Wewnątrzwątrobowy zastój żółci (ICP)-problem diagnostyczno-leczniczy

Klinika Patologii CiążyI Katedra Ginekologii i Położnictwa

U.M. w Łodzi

DefinicjaChoroba o nieustalonej etiologii charakteryzująca się świądem skóry, podwyższonym stężeniem kwasów żółciowych oraz podwyższonymi wartościami prób wątrobowych.Rokowanie dla matki jest dobre, rokowanie dla płodu jest poważne.

PatomechanizmZaburzenie funkcji komórki wątorbowej występujące jedynie podczas ciąży i wraz z ciążą przemijające : Zwolnienie przepływu żółci przez zrazik wątrobowy na skutek jej zagęszczenia oraz wpływu hormonów sterydowych na pęcherzyk żółciowy i drogi wyprowadzające żółć- zaburzenia o charakterze dyskinezy.

PatomechanizmZmiana składu żółci- zaburzenie proporcji pomiędzy kwasami żółciowymi hydrofilnymi, a hydrofobowymi na korzyść hydrofobowychNadwrażliwość na estrogenyPodkliniczne wcześniejsze uszkodzenie wątroby (najczęściej wirus zapal. wątroby typu C)

Procesy zachodzące w wątrobieFunkcja spichrzająca- np. glikogenWydzielnicza-wydzielanie do krwi i do żółciOdtruwająca- reakcje sprzęganiaUdział w procesach hemostazy- produkcja białkowych czynników krzepnięciaWpływ na gospodarkę węglowodanową, tłuszczową, białkową, jonów metali przejściowych,barwnikową i mineralną

Produkcja żółciSkład żółci- sole kwasów żółciowych, barwniki żółciowe, lipidy,białka(enzymatyczne i nieenzymatyczne),elektrolity(Na,K,Mg,Cl, węglany i fosforany)Substrat do produkcji żółci –cholesterol- w procesie alfa-hydroksylacji-> 7-alfa-hydroksycholesterol (w obecności 7-alfa-hydroksylazy,NADPH,cytochromu P-450 i tlenu)

Produkcja żółci.7-alfa-hydroxycholesterol->>>kwas cholowy lub kwas chenodezoksycholowy(CDCA)Kwas cholowy lub CDCA->>>sprzęganie z CoA->>>choloilo-CoA i chenodezoksycholoilo-CoA->>>łączenie z glicyną (75%) lub z tauryną( 25%) daje tzw. pierwszorzędowe kwasy żółciowe->>>pod wpływem bakterii jelitowych odszczepienie glicyny, tauryny i grup 7-alfa –OH->>>> powst. drugorzędowe kwasy żółciowe.

Produkcja żółciDrugorzędowe kwasy żółciowe- kwas litocholowy (słabo rozpuszczalny w wodzie) i chenodezoksycholowy stanowią około 5 % ogółu kwasów żółciowychKwas 7-ketolitocholowy(pierwotny) ursodezoksycholowy(UDCA)

Cholestaza1883 rok- Ahnfeld pierwszy opis tej choroby1976r –Reid- wysoki odsetek umieralności okołoporodowej

Występowanie w zależności od stref geograficznych Ameryka Południowa-14 %(endemicznie do

27 %) Ameryka Północna 0,1%Australia i Oceania 0,2 %Europa 1,5 % ( Skandynawia 2%, północna Francja 0,2%)

CholestazaCzęstość występowania w Polsce >1%Sezonowość występowania- miesiące zimoweChoroba III trymestru- ostatnio również IIPojawia się w kolejnych ciążach coraz wcześniej i z coraz większym nasileniem

CholestazaDuża rola czynników genetycznych- endemiczne lub rodzinne występowanieMutacja genu regulującego syntezę białka MDR-3Mutacja chromosomu autosomalnego 2 pary w regionie p 23Mutacja genu kodującego syntezę konwertazy angiotensyny

CholestazaNadwrażliwość na estrogeny-Estry glukuronowe estrogenów upośledzają transport jonów organicznych(anionów)- upośledzenie funkcji wydzielniczej wątroby przez zmniejszenie aktywności Na/K ATP-azy (16-alfa D-glukuronian estriolu)-obniżenie stężenia jonów Na- hamowanie transportu kwasów żółciowych do hepatocytów

CholestazaUszkodzenie mikrofilamentów aktyny przez estrogeny- zaburzenie wydzielania kw. żółciowych przez hepatocytyProgesteron- przez hamowanie glukuronylotransferazy obniża klirens estrogenów nasilając ich działanieWzrost w surowicy pochodnych progesteronu- jedno lub dwusiarczanów

CholestazaWzrost stężenia pochodnych 3-alfa-hydroksylowych w stosunku do 3-beta-hydroksylowych metabolitów sterydowych(czuły marker dla diagnostyki cholestazy)Wzrost stężenia siarczanowych pochodnych progesteronu hamuje aktywność białek transportowych błon komórki hepatocyta

CholestazaCzynniki niehormonalne:Obniżenie stężenia selenu w surowicy krwiPojawienie się ciążowych kwasów żółciowych- specyficzne pochodne występujące jedynie podczas ciąży i znikające po jej ukończeniu

(diagnostyka HPLC)

Objawy kliniczne i diagnostykaŚwiąd skóry- sole kwasów żółciowych gromadzące się w tkance podskórnej

podrażnienie zakończeń nerwowych (98%)Żółtaczka 3-4 tyg. później (17%)-hiperbilirubinemia (1,5-4 mg/dl)Wzrost stężenia kwasów żółciowych >10 xWzrost stężenia aminotransferaz 3-10 x

Kwasy żółcioweZwiększają wrażliwość mięśni gładkich na oxytocynę (obniżenie progu pobudliwości komórki mięśnia,wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego, wzrost ilości receptorów oxytocynowych)poród przedwczesnyPobudzają syntezę prostaglandynporód przedwczesny Modyfikują syntezę sterydówPowodują pobudzenie perystaltyki jelit oddanie smółkiobkurczanie naczyń, zespół aspiracji smółki

Kwasy żółcioweHydrofobowe- mają powinowactwo do błon komórkowych(budowa fosfolipidowa)uszkodzenie błon komórkowychwzrost przepuszczalności błonZaburzenia funkcji mitochondriów nasilenie się procesów oksydacyjnychperoksydacja lipidów uszkodzenie błon

Kwasy żółcioweHydrofobowe – aktywują komórki Kupffera wzrost produkcji wolnych rodników

Inne mechanizmy uszkadzająceObniżenie stężeń selenuObniżenie stężeń glutationu osłabienie mechanizmów antyoksydacyjnych

Uszkodzenie komórki wątrobowejZaburzenie funkcji regulacji układu hemostazy obniżenie syntezy czynników krzepnięciawzrost nasilenia procesu fibrynolizyWzrost stężenia FDP, D-dimerów fibryny (aktywacja układu fibrynolizy, wzrost syntezy plazminy)

Uszkodzenie komórki wątrobowejObniżenie stężenia antytrombiny III (glikoproteina powst. w wątrobie, megakariocytach, śródbłonku)-inhibitor procesu wykrzepianiausuwanie z krążenia trombiny i czynnika Xa, hamowanie kalikreiny, czynników IXa,XIa, XIIaDwa miejsca uchwytu- dla proteaz serynowych oraz dla heparyny (kofaktor) spadek AT III powoduje wzrost stopnia dojrzałości łożyska (Asakura)

Inne przyczyny zaburzeń funkcji wątroby

Wirusowe zapalenie wątroby – szczególnie typu C – wykonanie badań diagnostycznych w kierunku tych infekcji wirusowychUszkodzenie toksyczne- polekowe –duże dawki hormonów sterydowych, środki chemiczne, ochrony roślin, zatrucia pokarmowegrzyby(aspergillus flavus, muchomor sromotnikowy),

NoworodekHipoglikemiaHiperbilirubinemiaHipokalcemiaZespół aspiracji smółkiZespół zaburzeń oddychania

Zagrożenie wewnątrzmacicznePodwyższone ryzyko zgonu wewnątrzmacicznego

powyżej 37 tygodnia ciążyWzrost ryzyka niedotlenienia wewnątrzmacicznegoZwiększenie się częstości obecności smółki w

płynie owodniowym

ZagrożeniePrzyczyny zgonów wewnątrzmacicznychObkurczanie naczyń żylnych na skutek obecności wysokich stężeń kwasów żółciowych zwiększenie oporów naczyniowych ograniczenie przepływuGwałtowna hipoglikemia w godzinach późnonocnych (brak glikogenu w wątrobie zarówno ciężarnej jak i płodu)

Mechanizmy obronneNaturalne kwasy żółciowe – hydrofiloweStabilizacja błon komórkowych Wypieranie kwasów hydrofobowych

LeczeniePodawanie sterydów –dexametazon (12mg/24h) blokowanie syntezy dehydroepiandrosteronu (prekursora dla syntezy estriolu) obniżenie syntezy estrioluustąpienie dolegliwościSzybki nawrót po odstawieniu lekuDziałanie synergistyczne z kwasami żółciowymi wzrost wrażliwości receptorów oxytocynowych poród przedwczesny Niewydolność nadnerczy u noworodkaWzrost powikłań krwotocznych w OUN

LeczenieŻywice jonowymienne- cholestyramina- wiązanie kwasów żółciowych i obniżają wchłanianie zwrotne (eliminacja z cyklu wątrobowo-jelitowego)Powikłanie- niedobór wit. K i innych wit. rozp. w tłuszczach przez zaburzenie jej wchłaniania (konieczność suplementacji wit K podczas leczenia)Skuteczność mierna (działanie objawowe)Wzrost powikłań krwotocznych

PostępowanieDiagnostyka laboratoryjna- stężenie kwasów żółciowych, próby wątrobowe, bilirubina –wykonywane co 2-3 dniZapisy KTG Badania dopplerowskie

Niewielka przydatność w diagnozowaniu zagrożenia

Ocena barwy płynu owodniowegoMetoda stara stosowana w cholestazie już w 37 tyg. ciążyStwierdzenie obecności smółki – decyzja o rozwiązaniuUniknięcie zespołu aspiracji smółki

LeczenieKwas ursodezoksycholowy (syntetyczna postać naturalnego kwasu żółciowego o charakterze hydrofilowym- kwas 3 alfa,17 beta-dihydroksy-5 beta- cholowy) hamuje pobudzenie komórek Kupffera indukujących procesy wolnorodnikowe, zwiększa stężenie glutationu(dział. antyoksydacyjne)zwiększa zawartość białek zawierających grupy SH Wypiera kwasy hydrofobowe (działanie ochronne na błonę komórkowa hepatocyta)Ma działanie immunomodulujące i żółciotwórcze

LeczenieS-adenozylometionina- wpływa na metabolizm komórki wątrobowejwspomaganie procesów metylacji i sulfuracji, wzrost przepływu żółci poprawa metabolizmu bilirubiny -głównie działanie objawoweWit E –działanie antyoksydacyjneKoenzym QSelen

LeczenieObniżenie stężenia kwasów żółciowych- wlewy dożylne roztworów albumin- wiązanie (immunizacja)

Sposób zakończenia ciążyW przyp. braku poprawy biochemicznych wykładników cholestazy i narastaniu objawów klinicznych przedwczesne zakończenie ciąży cięciem cesarskim po przygotowaniu beta metazonem.

Sposób zakończenia ciążyW pozostałych przypadkach poród samoistny drogami natury lud indukcja porodu do końca 38 tygodnia ciążyNie wolno przekraczać 38 tygodnia ciąży znaczny wzrost ryzyka wystąpienia niedotlenienia wewnątrzmacicznego i zgonu wewnątrzmacicznego płodu

Dalsze postępowanieW następnej ciąży możliwie wczesne wdrożenie leczenia- Dietetyczne- dieta wątrobowa, używanie tłuszczów roślinnych Preparaty witaminowe zawierające selen i witaminę EZastosowanie UDCA 2x na dobęKontrola wskaźników cholestazy co 2 tygodnieAntykoncepcja- przeciwwskazanie do stosowania antykoncepcji hormonalnej.