Dializoterapia Polska • 2019 • 23 • Numer 2 55

Adres do korespondencji:Prof. n. med. Michał NowickiKlinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Centralny Szpital Kliniczny 92-213 Łódź, ul. Pomorska 251 fax: +48 42 201 44 00, tel. +48 42 201 44 01e-mail: nefro@wp.pl

Otrzymano: 07.04.2019Zaakceptowano: 24.04.2019

wytyczne

Michał NOwicki1

Alicja Dębska-Ślizień2

Magdalena Durlik3

Tomasz Hołub1

Henryk karkoszka4

Tomasz stoMpór5

Maria szczepańska6

Aleksandra Żurowska7

1klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek, Uniwersytet Medyczny w łodzi kierownik:prof. dr hab. med. Michał Nowicki2katedra i klinika Nefrologii, Transplantologii i chorób wewnętrznych Gdańskiego Uniwersytetu Medycznegokierownik:prof. dr hab. med. alicja Dębska-Ślizień3klinika Medycyny Transplantacyjnej, Nefrologii i chorób wewnętrznych instytutu Transplantologii warszawskiego Uniwersytetu Medycznegokierownik:prof. dr hab. med. Magdalena Durlik4katedra i klinika Nefrologii, Transplantologii i chorób wewnętrznych Śląskiego uniwersytetu Medycznego w katowicachkierownik:prof. dr hab. med. andrzej więcek5kinika Nefrologii, Hipertensjologii i chorób wewnętrznych uniwersytetu warmińsko-Mazurskiego w Olsztyniekierownik:prof. dr hab. med. tomasz stompór6katedra i klinika pediatrii, wydział lekarski z oddziałem lekarsko-Dentystycznym w zabrzu, Śląski uniwersytet Medyczny w katowicachkierownik:prof. dr hab. med. Maria szczepańska 7katedra i klinika pediatrii, Nefrologii i Nadciśnienia Gdańskiego uniwersytetu Medycznego.kierownik:prof. dr hab. med. aleksandra Żurowska

Słowa kluczowe:• atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy • mikroangiopatie zakrzepowe• niedokrwistość hemolityczna• trombocytopenia• ekulizumab• afereza lecznicza

Key words:• atypical hemolytic-uremic syndrome• thrombotic microangiopathies• hemolytic anemia• thrombocytopenia• eculizumab• therapeutic apheresis

Postępowanie w atypowym zespole hemolityczno-mocznicowym – stanowisko Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego

Zalecenia Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego ds. atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS) objęły komplekso-we przedstawienie diagnostyki różnicowej różnych typów mikroangiopatii za-krzepowych. Opisano też szczegółową klasyfikację tej patologii na podstawie cech patofizjologicznych, omówiono praktyczne zasady diagnozowania aHUS na podstawie badań laboratoryjnych i cech histopatologicznych w bioptacie zajętego narządu. Omówiono problematykę nawrotu aHUS w przeszczepionej nerce i postępowanie zarówno w sytuacji nawrotu choroby i postaci powstałej de novo. Przedstawiono aktualne zasady leczenia aHUS w Polsce w tym z za-stosowaniem terapii osoczem, plazmaferezy i stosowanie ekulizumabu w ra-mach programu lekowego Narodowego Funduszu Zdrowia wdrożonego w 2018 roku. Opisano także specyfikę postępowania w aHUS u dzieci. Zalecenia mają na celu poprawę wykrywalności, diagnostyki i leczenia aHUS w Polsce.

(NEFROL. DIAL. POL. 2019, 23, 55-68)

The management of atypical hemolytic-uremic syndrome – the Statement of the Working Group of the Polish Society of Nephrology

The Statement of the Working Group on the Atypical Hemolytic-Uremic Syn-drome (aHUS) of the Polish Society of Nephrology has been developed to com-prehensively elaborate the differential diagnostics of different forms of throm-botic microangiopathies. The statement also covers the detailed classification of aHUS based on its pathophysiology and provides practical clues to the la-boratory and histopathological diagnostics of the syndrome. It also addresses the specificity of the recurrence of aHUS in the transplanted kidney and the management of both the recurrent and de novo disease. current management strategies of aHUS including the role of plasma infusions, therapeutic aphe-resis and the targeted therapy with eculizumab as part of the drug program introduced by the National Health Fund in Poland in 2018 are also reviewed. The separate part of the statement has been devoted to the specificity of aHUS in children. The statement aims at the improvement in the detection rate, dia-gnostics and management of aHUS in Poland.

(NEPROL. DIAL. POL. 2019, 23, 55-68)

Mikroangiopatie zakrzepowe – kla-syfikacja, patogeneza, obraz kliniczny

Mikroangiopatia zakrzepowa (thrombo-tic microangiopathy, [TMA]) jest terminem histopatologicznym opisującym zróżnico-waną grupę chorób, które ujawniają się zmianami hematologicznymi w postaci niedokrwistości hemolitycznej, małopłyt-kowości oraz uszkodzeniem narządowym o charakterze zmian zakrzepowych w róż-nych narządach. TMA występuje w dużej grupie chorób i może mieć różne podłoże patofizjologiczne.

Obecna patofizjologiczna klasyfikacja TMAs dzieli je na: • pierwotne (wrodzone i nabyte) • wtórne • związane z zakażeniem

Pierwotne wrodzone TMAs spowodo-wane są zasadniczo mutacjami w genach kodujących białka układu dopełniacza i ADAMTS13, a pierwotne nabyte obec-

nością autoprzeciwciał przeciw czynni-kowi H (complement factor H, CFH) lub autoprzeciwciał przeciw ADAMTS13. Przyczyną pierwotnych TMAs może być również mutacja w genach dla kobalami-ny C (gen MMACHC) oraz w genie ko-dującym kinazę diacylglycerolu ε (gen DGKE).

Wtórne postaci TMAs rozwijają się w wyniku wielu schorzeń w tym np. ciężkie-go nadciśnienia tętniczego, nowotworów, chorób autoimmunologicznych, kłębusz-kowych zapaleń nerek, mogą wystąpić po transplantacji szpiku i po transplantacji narządów unaczynionych, mogą być skut-kiem działania niektórych leków, a także mogą wystąpić w ciąży.

Związane z zakażeniem TMA to np. STEC-HUS (shiga toxin–producing Esche-richia coli-HUS), pneumoccocal HUS, HIV associated HUS, TMA w przebiegu innych zakażeń (np. grypa AH1N1) (Tab. I).

autorzy deklarują konflikt interesówt. stompór – alexion pharma – honoraria za wykłady, udział w kongresie, M. szczepańska – alexion pharma – honoraria za wykłady, udział w kongresie, a. Żurowska – alexion pharma – honoraria za wykłady, udział w kongresie, M. Nowicki – alexion pharma – honoraria za wykłady, udział w kongresie, badania kliniczne, omeros corp. – honoraria za konsultacje, badania kliniczne. pozostali autorzy nie deklarują konfliktu interesów.

56

Tabela IEpidemiologia i patogeneza TMAs [27]. Epidemiology and pathogenesis of TMAs.

TMA Epidemiologia Patogeneza

Związane z dopełniaczemComplement mediated

aHUS

0,42/mln/rok (UK)Wrodzony: niekompletna penetracja mutacji, może pojawić się w każdym wieku, potrzebny dodatkowy

czynnik spustowyNabyty: anty-FH Ab aHUS - częstszy u dzieci

Zaburzenia układu dopełniacza:Wrodzone: heterozygotyczna mutacja w CFH, CFI, CD46, C3 i CFB

Nabyte: anty-FH Ab

TTP związany z niedoborem ADAMTS13

ADAMTS13 deficiency mediated TMA

0,37/mln/rok (US) (dorośli 2,9/mln/rok, dzieci 0,1/mln/rok)K>M

Dorośli>dzieci

Niedobór ADAMTS13:Wrodzony: recesywna (homo lub z komponentą heterozygotycznej) mutacja

ADAMTS13Nabyty: spowodowany autoprzeciwciałami

Niedobór kobalaminy C (cb1C)Cobalamin C deficiency

1:37,000-1:100,000 urodzinMoże się objawić u dzieci lub u dorosłych

Śmiertelność duża w przypadku nieleczenia lub gdy zajęte serce i płuca.

Terapia hydroksykobalaminą i betainą bardzo skuteczna

Zaburzenie metabolizmu cb1C spowodowane recesywną (homo lub z komponentą heterozygotycznej) mutacją w genie MMACHC

Stwierdzane wysokie stężenie homocysteiny i niskie stężenie metioniny w osoczu oraz podwyższone kwasu metylomalonowego w osoczu i w moczu

STEC-HUS

Patogen - głównie E. coli 0157,7,1/mln/rok (UK), Ameryka Łacińska 10-17/100,000

dzieci/rokZapadalność największa <5 rż, około 15% dzieci

z infekcją rozwija HUSInne patogeny: E. coli 0104, Shigella dysenteriae

Biegunka może nie wystąpić u 5% chorych70% pełne wyzdrowienie, śmiertelność 1-4%,

ESRD 3%, CKD 9-18%Najczęstsza forma TMA u dzieci

Infekcja jelitowa E. coli produkującym shigatoksynę (Stx)Stx wiąże się z Gb3, który jest obecny w nerkach, dochodzi do uszkodzenia

śródbłonkówObserwowana jest aktywacja dopełniacza, ale rola niezdefiniowana

Jeśli dochodzi do ESRD wskazana ocena genetyczna

HUS związany z infekcją pneumokokową

Pneumococcal HUS

Rzadka choroba, 10 letnia skumulowana zapadalność 1,2/100,000 dzieci

Związana z zapaleniem płuc, ropnym zapaleniem opłucnej

Rokowanie złe

Neuramidaza odszczepia reszty kwasu sialowego z glikoprotein RBCs, PLTs i komórek śródbłonków i powoduje ekspozycję antygenu Thomsen–

Friedenreich (T antygen), do którego wiążą się krążące w surowicy IgM co powoduje uszkodzenie i TMA

Kwas sialowy prawdopodobnie zmniejsza wiązanie CFH i powoduje zaburzenie układu dopełniacza w śródbłonkach

Związany z HIVHIV associated TMA

Przed erą HAART 1,5-7%Era HAART 0,3%

Patomechanizm nieznany, uszkodzenie śródbłonka wydaje się być pierwotne

Związana z ciążą TMAPregnancy associated

Rozpoznanie różnicowe uwzględnia w kolejności występowania comple-ment mediated aHUS, TTP, HELLP

Complement mediated aHUS: ciąża uaktywnia defekt układu dopełniacza u około 20% kobiet z aHUS

TTP: u 10-36% kobiet z TTP ciąża ujawnia predyspozycję, zwykle w 2 i 3 trymestrze

HELLP występuje w 0,5-0,9% wszystkich ciąż, komplikuje 5-10% przypadków ciężkiego stanu

przedrzucawkowego

Mutacje w genach dopełniacza występują u ok. 86% chorych

vWf wzrasta w normalnej ciąży i konsumuje ADAMTS13 u kobiet z predyspozycją genetyczną, jego aktywność może spaść wystarczająco

nisko aby spowodować TTP

Patomechanizm nieznany, uszkodzenie śródbłonków przez substancje wydzielane przez trofoblast,

Obserwowana jest aktywacja dopełniacza w stanie przedrzucawkowym i w HELLP, ale nie ustalono czy bierze on udział w patogenezie tych schorzeń

TMA spowodowane lekamiDrug-mediated TMA

Prawdziwa zapadalność nieznana1:1000/chorych/rok

wysokie dawki INF-β; 2-10% chorych leczonych mitomycyną; 1-4,7% leczonych takrolimusem

Podłoże immunologiczne: przeciwciała indukowane stosowanym lekiem (np. chinina)

Podłoże toksyczne: mechanizmy różnorodne w zależności od leku i dawkiTMA związany z tiklopidyną – nabyty niedobór ADAMTS 13 związany

z powstawaniem autoprzeciwciał

De novo TMA po transplantacji narządu unaczynionego

Po transplantacji nerki: 0,8% (dane USRDS);wątroby 4%, płuc 2,3%

Patogeneza wieloczynnikowa: uszkodzenie reperfuzyjne, odrzucanie zależne od przeciwciał, infekcja CMV, CNIs

Mutacje genów układu dopełniacza zidentyfikowano w 29% przypadków

TMA po transplantacji szpiku Wielonarządowe TMA komplikuje 10-40% transplantacji szpiku; śmiertelność 21-75%

Patogeneza wieloczynnikowa: CNIs, GVHD, HLA mismatch, chemioterapia, napromienianie, infekcje, w rzadkich przypadkach zidentyfikowano mutacje

genów dopełniacza i przeciwciała przeciw CFH

TMA związane z ciężkim nadciśnieniem tętniczym

Hypertension associated TMA

Zapadalność raportowana różnorodnie, nawet 27-44% przypadków ciężkiego nadciśnienia

Patomechanizm uszkodzenia śródbłonków nieznany, zazwyczaj w TMA związanych z nadciśnieniem funkcja nerek i anemia hemolityczna ustępują

w wyniku leczenia nadciśnieniaDoniesienia o mutacjach w genach układu dopełniacza u chorych z pierwotnie

rozpoznanym TMA wiązanym z nadciśnieniem i progresją do ESRD

TMA związane z nowotworamiMalignancy associated TMA Zapadalność nieznana, rokowanie bardzo złe

Patogeneza wieloczynnikowa, trudno zróżnicować czy przyczyną jest chemioterapia czy nowotwór. W rozsianych nowotworach może dojść do uszkadzania RBCs w czasie kontaktu z mikrokrążeniem w tkankach guza

TMA związane z kłębuszkowymi zapaleniami nerek

TMA może wystąpić w przebiegu: nefropatii IgA, zapaleniu naczyń ANCA, nefropatii błoniastej, FSGS

MPGN/C3G

Mechanizm patogenetyczny niejasnyZmianom w biopsji nerki mogą nie towarzyszyć żadne inne kliniczne

i laboratoryjne objawy.Wrodzony i nabyty defekt układu dopełniacza

TMA w chorobach autoimmunologicznych

SLE (systemic lupus erythematosus): jednoczesne występowanie TMA w 8-15% biopsji nerki

CAPS (catastrophic antyphospholipid syndrome): TMA stwierdzano w 14% biopsji nerki

SRC (scleroderma renal crisis) - TMA u 45-50%

Mechanizm patogenetyczny niejasny

Pewne dowody na aktywację układu dopełniacza w SLE i CAPS

M. Nowicki i wsp.

Nefrologia i Dializoterapia Polska • 2019 • 23 • Numer 2 57

TMA jest składową wielu chorób, dla-tego diagnostyka różnicowa TMAs wyma-ga wnikliwości i jest trudna. Powiązania pomiędzy układem dopełniacza i szlakami układu krzepnięcia oraz mutacje trombo-moduliny utrudniają rozpoznanie etiologii choroby i interpretację badań genetycz-nych. W wielu wtórnych i związanych z in-fekcją TMAs dochodzi do aktywacji układu dopełniacza.

Historycznie określenie aHUS (atypical hemolytic uremic syndrome) było stoso-wane do atypowego zespołu hemolitycz-no-mocznicowego mediowanego przez układ dopełniacza (complement-mediated aHUS) i do wszystkich innych TMAs, które nie były zakrzepową plamicą małopłytko-wą (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) lub STEC-HUS.

Dla odróżnienia przypadków zdefi-niowanych podłożem genetycznym dla przejrzystości można używać określenia - complement-mediated aHUS, podczas gdy dla przypadków gdy przyczyna jest nie do końca określona - aHUS. Jednak odróżnienie pomiędzy chorymi posia-dającymi zaburzenia genetyczne a tymi z aHUS bywa trudne z wielu powodów. U wielu chorych z aHUS odpowiadają-cych na leczenie blokujące układ do-pełniacza nie zidentyfikowano znanych mutacji. Ponadto u wielu chorych ze stwierdzanymi mutacjami choroba może nie wystąpić bez czynnika wyzwalające-go, a podatność na te czynniki jest nie-jednorodna nawet w obrębie tej samej mutacji, dlatego trudno określić znacze-nie patogenetyczne różnych wariantów genetycznych.

Cechy kliniczne i laboratoryjne TMAKliniczna prezentacja TMA jest wy-

nikiem hemolizy oraz niedokrwiennego uszkodzenia narządów i zależy od podłoża choroby. Ostre uszkodzenie nerek (acute kidney injury, AKI) jest częstą manifesta-cją TMA. Pozanerkowe objawy są częste w complement-mediated aHUS i STEC--HUS.

Objawy laboratoryjne stanowią: • małopłytkowość (spowodowana agre-

gacją i zużyciem trombocytów; PLT< 150^109/l lub obniżenie liczby płytek krwi >25% wartości wyjściowej)

• anemia hemolityczna MAHA (mikro-angiopatyczna anemia hemolitycz-na)

• fragmentacja RBC i obecność schisto-cytów, charakterystyczne dla hemolizy wewnątrznaczyniowej

• wzrost aktywności LDH proporcjonalny do uszkodzenia tkanek (liza komórek, niedokrwienie tkanek)

• zmniejszone lub nieoznaczalne stęże-nie haptoglobiny

• zwiększone stężenie bilirubiny (prze-waga pośredniej)

• ujemny bezpośredni test antyglobuli-nowy (Coombs) za wyjątkiem pneumo-coccal HUS, TMA w przebiegu chorób autoimmunologicznych i po przetocze-niach krwi

• AKI (zwiększone stężenie kreatyniny, białkomocz, krwinkomocz)

Pozanerkowe manifestacje TMAs [1]• objawy neurologiczne (zaburzenia

świadomości, drgawki, podwójne wi-dzenie, śpiączka, zawroty głowy, ence-falopatia, niedowłady i porażenia poło-wicze)

• zapalenie trzustki• objawy ze strony serca (zawał mięśnia

sercowego, kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność ser-ca)

• zaburzenia żołądkowo jelitowe (bie-gunka, wymioty, ból brzucha, krwawie-nia z przewodu pokarmowego, perfora-cja)

• zwężenie tętnic pozamózgowych• martwica palców, martwica skóry• zajęcie narządu wzroku• zapalenie wątroby• zmiany płucne (nadciśnienie płucne,

krwawienia płucne, obrzęk płuc)• uszkodzenie mięśni szkieletowych

(rabdomioliza) U kilku procent chorych dochodzi do

rozwoju niewydolności wielonarządowej.

Patofizjologiczny podział TMAsPierwotne TMAsaHUS związany z nieprawidłowo-

ściami w zakresie układu dopełniacza (complement mediated aHUS), postaci wrodzone i nabyte

Postać aHUS związana z zaburzenia-mi układu dopełniacza jest konsekwen-cją dysregulacji układu dopełniacza. Układ dopełniacza to składnik odpowie-dzi wrodzonej i modulator nabytej, który fizjologicznie chroni gospodarza przed infekcjami (szczególnie spowodowanymi bakteriami otoczkowymi). Ponadto uła-twia usuwanie potencjalnie szkodliwych kompleksów immunologicznych i uszko-dzonych komórek gospodarza. Dopeł-niacz aktywowany jest na 3 szlakach: kla-sycznym, lektynowym i alternatywnym. Szlak alternatywny jest dodatnio wzmac-niającą się pętlą i jeśli jest niekontrolo-wany to dochodzi do aktywacji końcowe-go szlaku dopełniacza z generowaniem cząsteczek efektorowych, anafilatoksyny C5a i kompleksu MAC (C5b-9) (mem-brane activation complex) i lizy komórek śródbłonka naczyniowego. W celu ochro-ny gospodarza przed uszkodzeniem dro-ga alternatywna jest wyhamowywana poprzez tzw. RCA (regulators of comple-ment activation): np. CFH, CFI, CD46 (MCP – membrane cofactor protein), CD55 (DAF – decay-accelerating factor).

Mutacje składowych układu dopełnia-cza tj. czynnika H, I, B, C3, MCP lub p-ciała anty H lub anty I są jedną z głównych przy-czyn pierwotnego aHUS. Penetracja cechy genetycznej (defektu dopełniacza) wynosi około 50% [2]. U około 30-50% chorych z aHUS nie stwierdza się znanych mutacji genetycznych [1].

Wrodzony aHUS związany z zabu-rzeniami układu dopełniacza

Już w 1998 udowodniono, że mutacje genu CFH są związane z aHUS. Od tego czasu znaleziono wiele innych mutacji w genach kodujących komponenty szlaku

alternatywnego dopełniacza. Te mutacje same w sobie mogą nie spowodować cho-roby, ale predysponują do niej. Dodatko-we czynniki ryzyka są istotne dla rozwoju choroby. Około 3% chorych ma więcej niż jedną mutację co zwiększa ryzyko wy-stąpienia choroby. Ponadto szczególne kombinacje polimorfizmu pojedynczych nukleotydów np. w CFH i CD46 modyfiku-ją ryzyko wystąpienia choroby. Nie wiado-mo dlaczego niektóre osoby nie rozwijają choroby do późnych lat życia. Najbardziej przekonywującym wytłumaczeniem jest potrzeba dodatkowego tzw. środowisko-wego czynnika spustowego (np. ciąża, in-fekcja, przeszczepienie nerki) do zdema-skowania ukrytego defektu dopełniacza. Należy zaznaczyć, że aktywacja komple-mentu ma miejsce w prawidłowej ciąży (w łożysku na granicy tkanek matki i pło-du) i jest również prawidłową reakcją na infekcję. W przypadku mutacji w genach kodujących RCA, u takiego chorego może dojść do niekontrolowanej, wyzwolonej ciążą lub infekcją aktywacji szlaku alter-natywnego i pojawienia się aHUS zwią-zanego z defektem dopełniacza. Zaka-żenia wirusowe: grypa AH1N1, wirusowe zapalenie wątroby typu A i C, zakażenie wirusem HIV, Coxsackie B, Espstein-Barr, Dengue, HHV 6, parwowirusem B19 rów-nież mogą wyzwolić niekontrolowaną ak-tywację układu dopełniacza u chorego z nieujawnioną dotąd mutacją. Rokowa-nie u pacjentów po przeszczepieniu nerki zależy głównie od rodzaju mutacji i jest najgorsze w przypadku mutacji CFH, CFB i C3 i do ery ekulizumabu było złe (ryzy-ko nawrotu 68% i przeżycie przeszczepu 51%). Przed erą ekulizumabu większość chorych była traktowana jako niekwalifiko-walna do transplantacji.

Historycznie rokowanie aHUS spo-wodowanym zaburzeniami dopełniacza przy pierwszej prezentacji choroby było bardzo złe.

Badania genetyczne wykrywają mu-tacje u 40-60% chorych z klinicznym podejrzeniem aHUS uwarunkowanego defektem dopełniacza. Ich interpretacja jest niełatwa i wymaga czasami specjali-stycznej konsultacji genetyka klinicznego lub ośrodka specjalizującego się w tej ultrarzadkiej chorobie. Negatywny wynik badania genetycznego nie wyklucza roz-poznania aHUS związanego z dysfunkcją układu dopełniacza.

Główne mutacje genów układu do-pełniacza związane z aHUS wymieniono w tabeli I.

Nabyty aHUS związany z zaburze-niami układu dopełniacza

aHUS związany z obecnością auto-przeciwciał przeciw CFH został po raz pierwszy opisany w 2005 roku. Obserwuje się ścisły związek pomiędzy obecnością autoprzeciwciał przeciw CFH a homozy-gotyczną delecją CFHR3 i CFHR1, które kodują białka FHR3 i FHR1. Tym niemniej mechanizm zaburzenia nie jest zrozumia-ły, delecja CFHR3/1 jest częstym poli-morfizmem i nie jest obecna u wszystkich chorych, którzy rozwijają autoprzeciwciała

58

przeciw CFH. aHUS związany z obecno-ścią autoprzeciwciał przeciw CFH najczę-ściej objawia się w dzieciństwie, i często poprzedzony jest objawami ze strony prze-wodu pokarmowego.

Częstość występowania aHUS różni się w zależności od źródła i wynosi: 2 przy-padki/milion osób/rok wśród osób doro-słych i 3,3 przypadki/milion osób/rok wśród dzieci [3], 0,23 - 0,43 przypadki/milion [4], 0,5 przypadki/milion [5].

Pierwotna zakrzepowa plamica ma-łopłytkowa

TTP (thrombotic thrombocytope-nic purpura) jest wynikiem niedoboru ADAMTS13. Pierwotna TTP może być wrodzona i nabyta.

Wrodzona plamica małopłytkowaJest wynikiem recesywnej muta-

cji w genie ADAMTS13. Aktywność ADAMTS13 wynosi poniżej 10%, a prze-ciwciała są ujemne. Badanie genetyczne ujawnia mutacje ADAMTS13.

Nabyta plamica małopłytkowaW nabytej plamicy aktywność

ADAMTS13 jest hamowana przez au-toprzeciwciała. Aktywność ADAMTS13 wynosi poniżej 10%, a przeciwciała są dodatnie.

ADAMTS13 jest enzymem, który rozsz-czepia czynnik vWf. Niedobór ADAMTS13 powoduje gromadzenie multimerów czyn-nika vWf i indukuje agregację PLT. TTP charakteryzują częste objawy neurolo-giczne, bardziej nasilona małopłytkowość (<30x109/L), mniej nasilone AKI niż w in-nych TMAs. TTP częściej występuje u do-rosłych i częściej u kobiet. Potwierdzeniem jest wynik ADAMTS13 < 10%. Historycznie TTP charakteryzowała się bardzo złym ro-kowaniem.

Wtórne i związane z zakażeniami TMAs przedstawiono w tabeli II.

Mikroangiopatie zakrzepowe: diagno-styka laboratoryjna

Badania identyfikujące TMA Wspólne cechy mikroangiopatii za-

krzepowych (TMAs) stanowi triada: objawy kliniczne związane z niedokrwieniem na-rządów wtórnym do zakrzepicy w drobnych naczyniach, niedokrwistość hemolityczna z ujemnym testem Coombsa (z wyjątkami od tej reguły), małopłytkowość oraz obec-

Rycina 1Proponowany algorytm rozpoznawania TMA. Suggested algorithm of TMA diagnosis.

ność schistocytów (fragmentowanych ery-trocytów) w obrazie krwi obwodowej. Za wyjątkiem pierwszego kryterium pozostałe są definiowane dzięki przeprowadzeniu odpowiednich badań laboratoryjnych, co oznacza, że diagnostyka laboratoryjna ma znaczenie kluczowe dla wczesnego roz-poznania i różnicowania spektrum chorób z obrazem TMA [6].

Dla potwierdzenia kryteriów rozpozna-nia TMA w pierwszym etapie niezbędne jest zatem: badanie morfologii krwi obwo-dowej (ze stwierdzeniem liczby płytek krwi <150 000/μl lub spadek o ≥25% w porówna-niu do poprzedniego badania, o ile dostęp-ne), niedokrwistość oraz zwiększona rety-kulocytoza, wykonanie odczynu Coombsa (z wynikiem negatywnym, wykluczającym autoimmunologiczne tło hemolizy), pomiar aktywności dehydrogenazy mleczanowej i stężenia haptoglobiny (odpowiednio, wy-sokie i niskie wartości tych parametrów świadczą o hemolizie); mniejsze znaczenie ma oznaczanie stężenia bilirubiny. Nie-zbędna jest także ocena czynności nerek (pomiar stężenia kreatyniny i wyliczenie eGFR oraz ocena białkomoczu), pomoc-na w różnicowaniu TTP i HUS. Niezwykle ważne jest, aby na wczesnym etapie po-stępowania, to jest przed rozpoczęciem leczenia preparatami osocza lub wdroże-niem plazmaferezy zabezpieczyć materiał na oznaczenie aktywności ADAMTS13

oraz parametrów immunologicznych (np. przeciwciał anty-ADAMTS13, anty-CFH, ANA, ANCA, przeciwciał antyfosfolipido-wych i innych) [7-9].

Do badań wykonywanych w rutyno-wej diagnostyce TMA należy także ocena układu krzepnięcia. Badania aPTT, PT, INR, stężenie fibrynogenu i D-dimerów są w TTP i HUS prawidłowe, należy jednak pamiętać, że choroby te mogą się rozwi-nąć u chorych uprzednio otrzymujących antykoagulanty z wielu wskazań.

Badania różnicujące poszczególne postaci TMA

Relatywnie najłatwiejsze jest wyklu-czenie/potwierdzenie obecności jednej z dwóch jednostek chorobowych, a mia-nowicie TTP i STEC-HUS. W pierwszym przypadku rozstrzyga pomiar aktywno-ści ADAMTS13 (choć eksperci spierają się, czy za punkt odcięcia przyjąć <5% czy <10% prawidłowej aktywności; więk-szość skłania się ku tej drugiej wartości, ale polski program leczenia ekulizuma-bem wskazuje na wartość <5%) [7,8]. Ze względu na fakt, iż zróżnicowanie pomię-dzy TTP i HUS ma znaczenie „krytyczne” z punktu widzenia rozpoczęcia i jak naj-szybszego wdrożenia leczenia plazma-ferezą w przypadku pierwszej z chorób, w związku z oczekiwaniem na wynik ak-tywności metaloproteinazy ADAMTS13

Tabela IIPoznane mutacje genów układu dopełniacza, które mogą powodować wystąpienie TMA. Known mutations of the complement system that may induce TMA.

Nazwa genu FunkcjaC3 gen kodujący składową C3

CD46 gen kodujący CD46

CFH gen kodujący CFH

CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4, CFHR5 geny kodujące białka związane z czynnikiem H (CFHR1-5)

CFB, CFI geny kodujące CFB i CFI

THBD gen kodujący trombomodulinę

DGKE gen kodujący kinazę diacylglycerolu ε - DGKE

M. Nowicki i wsp.

Nefrologia i Dializoterapia Polska • 2019 • 23 • Numer 2 59

sugeruje się zastosowanie „algorytmu Coppo”. Badacz ten wraz ze współpra-cownikami z referencyjnego centrum zajmującego się problematyką TMA we Francji wykazali, że u pacjentów z „niewy-krywalną” aktywnością ADAMTS13 (ak-tywność <5%) w porównaniu do chorych z ADAMTS13 powyżej tej wartości staty-stycznie znamiennie wyższe są wartości retykulocytozy, liczby płytek krwi, odsetka dodatnich przeciwciał ANA oraz eGFR, statystycznie niższe natomiast – stężenia kreatyniny (pacjenci w różnych przedzia-łach aktywności ADAMTS13 nie różnili się natomiast stężeniem hemoglobiny, aktywnością LDH oraz częstością wystę-powania przeciwciał anty-dsDNA i anty-kardiolipinowych). Analiza oparta o grupę 214 pacjentów z objawami TMA i aktyw-nością ADAMTS13 poniżej lub powyżej 5% wykazała, że decydujące dla zróżni-cowania chorych w tych dwóch zakresach aktywności enzymu są wartości: stęże-nia kreatyniny ≤2,26 mg/dl, płytek krwi <30 000/μl i dodatnich przeciwciał ANA. U chorego z TMA spełnienie co najmniej jednego z powyższych kryteriów laborato-ryjnych pozwalało na przewidzenie cięż-kiego niedoboru ADAMTS13 z czułością 98,8% i specyficznością 48,1%; spełnie-nie wszystkich trzech kryteriów obniżało czułość do 46,9% ale znacznie zwiększa-ło specyficzność niedoboru ADAMTS13 (do 98,1%) [10]. W warunkach polskich ANA zwykle nie są dostępne „od ręki”, pozostałe dwa parametry (stężenie kre-atyniny, liczba płytek) w zdefiniowanych zakresach może być także niezwykle pomocne. Wiele wytycznych opublikowa-nych po 2010 roku sugeruje zastosowanie kryteriów podanych przez Coppo i wsp. celem niezwłocznego „uprawdopodob-nienia” rozpoznania TTP. Uzupełnieniem diagnostyki TTP jest poszukiwanie prze-ciwciał anty-ADAMTS13. Stwierdzenie ak-tywności ADAMTS13 <10% bez obecno-ści przeciwciał oznacza wrodzoną postać TTP uwarunkowaną mutacją genu dla tej metaloproteinazy; obecność przeciwciał wskazuje na postać nabytą. W pierwszym przypadku w terapii wystarczają wlewy świeżo mrożonego osocza, w drugim na-tomiast niezbędne jest włączenie plazma-ferezy.

Kolejnym krokiem w diagnostyce TMA jest potwierdzenie zespołu hemolityczno – mocznicowego (HUS), a następnie - wy-kluczenie, że ma on charakter wtórny do zakażenia szczepami Escherichia coli wy-twarzającymi Shiga-toksynę (STEC-HUS). Stwierdzenie biegunki nie ma bezwzględ-nej wartości w różnicowaniu STEC-HUS i aHUS (część chorych z aHUS ma krwiste biegunki, co jest wyrazem zajęcia przewo-du pokarmowego przez zmiany mikroan-giopatyczne), dlatego badania w kierunku obecności Escherichia coli (poszukiwane serotypy to przede wszystkim O157:H7 i O104:H4) powinny być wykonane u więk-szości pacjentów. W przypadku współist-nienia objawów TMA i zapalenia płuc za-lecane jest także poszukiwanie zakażenia paciorkowcem zapalenia płuc (w tym przy-padku odczyn Coombsa może być dodat-

ni). Należy jednak pamiętać, że dodatni odczyn Coombsa może także towarzyszyć TMA związanej z chorobami autoimmuno-logicznymi oraz być obecny u pacjentów będących uprzednio biorcami krwi. W celu wykrycia obecności Shiga-toksyny, wyho-dowania bakterii patogennych lub serolo-gicznej identyfikacji produkowanych przez te szczepy lipopolisacharydów bada się próbki stolca lub wymazy z okolic odbytu [1,7,8].

Rozpoznanie aHUS jest rozpoznaniem z wykluczenia: spełnione kliniczne i labora-toryjne kryteria TMA, brak Shiga-toksyny, aktywność ADAMTS13 >10% oraz wyklu-czenie innych, wtórnych przyczyn TMA pozwalają w zasadzie na rozpoznanie aHUS (co znalazło też wyraz w zasadach włączania ekulizumabu w obowiązującym w Polsce programie leczenia tym lekiem). Należy pamiętać, że z uwagi na małopłyt-kowość wykonanie biopsji nerki rzadko jest możliwe na tym etapie diagnostyki, co po-woduje, że rozpoznanie laboratoryjne ma znaczenie kluczowe [7,8].

Badania identyfikujące przyczyny wtórnych postaci TMA

W części przypadków wtórne TMA mogą być zidentyfikowane na podstawie wywiadu (wywiad w kierunku nowotwo-rów, leków, stan po transplantacji narządu unaczynionego lub komórek krwiotwór-czych, rozpoznana wcześniej choroba au-toimmunologiczna lub zakażenie wirusami indukującymi TMA, hemoliza na zastaw-ce). W innych przypadkach diagnostyka laboratoryjna jest również kluczowa dla rozpoznania podłoża TMA. Kompleksowa diagnostyka powinna zatem obejmować [1,7-9,11]: 1. Test ciążowy u kobiet w wieku rozrod-

czym; dalsze badania zmierzające do różnicowania TMA oraz DIC, HELLP, ostrego stłuszczenia wątroby induko-wanego ciążą, stanu przedrzucawko-wego),

2. Badania serologiczne w kierunku roz-poznania chorób autoimmunologicz-nych objawiających się TMA (w tym m.in.: ANA, anty-dsDNA, przeciwciała antyfosfolipidowe i antykardiolipinowe, ANCA; rzadziej anty-GBM),

3. Badania wirusologiczne i bakteriolo-giczne identyfikujące zakażenia mo-gące manifestować się TMA (inne, niż STEC i S. pneumoniae). W pierwszym rzędzie wymienić tu należy diagnosty-kę serologiczną i PCR w kierunku: HIV, HCV, HBV, EBV, CMV, AH1N1, parwo-wirusów,

4. Rzadkie przyczyny TMA: oznaczanie stężenia witaminy B12, kwasu folio-wego, kwasu metylomalonowego i ho-mocysteiny oraz poszukiwanie mutacji MMACHC (białka związanego z mety-lomalonyloacydurią i homocysteinurią typu C), poszukiwanie mutacji genu ADAMTS13 (zespół Upshaw-Schul-man; wszystkie wymienione należą do wyjątkowych rzadkości i należy je po-dejrzewać niemal wyłącznie u dzieci). Wykrywanie mutacji genów kodujących diacyloglicerol epsilon (DGKε) oraz

trombomodulinę zazwyczaj mieści się w „rutynowej” diagnostyce genetycz-nej aHUS, choć wymienione białka nie należą do układu dopełniacza (patrz niżej). Diagnostyka laboratoryjna jest także

pomocna w identyfikacji pozanerkowych uszkodzeń narządowych w przebiegu HUS. Może zatem obejmować (w za-leżności od wskazań klinicznych) np.: aktywność AspAT, AlAT, lipazy, amylazy, pomiary stężeń NT-proBNP, troponiny i inne.

Diagnostyka aktywności dopełnia-cza

Kompleksowa analiza dostępna w nie-których laboratoriach pozwala na ozna-czenie w osoczu lub surowicy pacjentów z TMA składowych dopełniacza C3 i C4, czynników B, I i H, Bb, C3d i C4d oraz roz-puszczalnej formy kompleksu ataku bło-nowego (sMAC, sC5b-9). Ponadto możli-wa jest także ocena całkowitej aktywności dopełniacza (CH50) oraz aktywności drogi alternatywnej (AH50). Zasadniczym pro-blemem jest jednak brak standaryzacji badań, zróżnicowana (specyficzna dla la-boratorium) metodyka, brak powszechnie akceptowanych norm i tym samym – moż-liwości porównywania wyników pomiędzy ośrodkami oraz ograniczona dostępność do tego typu badań. Ponadto, podobnie jak w przypadku diagnostyki genetycznej, korelacje pomiędzy aktywnością lub po-ziomem poszczególnych składowych nie korelują z przebiegiem klinicznym aHUS, a w pewnym odsetku przypadków aHUS nie znajduje się żadnych odchyleń w ba-daniach składowych dopełniacza. Wresz-cie, w części przypadków nie udaje się uzyskać materiału do badania przed wdro-żeniem leczenia osoczem i/lub plazmafe-rezą. Wiele ośrodków badania w kierunku osoczowych składników dopełniacza oraz aktywności układu dopełniacza ocenia dopiero po niepowodzeniu leczenia pla-zmaferezą. Eksperci wskazują ponadto na dużą podatność oceny dopełniacza w osoczu i surowicy na błędy przedana-lityczne [12].

Oczekiwany, najbardziej typowy panel wyników u chorego z aHUS to: prawidłowe stężenie C4, obniżone stężenie C3, obni-żone stężenie CFH i CFB oraz aktywność CH50 i AH50, podwyższony poziom Bb i sMAC (sC5b-9). Niestety, poszukiwanie wartości predykcyjnej (czułości i specy-ficzności) parametrów serologicznych opi-sujących układ dopełniacza osobno lub w zestawieniach dla rozpoznania aHUS potwierdzonego badaniami genetycznymi nie przyniosło dotąd jednoznacznych re-zultatów [1,12,13].

Niezwykle istotnym elementem diagno-styki serologicznej jest także poszukiwanie przeciwciał anty-ADAMTS13 i anty-CFH.

Diagnostyka genetyczna Diagnostyka genetyczna w aHUS

z oczywistych względów nie ma znaczenia z punktu widzenia ustalenia rozpoznania i wskazań do leczenia choroby. Jej najważ-niejsze cele to:

60

1. Potwierdzenie genetycznego podłoża choroby,

2. Ustalenie rokowania (głównie – ryzyka progresji do schyłkowego stadium nie-wydolności nerek),

3. Ocena ryzyka wystąpienia nawrotów choroby, decyzja o planowanym czasie leczenia ekulizumabem,

4. Ustalenie postępowania związanego z kwalifikacją do przeszczepienia nerki, a następnie - sposobu leczenia biorcy. Najnowsze i najpełniejsze zestawienie

dotyczące rodzaju i częstości występowa-nia mutacji (oraz obecności przeciwciał anty-CFH) pochodzące ze światowego rejestru 851 chorych z aHUS wskazuje, że mutację lub obecność przeciwciał an-ty-CFH stwierdzono u 45% pacjentów, u których poszukiwano danej mutacji lub przeciwciała (w odniesieniu do każdego z ocenianych genów była to różna liczba pacjentów). W kolejności były to muta-cje: CFH (21% pacjentów), CD45 (MCP; 9%), C3 (6%), CFI (6%) i CFB (2%). Ogó-łem mutacje stwierdzono u 39% bada-nych, a obecność przeciwciał anty-CFH – u 21%. Mutacje CD46 (MCP) częściej znajdowano u dzieci, natomiast mutacje CFI – częściej u dorosłych; w przypadku genów kodujących pozostałe składowe dopełniacza nie stwierdzono różnic w czę-stości mutacji pomiędzy dziećmi i doro-słymi; nie było ich także w odniesieniu do przeciwciał anty-CFH. Ponadto u 8% badanych (wyłącznie dzieci) stwierdzono

mutacje DGKε [2]. Mutacje genu kodują-cego trombomodulinę obecne są u 5% chorych. Warto pamiętać, że obok mutacji zidentyfikowanych dotąd jako powiązane patogenetycznie z rozwojem aHUS u pa-cjentów z objawami choroby identyfikuje się także mutacje o nieznanym znaczeniu (VUS – variations of unknown significan-ce). U ok. 10% ogółu pacjentów stwierdza się mutacje więcej, niż jednego genu [12].

Diagnostyka histopatologiczna aty-powego zespołu hemolityczno-moczni-cowego (aHUS)

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) jest już określeniem histologicznym, ogól-nie opisującym zmiany dokonujące się pierwotnie w strukturze naczyń tętniczych oraz naczyń włosowatych. TMA stanowi integralną część obrazu szeregu zespo-łów klinicznych, których etiologia i pato-geneza jest złożona i wieloczynnikowa. Cechą wspólną tych zespołów są powta-rzające się epizody uszkodzenia komó-rek śródbłonka, z tworzeniem w okresie ostrym zakrzepów, głównie w drobnych naczyniach tętniczych i włosowatych oraz patologiczna ich przebudowa w okresie przewlekłym, z towarzyszącym uszko-dzeniem niedokrwiennym struktur zaopa-trywanych przez te naczynia. TMA może rozwijać się w różnych narządach, przez co obraz kliniczny bywa bardzo bogaty i zróżnicowany. Tym niemniej, powikłania nerkowe obserwowane są w większości

zespołów, co sprawia, że upośledzenie czynności wydalniczej nerek należy do stałych i wiodących objawów klinicznych TMA [14,15].

Wśród zmian morfologicznych stwier-dzanych w nerkach chorych z TMA wyróż-nia się zmiany aktywne (ostre) i przewlekłe, które można zobrazować przy wykorzy-staniu technik mikroskopii świetlnej (MŚ), elektronowej (ME) lub fluorescencyjnej (MF) [16]. Zmiany te zostały opisane poni-żej i dla ułatwienia, dodatkowo zestawione w formie tabelarycznej (Tab. III). I tak, do zmian aktywnych obserwowanych w prze-biegu TMA zalicza się:• Uszkodzenie komórek śródbłon-

ka, manifestujące się ich obrzękiem (MŚ, ME), utratą fenestracji, odwar-stwieniem (odcinkowym lub całko-witym) od błony podstawnej lub lizą komórki (głównie ME). Zmienia to fenotyp śródbłonka na prozakrzepo-wy poprzez obniżenie jego aktywno-ści fibrynolitycznej, aktywację płytek, zaburzenie równowagi PGI2/TXA2, nasilenie uwalniania „olbrzymich” mul-timetrów czynnika von Willebranda oraz ekspresji molekuł adhezyjnych, chemokin, cytokin i czynników trans-krypcyjnych, sprzyjając w ten sposób powstawaniu zakrzepów.

• Zakrzepy (MŚ) w świetle naczyń krwionośnych, zajmują zwykle seg-menty pęczków naczyniowych w kłę-buszkach i/lub drobne naczynia

Tabela IIINajczęstsze zmiany histologiczne stwierdzane w poszczególnych strukturach nerki w fazie aktywnej (ostrej) i przewlekłej mikroangiopatii zakrzepowej przy wykorzystaniu technik mikroskopii świetlnej (MŚ), elektronowej (ME) i fluorescencyjnej (MF).The most frequent histologic lesions found in particular kidney structures in active (acute) and chronic phase of thrombotic microangiopathy using light microscopy, electron microscopy and fluorescence microscopy.

Faza aktywna Faza przewlekła

Kłębuszki

MŚ:– Obrzęk komórek śródbłonka.– Zakrzepy w świetle kapilar.– Pogrubienie ścian kapilar.– Kłębuszki pozbawione erytrocytów.– Kłębuszki zastoinowe.– Glomerulopatia niedokrwienna ostra.– Mezangioliza.– Martwica włóknikowa.

MF:– Złogi włóknika w miejscach zakrzepów lub martwicy włóknikowej.

ME:– Uszkodzenie komórek śródbłonka (obrzęk, utrata fenestracji, odwarstwienie od błony

podstawnej, liza).– Obrzęk przestrzeni podśródbłonkowej i blaszki rzadkiej wewnętrznej błony podstawnej.– Zakrzepy w świetle kapilar (skupiska erytrocytów/fragmentocytów, płytek krwi oraz

złogów włóknika).– Mezangioliza.– Martwica włóknikowa.

MŚ:– Podwójne konturowanie ścian kapilar.– Twardnienie mezangium– Twardnienie segmentowe.– Glomerulopatia niedokrwienna przewlekła.– Twardnienie całkowite z następowym zanikiem.

MF:– Zmiany niecharakterystyczne.

ME:– Podwójne konturowanie ścian kapilar.

Tętniczki/Tętnice

międzypłacikowe

Obrzęk komórek śródbłonka.Obrzęk błony wewnętrznej.Obecność fragmentocytów w przestrzeni podśródbłonkowej i w błonie wewnętrznej.Martwica włóknikowa.

Bliznowacenie ścian.Proliferacja i nawarstwianie miocytów.

CewkiOstre uszkodzenie niedokrwienne komórek nabłonka.Martwica komórek nabłonka.Wałeczki erytrocytarne.

Zwyrodnienie.Zanik.

ŚródmiąższObrzęk.Ogniskowa martwica.Krwawienie śródmiąższowe.

Włóknienie.Wapnienie.

M. Nowicki i wsp.

Nefrologia i Dializoterapia Polska • 2019 • 23 • Numer 2 61

tętnicze, zaciskając całkowicie lub częściowo ich światło. Wykorzystanie przeciwciał anty-fibrynowych pozwala w (MF) uwidocznić linijne lub ziarni-ste złogi włóknika wzdłuż ścian kapi-lar kłębuszkowych, śródnaczyniowo w zakrzepach, lub rzadziej w mezan-gium, którym mogą towarzyszyć złogi IgM i C3, rzadziej IgG, lub IgA (reak-cja niespecyficzna). W ME zakrzepy przedstawiają się jako bezpostacio-wa osmofilna substancja, w której zatopione są pojedyncze włókna lub pęczki fibryny, mniej lub bardziej licz-ne płytki krwi, lub ich fragmenty oraz zniekształcone erytrocyty – fragmen-tocyty.

• Zgrubienie ścian kapilar kłębuszko-wych, będące konsekwencją uszko-dzenia – głównie obrzęku śródbłonka (MŚ) oraz poszerzenia przestrzeni podśródbłonkowej i blaszki rzadkiej wewnętrznej błony podstawnej (głów-nie ME), w następstwie odkładania w sposób nieuporządkowany bez-postaciowej, ziarnistej substancji o zróżnicowanej gęstości elektrono-wej pochodzącej z rozpadających się zakrzepów śródnaczyniowych. W przypadku tętniczek i tętnic mię-dzypłacikowych uszkodzenie komórek śródbłonka przybiera podobny charak-ter jak w przypadku kapilar kłębuszko-wych. Ponadto dochodzi do obrzęku błony wewnętrznej (MŚ, ME) w na-stępstwie gromadzenia ubogokomór-kowej, bezpostaciowej, śluzopodobnej substancji zbudowanej z mukopolisa-charydów o typie kwasu hialuronowe-go, barwiącej się błękitem alcjanu lub toluidyny, natomiast wybarwiającą się bardzo słabo PAS i metodą trójchro-mową wg Massona, co wskazuje na obecność w niej jedynie niewielkiej liczby włókien kolagenowych. Dodat-kowo obserwuje się gromadzenie frag-mentocytów w przestrzeni podśród-błonkowej i/lub w błonie wewnętrznej.

• Obrzęk komórek śródbłonka, posze-rzenie przestrzeni podśródbłonkowej prowadzą do zaciśnięcia światła ka-pilar kłębuszkowych (MŚ, ME) i są przyczyną obrazu tzw. kłębuszków po-zbawionych erytrocytów. W innych zaś przypadkach, prowadzą do zastoju erytrocytów w świetle kapilar oraz roz-dęcia kapilar, co określa się mianem tzw. kłębuszków zastoinowych.

• W przypadku pełnej zakrzepicy tęt-niczki doprowadzającej dochodzi do rozwoju glomerulopatii niedo-krwiennej ostrej (MŚ, ME), charakte-ryzującej się zapadaniem światła ka-pilar z pogrubieniem i pofałdowaniem ich błony podstawnej, obkurczaniem całych pęczków naczyniowych oraz wyraźnym poszerzeniem przestrzeni Bowmana.

• Najczęstsze zmiany histologiczne stwierdzane w mezangium określa się mianem mezangiolizy (MŚ, ME), któ-rej istotą jest segmentowy lub całkowity zanik macierzy i komórek mezangium z pseudotętniakowatym poszerze-

niem kapilar kłębuszkowych. Rzadziej stwierdza się obrzęk macierzy, w której gromadzi się drobnoziarnisty lub włó-kienkowaty elektronowo-gęsty materiał oraz przerost komórek mezangium, bez ich proliferacji, co ostatecznie na-daje mezangium „pseudowłókienkowa-ty” wygląd.

• Martwica włóknikowa (MŚ, ME), to określenie opisujące odkładanie się dużych ilości włóknika wzdłuż ścian lub w przestrzeni podśródbłonkowej kapilar kłębuszkowych, który barwi się jako PAS dodatnia, bezpostaciowa substancja. W przypadku tętniczek, martwica włóknikowa stwierdzana jest najczęściej na poziomie wnęki naczyniowej kłębuszka, gdzie ograni-cza się do zgrubiałej błony wewnętrz-nej lub też obejmuje błonę środkową i może prowadzić do tętniakowatego poszerzenia naczynia. Gromadzenie włóknika w ścianie naczyń może być konsekwencją jego przenikania przez uszkodzoną barierę śródbłonkową, wbudowywania zakrzepu w ścianę naczynia lub tworzeniem zakrzepów śródściennie. Poza opisaną wyżej techniką immunofluorescencji, złogi włóknika można uwidocznić w reakcji histochemicznej z kwasem fosforo-wowolframowym i hematoksyliną – PTAH.

• Stosunkowo rzadko stwierdza się obecność martwicy kłębuszków lub rozplemu pozawłośniczkowego - pół-księżyce (głównie MŚ).

• Zakrzepica jest także przyczyną ostrego niedokrwienia tkanki śród-miąższowej i cewek, co manifestuje się odpowiednio: ogniskowym obrzę-kiem lub w przypadkach przebiega-jących bardzo agresywnie, martwicą tkanki śródmiąższowej z groma-dzeniem komórek zapalnych oraz ostrym uszkodzeniem niedokrwien-nym, lub martwicą komórek nabłon-ka cewek (głównie MŚ). W niektórych przypadkach stwierdza się także wyle-wy krwawe w tkance śródmiąższowej oraz wałeczki erytrocytarne w świetle cewek. Z kolei, do zmian histologicznych prze-

wlekłych, które można stwierdzić w biopta-tach nerek chorych z TMA zalicza się:• Podwójne konturowanie ścian ka-

pilar kłębuszkowych (MŚ, ME), po-wstające w następstwie interpozycji, tj. przemieszczenia pobudzonych ko-mórek mezangium do przestrzeni pod-śródbłonkowej, które wraz z komórka-mi śródbłonka syntetyzują substancję tworzącą nową warstwę odpowiadają-cą błonie podstawnej, odkładającą się od strony światła kapilar, a do której uwidocznienia wykorzystuje się bar-wienie PAS lub srebrzenie metodą Jo-nesa.

• Twardnienie mezangium (MŚ, ME), powstaje w następstwie gromadzenia bezpostaciowej substancji w miejscach mezangiolizy i może stanowić zmia-ne izolowaną lub element twardnienia segmentowego.

• Twardnienie segmentowe kłębusz-ków nerkowych (MŚ, ME), polegające na zapadaniu światła kapilar w seg-mentach pęczków naczyniowych, z od-kładaniem się macierzy pozakomór-kowej i proliferacją komórek nabłonka trzewnego pokrywających twardnieją-ce segmenty naczyniowe.

• Glomerulopatia niedokrwienna prze-wlekła (MŚ, ME), polega na obkurcze-niu i zapadaniu się całych pęczków naczyniowych, z pogrubieniem, i pofał-dowaniem błon podstawnych kapilar, poszerzeniem przestrzeni Bowmana, w której odkłada się kolagen oraz inne białka, co prowadzi do twardnienia cał-kowitego kłębuszków a następnie do stopniowego ich zaniku.

• Bliznowacenie ścian tętniczek i tęt-nic międzypłacikowych (MŚ, ME), którego istotą jest odkładanie w błonie wewnętrznej i/lub środkowej ściany na-czynia, w miejscach obrzęku śluzopo-dobnego i martwicy włóknikowej homo-gennej, bezpostaciowej, PAS-dodatniej substancji z towarzyszącą zwykle re-dukcją światła.

• Proliferacja i nawarstwianie miocy-tów w warstwie wewnętrznej ściany naczyń tętniczych (MŚ, ME) z odkła-daniem się włókien łącznotkankowych, którego konsekwencją jest koncen-tryczne pogrubienie ściany zawężające światło naczynia.

• Włóknienie śródmiąższu oraz zwy-rodnienie i zanik cewek (głównie MŚ), są konsekwencją przewlekłego niedo-krwienia obszarów zaopatrywanych przez objęte procesem mikroangiopa-tycznym naczynia. W rzadkich przy-padkach można stwierdzić obecność zwapnień odkładających się w ogni-skach martwicy. Biopsja nerki, mimo iż umożliwia po-

stawienie jednoznacznego rozpoznania TMA, nie jest wykonywana powszechnie, szczególnie w przypadkach, w których obraz kliniczny oraz wyniki badań do-datkowych nie budzą wątpliwości lub też stwierdza się obecność przeciwwskazań do wykonania tej procedury, a to, z uwagi na ograniczoną jej przydatność w różnico-waniu poszczególnych typów mikroangio-patii.

Szczególnej czujności diagnostycznej wymagają jednak przypadki przebiegające podostro lub przewlekle, gdzie obraz kli-niczny nie jest charakterystyczny, a wyniki badań dodatkowych nie są jednoznaczne np.: brak wyraźnej małopłytkowości, brak lub obecność pojedynczych schistocytów w rozmazie krwi obwodowej, dodatni wynik testu Coombsa bezpośredni jak w przy-padku HUS w przebiegu infekcji pneu-mokokowej lub wirusem AH1N1. W tych przypadkach należy zdecydowanie zlibe-ralizować wskazania do wykonania biopsji nerki, ponieważ odkładanie w czasie tej decyzji grozi nieodwracalną utratą czynno-ści wydalniczej nerek.

Rozważając wskazania do wykonania biopsji nerki, nie można także przecenić jej znaczenia w ocenie aktywności proce-su chorobowego, stopnia zaawansowa-

62

nia oraz ewentualnego współwystępowa-nia innych procesów patologicznych, co jest pomocne w podejmowaniu decyzji terapeutycznych i ma znaczenie rokow-nicze.

Diagnostyka różnicowaW diagnostyce różnicowej histologicz-

nej TMA należy uwzględnić przede wszyst-kim te procesy patologiczne, w przebiegu których stwierdza się mezangio-kapilar-ny typ uszkodzenia kłębuszków nerko-wych, w tym:• błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe

zapalenie nerek spowodowane odkła-daniem się kompleksów immunologicz-nych, glomerulopatię towarzyszącą krioglobulinemii, gammapatii monoklo-nalnej oraz glomerulopatię nerki prze-szczepionej, ponadto

• ogniskowe segmentowe włóknienie/twardnienie kłębuszków nerkowych oraz

• schorzenia, w których dominuje zajęcie drobnych naczyń, jak twardzina ukła-dowa, nadciśnienie złośliwe czy zapa-lenie naczyń.

Podsumowanie• Zmiany histologiczne w przebiegu TMA

dotyczą pierwotnie kapilar kłębuszko-wych, tętniczek oraz tętnic międzypła-cikowych, przybierają formę aktywną i/lub przewlekłą oraz mogą mieć cha-rakter ograniczony lub rozlany.

• Poszczególne zmiany histologiczne występują z różną częstotliwością, na-sileniem i w różnych konfiguracjach.

• Współwystępowanie z mikroangio-patią zakrzepową innych procesów patologicznych utrudnia interpretację obrazu histologicznego nerki i wymaga niejednokrotnie szerokiej diagnostyki różnicowej, co uzasadnia konieczność wykonania szeregu barwień, i badań dodatkowych z badaniem immunoflu-orescencyjnym oraz elektronowomikro-skopowym włącznie.

Leczenie atypowego zespołu hemo-lityczno-mocznicowego

Aktualne zasady postępowania w aHUS wytyczone zostały na podstawie doświadczeń klinicznych, jedno- i wie-loośrodkowych analiz retrospektywnych a w przypadku celowanej farmakoterapii (ekulizumab) na prospektywnych bada-niach bez randomizacji [6,17].

W obecnej praktyce klinicznej tera-peutyczna wymiana osocza pozostaje leczeniem wstępnym u prawie wszyst-kich dorosłych chorych z HUS poza po-stacią uwarunkowaną obecnością toksyn bakteryjnych (np. Shiga-toksyny). Takie same postępowanie jak w aHUS dotyczy też plamicy zakrzepowej małopłytkowej (TTP), tak więc powinno być ono podjęte jeszcze przed uzyskaniem wyniku bada-nia aktywności ADAMTS13, które umożli-wia zróżnicowanie tych postaci [17]. Wle-wy świeżo mrożonego osocza i zabiegi plazmaferezy powinny być rozpoczęte niezwłocznie. Retrospektywne analizy pokazały, że wprowadzenie plazmafere-

zy w leczeniu aHUS i TTP przyczyniło się do znacznego zmniejszenia śmiertelno-ści w tej chorobie [17]. W związku z tym, jeśli u chorego stwierdza się małopłytko-wość bez uchwytnej przyczyny i niedo-krwistość hemolityczną, mikroangiopa-tyczną (z charakterystyczną obecnością schistocytów w rozmazie krwi obwodo-wej) leczenie osoczem i jego wymiany są konieczne i powinny być podjęte jak najszybciej.

Należy podkreślić, że z uwagi na brak badań porównawczych z randomizacją oceniających zastosowanie plazmafere-zy w leczeniu aHUS obecne zalecenia Amerykańskiej Agencji Aferezy (edycja 7.) nie zalecają zastosowania plazmaferezy w leczeniu mikroangiopatii zakrzepowych uwarunkowanych defektami układu do-pełniacza (klasa III, stopień 1c w przypad-ku mutacji MCP, 2C w innych mutacjach) natomiast metoda ta zalecana jest jako postępowanie pierwszego wyboru (klasa I) w przypadku występowania przeciwciał skierowanych przeciwko czynnikowi H układu dopełniacza [18]. W tym ostatnim przypadku wykazano też skuteczność sto-sowania rytuksymabu i innych leków immu-nosupresyjnych [18].

Wymiana osocza (plazmafereza) wy-daje się być skuteczniejsza niż podawa-nie jedynie osocza świeżo mrożonego, jednakże nie przeprowadzono badań porównujących bezpośrednio te strategie [17]. Można zakładać, że podczas pla-zmaferezy usuwane są dodatkowo różne krążące czynniki mogące być przyczyną procesu chorobowego. Przy wlewach dożylnych dużych ilości osocza nale-ży też zachować ostrożność u chorych z niewydolnością serca i upośledzoną czynnością wydalniczą nerek, u których może dojść do znacznego przeciążenia układu krążenia i obrzęku płuc. Nie usta-lono dokładnego schematu prowadzenia plazmaferezy w leczeniu aHUS, jednak najważniejsze wydaje się jak najwcze-śniejsze rozpoczęcie zabiegów i przepro-wadzenie całej ich serii, codziennie lub co drugi dzień zależnie od odpowiedzi chorego. Seria zabiegów obejmuje co najmniej 5 sesji plazmaferez wykonywa-nych codziennie, a po zwiększeniu liczby płytek powyżej 100000/mm3 i zmniejsze-niu liczby schistocytów w rozmazie krwi do poniżej 2% możliwe jest prowadzenie zabiegów plazmaferezy ze zmniejszoną częstością (co drugi dzień lub 1-2 razy w tygodniu). Leczenie to powinno być prowadzone do czasu rozpoczęcia lecze-nia celowanego lub remisji choroby. Zale-ca się w czasie każdego zabiegu wymia-nę 1,5 objętości osocza (60 ml/kg masy ciała). Uważa się, że stosowanie plazma-ferezy i wlewów osocza ma charakter wspomagający w aHUS, gdyż nie usuwa przyczyny, jaką są defekty układu dopeł-niacza. Prowadzenie zabiegu związane jest z występowaniem częstych powikłań, zwłaszcza krwotocznych. W retrospek-tywnej ocenie skuteczności plazmaferezy przeprowadzonej wtedy gdy ekulizumab był jeszcze niedostępny średni czas prowadzenia leczenia plazmaferezą do

czasu uzyskania remisji hematologicznej wyniósł 11,5 dnia.

Ekulizumab stanowi obecnie jedy-ne dostępne, celowane leczenie aHUS [6,19]. Jest to lek dopuszczony do użyt-ku w tym wskazaniu w Unii Europejskiej od 2014 roku. Podawanie ekulizumabu nie podlegało ocenie w prospektywnych, kontrolowanych próbach klinicznych oce-niających skuteczność i bezpieczeństwo. Wynikało to przede wszystkim z bardzo rzadkiego występowania choroby i jej zróżnicowanego przebiegu klinicznego. Ekulizumab jest w pełni humanizowaną hybrydą IgG2/IgG4 skierowaną przeciwko ludzkiemu składnikowi dopełniacza C5. Cząsteczka leku została tak zaprojekto-wana metodami inżynierii genetycznej, aby działanie wcześniejszych elementów kaskady dopełniacza pozostało zachowa-ne podobnie jak eliminacja kompleksów immunologicznych i opsonizacja bakte-rii. Czas półtrwania leku po podaniu do-żylnym wynosi 11 dni. Hamowanie C5 zmniejsza tworzenie kompleksu ataku bło-nowego złożonego z czynników C5b-C9 stanowiącego kluczowe ogniwo w patoge-nezie niekontrolowanej aktywacji układu dopełniacza w aHUS i uszkodzeń narzą-dów. Poza niezwykle rzadko występują-cymi postaciami aHUS spowodowanymi defektami enzymatycznymi np. brakiem kinazy ε diacylglicerolu (DGKE) [20] inne przypadki aHUS odpowiadają na leczenie ekulizumabem.

Skuteczność i bezpieczeństwo ekulizu-mabu w aHUS zostały ocenione w dwóch prospektywnych badaniach i jednym re-trospektywnym, które łącznie objęły 67 chorych. Oprócz tego oceniano też dłu-goterminową (do 2 lat) skuteczność leku. Podawanie ekulizumabu prowadziło do poprawy czynności wydalniczej nerek a u części chorych można było nawet za-przestać dializoterapii. Podawanie ekulizu-mabu powodowało też remisję hematolo-giczną choroby.

Prospektywna analiza efektów stoso-wania tego leku wykazała także, że czas rozpoczęcia jego podawania jest krytyczny dla powrotu czynności nerek lub uniknięcia rozwoju schyłkowej niewydolności nerek. Podjęcie leczenia po 7 dniu od wystąpienia objawów choroby było związane z więk-szym ryzykiem trwałej utraty czynności nerek [21]. Lepsze rokowanie wykazano u młodszych chorych z większą aktywno-ścią dehydrogenazy mleczanowej i mniej-szym stężeniem hemoglobiny. W jednym z badań obserwowano też w wyniku le-czenia poprawę jakości życia. Skłoniło to część ekspertów do zaproponowania, aby leczenie ekulizumabem było podejmowane jako pierwsza metoda postępowania bez uprzedniego zastosowania plazmaferezy i wlewów osocza.

Leczenie ekulizumabem upośledza czynność układu dopełniacza stanowią-cego mechanizm obronny przed zaka-żeniami bakteryjnymi i dlatego chorzy otrzymujący ten lek powinni być szcze-pieni przeciwko meningokokom i nale-ży u nich wprowadzić długoterminową ochronę przed zakażeniami. Pomimo,

M. Nowicki i wsp.

Nefrologia i Dializoterapia Polska • 2019 • 23 • Numer 2 63

że leczenie ekulizumabem jest metodą terapii o ugruntowanej skuteczności, ist-nieją wciąż wątpliwości, czy każdy chory z cechami klinicznymi aHUS powinien być rozważany jako kandydat do leczenia, czy leczenie należy rozpoczynać bez uzyska-nia wyników badań układu dopełniacza, jak długi powinien być czas terapii i czy można podjąć próbę odstawienia leku po uzyskaniu remisji choroby i po jakim cza-sie od jej uzyskania [22]. Ostatnie z tych zagadnień wymagają przeprowadzenia dodatkowych badań, które obecnie zosta-ły zainicjowane na wniosek agencji reje-strujących leki.

Terapia wspomagająca jest postępo-waniem wielokierunkowym, prowadzonym indywidualnie, zależnym od przebiegu choroby i jej powikłań u danego chorego [6,17]. Obejmuje ona w pierwszej kolej-ności kontrolę i wyrównywane zaburzeń wodnych i elektrolitowych typowych dla ostrego uszkodzenia nerek, kontrolę ci-śnienia tętniczego i podawanie leków przeciwnadciśnieniowych, zapobieganie i leczenie napadów drgawkowych w przy-padkach gdy choroba zajmuje ośrodkowy układ nerwowy oraz dializoterapię w razie wystąpienia ciężkiej niewydolności nerek. W przypadku znacznej niedokrwistości zagrażającej życiu konieczne jest prze-toczenie koncentratu krwinek czerwo-nych. Przetoczenie koncentratu krwinek płytkowych powinno być ograniczone do przypadków aktywnego krwawienia lub konieczności przeprowadzenia doraźnych zabiegów chirurgicznych, nie należy prze-taczać płytek krwi gdy ich liczba jest więk-sza niż 10000/mm3. Leczenie i zapobiega-nie aHUS u biorców przeszczepu zostało omówione w dalszym rozdziale.

Zasady kwalifikacji do programu le-kowego „Leczenie atypowego zespołu hemolityczno- mocznicowego”

Powołany przez prezesa NFZ Zespół Koordynacyjny do spraw leczenia aty-powego zespołu hemolityczno-moczni-cowego, działa zgodnie z regulaminem zatwierdzonym 15.03.2018. Zespół kwa-lifikuje pacjentów do leczenia w ramach programu lekowego „Leczenie atypowe-go zespołu hemolityczno-mocznicowego” (ICD-10 D59.3). Kwalifikacja odbywa się zgodnie z opisem programu lekowego [23]. Zespół Koordynujący działa przy ośrodku będącym realizatorem świad-czenia zwanym Jednostką Koordynują-cą, w tym programie jest to Instytut Matki i Dziecka.

Kryteria włączenia umieszczone w programie

Podczas pierwszej kwalifikacji do pro-gramu oraz gdy jest to wskazane w opisie programu, udział pacjenta w programie wymaga uzyskania akceptacji za pośred-nictwem aplikacji SMPT (System Moni-torowania Programów Terapeutycznych) przez Zespół Koordynacyjny do spraw leczenia atypowego zespołu hemolitycz-no-mocznicowego, powoływany przez Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia. Do czasu aktualizacji aplikacji SMPT, do-

puszcza się udział pacjenta w programie na podstawie akceptacji Zespołu Koordy-nacyjnego do spraw leczenia atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego, uzyskanej w inny sposób niż za pośred-nictwem aplikacji SMPT. Ponadto, gdy jest to zaznaczone w opisie programu, udział pacjenta może wymagać uzyskania indy-widualnej zgody Zespołu, o którym mowa powyżej.

Do leczenia ekulizumabem kwalifiko-wani są pacjenci z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym: 1. pacjenci z aHUS z następującymi obja-

wami mikroangiopatii zakrzepowej: a. trombocytopenia oraz hemoliza:

liczba płytek <150 x 109/L lub >25% spadek w stosunku do stanu wyj-ściowego i podwyższone stężenie LDH lub rozpad krwinek czerwo-nych (obecność schistocytów) lub niskie stężenie haptoglobiny lub anemia hemolityczna

lub biopsja tkankowa potwierdzająca

mikroangiopatię zakrzepowąorazb. związane z mikroangiopatią za-

krzepową uszkodzenie narządów: – zaburzenia czynności nerek po-

twierdzone stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej górnej granicy normy dla wieku

lub hemodializa lub białkomocz lub albuminurialub – powikłania pozanerkowe wywołane

mikroangiopatią tkankową, takie jak: powikłania sercowo-naczyniowe,

neurologiczne, żołądkowo-jelitowe lub płucnelub

2. pacjenci z aHUS, u których stosowana jest plazmafereza/przetoczenie oso-cza;

3. pacjenci z aHUS zakwalifikowani do przeszczepu nerki;

4. u ww. grup pacjentów z aHUS wyma-gane są wyniki badań:a. aktywność ADAMTS13 >5%, dla

wykluczenia TTPb. negatywny wynik badania STEC

(Shiga-Toxin Escherichia coli) w teście (PCR) lub hodowli bakte-ryjnej;

5. w przypadku kobiet w wieku rozrod-czym wymagana jest zgoda na świado-mą kontrolę urodzeń w czasie leczenia i w ciągu 5 miesięcy od zastosowania ostatniej dawki ekulizumabu;

6. wykonanie obowiązkowego szczepien-ia przeciw meningokokom, w przypad-ku konieczności wdrożenia leczenia przed upływem 2 tygodni po wykonaniu szczepienia przeciw meningokokom – profilaktyka antybiotykowa.

Badania wymagane do kwalifikacji:1. aktywność ADAMTS13;2. badanie STEC (PCR lub hodowla bak-

teryjna);3. wykonanie badania potwierdzającego

lub wykluczającego ciążę (u kobiet w wieku rozrodczym);

4. dehydrogenaza mleczanowa całkowita (LDH);

5. stężenie haptoglobiny (Hp) lub schisto-cyty;

6. morfologia krwi z rozmazem;7. Test Coombsa;8. aminotransferaza asparaginowa (As-

pAT); 9. aminotransferaza alaninowa (AlAT); 10. bilirubina całkowita; 11. bilirubina frakcje;12. fosfataza zasadowa;13. badanie ogólne moczu;14. stężenie kreatyniny;15. stężenie mocznika;16. stężenie kwasu moczowego;17. w przypadku występowania u pacjen-

tów:a. objawów neurologicznych– rezonans magnetyczny z angiogra-

fiąlub– tomografia komputerowa ośrodko-

wego układu nerwowego;b. objawów ze strony układu pokar-

mowego– amylaza,– lipaza,– usg jamy brzusznej;c. objawów ze strony układu serco-

wo-naczyniowego:– troponina T lub troponina I,lub– EKGlub – echo sercalub – cewnikowanie serca;

18. przeciwciała przeciw czynnikowi H (anty CFH) – leczenie można wdrożyć w trakcie oczekiwania na wynik bada-nia;

19. oznaczenie stężenia białek układu do-pełniacza w surowicy i najczęstszych mutacji genetycznych – leczenie moż-na wdrożyć w trakcie oczekiwania na wynik badania.We wniosku do Komitetu Koordynują-

cego należy podać dokładny dotychcza-sowy przebieg choroby, metody leczenia, w tym plazmaferezy, stopień uszkodzenia nerek, objawy TMA ze strony innych ukła-dów i narządów (układ pokarmowy, układ oddechowy, układ krążenia, CUN, uszko-dzenie wątroby). Dla wykluczenia wtórnych postaci zespołu hemolityczno-mocznico-wego konieczne są informacje o współist-niejących chorobach, takich jak nadciśnie-nie złośliwe, choroby autoimmunologiczne (SLE, skleroderma, zespół antyfosfolipido-wy), nowotwory, stan po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych lub innych niż nerki narządów, stosowanie leków, które mogą powodować HUS. Do wniosku nale-ży dołączyć epikryzę zawierającą wywiad chorobowy, dotychczasowy przebieg cho-roby, uzasadnienie rozpoznania (próba wy-kluczenia wtórnych postaci HUS), dotych-czasowe leczenie i jego wynik, aktualny stan pacjenta, uzasadnienie zastosowania ekulizumabu według lekarza prowadzące-go i wnioskującego o ekulizumab.

64

Kryteria wyłączenia1. ciąża – jeśli dalsze leczenie nie jest

bezwzględnie konieczne;2. karmienie piersią;3. wystąpienie ciężkich działań nie-

pożądanych związanych z lekiem;4. nadwrażliwość na ekulizumab, białka

mysie lub substancje pomocnicze;5. niestosowanie się pacjenta do zaleceń

lekarskich;6. wycofanie przez pacjenta zgody na le-

czenie.

Określenie czasu leczenia w progra-mie1. Kryteria kwalifikacji i wyłączenia z pro-

gramu określają czas leczenia w pro-gramie.

2. Zespół koordynacyjny ds. leczenia atypowego zespołu hemolityczno--mocznicowego podejmuje decyzje o możliwości czasowego przerwania profilaktycznego leczenia ekulizuma-bem po 6 miesiącach leczenia u cho-rych z niższym ryzykiem nawrotu choroby, u których uzyskano remisję objawów i powrót prawidłowej funkcji narządów wewnętrznych. Chorzy, u których konieczne jest

ponowne włączenie leczenia po de-cyzji Zespołu koordynacyjnego ds. le-czenia atypowego zespołu hemolitycz-no-mocznicowego będą włączani do programu bez konieczności ponownej kwalifikacji

Monitorowanie leczenia1. W czasie leczenia początkowego (tj.

przez pierwsze 4 tygodnie) monitoro-wanie leczenia obejmuje wkonywanie raz w tygodniu badań wyszczególnio-nych jako pozycje 4 - 17 w części bada-nia przy kwalifikacji. Badanie wyszcze-gólnione jako pozycja 18 – do decyzji lekarza prowadzącego.

2. Począwszy od 5 tygodnia monitorowa-nie leczenia opisane w pkt 1 odbywa się co 2 tygodnie.

3. Po upływie 3 miesięcy monitorowanie leczenia opisane w pkt 1 odbywa się raz w miesiącu.

4. Po upływie 1 roku leczenia monitoro-wanie leczenia opisane w pkt 1 odbywa się raz na 3 miesiące.

Monitorowanie programu1) gromadzenie w dokumentacji medycz-

nej pacjenta danych dotyczących mo-nitorowania leczenia i każdorazowe ich przedstawianie na żądanie kontrolera Narodowego Funduszu Zdrowia;

2) uzupełnienie danych zawartych w re-jestrze (SMPT) dostępnym za pomocą aplikacji internetowej udostępnionej przez OW NFZ, z częstotliwością zgod-ną z opisem programu oraz na zakoń-czenie leczenia;

3) przekazywanie informacji sprawoz-dawczo-rozliczeniowych do NFZ: infor-macje przekazuje się do NFZ w formie papierowej lub w formie elektronicznej, zgodnie z wymaganiami opublikowany-mi przez Narodowy Fundusz Zdrowia.Dawkowanie preparatu ekulizumab

zgodnie z aktualną Charakterystyką Pro-duktu Leczniczego [24].

Ośrodki prowadzące program lekowy aHUS dla dorosłych wymieniono w tabe-li IV.

HUS po przeszczepieniu narządów i tkanek, polekowe postaci HUS

Częstość występowania TMA w nerce przeszczepionej oceniana jest na 4-14%. TMA może rozwinąć się od kilku dni do wielu lat po transplantacji, jednak najczę-ściej 3-6 miesięcy po przeszczepieniu nerki (w tym okresie stosowane są wysokie daw-ki inhibitorów kalcyneuryny CNI). W ponad połowie przypadków u biorców nerki TMA jest ograniczona do zmian w przeszczepie bez ogólnoustrojowej manifestacji klinicz-nej. Obserwuje się jedynie pogorszenie czynności przeszczepu i kontroli ciśnienia tętniczego. Rzadziej pacjenci prezentują klasyczne objawy mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (obniżone stężenie Hb, haptoglobiny, podwyższo-ne stężenie LDH, obecność schistocytów we krwi obwodowej), bezwzględną lub względną trombocytopenię, ostre uszko-dzenie nerek [25,26].

TMA w nerce przeszczepionej może być spowodowana przez:

Nawrót TMA• Nawrót atypowego zespołu hemolitycz-

no-mocznicowego

• Nawrót TTP• Nawrót TMA związany z występowa-

niem autoprzeciwciał lub chorób auto-immunologicznych.– anty-H, anty-ADAMTS13– toczeń rumieniowaty układowy,

skleroderma z obecnością lub bez przeciwciał antyfosfolipidowych, zespół antyfosfolipidowy

TMA de novo w nerce przeszczepio-nej• aHUS de novo • Inhibitory kalcyneuryny • Inhibitory mTOR • Odrzucanie przeszczepu zależne od

przeciwciał (AMR)• Zakażenia wirusowe (CMV, HCV, pa-

rvowirus B19, BKV, HCV)• Leki przeciwwirusowe (rybawiryna, in-

terferon), anty-VEGF• Glomerulopatia C3 jako przyczyna

schyłkowej niewydolności nerek wła-snych, jeśli zmiana fenotypu po trans-plantacji na aHUS

• Ciąża

Nawrót aHUS po transplantacjiRyzyko nawrotu aHUS zależy od ro-

dzaju mutacji genów regulujących układ dopełniacza (tabela V). Ogólna częstość nawrotu wynosi 60%, nieleczony aHUS prowadzi w 90% do utraty przeszcze-pu, u 80% biorców w pierwszym roku po transplantacji. Nawrót aHUS cechuje się nagłym początkiem, zazwyczaj we wcze-snym okresie po transplantacji, objawo-wym przebiegiem anemii hemolitycznej, manifestacją pozanerkową w 20% przy-padków. Czynnikami sprzyjającymi rozwo-jowi aHUS są uszkodzenie niedokrwienno--reperfuzyjne, zakażenia wirusowe, leki, w tym immunosupresyjne. Należy jednak podkreślić, że niestosowanie inhibitorów kalcyneuryny nie zapobiega nawrotowi aHUS. Obecnie w schematach immuno-supresji u biorców z wywiadem aHUS sto-sowany jest takrolimus w zredukowanych dawkach. U pacjenta z aHUS w wywia-dzie zabieg transplantacji nerki należy od-roczyć o co najmniej 6 miesięcy (opisywa-ny jest późny powrót czynności nerek po leczeniu ekulizumabem), wymagana jest remisja objawów pozanerkowych i niedo-

Tabela IVOśrodki prowadzące program lekowy z ekulizumabem dla dorosłych w Polsce (kwiecień 2019 roku). The centers running a drug program with eculizumab for adults in Poland (April 2019).

Instytut Transplantologii, Klinika Medycyny Transplantacyjnej, Nefrologii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego, Poznań

Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Gdański Uniwersytet Medyczny

Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski

Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 2, Szczecin

I Klinika Nefrologii i Transplantologii z Ośrodkiem Dializ, Uniwersytet Medyczny, Białystok

Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im. A. Mielęckiego, Katowice

Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek, Centrum Kliniczno-Dydaktyczne, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu Klinika Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, Szpital Uniwersytecki nr 1 im. A. Jurasza,

Bydgoszcz

M. Nowicki i wsp.

Nefrologia i Dializoterapia Polska • 2019 • 23 • Numer 2 65

krwistości hemolitycznej. Leczenie nawro-tu aHUS polega na stosowaniu ekulizu-mabu, w przypadku niedostępności leku terapię należy rozpocząć od zabiegów plazmaferezy. Postępowanie profilaktycz-ne po transplantacji zależy od ryzyka na-wrotu aHUS i zostało przedstawione w ta-beli VI. W przypadku patogennych mutacji stosuje się ekulizumab. Czas leczenia aHUS po transplantacji ekulizumabem nie został określony. Sugeruje się stosowanie minimalnej skutecznej dawki blokującej układ dopełniacza poprzez redukcję da-wek lub wydłużenie odstępów pomiędzy dawkami. Zaleca się utrzymanie poziomu CH50 <10%, AH50 <10%, poziomu ekuli-zumabu >100 μg/Ml. Pacjenci, którzy stra-cili poprzedni przeszczep z powodu na-wrotu aHUS nie są dobrymi kandydatami do odstawienia leku. W innych sytuacjach odstawienie leku można rozważyć po co najmniej 6-12 miesiącach leczenia i co najmniej 3 miesiącach normalizacji lub stabilizacji czynności nerki. U dializowa-nych otrzymujących ekulizumab wskaza-ne jest utrzymanie leczenia przez 4-6 mie-sięcy (powolna regresja zmian), pomocne jest wykonanie biopsji nerki i ocena stop-nia zmian nieodwracalnych. W erze przed ekulizumabem w przypadkach defektu białek produkowanych głównie w wątrobie (FH, FI, HB, C3) pacjentów kwalifikowano do jednoczasowego przeszczepienia ner-ki i wątroby [27, 28].

TMA de novo po transplantacji jest heterogenną grupą schorzeń o róż-nej patogenezie związanej z różnymi czynnikami etiologicznymi. U biorców przeszczepu z TMA często stwierdza się aktywację układu dopełniacza, również u osób bez obecności mutacji genów regulatorowych układu dopeł-niacza.

aHUS zależny od dopełniacza, poja-wiający się de novo po transplantacji może w rzeczywistości być nawrotem choroby nie zdiagnozowanej w nerkach własnych. Uważa się, że część przypadków, zwłasz-cza u ludzi młodych, jest rozpoznawana jako nadciśnienie złośliwe. Istnieją także doniesienia o rozwoju aHUS de novo po transplantacji u osób predysponowanych genetycznie, ze względu na obecność szeregu czynników nasilających aktywację

układu dopełniacza, takich jak uszkodze-nie niedokrwienno-reperfuzyjne, leki immu-nosupresyjne, zakażenia wirusowe, proces odrzucania [29]. Le Quinterec wśród bior-ców z de novo TMA po transplantacji mu-tacje genów układu dopełniacza stwierdził w 26% przypadków [30].

Inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus) mogą być przyczyną rozwoju TMA po transplantacji, aczkolwiek uważa się, ze same CNI nie są wystarczającym czynnikiem wyzwalającym, gdyż 95% biorców leczonych CNI nigdy nie rozwija TMA. CNI poprzez nasilenie wazokon-strykcji sprzyjają uszkodzeniu śródbłon-ka naczyń nerki przeszczepionej, a ich działanie aktywujące płytki, prozakrze-powe i antyfibrynolityczne sprzyja TMA, zwłaszcza w sytuacjach uszkodzonego śródbłonka przez proces niedokrwienno--reperfuzyjny czy ostre odrzucanie. CsA w badaniach doświadczalnych indukuje uwalnianie z komórek śródbłonka mikro-cząsteczki aktywujące układ dopełniacza. Dane USRDS wykazują, że częstość TMA była większa u biorców nie leczonych CsA, w porównaniu z leczonymi, niesto-sowanie CNI nie zapobiegało nawrotowi aHUS a odstawienie CNI w przypadku rozwoju TMA nie poprawiało przeżywal-ności przeszczepu. Chorzy otrzymujący mTORi prezentują duże ryzyko rozwoju TMA, gdyż leki te hamują proliferację i re-generację śródbłonka. Nasilone ryzyko występuje przy skojarzonym stosowaniu CNI i mTORi. Bezpiecznym lekiem w TMA jest belatacept, w Polsce niedostępny. Po-stępowanie w TMA spowodowanym praw-dopodobnie CNI lub mTORi nie jest usta-lone. Część doniesień opisuje poprawę po odstawieniu CNI, zmianie jednego CNI na drugi lub na mTORi albo redukcji dawki CNI, inni autorzy nie stwierdzali korzyści z takiego postępowania. W przypadkach mikroangiopatycznej anemii hemolitycz-nej stosuje się plazmaferezy. Optymal-nym postępowaniem jest odstawienie CNI/mTORi i włączenie belataceptu dla zapewnienia adekwatnej, bezpiecznej im-munosupresji. Można także stosować te-rapię dwulekową z dużą dawką MMF (do 3,0 g/dobę) i podwyższoną prednizonu. W przypadkach braku poprawy lub zależ-ności od plazmaferez podejmuje się próby

stosowania ekulizumabu, bez względu na obecność lub nie genetycznego defektu dopełniacza [25,31].

TMA jest jednym z kryteriów histopato-logicznych rozpoznania ostrego odrzuca-nia zależnego od przeciwciał (klasyfikacja Banff 2013). Odrzucanie humoralne zwią-zane jest z uszkodzeniem śródbłonka na-czyniowego przeszczepu i odgrywa istot-ną rolę w rozwoju TMA. Satokars i wsp. w 55% przypadków TMA stwierdził cechy AMR w bioptacie nerek [32]. Dane litera-turowe wskazują, że TMA towarzysząca AMR pogarsza rokowanie co do funkcji przeszczepu w porównaniu z występowa-niem samego AMR. Leczenie obejmuje pulsy glikokortykosteroidów, podwyższenie immunosupresji podstawowej, plazmafe-rezy, IVIG, w drugim rzucie rytuksymab, tymoglobulinę, bortezomib. W ciężkich przypadkach lub opornych na zastosowa-ne leczenie można rozważyć leczenie eku-lizumabem [33].

TMA po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych opisywany jest w 10-40% przypadków allogenicznych transplanta-cji i związana jest z wysoką śmiertelno-ścią od 21% do 75%. Wiele czynników przyczynia się do rozwoju TMA po trans-plantacji szpiku takich jak: CNI, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, nie-zgodność w układzie HLA pomiędzy daw-cą i biorcą, chemioterapia, radioterapia, zakażenia. Opisywane są także nieliczne przypadki aHUS związanego z mutacjami regulatorów układu dopełniacza. Nie ma optymalnej terapii TMA po przeszczepie-niu szpiku. Opisywano skuteczność ekuli-zumabu, brak jest jednak prospektywnych badań [17].

TMA polekoweWystąpienie TMA opisano po zasto-

sowaniu wielu leków. Patomechanizm jego powstawania może być związany z reakcją immunologiczną i wytwarzaniem przeciwciał lub bezpośrednim toksycznym działaniem leku uszkadzającym śródbło-nek. Przykładowo powstanie TMA mogą indukować zależne od chininy przeciwciała przeciwko śródbłonkom, płytkom krwi i leu-kocytom. Bezpośrednie toksyczne działa-nie na śródbłonek, zależne od dawki leku wywierają leki anty-VEGF (bewacizumab,

Tabela VRyzyko ESRD, zgonu, nawrotu po transplantacji w zależności od stwierdzanych mutacji genów układu dopełniacza.The risk of ESRD, death, relapse after transplantation depending on mutations found in the genes of the complement system.

Gen Ryzyko zgonu lub ESRD w pierwszym roku od rozpoznania Ryzyko nawrotu Ryzyko zgonu lub ESRD

w ciągu 3-5 lat Ryzyko nawrotu po transplantacji

CFH lub CFH-CFHR1/3 hybrydy 50-70% 50% 75% 75-90%

CFI 50% 10-30% 50-60% 40-80%

MCP 0-6% 70-90% 6-38% <20%

C3 60% 50% 75% 40-70%

CFB 50% 3/3 75% 100%

THBD 50% 30% 54% ?

Anty-FH 30-40% 40-60% 35-60% Zależy od miana anty-FH

MCP w kombinacji z CFH lub CFI lub mutacje C3 30-40% 50% 50% 50-60%

66

sunitinib), interferon alfa i beta, chemiote-rapeutyki (gemcitabine, mitomycin), koka-ina. Tiklopidyna indukuje przeciwciała anty ADAMTS13 i rozwój TTP [17]. Powstawa-nie TMA w toku leczenia lekami immunosu-presyjnymi (np. inhibitorami kalcyneuryny) opisano już powyżej.

Specyfika aHUS u dzieciAtypowy zespół hemolityczno-mocz-

nicowy (aHUS) należy do mikroangiopa-tii zakrzepowych. U dzieci, tak samo jak i u osób dorosłych, jest chorobą ultrarzad-ką i wymaga pilnego postępowania dia-gnostycznego oraz konieczności natych-miastowego leczenia w celu uniknięcia nieodwracalnego uszkodzenia narządów lub śmierci. aHUS występuje u 5-10% dzieci z rozpoznaniem HUS. W Polsce według prowadzonego Rejestru HUS u dzieci częstość ta jest większa i wynosi 35%. Choroba ma przebieg nawrotowy. W naturalnym jej przebiegu dochodzi do nawrotu u 50% dzieci, które zachowały czynność własnych nerek. Niekontro-lowana aktywacja układu dopełniacza z powodu nieprawidłowości genetycznych białek regulatorowych, m.in. w najcięższej postaci czynnika H (CFH) lub obecne au-toprzeciwciała przeciwko CFH, prowadzą do nadmiernej aktywacji składowej C5, tworzenia końcowego kompleksu dopeł-niacza (TCC) i kolejno lizy komórek śród-błonka naczyniowego [34-36]. Częstość występowania aHUS u dzieci i u doro-słych jest porównywalna (2/106 u osób do-rosłych i 3,3/106 u dzieci) [36-38]. U dzieci aHUS występuje również z jednakową częstością u dziewcząt i chłopców. Ob-raz fenotypowy aHUS jest zróżnicowany w zależności od stopnia zajęcia narządów w tym ośrodkowego układu nerwowego,

Tabela VIIDawkowanie ekulizumabu u dzieci i młodzieży z PNH i aHUS o masie ciała poniżej 40 kg [51].Dosage of eculizumab in children and adolescents with body mass below 40 kg.

Masa ciała Faza leczenia początkowego Faza leczenia podtrzymującego

Ekulizumab podaje się wyłącznie we wlewie dożylnym

> 40kg Dawka 900 mg co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie Dawka 1200 mg w 5 tygodniu, a następnie dawka 1200 mg co 2 tygodnie

Od 30 do ≤ 40 kg Dawka 600 mg co tydzień przez pierwsze 2 tygodnie Dawka 900 mg w 3 tygodniu; następnie 900 mg co 2 tygodnie

Od 20 do ≤ 30 kg Dawka 600 mg co tydzień przez pierwsze 2 tygodnie Dawka 600 mg w 3 tygodniu; następnie 600 mg co 2 tygodnie

Od 10 do ≤ 20 kg Dawka 600 mg w 1 tygodniu Dawka 300 mg w 2 tygodniu; następnie 300 mg co 2 tygodnie

Od 5 do ≤ 10 kg Dawka 300 mg w 1 tygodniu Dawka 300 mg w 2 tygodniu; następnie 300 mg co 3 tygodnie

przewodu pokarmowego, kardiomiopatii niedokrwiennej, zmian płucnych, zmian martwiczych na skórze, uszkodzenia narządu wzroku. U około 5% pacjentów z aHUS występuje niewydolność wielona-rządowa [39]. Należy pamiętać, że w wie-ku rozwojowym aHUS wpływa ponadto na upośledzenie rozwoju dzieci.

W populacji pediatrycznej najczęstszą postacią HUS jest zakażenie szczepami Escherichia coli, produkującymi Shiga--toksynę (werotoksynę) związane z eks-presją receptorów (Gb3) i brakiem prze-ciwciał dla Shiga – toksyny tzw. „typowy” HUS [34].

Rozpoznanie aHUS odbywa się na za-sadzie wykluczenia innych przyczyn HUS. Przyczyną mikroangiopatii zakrzepowej u dzieci może być wrodzona zakrzepowa plamica małopłytkowa w przebiegu mu-tacji genu ADAMTS13, powodująca nie-dobór proteinazy ADAMTS13 poniżej 5% (ang. a disintegrin and metalloprotease thrombospondin 13) rozkładającej multi-mery czynnika von Wilebranda, tzw. ze-spół Upshaw-Shulmana [2,34,40]. U dzie-ci kolejną postacią HUS jest wrodzone zaburzenie metabolizmu kobalaminy, dziedziczone w sposób autosomalny rece-sywny. Potwierdzeniem tej formy HUS jest obecność wysokiego stężenia homocyste-iny i niskiego stężenia metioniny w oso-czu oraz podwyższone stężenie kwasu metylomalonowego w osoczu i w moczu. Należy wziąć również pod uwagę w róż-nicowaniu możliwość wystąpienia innych infekcji jako czynnika sprawczego HUS, w tym zakażenia Streptococcus pneumo-niae, zakażenia wirusem grypy oraz dzia-łania leków.

Wczesne potwierdzenie aHUS jest często trudne. Pomocnymi są badania

układu dopełniacza, które mogą wykryć autoprzeciwciała przeciwko czynnikowi H lub wykazać niskie stężenia czynni-ka H, I lub C3 lub niską aktywność MCP (CD46) na leukocytach. Dane ze świato-wego rejestru wskazują, że aHUS u dzie-ci z przeciwciałami anty-CFH występuje najczęściej pomiędzy 6 a 17 rokiem życia, rzadko w wieku niemowlęcym [2]. U więk-szości chorych z przeciwciałami anty H występuje homozygotyczna delecja w ge-nach CFHR1-3. Badania genetyczne po-twierdzają mutację genów związanych z białkami układu dopełniacza u około 40-60% chorych z aHUS. Ujemne wyniki badań genetycznych nie wykluczają tej etiologii [44].

Do niedawna jedynym leczeniem aHUS było stosowanie terapeutycznych wymian osocza lub powtarzanych infuzji w celu usunięcia przeciwciał i zastąpie-nia niedoboru czynników regulatorowych układu dopełniacza. Od czasu zastosowa-nia ekulizumabu w leczeniu aHUS u dzie-ci zazwyczaj nie dochodzi do kolejnych nawrotów i zahamowana jest aktywność choroby w zakresie nerek i innych narzą-dów [36]. Badania kliniczne wykazały, że u dzieci dochodzi do znaczniejszej popra-wy wartości przesączania kłębuszkowe-go (GFR) przy wczesnym zastosowaniu ekulizumabu w porównaniu do pacjentów dorosłych [42]. Ekulizumab umożliwia również bezpieczne przeszczepienie ner-ki u dzieci, u których doszło do ich schył-kowego uszkodzenia w wyniku aHUS. Leczenie tym lekiem jest najdroższą te-rapią w specjalności nefrologia dziecięca i w wielu krajach ekulizumab jest dostępny w ramach specjalnych programów.

Dawkowanie ekulizumabu u dzieci zgodnie z charakterystyką produktu lecz-

Tabela VIProfilaktyka nawrotu aHUS po przeszczepieniu, stratyfikacja ryzyka.Prevention of aHUS relapse after transplantation, risk stratification.

Wysokie ryzyko 50-100%W wywiadzie wczesny nawrót

Patogenne mutacje układu dopełniaczaProfilaktyka ekulizumabem od dnia transplantacji

Umiarkowane ryzykoNie stwierdzono mutacjiIzolowana mutacja CFI

Mutacja genu dopełniacza o nieznanym znaczeniuUtrzymujące się niskie miano anty-FH

Profilaktyka ekulizumab lub wymiana osocza – decyzja zależy od polityki ośrodka

Niskie ryzyko <10%Izolowana mutacja MCP

Utrzymujący się negatywny wynik anty-FHBez profilaktyki

M. Nowicki i wsp.

Nefrologia i Dializoterapia Polska • 2019 • 23 • Numer 2 67

niczego (patrz tabela VII) zależy od masy ciała i obejmuje fazę leczenia początkowe-go, a następnie fazę leczenia podtrzymu-jącego. U dzieci o masie ciała powyżej 40 kg dawkowanie jest takie samo jak u osób dorosłych. Lek stosowany jest raz na 2 tygodnie; jedynie u najmniejszych dzieci (o masie ciała 5-10 kg) lek podawany jest raz na 3 tygodnie.

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi le-czenie powinno być długoterminowe, do końca życia. W chwili obecnej trwają ba-dania nad indywidualizacją dawkowania oraz długości leczenia ekulizumabem. Publikowane są doniesienia o możliwo-ści wcześniejszego przerwania leczenia w wybranych przypadkach z zachowaniem ścisłego nadzoru i ponownej terapii w przy-padku nawrotu [37].

Ze względu na mechanizm działania ekulizumab powoduje zwiększenie wraż-liwości na zakażenia szczepami bakterii otoczkowych m.in. Neisseria meningitidis i wystąpienia posocznicy meningokoko-wej. Przed rozpoczęciem leczenia dzieci powinny być zaszczepione przeciw me-ningokokom o serotypach A, C, Y, W 135 i B. U dzieci szczepionych dodatkowo zale-cana jest profilaktyka antybiotykowa. Nie-zbędne są również szczepienia przeciwko pneumokokom i Haemophilus influenzae, które aktualnie jako szczepienia obowiązu-jące znajdują się w kalendarzu szczepień. Rodzice muszą być przeszkoleni i umieć rozpoznać wczesne objawy infekcji menin-gokokowej [36].

W trakcie leczenia ekulizumabem w odstępach 14-dniowych +/- 2 dni dzie-ci są kontrolowane w celu wykrycia obja-wów mikroangiopatii – włączając ocenę stężenia hemoglobiny, liczby płytek krwi, stężenia kreatyniny oraz aktywności LDH. Szczegółowe zalecenia postępowania z dzieckiem z aHUS są szerzej omawiane w oddzielnych publikacjach.

Informacja dodatkowaPoszczególne części zaleceń zostały

opracowane przez następujących autorów: Mikroangiopatie zakrzepowe – klasyfika-cja, patogeneza, obraz kliniczny (A. Dęb-ska-Ślizień), diagnostyka laboratoryjna (T. Stompór), diagnostyka histopatologiczna (H. Karkoszka), leczenie celowane i wspo-magające (M. Nowicki, T. Hołub), zasady kwalifikacji do programu lekowego (M. Durlik), HUS po przeszczepieniu narządów i tkanek, polekowe postaci HUS (M. Durlik), specyfika aHUS w wieku dziecięcym (M. Szczepańska, A. Żurowska).

Piśmiennictwo1. Azoulay E, Knoebl P, Garnacho-Montero J, Ru-

sinova K, Galstian G. et al: Expert statements on the standard of care in critically ill adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Chest 2017; 152: 424-434.

2. Schaefer F, Ardissino G, Ariceta G, Fakhouri F, Scully M. et al: Clinical and genetic predictors of atypical hemolytic uremic syndrome phenotype and outcome. Kidney Int. 2018, 94: 408-418.

3. Kato H, Nangaku M, Hataya H, Sawai T, Ashida A. et al: Clinical guides for atypical hemolytic ure-mic syndrome in Japan. Clin Exp Nephrol. 2016; 20: 536-543.

4. Wijnsma KL, Ter Heine R, Moes DJAR, Lange-meijer S, Schols SEM. et al: Pharmacology, pharmacokinetics and pharmacodynamics of eculizumab, and possibilities for an individual-ized approach to eculizumab. Clin Pharmacoki-net. 2019.

5. Bu F, Zhang Y, Wang K, Borsa NG, Jones MB. et al: Genetic analysis of 400 patients refines un-derstanding and implicates a new gene in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2018; 29: 2809-2819.

6. Raina R, Krishnappa V, Blaha T, Kann T, Hein W. et al: Atypical hemolytic-uremic syndrome: an up-date on pathophysiology, diagnosis and treatment. Ther Apher Dial. 2019; 23: 4-21.

7. Bommer M, Wölfle-Guter M, Bohl S, Kuchen-bauer F: The differential diagnosis and treatment of thrombotic microangiopathies. Dtsch Arztebl Int. 2018; 115: 327-334.

8. Scully M, Hunt BJ, Benjamin S, Liesner R, Rose P. et al: Guidelines on the diagnosis and manage-ment of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. Br J Haema-tol. 2012; 158: 323-335.

9. Pawłowska A, Perkowska-Ptasińska A, Stom-pór T: Mikroangiopatie zakrzepowe. Nefrol Dial Pol. 2016; 20: 115-120.

10. Coppo P, Schwarzinger M, Buffet M, Wynckel A, Clabault K. et al: Predictive features of se-vere acquired ADAMTS13 deficiency in idiopathic thrombotic microangiopathies: the French TMA reference center experience. PLoS One. 2010; 5: e10208.

11. Fox LC, Cohney SJ, Kausman JY, Shortt J, Hughes PD. et al: Consensus opinion on diag-nosis and management of thrombotic microangi-opathy in Australia and New Zealand. Nephrology (Carlton) 2018; 23: 507-517.

12. Sridharan M, Go RS, Willrich MAV: Atypical hemolytic uremic syndrome: review of clinical pre-sentation, diagnosis and management. J Immunol Methods. 2018; 461: 15-22.

13. Sridharan M, Go RS, Abraham RS, Fervenza FC, Sethi S. et al: Diagnostic utility of complement serology for atypical hemolytic uremic syndrome. Mayo Clin Proc. 2018; 93: 1351-1362.

14. Campistol JM, Arias M, Ariceta G, Blasco M, Espinosa L. et al: An update for atypical haemo-lytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. Nefrologia 2015; 35: 421-447.

15. Laszik ZG, Silva FG: Hemolytic uremic syndro-me, thrombotic thrombocytopenic purpura, and other thrombotic microangiopathies. In: Jannette JC, Olson JL, Schwartz MM (eds.): Heptinstall’s Pathology of the kidney. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia. 6th Edition, 2007: 701-764.

16. Lusco MA, Fogo AB, Najafian B, Alpers CE: AJKD atlas of renal pathology: Thrombotic micro-angiopathy. Am J Kidney Dis. 2016; 68.

17. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C: Haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2017; 390: 681-696.

18. Schwartz J, Padmanabhan A, Aqui N, Balogun RA, Connelly-Smith L. et al: Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice--evidence-based approach from the writing com-mittee of the American Society for Apheresis: the seventh special issue. J Clin Apher. 2016; 31: 149-162.

19. De Vriese AS, Sethi S, Van Praet J, Nath KA, Fervenza FC: Kidney disease caused by dysregu-lation of the complement alternative pathway: an etiologic approach. J Am Soc Nephrol. 2015; 26: 2917-2929.

20. Challis RC, Ring T, Xu Y, Wong EK, Flossmann O. et al: Thrombotic microangiopathy in inverted

formin 2-mediated renal disease. J Am Soc Neph-rol. 2017; 28: 1084-1091.

21. Walle JV, Delmas Y, Ardissino G, Wang J, Kin-caid JF, Haller H: Improved renal recovery in patients with atypical hemolytic uremic syndrome following rapid initiation of eculizumab treatment. J Nephrol. 2017; 30: 127-134.

22. Olson SR, Lu E, Sulpizio E, Shatzel JJ, Rueda JF, DeLoughery TG: When to stop eculizumab in complement-mediated thrombotic microangiopa-thies. Am J Nephrol. 2018; 48: 96-107.

23. Leczenie atypowego zespołu hemolityczno-mocz-nicowego (ahus) [online]. Ministerstwo Cyfryzacji. https://www.gov.pl/documents/292343/436711/ b.95.-nowy-od-01.01.2018.docx/ff1f7b74-d30f-6989-da24-90d510cf006a [dostęp: 08 kwietnia 2019].

24. Charakterystyka produktu leczniczego – Soli-ris [online]. Komisja Europejska https://ec.eu-ropa.eu/health/documents/community-regi-ster/2017/20170814138449/anx_138449_pl.pdf [dostęp: 08 kwietnia 2019].

25. Garg N, Rennke HG, Pavlakis M, Zandi-Nejad K: De novo thrombotic microangiopathy after kidney transplantation. Transplant Rev. (Orlando) 2018; 32: 58-68.

26. Brocklebank V, Wood MK, Kavanagh D: Throm-botic microangiopathy and the kidney. Clin J Am Soc Nephrol. 2018; 13: 300-317.

27. Abbas F, El Kossi M, Kim JJ, Sharma A, Ha-lawa A: Thrombotic microangiopathy after renal transplantation: Current insights in de novo and recurrent disease. World J Transplant. 2018; 8: 122-141.

28. Goodship TH, Cook HT, Fakhouri F, Fervenza FC, Frémeaux-Bacchi V. et al: Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclu-sions from a “Kidney Disease: Improving Global Outcomes” (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2017; 91: 539-551.

29. Nadasdy T: Thrombotic microangiopathy in renal allografts: the diagnostics challenge. Curr Opin Or-gan Transplant. 2014; 19: 283-292.

30. Le Quintrec M, Zuber J, Moulin B, Kamar N, Jablonski M. et al: Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult re-nal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. Am J Transplant. 2013; 13: 663-675.

31. Abbas F, El Kossi M, Kim JJ, Shaheen IS, Shar-ma A, Halawa A: Complement-mediated renal diseases after kidney transplantation – current diagnostic and therapeutic options in de novo and recurrent diseases. World J Transplant. 2018; 8: 203-219.

32. Satoskar AA, Pelletier R, Adams P, Nadasdy GM, Brodsky S. et al: De novo thrombotic micro-angiopathy in renal allograft biopsies-role of anti-body-mediated rejection. Am J Transplant. 2010; 10: 1804-1811.

33. Wu K, Budde K, Schmidt D, Neumayer HH, Lehner L. et al: The inferior impact of antibody-mediated rejection on the clinical outcome of kidney allografts that develop de novo thrombotic microangiopathy. Clin Transplant. 2016; 30: 105-117.

34. Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, Besbas N, Bit-zan M. et al: An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol. 2016; 31:15-39.

35. Ariceta G: Optimal duration of treatment with eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) - a question to be addressed in a scientific way. Pediatr Nephrol. 2019; 34: 943-949.

36. Zimmerhackl LB, Besbas N, Jungraithmayr T, van de Kar N, Karch H. et al: Epidemiology,

68

clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syn-drome. Semin Thromb Hemost. 2006; 32: 113-120.

37. Noris M, Remuzzi G: Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009; 361: 1676-1687.

38. Taylor CM, Machin S, Wigmore SJ, Goodship TH: Clinical practice guidelines for the manage-ment of atypical haemolytic uraemic syndrome in

the United Kingdom. Br J Haematol. 2010; 148: 37-47.

39. Hofer J, Rosales A, Fischer C, Giner T: Extra renal manifestations of complement mediated thrombotic microangiopathies. Front Pediatr; 2014; 2: 97.

40. Walsh PR, Johnson S: Treatment and man-agement of children with haemolytic uraemic syndrome. Arch Dis Child. 2018; 103: 285-291.

41. Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A, Bi-enaime F, Dragon-Durey MA. et al: Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8: 554-562.

42. Greenbaum LA, Fila M, Ardissino G, Al-Akash SI, Evans J. et al: Eculizumab is a safe and ef-fective treatment in pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 2016; 89: 701-711.

M. Nowicki i wsp.