LIMFOCYTY BFUNKCJE FIZJOLOGICZNE I UDZIAŁ

W PATOGENEZIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA

STAWÓW

Opracowali: Aleksandra Ruszkowska

Mateusz Lewandowski

PLAN PREZENTACJI1. Odpowiedź immunologiczna2. Charakterystyka i funkcje limfocytów B3. Struktura, właściwości i wytwarzanie

przeciwciał4. Różnicowanie limfocytów B oraz ich

typy5. Aktywacja limfocytów B6. Autoreaktywność limfocytów B7. Reumatoidalne zapalenie stawów

ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA

Proces odpowiedzi immunologicznej przebiega w trzech fazach:

I – inicjacji rozpoznanie zagrożenia, uruchomienie nabytych i wrodzonych mechanizmów obronnych

II – efektorowej eliminacja patogenów i ich produktów oraz eliminacja zainfekowanych komórek

III wygaszenie odpowiedzi immunologicznej, po której zostają limfocyty pamięci.

LIMFOCYTY B – OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA

Na ich powierzchni występują swoiste receptory BCR, które potrafią rozpoznawać antygeny

Są komórkami APC – prezentują antygeny (posiadają powierzchniowe cząsteczki HLA klasy II)

Rozpoznają antygeny w formie natywnej za pomocą Ig związanych z błoną (tworzą BCR)

Syntetyzują Ig także w formie rozpuszczalnej (przeciwciała)

Na ich powierzchni występują kompleksy różnicowania CD – aktywują limfocyty B, przekazują sygnały kostymulujące, są receptorami dla białek dopełniacza (CR) lub fragmentu Fc Ig

FUNKCJE LIMFOCYTÓW B

KLASYFIKACJA LIMFOCYTÓW

Limfocyty B2

Limfocyty B1

Komórki plazmatyczne

Komórki pamięci

immunologicznej

• Liczebnie dominujące• Wysoki poziom IgM i IgD• Różnicują się w kom.

Plazmatyczne i pamięci

• Normalnie stanowią 20% (dominują w okresie płodowym)

• Niski poziom IgD• Obrona przeciwbakteryjna

• Krótko żyjące• Długo żyjące

• Długo żyjące• Niski próg aktywacji• Szybka odpowiedź wtórna

STRUKTURA PRZECIWCIAŁA

1 - fragment wiążący antygen2 – region Fab3 – region FcŻółte – łańcuchy lekkieNiebieskie – łańcuchy ciężkie

Ciemnoniebieskie i ciemnożółte – regiony zmienne

Jasnoniebieskie i jasnożółte – regiony stałe

STRUKTURA PRZECIWCIAŁA

Części stałe – identyczne we wszystkich przeciwciałach

Części zmienne – różne w zależności od rozpoznawanego fragmentu antygenu (epitopu)

Konfiguracja Fab i sekwencja aminokwasów świadczą o zdolności wiązania danego antygenu

WŁAŚCIWOŚCI PRZECIWCIAŁ

Wiązanie antygenów i ich niszczenie Ograniczanie szkodliwego działania

mikroorganizmów i toksyn przez ich opłaszczenie

WYTWARZANIE PRZECIWCIAŁ

Różnorodność przeciwciał jest możliwa dzięki organizacji genów: mają strukturę segmentową (niezależne kodowanie fragmentów Ig) i nieciągłą (egzony przedzielone intronami)

Rekombinacja genów Ig podczas ich dojrzewania w szpiku

Rearanżacja genów kodujących Ig po kontakcie z antygenem

Mutacje somatyczne zwiększają różnorodność przeciwciał (6-14 dni po kontakcie z antygenem)

IMMUNOGLOBULINYKlasy

Typ łańcucha ciężkiego

Podklasy

Forma Właściwości Efekt

IgG γIgG1-IgG4

Monomer

80% Ig, pokonują barierę łożyska,

aktywują klasyczną drogę C

Odpowiedź wtórna

IgA αIgA1, IgA2

Monomer,

dimer

13% Ig, w wydzielinach surowiczych

Pierwsza linia obrony

IgM µ pentamer6% Ig, bardzo

efektywna aktywacja C

Odpowiedź pierwotna

IgD δ Monomer1% Ig, receptor

błonowy limfocytów B

Skuteczne wiązanie

Ag

IgE ε monomer 0,001% anafilaksja

RÓŻNICOWANIE LIMFOCYTÓW B

Wczesna limfopoeza

(szpik, płodowa wątroba)

Różnicowanie

limfocytów B

(węzły chłonne,

śledziona)

Limfocyty przejściowe

T1

Limfocyty przejściowe

T2

• Limfocyty B2 grudek

• Limfocyty B2 strefy brzeżnej

LIMFOCYTY B1 Nie wymagają bezpośredniej pomocy ze strony limfocytów T,

jednak limfocyty Th dodatkowo zwiększają ich aktywację. Nie różnicują się w komórki pamięci immunologicznej. B1a wykazują ekspresję powierzchniowej cząsteczki CD5 Mogą prezentować na swojej błonie autoprzeciwciała o szerokiej

swoistości. Wiążą autoantygeny i prezentują limfocytom T, B1 i B2 Podwyższony poziom limfocytów B1a obserwuje się w przebiegu

RZS i zespole Sjögrena

LIMFOCYTY B2 W grudkach znajdują się komórki dendrytyczne FDC

prezentujące antygeny, które są rozpoznawane przez BCR limfocytów B.

Limfocyt B przechwytuje antygen (endocytoza) – staje się komórką APC.

Antygen połączony z HLA klasy II jest prezentowany limfocytom Th.

Rozpoznanie antygenu przez limfocyty Th zachodzi poprzez cząsteczki CD80/86 i CD40 na limfocycie B oraz CD28 i CD40L na limfocycie T

Połączenie z HLA II oraz sygnały kostymulujące usprawniają 10-krotnie funkcję prezentowania antygenu.

LIMFOCYTY B2 Część aktywowanych limfocytów B różnicuje się w

krótko żyjące komórki plazmatyczne, które odpowiadają za odpowiedź pierwotną i produkcję przeciwciał klasy IgM.

Komórki plazmatyczne opuszczają grudki i wędrują do innych stref tkanki limfatycznej lub szpiku, gdzie dojrzewają.

Pozostałe limfocyty dzielą się tworząc ośrodki rozmnażania grudek.

W ośrodkach rozmnażania geny kodujące Ig ulegają częstym mutacjom, dzięki czemu repertuar BCR znacznie się rozszerza.

KOMÓRKI PLAZMATYCZNE

Krótko żyjące Powstają we wtórnych

narządach limfatycznych

Mogą się dzielić

Aktywacja może być zależna lub niezależna od limfocytów Th

Długo żyjące Wywodzą się z krótko

żyjących

Nie dzielą się

Lokalizują sięw szpiku kostnym, gdzie syntetyzują przeciwciała

Komórki plazmatyczne nie posiadają cząsteczki CD20, która jest markerem limfocytów B nie są eliminowane przez przeciwciało anty-CD20 podawane przy leczeniu RZS i tocznia rumieniowatego układowego.

LIMFOCYTY PAMIĘCI IMMUNOLOGICZNEJ

Ulegają aktywacji po ponownym kontakcie z antygenem Rozpoczynają szybką odpowiedź wtórną Różnicowanie limfocytów B w limfocyty pamięci zależy od pary

cząsteczek CD40 i CD40L i wystarcza do tego mała ilość antygenu Posiadają BCR i syntetyzują IgG, IgA, IgE Po aktywacji różnicują się w komórki plazmatyczne, a część

ponownie przekształca się w komórki pamięci

AKTYWACJA LIMFOCYTÓW B

Rozpoznanie antygenu

przez powierzchniow

e Ig agregacja BCR

Przyłączenie białkowych kinaz tyrozynowych do kompleksu BCR

• Aktywacja szlaków sygnałowych zależnych od wtórnych przekaźników

Aktywacja genów włączonych w odpowiedź komórkową• Odpowiedź jest regulowana

przez cząsteczki powierzchniowe:

• CD19, CD21 wzmacniają ją, a CD22, CD72 itd. osłabiają

AUTOREAKTYWNOŚĆ LIMFOCYTÓW B

Limfocyty B mogą stać się autoreaktywne – czyli rozpoznawać autoantygeny

Większość autoreaktywnych limfocytów obumiera w czasie dojrzewania w szpiku

Pozostałe są utrzymywane w stanie anergii Do autoreaktywności mogą prowadzić mutacje

somatyczne, a także stan zapalny, który może odwrócić anergię

AUTOREAKTYWNOŚĆ LIMFOCYTÓW B

Wiele obcych antygenów wykazuje podobieństwo strukturalne (mimikrę antygenową) do antygenów własnych

Czynnik infekcyjny aktywuje limfocyty B, które rozpoznają również własne antygeny

W chorobach autoimmunizacyjnych wrodzona nadczynność limfocytów B oraz stan zapalny uniemożliwiają wyłączenie aktywacji limfocytów B, nawet po usunięciu czynnika infekcyjnego

REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW

RZS jest przewlekła chorobą zajmującą przede wszystkim stawy i wywołującą zapalenia błony maziowej oraz niszczenie chrząstki stawowej i kości.

Stwierdzono, że choroba jest zapoczątkowana przez aktywacje limfoyctów Th, które działają na makrofagi oraz pobudzają limfocyty B do syntezy przeciwciał, w tym także przeciw autoatygenom.

REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW

Limfocyty B CD5 w RZS wytwarzają czynnik reumatoidalny (RF), który należy do klasy przeciwciał IgM i wiąże fragment Fc przeciwciał IgG.

U 80% chorych RF występuje również w innych klasach immunoglobulin (IgG, IgA, IgE), co powoduje cięższy przebieg choroby.

RF tworzy w stawach duże agregaty z kompleksami immunologicznymi, aktywując dopełniacz i generując chemotaksję przyciągającą leukocyty.

Obecność RF jest często wykrywana jeszcze przed wystąpieniem objawów klinicznych.

REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW

U chorych występuje wzmożona cytrulinacja białek prowadząca do powstania cyklicznych cytrulinowanych peptydów (CCP)

Przypuszcza się, że CCP mogą inicjować autoreaktywną odpowiedź limfocytów T i B.

Oprócz tego, stwierdza się także obecność autoprzeciwciał dla białek tworzących chrząstkę stawową oraz dla autoantygenów występujących w stawach i innych tkankach.

W chorobach reumatycznych limfocyty B wykazują nasiloną zdolność do prezentacji antygenu

REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW

W błonie maziowej zajętej procesem chorobowym kontakt limfocytów B z komórkami podścieliska chroni je przed apoptozą i podtrzymuje przeżycie

Ważnym czynnikiem wzrostu, podtrzymującym przeżycie, różnicowanie i aktywność limfocytów B jest czynnik BLyS/BAFF – obserwuje się podwyższenie stężenia tego czynnika u chorych na RZS

Poza tym czynnikami podtrzymującymi aktywność limfocytów w reumatoidalnej błonie maziowej są APRIL (syntetyzowany przez komórki dendrytyczne) i chemokiny (z komórek śródbłonka)

REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW

PRZECIWCIAŁA NATURALNE

Przeciwciała wiążące autoantygeny występują również u zdrowych ludzi (głównie klasa IgM)

Odgrywają one rolę protekcyjną np. usuwanie własnych zmienionych komórek

Uważa się, że RF klasy IgM także może wykazywać działanie protekcyjne

W szczególnych przypadkach (np. po infekcji wirusowej) przeciwciała mogą stać się patogenne (klasa IgG) i przyczyniać się do rozwoju chorób autoimmunologicznych

DZIĘKUJEMY!*

*A teraz lecimy na autobus i do domu! Wesołych świąt!