Katedra i Klinika Okulistyki II WL Warszawskiego Uniwersytetu MedycznegoSamodzielny Publiczny Kliniczny Szpital Okulistyczny

M. Łazicka-Gałecka, P. Borkowski, M. Lao, J. Szaflik

Przeszczepianie rogówki

przeszczepy wysokiego ryzykaprzeszczepy rąbkowe

retransplantacjechoroba przeszczepu

Stan po keratoprotezowaniu

Ciężkie zapalenia błony naczyniowej i choroby

zapalne naczyńZapalenia twardówki

Zapalenia nerwu wzrokowego

Niektóre postacie zapalenia rogówki

Ciężki zespół suchego oka wtórny do chorób

ogólnoustrojowych

Choroby zapalne tkanek oczodołu

Pemfigoid ocznyPo oparzeniach w celu

zapobiegania bliznowaceniu

Glikokortykosteroidy

• prednizon

• metyloprednizolon

• rzadziej deksametazon

Inhibitory kalcyneuryny

• Cyklosporyna

• Takrolimus

Antymetabolity

• Metotreksat

• Azatiopryna

• Mykofenylan mofetylu

• Mykofenylan sodu

Leki alkilujące • Cyklofosfamid

• Chlorambucyl

Leki biologiczne

• Inhibitory TNFα

• Any CD20

• Anty IL-1β AnakinraGevokizumab

InfliksimabAdalimumab

Rituksimab

Wszystkie te leki

zwiększają ryzyko

wystąpienia powikłań

infekcyjnych

Zapobieganieinfekcjom

jest podstawą strategią

postepowania

W przypadku okulistycznych chorób zakaźnych, zwłaszcza tylnego odcinka, czynnikami uszkadzającymi struktury oka są w równym stopniu czynniki zakaźne co nadmierna odpowiedź zapalna

Dlatego w leczeniu wykorzystujemy leki przeciwzapalne i immunomodulujące Leki te jednak możemy włączyć dopiero po zastosowaniu terapii przyczynowej

Zwykle jest to możliwe po 12-24h od rozpoczęcia leczenia przeciwzakaźnego

Edukacja pacjenta

Szczepienia ochronne ( według zaleceń)

Chemoprofilaktyka w wybranych przypadkach

Wykonywanie badań laboratoryjnych

Monitorowanie objawów

Rozpoznawanie czynników ryzyka

Szybkie i agresywne leczenie po rozpoznaniu infekcji

Wygaszone objawy choroby

Nietypowy przebieg

Etiologia może być atypowa

Częściej występują infekcje mieszane

Potwierdzenie badaniem mikrobiologicznym w mniej niż 50% przypadków

• częściej powikłania• gorsza odpowiedź na leczenie

• często jedynym objawem jest gorączka

powikłania infekcyjne

stwierdza się u 12,7%

pacjentów

działanie immunosupresyjne

zwiększone ryzyko

zakażeń

w dawce ≥ 20 mg/d prednizonu (lub dawce równoważnej)podawane przez okres dłuższy niż 2 tygodnie

SILNE

w dawce < 20 mg/d prednizonu (lub dawce równoważnej)podawane krótko

SŁABE

wyższa dawka

dłuższy okres podawania

droga podania (p.o>i.v.)

w skojarzeniu z innymi lekami IMT

Występowanie chorób ogólnych przed rozpoczęciem terapii

STEROIDY

B7

CD40

CD28

B7 CD28

CD40

sygnał 1:MHC/peptydy

rozpoznawane przez TCR

Sygnał 2:kostymulacja

Sygnał 3:• IL-2R• IL-15R

Zwiększone ryzyko wystąpienia infekcji bakteryjnych i wirusowych

szczególnie infekcji CMV, HSV i VZV

Bardzo wysokie ryzyko zakażeń przy dawce przekraczającej 3g/d

Najczęstsze zakażenia związane z leczeniem MMF

• infekcje górnych dróg oddechowych (H. influenzea i S. aureus)

• zakażenia dróg moczowych (E. coli i Klebsiella spp.)

MMF wykazuje również działanie przeciwdrobnoustrojowe!!! wobec

• HCV

• wirus Dengi

• Pneumocistis jiroveci• wirusowi żółtej gorączki

• wirusowi Coxsackie

• HIV

W trakcie pierwszych 6 miesięcy leczenia konieczna chemioprofilaktyka zakażeń herpetycznych np.

Acyklovir 4 x 400 mg p.o.

W związku z tym nie ma konieczności profilaktyki zakażenia PCP (P.jiroveci)

trimrtoprymem/sulfametaksazolem (Biseptol)

Znacznie zwiększają ryzyko zakażeńAdalimumab związany z ryzykiem infekcji 23,7/1000 pacjentów x rok Infliximab związany z ryzykiem infekcji 65,1 /1000 pacjentów x rok

•infekcje górnych dróg oddechowych

•powstawanie ropni

•sepsa gronkowcowa

•zapalenie płuc

•zakażenie układu moczowego

•skórna nokardioza

•infekcje L. monocytogenes

główne infekcje związane

z leczeniem anty-TNFα

• jednoczesne podawanie sterydów

• jednoczesne leczenie azatiopryną

• zaawansowany wiekczynniki ryzyka wystąpienia

infekcji

Czy

nn

iki r

yzyk

a re

akty

wac

ji

Sterydy w dawce > 15 mg/d prednizonu

Leki z grupy anty-TNFα

Kontakt z osoba chorą

Niedożywienie

Palenie tytoniu

Główną przyczyną jest reaktywacja zakażenia utajonego

UWAGA u pacjentów na IMT głównie (65%) występowała gruźlica pozapłucna

WYWIAD

data ostatniego szczepienia BCG

wizyty w krajach o wysokiej zachorowalności

kontakt z TBC

wcześniejsza aktywna lub leczona TBC

pochodzenie etniczne

W celu identyfikacji ryzyka należy

zebrać szczegółowy

wywiad

test uwalniania interferonu

(IGRA)

próba Mantoux

TST

U pacjentów z wysokim ryzykiem gruźlicy należy przeprowadzić diagnostykę przed rozpoczęciem immunosupresji

IGRA nie odróżnia aktywnej TBC od utajonej

Próba Mantoux może być fałszywie ujemna

Po 1 miesiącu stosowania sterydów

Po 3 miesiącach stosowania

metotrexatu

Trudna do interpretacji u osób po wcześniejszym

szczepieniu BCG

UWAGA jeśli w trakcie immunosupresji podejrzenie TBC to należy wykonać oba testy oraz RTG klp

Postać oczna gruźlicy daje wyniki słabo dodatnie – najlepszym materiałem są fragmenty szklistki z chorego oka pobrane podczas witrektomii diagnostycznej

U 20-50% chorych po przebytej infekcji HBV,

IMT wywołuje reaktywację replikacji

wirusa, zwłaszcza w momencie

odstawiania lub zmniejszania IMT

Szczególnie narażeni pacjenci

•HBsAg (+)

•a także anty HBc(+)

Duże ryzyko u pacjentów

przyjmujących anty-TNFα

Może wystąpić do 2 lat

po zakończeniu IMT

Zalecane jest badanie w kierunku HBV u każdego pacjenta przed rozpoczęciem IMT

HBsAg anty HBsAg anty HBcwywiad w kierunku

szczepienia

Pacjenci nieszczepieni niezakażeni

• najlepiej zaszczepić przed rozpoczęciem IMT

• jeśli pacjent jest już na IMT należy pacjenta zaszczepić według schematu, a po 2mies. sprawdzić stan immunologiczny

• Jeśli antyHBsAg <10mIU/ml to należy ponownie powtórzyć trzydawkowe szczepienie

Jeśli w momencie rozpoczynania IMT

pacjent jest HBsAg (+)

należy wdrożyć profilaktyczne leczenie

przeciwwirusowe

Pacjenci HBsAg(-) i anty HBc(+)

• co miesiąc oznaczać poziom AST i ALT

• co 3 miesiące poziom HBV DNA

• Jeśli HBV DNA zaczyna być wykrywalne to należy włączyć leczenie przeciwwirusowe

Reaktywacji zakażenia

Choroby rozsianej

Choroby przewlekłej

Powikłań

IMT zwiększa ryzyko

np. Acyklowir4 x 400mg

↑ dawkę Acyklowiru do

5 x 800mg

w przypadkach opornych ew.

zmiana leku na Valacyklovir2x1000mg

okres leczenia ulega wydłużeniu

o 6 miesięcy

w pierwszym okresie wskazane leczenie dożylne

następnie kontynuujemy wg. schematu leczenia

doustnego

Ważnebardzo powoli zmniejszamy

dawkę

w przypadku Acyklowiru nie

rzadziej niż 4 x na dobę

Profilaktyka co najmniej

6 miesięcy po rozpoczęciu IMT

Jeśli opryszczka na leczeniu

profilaktycznym należy

W przypadku głębokiego zapalenia

opryszczkowego

Przy stosowaniu leczenia immunosupresyjnego (z wyjątkiem monoterapii sterydami) zalecane jest stosowanie chemoprofilaktyki reaktywacji zakażenia HSV i VZV

Pacjent po przeszczepie rogówki wykonanym z powodu herpetycznego zapalenia rogówki

w okresie okołooperacyjnym i do 6 miesięcy po

Acyklowir 5 x 800mg

następnie do dwóch lat po przeszczepie

Acyklowir 4 x 400mg

IMT łącznie z leczeniem przeciwwirusowym

zwiększamy dawkę do maksymalnej

modyfikacja immunosupresji (zmniejszenie dawki)

jeśli mimo to częste nawroty należy zmienić leczenie na np.valacyklovir

W przypadku pojawienia się opryszczki w trakcie leczenia

lepiej podawać okołogałkowo lub ogólnie

Unikamy sterydów miejscowo w kroplach

Pacjent lat 60

Stan po przeszczepie nerki 2 lata temu

3 leki: metyloprednizolon 24mg; Mykofenolan sodu 2 x 540mg, Takrolimus 2 x 1 mg

Z tego powodu IMT

Leczony acyklowirem iv (bez profilaktyki następowej)

1,5 miesiąca wcześniej leczony z powodu półpaśca n.V1

Leczony przez okulistę rejonowego Tobradexem 4 x dziennie z powodu zapalenia spojówek

Od tygodnia zamglone widzenie, światłowstręt, wydzielina śluzowa

W dniu zgłoszenia bardzo silny ból OL

Vos 0,4 sc

Tos 45 mmHg (cechy trabeculitis)

Nastrzyk mieszany

Rogówka: owrzodzenie geograficzne, na śródbłonku liczne osady w różnym stadium, cechy zapalenia śródbłonka (endothelitis)

K-P: odczyn zapalny na (+++)

Źrenica: zrost tylny dołem i od skroni

Niewielki wysięk w przedniej części szklistki

Dno oka nie zmienione

W badaniu

Rektywacja zakażenia VZV

Zastosowane postępowanie

Przeciwwskazanie od lekarza transplantologa do mannitolu, glicerolu, diuramidu

Ze względu na stan rogówki odroczono podanie miejscowych leków↓ IOP

Paracenteza w celu ↓ IOP w OL

Maść Acyklowir 6 x dziennie

Maść Floxal 5 x dziennie (ubytek nabłonka)

Miejscowo:

↓ Mykofenolan sodu do 2 x 360mg

↓ Prograf 2 x 0,5 mg

Metyloprednizolon bez zmian

Włączono Acyklowir IV, następnie 5 x 800mg p.o.

Po porozumieniu z lekarzem transplantologiem

Po tygodniu leczenia znaczna poprawa stanu miejscowego

+ 1% Tropicamid 4 x dziennie

Przed włączeniem IMT z powodu przeszczepu wskazane oznaczenie miana przeciwciał anty-CMV

Jeśli pacjent jest CMV(-),

a przeszczepiana tkanka CMV(+)

Jeśli w trakcie IMT

dojdzie do reaktywacji zakażenia

zalecana jest profilaktyka

Valgancyklovirem

należy ↓ dawkę IMT

włączyć leczenie gancyklovirem valgancyklovirem lub foskarnetem

refundacja po przeszczepie rogówki w

tym wskazaniu

u pacjenta przed rozpoczęciem IMT konieczne badanie anty-HIV

jeśli stwierdzono infekcję najpierw rozpocząć HAART

po 2 tygodniach dołączyć IMT

Przez cały okres leczenia IMT regularne kontrole

•Poziomu limfocytów CD4

•wiremii

Można stosować

•Sterydy

•MMF

•inhibitory kalcyneuryny Należy unikać

•Azatiopryny

•cyklofosfamidu

Szczepionka żywa jest

przeciwwskazana

unikanie skupisk

ludzkich w czasie

epidemii

zalecane coroczne

szczepienie szczepionką

inaktywowaną

prawidłowahigiena

oddechowa

Przy IMT wyższe ryzyko zakażenia i komplikacji

Zapobieganie

Profilaktyka

• regularne kontrole ginekologiczne

• z oceną cytologii 1 x na rok

Szczepienia

u kobiet poniżej 26 r.żzalecane szczepienie

anty-HPV

↑ ryzyko u kobiet na IMT

• pojawienia się zmian złośliwych

• Szczególnie u leczonych anty-TNFα

u pacjentów na intensywnym leczeniu immunosupresyjnym

może wywołać

pneumocystozowezapalenie płuc (PCP)

Wskazania do chemoprofilaktyki

• anty TNFα + inhibitory kalcyneuryny

• IMT trójlekowa

Zwiększone ryzyko anty TNFα + inny lek

immuosupresyjny

Profilaktyka kotrimoksazol 1 x 480 mg

przez 6 miesięcy

Również słabe działanie przeciwpierwotniakowe.Jednoczesna profilaktyka reaktywacji toxoplazmozy

Można i należy szczepić

Zalecane szczepienia

Coroczne szczepienie przeciw grypie

Co 5 lat szczepienie przeciwko pneumokokom

Szczepienie anty HBV wg schematu

1 x na 10 lat szczepienie DT (błonica, tężec)

3-4 tygodnie przed IMT

3 miesiące po zakończeniu IMT

1 miesiąc po zakończeniu sterydoterapii

przeciwskazane w okresie IMT

Można szczepić

• 2 x 1000 mg (2 ng/ml)Mykofenolan mofetylu

• 500, 250, 250 mg 1 x dziennie przez pierwsze 3 dniMetyloprednizolon i.v.

• od 4 dnia 0,4 mg/kgMetyloprednizolon p.o.

• 4 x 400 mg 6 miesięcyAcyklowir p.o.

• 2 x 480 mg 3 miesiące

• 1 x 480mg/noc kolejne 3-6 miesięcyKotrimoksazol

(protokół 3 lekowy)

• 3mg/kg 2xdz (80-120 ng/ml) terapia 3 lekowa np.przeszczepy rąbkowe

Cyklosporyna A

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

HSV EBV CMV Borl Toxo

dzięki profilaktyce zaledwie 2 poważne

powikłania infekcyjne• CMV

• Pneumokokowezaplenie płuc

Obecność przeciwciał przeciwdrobnoustrojowych u pacjentów biorców przeszczepów wysokiego ryzyka