Drogi podawania biofarmaceutyków białkowych

Produkcja sztucznych tkanek z zastosowaniem biopolimerów i systemów kontrolowanego

uwalniania substancji

Porównanie cech farmakokinetycznych i farmakodynamicznychleków białkowych i małocząsteczkowych

Cecha Leki białkowe Leki małocząsteczkowe

Masa cząsteczkowa

Sposób podawania

Obszar dystrybucji

Wiązanie z białkami krwi

Obecność w płynach ustrojowych pozakomórkowych

Fagocytoza

Eliminacja

Eliminacja nerkowa

Eliminacja wątrobowa

Immunogenność

>3000 Da

Pozajelitowo (dożylnie, podskórnie, domięśniowo, wziewnie

Głównie układ krwionośny

Nieistotne

Zależne od MW i hydrofobowości

Istotne dla dużych białek (MW> 300 kDa) i agregatów białkowych

Denaturacja, proteoliza

Filtracja (MW< 40 kDa), metabolizm

Fagocytoza, endocytoza, metabolizm

Istotne dla podawanych wielokrotnie

<1000 Da

Wszystkie drogi

Ograniczony hydrofobowością

I wiązaniem z białkami

ważne

Zależne od MW i hydrofobowości

Nieistotne

Biotransformacja, wiązanie z białkami

Filtracja, transport, metabolizm

Metabolizm

Zwykle nieistotne

Stabilność preparatów białkowych

Czynniki i procesy wpływające na stabilność białek

Czynniki fizyczne: temperatura, pH, adsorpcja powierzchniowa, niekowalencyjna agregacja i asocjacjaReakcje chemiczne: utlenianie tryptofanu, metioniny, cysteiny, histydyny, tyrozyny;Hydroliza wiązań peptydowych i amidowych; wymiana mostków disulfidowych

Substancje pomocnicze stosowane do stabilizowania białek

Substancja pomocnicza Funkcja

Cukier (trehaloza, maltoza) Podwyższenie temperatury przejścia międzyfazowegoCukry zredukowane (sorbitol, mannitol)

Środki powierzchniowo-czynne Zapobieganie adsorpcji powierzchniowejEDTA Zapobieganie utlenianiu cysteinyPolimery (dekstrany, kaboksymetyloceluloza) Zapobieganie agregacji niekowalencyjnejAminokwasy (lizyna, arginina) Zwiększenie rozpuszczalności

Sposoby podawania leków białkowych

Polimery biokompatybilne, biodegradowalne, nieimmunogennePLA – polimleczanPLGA – poli(D,L-mleczan-co-glikolan)

Podawanie domięśniowe i podskórneProblem konieczności zapewnienia przedłużonego działania

Producent Peptyd/białko Wskazanie Postać

Alkermes/Genentch

Alkermes/

Johnson&Johnson

Takeda

AstraZeneca

Rekombinowany ludzki hormon wzrostu

Erytropoetyna

Octan leuproreliny

Octan gosereliny

Zaburzenia wzrostu

Niedokrwistość

Rak prostaty

Rak prostaty

Mikrocząstki

(ProLease)

Mikrocząstki

(ProLease)

Mikrocząstki (PLA/PGLA)

Implanty

Sposoby podawania leków białkowych

Implantowana pompa osmotyczna

Taki system zapewnia stały poziomleku białkowego w osoczu

Przed implantacją system napełnia się roztworem leku. W miejscu implantacji woda przenika przez błonę do komory osmotycznej.Ilość roztworu leku wydzielanego ze zbiornikaodpowiada ilości wody wchodzącej do komory

Sposoby podawania leków białkowych

Samoregulujący się system podawania insuliny

Sposoby podawania leków białkowych

Podawanie wziewneForma leku: aerozol

Drogi wnikania: -nabłonek doprowadzających dróg oddechowych (tchawica, oskrzela, oskrzeliki) – 5% powierzchni nabłonka płucKomórki nabłonka kolumnowego, warstwa 30 – 40 m, stosunkowo nieprzepuszczalnedla większych cząsteczek (>5 kDa). Możliwy transport na drodze dyfuzji okołokomórkowej,transcytozy lub z udziałem receptorów. Można osiągnąć zwiększenie przenikalnościokołokomórkowej podając cytochalazynę lub poli-L-lizynę.

-nabłonek pęcherzyków płucnych – 95% nabłonka płuc; warstwa o grubości 0.1 – 0.2 m; przepuszczalny dla makrocząsteczek o MW <40 kDa. Powierzchnia adsorpcji około 75 m2.Biodostępność białek – 10 – 20%Podanie tą drogą – ominięcie metabolizmu wątrobowego

Preparaty biofarmaceutyków do inhalacji:

-insulina: DPI (dry powder inhaler) – rozpylenie drobnego proszku do stojącego obłoku aerozolu; system AER – rozpylanie na mgłę roztworu białka przez mikroporowate folie

- Dnaza (mukowiscydoza), także terapia genowa mukowiscydozy (nośniki liposomowe)

Sposoby podawania leków białkowych

Podawanie doustne

Białka podawane doustnie - <5% przechodzi do krwiobiegu (także gdy w kapsułkach zabezpieczającychprzed degradacją w żołądku). Niezmodyfikowane białko terapeutyczne ulega w ciągu max. 10 min degradacji w jelicie cienkim.

Sposób postępowania w inżynierii tkankowej

Zdjęcia matryc polimerowych wykonane z zastosowaniem elektronowej mikroskopii skanningowejPo lewej – matryca wykonana z PLGA, po prawej – matryca z PGA

Wpływ rodzaju adhezji komórek do matrycy na funkcję komórek

Różne możliwości kontrolowanego uwolnienia czynników wzrostu do rozwijających się tkanekPo lewej – uwolnienie z matrycy polimerowejPo prawej – uwolnienie z implantu i mikrocząstki