M I R I A M

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Miriam Melis, PhD

OUTLINE

• Anatomia e aspetti funzionali.

• Le sinapsi eccitatorie e inibitorie, recettori e

meccanismi di trasduzione.

• Cenni di farmacologia dei sistemi GABAergici e

glutamatergici.

• Implicazioni nella fisiopatologia dei disturbi neurologici

e psichiatrici.

CLASSIFICAZIONE IN BASE ALL’AZIONE

GABA E GLUTAMMATO

Neurotrasmettitori classici ad azione rapida

(ma anche lenta)

Acido g-amino-butirrico (GABA)

Glutammato

classici

AMINOACIDI

Figure 33-1 Metabolism of transmitter amino acids in the brain. Transmitter substances are marked with green boxes. GABA-T, GABA transaminase; GAD, glutamic acid

decarboxylase.

CICLO DEI NEUROTRASMETTITORI

GABA

Transaminasi

20%

CICLO METABOLICO

GLUTAMMINA-

GLUTAMMATO

CICLO DEL GLUTAMMATO:

NEURONI-ASTROCITI

Glutammina

sintetasi

Glutaminasi

ANCHE GLI ASTROCITI RILASCIANO

GLUTAMMATO

Figure 33-1 Metabolism of transmitter amino acids in the brain. Transmitter substances are marked with green boxes. GABA-T, GABA transaminase; GAD, glutamic acid

decarboxylase.

IL GABA NEL CICLO DEI

NEUROTRASMETTITORI

Ac.Glutammico

Decarbossilasi

GABA

Transaminasi

TURNOVER DI GABA E GLUTAMMATO

INTEGRAZIONE DEI NEUROTRASMETTITORI

INTEGRAZIONE DEI NEUROTRASMETTITORI

SINAPSI GABAERGICA

GAD,decarbossilasi ac. glutammico

VGAT,trasportatore vescicolare GABA

GABA-T,transaminasi GABA

A. I recettori GABAA sono pentameri costituiti da

almeno quattro diversi tipi di subunità.

B. 6 subunità , 3 subunità , g, , , , e 1

subunità .

C. In generale, le subunità , , eg sono

indispensabili per garantire una fisiologica

attività del recettore GABAA.

D. Esistono, tuttavia, solo un numero limitato di

combinazioni.

RECETTORI GABAA

RECETTORE GABAA

I recettori GABAA contengono almeno una subunità , , e g.

Due siti di legame per il GABA

nell’interfaccia -

Il sito per le Benzodiazepine

nell’interfaccia -g

Rise time 2-3 ms

IL RECETTORE GABAA È ETEROGENEO

INIBIZIONE FASICA E TONICA

SITI D’AZIONE DEI FARMACI SUL GABAA:

I MODULATORI ALLOSTERICI

Barbiturici

Azione sedativa

Azione anticonvulsivante

Azione ipnotica

Benzodiazepine

Azione ansiolitica

Azione analgesica

Azione sedativa

MODULATORI ALLOSTERICI POSITIVI

DEL RECETTORE GABAA

MECCANISMO D’AZIONE SULLE CORRENTI

GABAA DELLE BENZODIAZEPINE E DEI BARBITURICI

Open Time

Probability

of Opening

Twyman et al (1989) Ann. Neurol. 25: 213-220

POTENZIAMENTO DELLE CORRENTI INDOTTE

DAL GABA

IL SITO PER LE BENZODIAZEPINE SUL

RECETTORE GABAA È ETEROGENEO

Benzodiazepine-sensitive

• α1, α2, α3, α5

Benzodiazepine-insensitive

• α4 and α6

proprietà miorilassanti,

ansiolitiche e motorie

BDZ ansiolitiche

Non sedative e amnesizzanti

BDZ anticonvulsivanti e amnesizzanti

MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI CHE

AGISCONO SUL GABA

• Catabolismo del GABA• Inibizione della GABA-Transaminasi

• Vigabatrin

• Valproato (?)

• Inibizione della deidrogenasi dell’aldeide succinica

• Valproato (?)

• Inibizione della ricattura del GABA• Inibizione GAT-1

• Tiagabina

• Interazione con i recettori GABAA

• Benzodiazepine, alcool, barbiturici, flumazenil,

• Interazione con i recettori GABAB

• Baclofen, GHB

• Dal punto di vista neuroanatomico, l’amigdala, la corteccia orbitofrontale e l’insula sono associate allaproduzione di risposte comportamentali a stimolipaurosi e alla mediazione centrale dell’ansia e del panico

• BDZ agiscono a livello limbico e talamico

BENZODIAZEPINE ED ANSIA: MECCANISMI

Control Social anxiety

• Dal punto di vista neuroanatomico, l’amigdala, la corteccia orbitofrontale e l’insula sono associate allaproduzione di risposte comportamentali a stimolipaurosi e alla mediazione centrale dell’ansia e del panico

• BDZ agiscono a livello limbico e talamico

BENZODIAZEPINE ED ANSIA: MECCANISMI

• L’aumentata attività dell’amigdala, insieme

alla contemporanea riduzione dell’attività

GABAergica, produce risposte ansiogene.

• L’attività ipofunzionale del recettore GABAA

può sensibilizzare l’amigdala alle risposte

ansiogene.

• E’ possibile che le BDZ inducano un reset della

soglia dell’amigdala a livelli normali di risposta.

BENZODIAZEPINE ED ANSIA: MECCANISMI

STUDI DI BRAIN IMAGING (1/2)

STUDI DI BRAIN IMAGING (2/2)

I pazienti con

disturbi da attacchi

di panico mostrano

bassi livelli di

binding per le BDZ,

soprattutto nella

corteccia

orbitofrontale e

nell’insula.

Healthy Panic disorder

EQUILIBRIO TRA I SISTEMI ECCITATORIO

ED INIBITORIO

FARMACI CHE ALTERANO QUESTO EQUILIBRIO:

EFFETTI ACUTI DELL’ ALCOL

EFFETTI CRONICI DELL’ALCOL

FARMACI CHE ALTERANO QUESTA

INTEGRAZIONE:EFFETTI CRONICI DELL’ALCOL

FARMACI UTILIZZATI PER LA SINDROME

D’ASTINENZA ALCOLICA

Farmaci di elezione

o Benzodiazepine

o GHB (azione più rapida rispetto alle BDZ)

Farmaci di supporto

o Antipsicotici

o β-bloccanti o simpatico-mimetici centrali

o Anticonculsivanti

Farmaci coadiuvanti

o Tiamina

o Metadoxina

o Antiossidanti

o Gastroprotettivi

RECETTORE GABAB

I recettori GABAB sono GPCR

Eterodimero: sub-unità obbligatorie B1 e B2

GIRK

RECETTORE GABAB

Rise time ~15-20 ms

GIRK

FARMACI CHE AGISCONO SUL RECETTORE

GABAB

Baclofen,antispastico

Paralisi cerebrale infantile

Sclerosi multipla

Spasmi muscolari

MODULATORI ALLOSTERICI POSITIVI

DEL RECETTORE GABAB

PAMs increase both the potency and efficacy of GABA on the GABAB receptor.

potency

efficacy

MODULATORI ALLOSTERICI POSITIVI

DEL RECETTORE GABAB

PAMs increase both the potency and efficacy of GABA on the GABAB receptor.

potency

efficacy

Ansia

Dipendenza da farmaci

(e.g. alcol, nicotina, cocaina)

Depressione

POTENZIALI APPLICAZIONI DI FARMACI PAM

DEL RECETTORE GABAB

SINAPSI GLUTAMMATERGICA

Gln, glutamine

Glu, glutamate

EAAT, excitatory amino acid transporter

GlnT, glutamine transporter,

VGluT, vesicular glutamate transporter

RECETTORI GLUTAMMATERGICI

RECETTORE AMPA

Rise time 1.5-2 ms

RECETTORE KAINATO

RECETTORE NMDA

Peak current

late current

N-metil-D-aspartato

1. Legame ligando

2. Legame glicina al sito allosterico

3. Rimozione Mg2+ (depolarizzazione; poliamine endogene)

ligando Co-attivatore

Antagonisti

Non-competitivi

Mg2+

Zn2+

poliamine

Antagonisti

Bloccanti del canale

LA GLICINA È NECESSARIA PER L’ATTIVAZIONE DEL

RECETTORE NMDA

Johnson JW, Ascher P, 1987 (Nature)

AZIONI A VALLE DEL RECETTORE NMDA (1/2)

Regolazione plasticità sinaptica

NMD

A PNMDAP

Mg2+

AZIONI A VALLE DEL RECETTORE NMDA (2/2)

Effetti trofici

Effetti tossici

MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI CHE

AGISCONO SUL RECETTORE NMDA

• Interazione con i recettori NMDA

• Fenciclidina

• Ketamina

DALLA PLASTICITA’ ALL’ ECCITOTOSSICITÀ

ECCITOTOSSICITÀ IN SEGUITO AD ISCHEMIA

INSULTO ISCHEMICO ED ECCITOTOSSICITÀ

ECCITOTOSSICITÀ

RILEVANZA DELL’ECCITOTOSSICITÀ IN

NEUROPATOLOGIA

• Alzheimer’s

• Parkinson’s

• SLA

• Ictus

Progressivi deficit mnemonici e cognitivi

Degenerazione neuroni colinergici

NMDA coinvolti (vedi uso Memantina)

Progressivi deficit motori e cognitivi

Degenerazione neuroni dopaminergici

ROS (vedi uso Rasagilina, Azilect®)

Progressivi deficit muscolari e motori

Degenerazione motoneuroni

SOD1 e NMDA coinvolti (vedi uso Riluzolo)

Danno dipende dalla durata dell’evento

ROS e NMDA coinvolti

RICAPITOLANDO

1. GABA e Glutammato:

neurotrasmettitori classici ad azione rapida (e lenta).

2. Recettori:

canali ionici e metabotropici.

3. Equilibrio:

fondamentale per la normale attività computazionale

del cervello, per la stabilità dei circuiti e la loro

sensibilità agli input esterni.

4. Disequilibrio:

effetti apoptotici, impedimento neurogenesi.

Coinvolto nelle patologie neuropsichiatriche.

RICAPITOLANDO

RICAPITOLANDO