Reguły Baldwina

Synteza związków pierścieniowych

•Zaproponowane w 1976 przez Jack’a Baldwina

•Przewodnik po reakcjach cyklizacji dla pierścieni 3- do 7- członowych

•Reguły empiryczne wywiedzione z obserwacji eksperymentalnych

J. Chem. Soc. Chem. Commum., 1976, 734-736Advanced organic chemistry, March p 212Clayden 1st Edn p 1140

Reguły Baldwina

J. Chem. Soc. Chem. Commum., 1976, 734-736

Reguły Baldwina

Nomenklatura

3, 4,......7

Numer pokazuje jakiej wielkości pierścień powstaje

1. Wielkość pierścienia

J. Chem. Soc. Chem. Commum., 1976, 734-736

J. Chem. Soc. Chem. Commum., 1976, 734-736

Wiązanie zrywane podczas cyklizacji znajduje się na zewnątrz pierścienia

X-

exo

XY Y-

X-Y X Y-

endo

2. Wiązanie

Wiązanie zrywane podczas cyklizacji znajduje się wewnątrz pierścienia

Nomenklatura

sp3 węgiel tetraedryczny tet

sp2 węgiel trygonalny trig

sp węgiel digonalny dig

3. Geometria

Geometria atomu węgla biorącego bezpośrednio udział w reakcji cyklizacji:

Nomenklatura

Y

Y

Y

J. Chem. Soc. Chem. Commum., 1976, 734-736

1

3 4

2

OH

OH

OH

5

5-exo-trig

2

3

1H2N

Br

3-exo-tet

O56

12

3

4

O

6-endo-dig

Reakcja może być uprzywilejowana or utrudniona

J. Chem. Soc. Chem. Commum., 1976, 734-736

Reguły Baldwina

Trajektoria podejścia

O

Nu-

= 109°

Nu

OH

Trig(Bürgi-Dunitz)

YX-

X Y- = 180°

C C

X-

= 120°C C

Y

X

Y

Tet(Walden inversion)

Dig

J. Chem. Soc. Chem. Commum., 1976, 734-736

J. Chem. Soc. Chem. Commum., 1976, 734-736

Układy tetraedryczne

-XY

X-

YX-

Y X- Y

X-

YX-

Y

X-

Y

5-exo-Tet3-exo-Tet 4-exo-Tet 6-exo-Tet

7-exo-Tet 5-endo-Tet 6-endo-Tet

12

351

23

5

6

7

1

2

3

1

2

3

1

2 3

4

4

4

5

6

4

1

2

3

45

6

1

2

3

4

Wszystkie cyklizacje exo-tet są uprzywilejowane

X

Y

n

Skuteczne nakladaniewolnej pary X z C-Y *Mozliwy atak pod katem 180°

H2NBr1

2 3

3-exo-Tet

Układy tetraedryczne

Wszystkie cyklizacje exo-tet są uprzywilejowane

J. Chem. Soc. Chem. Commum., 1976, 734-736

Układy trygonalne

-XY

X-Y

X-

Y X- Y X-

Y

X-

Y

X-

Y

5-exo-Trig3-exo-Trig 4-exo-Trig 6-exo-Trig 7-exo-Trig

5-endo-Trig 6-endo-Trig

-XY

-X Y

X-

Y

3-endo-Trig 4-endo-Trig 7-endo-Trig

12

3

51

23

5

6

71

2

3

1

2

3

1

2 3

4

445

6

4

1

2

3

4

5

6

1

2

3

4

1

2

3

12

3

4

5

71

2

3

45

6

Wszystkie cyklizacje exo-trig są uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest utrudniona

J. Chem. Soc. Chem. Commum., 1976, 734-736

OH

OH

O1

2

3 4

5

5-exo-Trig

X n

Y

Skuteczne nakladanie wolnej pary przy X z C=Y *Mozliwy atak pod katem 109°

Wszystkie cyklizacje exo-trig są uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest utrudniona

Reguły Baldwina

Wszystkie cyklizacje exo-trig są uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest utrudniona

O

O

XBase O

O

5-endo-Trig

H

OH

OH

OH

OH

O

HOH

Reguły Baldwina

Wszystkie cyklizacje exo-trig są uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest utrudniona

OH OX

Base

5-endo-Trig

OMe

O

OMe

O

OH

OMe

O

Base

O

OMe

O

5-endo-Trig

OOMe

O

1

2

34

5

5

1

2

3

4

50%

5-exo-Trig1

2

3

4

O O5

100%

Reguły Baldwina

MeO2C CO2Me

NH2 HN

MeO2C CO2Me

1

23

4

51

2

3

4

5

X

HNO

MeO2C

5-endo-Trig0%

5-exo-Trig100%

1

2

3

45

Wszystkie cyklizacje exo-trig są uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest utrudniona

Eksperyment kontrolny :

CO2Me

PhCH2NH2Ph

HN

CO2Me

HN Ph

100%0%

O

Reguły Baldwina

Wszystkie cyklizacje exo-trig są uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest utrudniona

N

OOMeH

H

Zle ustawienie

Wolna para azotu nie siega orbitalu * akceptora Michaela Atak po trajektorii Dünitza nie mozliwy

N

H H

O

OMe

Zbyt daleko

Reguły Baldwina

Wszystkie cyklizacje exo-trig są uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest utrudniona

SH

OMe

Obase

S

OMe

O5-endo-trig

S

O

OMe

O

OH 5-endo-trig O O O OH

Reguły Baldwina

Wszystkie cyklizacje exo-trig są uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest utrudniona

HO

O

I

3 eq I2, NaHCO3

MeCN

HO

I

Knight et.al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8909

Reguły Baldwina

TsHN OH

3 eq I2, K2CO3

MeCN

NTs

I

O

NHTs

I

5-endo-trig

5-exo-trig

OH

•5-exo-trig silnie faworyzowana względem 5-endo-trig

Knight et.al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8909

Reguły Baldwina

Układy digonalne

-X -XY

X-

YX- X-

X-

Y

X-

Y

5-exo-Dig3-exo-Dig 4-exo-Dig 6-exo-Dig 7-exo-Dig

5-endo-Dig 6-endo-Dig

-XY -X Y

X-

Y

3-endo-Dig 4-endo-Dig 7-endo-Dig

YY

Y

12

35

6

7

1

23

4

5

6

71

2

3

1

2

3

1

2 3

4

44

5

6

5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

12

34

1

1

1

1

63 3

22

4

Wszystkie endo-dig uprzywilejowane

O

O

Ar1

2

3

4 5

5-endo-Dig

O

O* inaccessible

Ar

Możliwe nakładanie w płaszczyźnie pierścienia

• Wszystkie endo-Dig cyklizacje są uprzywilejowane

• 3- i 4-exo-Dig cyklizacje są utrudnione

-X -XY

3-exo-Dig 4-exo-Dig

Y

12

3 1

2 3

4

x x

Nukleofil nie może podejść pod właściwym kątem 120o

Reguły Baldwina

O2S N

C

Ph

Base

e.g. NaOMe

O2S N

C

Ph

isonitrile

H

MeO OR

O2S N

C

Ph

OR

5-endo-dig

O2S N

CPh

OR

H

O2S N

CPh

OR

H

RCHO

quench

R

NC

Hbase

R

NC

N

R

H

(afterprotonation)

Reguły Baldwina

R

O

R'

H2N NH2 R

N

R'

NH2

R

NNH

5-endo-dig

R'

CN

C

NNH

RO CN

NNH

RO

H

CN

C

NNH2

RO

base

CN

NNH

RO

H

H

H

CN

NH2NH

RO workup

Reguły Baldwina

2525J. E. Baldwin, M. J. Lusch, Tetrahedron, 1982, 38, 2939.

Reguły Baldwina

Wewnątrzcząsteczkowe alkilowanie enolanów ketonów

+ Y-

-O Y O

(Enolexo)-Exo-Tet

-O Y O

+ Y-(Enolendo)-Exo-Tet O

Y180° atak

Endocykliczne alkilowanie: 6 - 7 uprzywilejowane i 3 - 5 nieuprzywilejowaneExo: 3 - 7 uprzywilejowane

Reguły Baldwina

2626J. E. Baldwin, M. J. Lusch, Tetrahedron, 1982, 38, 2939.

Reguły Baldwina

Wewnątrzcząsteczkowa kondensacja aldolowa

Endocykliczna kondensacja: 6 - 7 uprzywilejowane i 3 - 5 nieuprzywilejowaneExo: 3 - 7 uprzywilejowaneKąt ataku: 109°

-O Y O

(Enolexo)-Exo-Trig

Y-

-O Y O

(Enolendo)-Exo-Trig

Y-

O

109° atak

Y

O

Y

O

Y

C alkylations C alkylations

180° attack109° attack

O alkylations O alkylations

J. E. Baldwin, M. J. Lusch, Tetrahedron, 1982, 38, 2939.

Reguły Baldwina

Reguły Baldwina

• Czemu cyklizacja 5-(Enolendo)-exo-tet jest utrudniona?

O

Br

O O

Br

M

t-BuOM

O

> 70% 0%5-exo-Tet 5-(enolendo)

-exo-tet

OOO

MX X

M

Wewnątrzcząsteczkowe alkilowanie enolanów ketonów

J. E. Baldwin, M. J. Lusch, Tetrahedron, 1982, 38, 2939.

• Czemu cyklizacja 6-(enolendo)-exo-tet jest faworyzowana?

BrOO Br

M OO

> 95% 0%

t-BuOM

6-(enolendo)-exo-tet

6-exo-Tet

XOM Possible because of extra bond length

Reguły Baldwina

Wewnątrzcząsteczkowe alkilowanie enolanów ketonów

O

O

O O

O

O

O

O

O

+5-(Enolendo)-

exo-trig

6-(Enolendo)-

exo-trig

Statystycznie : 4 możliwości tworzenia pierścienia 5 członowego 2 możliwości tworzenia pierścienia 6 członowegoWedług reguł : Pierścień 6 członowy będzie przeważał zdecydowanie

6-(enolendo)-exo-trig versus 5-(enolendo)-exo-trig

Reguły Baldwina

Wewnątrzcząsteczkowe kondensacja aldolowa

J. E. Baldwin, M. J. Lusch, Tetrahedron, 1982, 38, 2939.

Reguły Baldwina

Wewnątrzcząsteczkowe kondensacja aldolowa

O

O

O O

O

1M KOH

MeOH < 5 min77%

6-(Enolendo)-exo-trig 100%

5-(Enolendo)-exo-trig 0%

H2

O

OIR (observed)C=O Cyclohexanone 1707 cm-1

C=O Cyclopentanone 1740-50 cm-1

J. E. Baldwin, M. J. Lusch, Tetrahedron, 1982, 38, 2939.

Tworzenie cykloheksanonów całkowicie dominuje nad statystycznie preferowanymi cyklopentanonami

RCo2(CO)6

O

RZ

RE Lewis Acid

RCo2(CO)6

ORE RZ

OLA

RE

RZ

H

R

Co2(CO)6 OLA

RE

RZ

H

Co(CO)3

Co(CO)3

R

6-(enolendo)-exo-trig

Reguły Baldwina

R1 Co2(CO)6

OR2

Lewis Acid

R1

OLA H

H

Co(CO)3

Co(CO)3

R1

4-(enolexo)-exo-trig

R2

O

Co2(CO)6

R2

OLA H

R2

R1

Co2(CO)6

Reguły Baldwina

O

OHa

buprzywilejowanynieuprzywilejowany

6-endo (b) 5-exo (a)O O

OH

HO

12

3

45

Reguły Baldwina

HO

O

R

CSA (10 mol%)

CH2Cl2, -40 - 25 oC OR

HO

H

OH

HO

R

+

2/3 Wyd. (%)a) R = CH=CH2 100/0 95 b) R = CH=CHBr 100/0 90c) R = (CH2)2CO2Me 0/100 94d) R = E-CH=CHCO2Me 60/40 96

2 36-endo 5-exo

HH

1

HO

OH

O

OHH

HO

O

HO

O

O

OH

HH

4 5

Nicolaou, K. C.; Duggan, M. E.; Hwang, C-K.; Somers, P. K. J. Chem. Soc., Chem. Commun.1985, 1359

Reguły Baldwina

HOR

O CSA (10 mol%)CH2Cl2

-40 - 25 oC O

HO

R

H

H

OHO

RH

H+

7/8 Wyd.(%)a) R = CH=CH2 44/56 95b) R = Z-CH=CHCl 33/67 92c) R = E-CH=CHCl 76/24 94d) R = C CBr 0/100 87

7 86

Nicolaou, K. C.; Prasad, C. V. C.; Somers, P. K.; Hwang, C-K. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5330

Reguły Baldwina

R

OAgOTf (5 ekwiw.)

THF/H2O25 oC

O R

H2O

Br-

6-endo

5-exo

O

O

H

H

OH

RH

R

OH

37:38 4:1

R = (CH2)3OTBDPS 39

Br R

O

36

91%Br

Ag

37

38

O

R

H

H

O

H

R

Hcis

trans

40

36

RBr

O

Br

O

RR = (CH2)3OTBDPS

40a

39

O

RBrO

H

H

O

R

OH

O

OH

R

H

H

H

37

38

Hayashi, N.; Fujiwara, K.; Murai, A. Synlett 1997, 793.

Reguły Baldwina

6-endo-Trig

5-endo-Trig

Co warto zapamiętać

Size Exo Endo

Tet Trig Dig Tet Trig Dig

3 X X

4 X X

5 X X

6 X

7

Co warto zapamiętać

Exo-Tet Exo-Trig

Sizeenolend

oenolex

oenolend

oenolex

o

3 X X

4 X X

5 X X

6

7

Reakcje Pericykliczne

•Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

•Reakcje elektrocykliczne (reakcje otwarcia lub zamknięcia pierścienia)

•Cykloaddycje

•Przegrupowania sigmatropowe

•Reakcje enowe

Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

Reakcje elektrocykliczne (reakcje otwarcia lub zamknięcia pierścienia)

Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

Cykloaddycje

Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

Reakcje cheletropowe

Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

Przegrupowania sigmatropowe

Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

Przegrupowania sigmatropowe

Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

Reakcje enowe

Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

Przeniesienie wodoru