Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

34
Zalecenia EWMA F. Gottrup 1 MD, DMSci, Professor of Surgery, Chair of the EWMA Patient Outcome Group J. Apelqvist 2,3 MD, PhD, Senior Consultant, Associate Professor, Executive member of the EWMA Patient Outcome Group P. Price 4 PhD, CHPsychol, Dean and Head of School of Healthcare Studies, Executive member of the EWMA Patient Outcome Group 1 Bispebjerg University Hospital, Copenhagen, Denmark; 2 Malmö University Hospital, Sweden; 3 University of Lund, Sweden; 4 Cardiff University, UK. Zastosowanie w leczeniu ran zasad EBM (ang. Evidence Based Medicine) – praktyki me- dycznej opartej na dowodach – napotyka na wiele przeszkód ze względu na brak ujed- noliconego podejścia, które mogłoby być stosowane w tej dziedzinie medycyny. W celu poprawy zaistniałej sytuacji, Europejskie Towarzystwo Leczenia Ran (EWMA – European Wound Management Association) powołało do życia Grupę ds. Dokumentacji Wyników Pacjenta (Patient Outcome Group), której celem jest opracowanie zaleceń dotyczących sposobów gromadzenia informacji klinicznej z dziedziny leczenia i opieki nad ranami. W niniejszym dokumencie, będącym owocem pracy tej grupy, określone są kryteria umożliwiające osiągnięcie wyników wysokiej jakości w randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT) i badaniach klinicznych, a także zasady planowania badań w celu uzyskania powtarzalnych wyników o wysokim stopniu spójności. Dział 1: Wprowadzenie Na całym świecie niegojące się rany stanowią poważny problem systemów opieki zdrowotnej. W uprzemysłowio- nych społeczeństwach problem zdrowotny związany z ranami wystąpi u około 1–1,5% populacji przynajmniej jednokrot- nie. Co więcej, leczenie ran jest kosztowne: w Europie śred- ni koszt jednorazowego pobytu w szpitalu pacjenta cierpią- cego na owrzodzenie goleni wynosi 6,650 €, a w przypadku owrzodzenia stóp – 10,000 €. Koszty związane z leczeniem ran pochłaniają 2–4% budżetu zdrowotnego Unii Europej- skiej, a sumy te będą wzrastały wraz ze starzeniem się popula- cji i przyrostem liczby osób cierpiących na cukrzycę. Istnieje zatem pilna potrzeba przeglądu strategii leczenia ran w celu zmniejszenia ciężaru opieki oraz kosztów. Ko- nieczne jest właściwe rozpoznanie grup podwyższonego ry- zyka oraz odpowiednie działania interwencyjne – przed po- gorszeniem się stanu rany i wystąpieniem powikłań – w celu zmniejszenia stopnia śmiertelności pacjentów oraz kosztów ich leczenia. Pytanie brzmi zatem: które z interwencji, spo- sobów postępowania, a także – które techniki i opatrunki są najlepsze, i które powinny być używane? JOURNAL OF WOUND CARE © 2010 MA Healthcare Limited Gottrup F, Apelqvist J, Price P. Outcomes in controlled and comparative studies on non-healing wounds: recommendations to improve the quality of evidence in wo- und management. Journal of Wound Care 2010;19(6):239-268. The Organisation responsible for translation: Polish Wound Management Association EWMA and Journal of Wound Care hold no responsibility for possible variations from the original document, with reference to the article published in Journal of Wound Care Tłumaczenie: mgr Adam Junka, Akademia Medyczna, Wrocław Wyniki kontrolowanych i porównawczych badań nad ranami niegojącymi się: zalecenia służące podniesieniu jakości danych w opiece i leczeniu ran EWMA Patient Outcome Group Leczenie Ran 2010;7(1–2):13–44 © Evereth Publishing, 2010

description

Zalecenia EWMALeczenie Ran 2010;7(1–2):13–44© Evereth Publishing, 2010EWMA Patient Outcome GroupWyniki kontrolowanych i  porównawczych badań nad ranami niegojącymi się: zalecenia służące podniesieniu jakości danych w opiece i leczeniu ranJOURNAL OF WOUND CARE © 2010 MA Healthcare Limited Gottrup F, Apelqvist J, Price P. Outcomes in controlled and comparative studies on non-healing wounds: recommendations to improve the quality of evidence in wound management. Journal of Wound Care 2010;19

Transcript of Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

Page 1: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

Zalecenia EWMA

F. Gottrup1 MD, DMSci, Professor of Surgery, Chair of the EWMA Patient Outcome GroupJ. Apelqvist2,3 MD, PhD, Senior Consultant, Associate Professor, Executive member of the EWMA Patient Outcome GroupP. Price4 PhD, CHPsychol, Dean and Head of School of Healthcare Studies, Executive member of the EWMA Patient Outcome Group1 Bispebjerg University Hospital, Copenhagen, Denmark;2 Malmö University Hospital, Sweden;3 University of Lund, Sweden;4 Cardiff University, UK.

Zastosowanie w leczeniu ran zasad EBM (ang. Evidence Based Medicine) – praktyki me-dycznej opartej na dowodach – napotyka na wiele przeszkód ze względu na brak ujed-noliconego podejścia, które mogłoby być stosowane w tej dziedzinie medycyny. W celu poprawy zaistniałej sytuacji, Europejskie Towarzystwo Leczenia Ran (EWMA – European Wound Management Association) powołało do życia Grupę ds. Dokumentacji Wyników Pacjenta (Patient Outcome Group), której celem jest opracowanie zaleceń dotyczących sposobów gromadzenia informacji klinicznej z  dziedziny leczenia i  opieki nad ranami. W  niniejszym dokumencie, będącym owocem pracy tej grupy, określone są kryteria umożliwiające osiągnięcie wyników wysokiej jakości w  randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT) i badaniach klinicznych, a także zasady planowania badań w celu uzyskania powtarzalnych wyników o wysokim stopniu spójności.

Dział 1: Wprowadzenie

Na całym świecie niegojące się rany stanowią poważny problem systemów opieki zdrowotnej. W  uprzemysłowio-nych społeczeństwach problem zdrowotny związany z ranami wystąpi u  około 1–1,5% populacji przynajmniej jednokrot-nie. Co więcej, leczenie ran jest kosztowne: w Europie śred-ni koszt jednorazowego pobytu w szpitalu pacjenta cierpią-cego na owrzodzenie goleni wynosi 6,650 €, a w przypadku owrzodzenia stóp – 10,000 €. Koszty związane z  leczeniem ran pochłaniają 2–4% budżetu zdrowotnego Unii Europej-

skiej, a sumy te będą wzrastały wraz ze starzeniem się popula-cji i przyrostem liczby osób cierpiących na cukrzycę.

Istnieje zatem pilna potrzeba przeglądu strategii leczenia ran w  celu zmniejszenia ciężaru opieki oraz kosztów. Ko-nieczne jest właściwe rozpoznanie grup podwyższonego ry-zyka oraz odpowiednie działania interwencyjne – przed po-gorszeniem się stanu rany i wystąpieniem powikłań – w celu zmniejszenia stopnia śmiertelności pacjentów oraz kosztów ich leczenia. Pytanie brzmi zatem: które z interwencji, spo-sobów postępowania, a także – które techniki i opatrunki są najlepsze, i które powinny być używane?

JOURNAL OF WOUND CARE© 2010 MA Healthcare Limited

Gottrup F, Apelqvist J, Price P. Outcomes in controlled and comparative studies on non-healing wounds: recommendations to improve the quality of evidence in wo-und management. Journal of Wound Care 2010;19(6):239-268.

The Organisation responsible for translation: Polish Wound Management Association

EWMA and Journal of Wound Care hold no responsibility for possible variations from the original document, with reference to the article published in Journal of Wound Care

Tłumaczenie: mgr Adam Junka, Akademia Medyczna, Wrocław

Wyniki kontrolowanych i  porównawczych badań nad ranami niegojącymi się: zalecenia służące podniesieniu jakości danych w opiece i leczeniu ran

EWMA Patient Outcome Group

Leczenie Ran 2010;7(1–2):13–44© Evereth Publishing, 2010

Page 2: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

14 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Niestety, na to pytanie brak ostatecznej odpowiedzi, a w jej miejscu toczy się burzliwa dyskusja. Źródłem sporu są różne podejścia do leczenia ran i opieki nad pacjentami, a  przede wszystkim różne sposoby oceniania skuteczno-ści tych działań. Według dokumentu opracowanego przez Grupę ds. Leczenia Ran Organizacji Cochrana (Cochrane Collaboration) standardowe użycie randomizowanych ba-dań kontrolowanych (RCT) powinno być stosowane tak-że u pacjentów cierpiących z powodu ran niegojących się: „…niejasnym jest, dlaczego osiągnięcie rygorystycznych standardów oceniania w leczeniu i opiece nad ranami spra-wiać ma więcej trudności niż w przypadku innych procedur zdrowotnych i terapeutycznych” (Bell-Syer et al., 2009).

Jak do tej pory, nie ustalono jednak najlepszej metody oceniania skuteczności interwencji w stosunku do tak zło-żonej populacji, jaką są pacjenci cierpiący z powodu niego-jących się ran. Ostatnie prace przeglądowe na temat wartości różnych strategii leczenia ukazały wiele nieścisłości wystę-pujących już na poziomie badań podstawowych. Sytuacja ta ma miejsce na skutek występowania różnic w metodologii planowania badań, jak i interpretowania ich wyników, mię-dzy instytucjami odpowiedzialnymi za udzielanie certyfi-kacji nowym produktom a organami odpowiedzialnymi za ewentualną refundację ich użycia w różnych krajach.

W  celu pogodzenia tych różnic i  wypracowania wspól-nej strategii, EWMA powołało do życia grupę zadaniową – Grupę ds. Dokumentacji Wyników Pacjenta, której głów-nym celem jest wypracowanie ogólnoeuropejskich zaleceń odnośnie sposobu zbierania i  przechowywania informacji klinicznych z  dziedziny badań nad opieką/leczeniem ran. Główne osoby oraz instytucje zaangażowane w działalność grupy wymienione są w Tabeli 1.

Evidence Based Medicine – Medycyna Oparta na Faktach (lub praktyka oparta na dowodach, medycyna oparta na najlepszych danych dowodowych)

Od połowy XX wieku rośnie nacisk na stosowanie w opiece zdrowotnej praktyki medycznej opartej na dowo-dach. Jakkolwiek słowo „dowód” używane jest często w nie-formalnych rozmowach, to sformułowanie „praktyka oparta na dowodach” jest terminem naukowym odnoszącym się do decyzji klinicznych podejmowanych na podstawie najlep-szych dostępnych danych – np. informacji z  wieloośrod-kowych baz danych, a nie np. pojedynczych obserwacji lub metodach przekazanych nieformalnie przez starszych kole-gów – klinicystów. Kluczowe komponenty praktyki opartej na dowodach obejmują dążenie do uzyskania prawidłowych odpowiedzi na ważne klinicznie pytania, a  także umiejęt-ność krytycznej oceny dostępnych danych. Sprzeczne lub niekompletne dane utrudniają osiągnięcie tych założeń.

Natura i rozmiar problemu w badaniach nad leczeniem ran: perspektywa kliniczna

Praktyka medyczna oparta na dowodach jest połącze-niem ekspertyzy klinicznej z najlepszymi danymi kliniczny-mi uzyskanymi na drodze analizy przeglądów systematycz-nych.

Przydatność różnych typów badań dla klinicystów chcą-cych stosować zasady praktyki opartej na dowodach została poddana gradacji. Do najbardziej przydatnych, pod wzglę-dem jakości danych, zaliczane są dobrze udokumentowane meta-analizy, w skład których wchodzi określona liczba pra-widłowo przeprowadzonych randomizowanych badań kon-trolowanych. Ten typ badań uważany jest powszechnie za najbardziej wiarygodny pod względem ewentualnego wy-korzystania zawartych w nim danych w praktyce klinicznej (zob. Tabela nr 2).

Ponownie, pytanie dla osób zajmujących się opieką i le-czeniem ran brzmi: które interwencje, techniki i opatrunki są najlepsze z  punktu widzenia pacjentów pod względem skuteczności leczenia i uniknięcia komplikacji?

W  celu uzyskania odpowiedzi na powyższe pytanie, klinicyści i  naukowcy działający w  takich programach jak CONSORT (www.consort-statement.org), skupili się na podniesieniu jakości wyników randomizowanych badań kontrolnych, a co za tym idzie – uzyskaniu lepszych wyni-ków leczenia w przyszłości. Przeglądy systematyczne badań kontrolnych wykonane przez tę grupę wykazały istnienie zasadniczych różnic w  jakości danych zawartych w  bada-niach klinicznych. Różnice te okazały się być na tyle duże, że wszystkie instytucje zaangażowane w program wyraziły swój niepokój w  stosunku do jakości wykonywanej pracy (www.cochrane.org, www.nice.org.uk).

Klinicyści/ osoby fizyczne:

Finn Gottrup (przewodniczący)Jan ApelqvistLuc GrysonZena MoorePatricia PriceHugo PartschJohn Posnett

Przedstawiciele przemysłu:

Abbott (2010)B. BraunColoplast (2008–2009)ConvaTecCovidienKCILohmann & RauscherPaul Hartmann AGMölnlycke Healthcare

Tabela 1. Członkowie Grupy ds. Dokumentacji Wyników Pacjenta przy EWMA.

Szersze informacje odnośnie Grupy ds. Dokumentacji Wyników Pacjenta przy Europejskim Towarzystwie Leczenia Ran i jej założeń można znaleźć na stronie internetowej http://www.ewma.org/english/patient-outcome-group.

Page 3: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

15© Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Jest zatem niezwykle istotne, by osoby zajmujące się ba-daniami nad leczeniem ran, korzystały z wytycznych zawie-rających prawidłowe zasady ich planowania, prowadzenia i sprawozdawczości. Obecnie w wielu badaniach nad lecze-niem ran brakuje danych wysokiej jakości – wynika to z du-żej ilości występujących w  pracach błędów, popełnionych już na etapie planowania eksperymentu. Eksperymenty prowadzone są często na zbyt małych populacjach pacjen-tów, pointerwencyjny czas kontrolny jest zbyt krótki, grupy objęte interwencją nie podlegają randomizowanej alokacji, brak jest podwójnych ślepych prób, grupy kontrolne nie są opisane w  wystarczająco klarowny sposób, a  interwencje mają miejsce w tym samym czasie, często uniemożliwiając określenie działania użytych środków.

Ponieważ wielu pacjentów cierpiących z powodu niego-jących się ran jest w podeszłym wieku lub doświadcza do-datkowych schorzeń, poważnym problemem w  badaniach nad ranami jest dobór jednorodnej grupy badawczej. Istot-ną kwestią jest pomiar skuteczności stosowanych środków – sprawą dyskusyjną jest stosowanie podejścia farmaceu-tycznego do pomiaru skuteczności działania opatrunków i sprzętu medycznego.

Rozszerzona definicja praktyki medycznej opartej na dowodach zaproponowana przez Sacketta (1996) może być użyta także w  przypadku badań nad ranami. Według tej

definicji, prawidłowe wykorzystanie danych nie ogranicza się do użycia jedynie meta-analiz i  badań randomizowa-nych, możliwe jest także wykorzystanie wszystkich rodza-jów uzasadnionych dowodów zewnętrznych – np. wysokim stopniem przydatności mogą cechować się prospektywne badania kohortowe, szczególnie gdy w  grę wchodzi ocena poniesionych kosztów i zużycie zasobów.

Natura i rozmiar problemu w badaniach nad leczeniem ran: perspektywa instytucji opieki zdrowotnej i innych organów decyzyjnych

Dla instytucji opieki zdrowotnej istotne są w  zasadzie dwie kwestie.

Po pierwsze – czy produkt lub interwencja są bezpiecz-ne i  skuteczne, gdy stosowane są zgodnie z  zaleceniami wytwórcy – odpowiedź na to pytanie wymagana jest przez organy zajmujące się udzielaniem zgody na wprowadzenie produktu na rynek lub wykorzystanie interwencji w prak-tyce klinicznej. Dyrektywa odnośnie Urządzeń Medycz-nych MDD 93/42/ECC klasyfikuje produkty służące opie-ce/leczeniu ran według potencjalnego ryzyka, jakie mogą stworzyć dla pacjenta. W  zależności od stopnia ryzyka, dla określonych produktów istnieją specyficzne procedury oceny zgodności oraz wymogi przedstawienia koniecznych

Poziom wiarygodności dowodów naukowych

Opis

1a Przeglądy systematyczne randomizowanych badań kontrolowanych przeprowadzonych w grupach jednorodnych (badanych i kontrolnych)

1a- Przeglądy systematyczne randomizowanych badań kontrolowanych przeprowadzonych w grupach o poziomie niejednorodności podważającym wiarygodność wyników

1b Pojedyncze* randomizowane badania kontrolowane (z wąskim przedziałem ufności)

1b- Pojedyncze randomizowane badania kontrolowane (z szerokim przedziałem ufności)

1c Jedno prawidłowo przeprowadzone randomizowane badanie kontrolowane

2a Przeglądy systematyczne badań kohortowych prowadzonych w grupach jednorodnych

2a- Przeglądy systematyczne badań kohortowych prowadzonych w grupach o poziomie niejednorodności podważającym wiarygod-ność wyników

2b Pojedyncze badania kohortowe lub randomizowane badania kliniczne o niskiej wartości dowodowej, to jest takie, w których badanie kontrolne to <80%

2b- Pojedyncze badania kohortowe lub randomizowane badania kliniczne o niskiej wartości dowodowej, to jest takie, w których badanie kontrolne to <80% i wyróżniony jest szeroki przedział ufności

2c Badanie “wyników”, badania etiologiczne

3a Przegląd systematyczny badań kliniczno-kontrolnych obejmujących grupy jednorodne

3a- Przegląd systematyczny badań kliniczno-kontrolnych obejmujących grupy o stopniu niejednorodności podważającym wiarygod-ność wyników

3b Pojedyncze badanie kliniczno-kontrolne

4 Opis serii przypadków (lub badania kliniczno-kontrolne i badania kohortowe o niskim stopniu wiarygodności)

5 Opinia eksperta nie znajdująca oparcia w wyniku badania, dane pochodzące jedynie z badań „nie-klinicznych” (ang. bench research), wnioski wyciągane na podstawie wiedzy ogólnej

Tabela 2. Skala poziomów wiarygodności danych naukowych.

* – www.essentialevidenceplus.com/product/ebm_loe.cfm?show=oxford (aktualizacja strony z dnia 14 listopada 2009). W odróżnieniu od przeglądów systematycznych i meta-analiz obejmujących analizę większej liczby dokumentów.

Page 4: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

16 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

informacji dodatkowych. W dyrektywie określone są dane, które powinny być dostarczone, aby uzyskać zgodę organów certyfikacyjnych, nie ma natomiast wzmianki o  danych, które należy przedstawić, aby dany produkt mógł podlegać procesowi refundacji.

Drugą istotną kwestią jest więc określenie, czy wykorzy-stanie produktu lub interwencji w  praktyce klinicznej jest działaniem opłacalnym (pod względem klinicznym i ekono-micznym). Uzyskanie przez produkt/interwencję certyfika-cji nie gwarantuje uzyskania refundacji, jakkolwiek jest ko-niecznym warunkiem wstępnym ubiegania się o refundację. Tak więc, badanie porównawcze nowego produktu z  pro-duktem już używanym w  praktyce klinicznej nie jest ko-nieczne dla organów certyfikacyjnych, ale jest niezbędne dla instytucji decydujących o refundacji. Ponieważ w poszcze-gólnych krajach w  praktyce klinicznej używa się różnych produktów, bardzo często przed wprowadzeniem nowego produktu na kolejny rynek krajowy, istnieje konieczność wykonania powtórnego badania porównawczego.

W krajach europejskich wymogi stawiane przez organy ds. certyfikacji są w  zasadzie jednakowe. Oznaczenie pro-duktu jako nadającego się do opieki/leczenia ran wymaga przedstawienia danych świadczących o tym, że jest on bez-pieczny i działa zgodnie z wskazanym sposobem użycia oraz że  określone zostało każde potencjalne niebezpieczeństwo związane z jego użyciem. Stopień szczegółowości wymaga-nych danych warunkowany jest rodzajem produktu. Wymo-gi stawiane zupełnie nowemu produktowi lub produktowi, którego użycie skojarzone jest z wyższym poziomem ryzyka, są bardzo rygorystyczne. W Stanach Zjednoczonych zasady są podobne, choć pewne szczegóły uzyskania certyfikacji mogą się nieco różnić.

Dane wymagane przez organy ds. certyfikacji zależą od tego, czy produkt może być porównany do już istniejące-go produktu (formularz 510K) lub różni się od produktów o  tym samym celu użycia w  sposób zasadniczy (wniosek PMA). We wniosku PMA wymagane jest opisanie przepro-wadzonych randomizowanych badań kontrolowanych, któ-rych punkt końcowy stanowiło wygojenie się rany.

Między krajami europejskimi istnieją różnice odnośnie metod związanych z  użyciem komparatora – na przykład: w  pewnych krajach akceptowane są badania, w  których działanie nowego produktu porównywane jest z działaniem placebo (np. gazika nasączonego solą fizjologiczną), podczas gdy gdzie indziej preferowane jest użycie jako komparatora popularnego produktu używanego w praktyce klinicznej.

Wymagania odnośnie uzyskania refundacji różnią się między krajami europejskimi, między Europą a  Stanami Zjednoczonymi, a  w  przypadku gdy za refundację odpo-wiedzialnych jest kilka instytucji, różnice mogą występować także między tymi instytucjami. Refundacja jest procesem dwuetapowym.

Typ punktu końcowego

Liczba punktów końcowych użytych w badaniach

N (%)

Rodzaj i liczba owrzodzeń w analizowa-nych badaniach

Punkt końcowy prawidłowo zdefiniowany w założe-niach badawczych N (%)

Punkt końcowy niezdefiniowa-ny prawidłowo w założeniach badawczych

N (%)

Biomarkery 14 (4,5) DFU ¬ 3 LU – 6 PU –2 Mieszane 3

11 (79) 3 (21)

Zmiana w stanie rany

28 (9,0) DFU – 3 LU – 16 PU ¬ 5 Mieszane –4

16 (57) 12 (43)

Obieg krwi 6 (1,9) DFU – 0 LU – 6 PU – 0 Mieszane ¬ 0

2 (33) 4 (67)

Koszty i wyko-rzystane zasoby

14 (4,5) DFU – 2 LU – 9 PU – 2 Mieszane – 1

8 (57) 6 (43)

Wydajność opatrunku

22 (7,0) DFU – 0 LU – 12 PU – 8 Mieszane – 2

9 (41) 13 (59)

Oznaki infekcji

14 (4,5) DFU – 8 LU – 2 PU – 2 Mieszane – 2

10 (71) 4 (29)

Jakość życia

18 (5,8) DFU – 1 LU – 14 PU – 2 Mieszane – 1

11 (61) 7 (39)

Objawy, oznaki

41 (13,2) DFU – 6 LU – 25 PU – 7 Mieszane –3

17 (41,5) 24 (58,5)

Stopień zmniejsze-nia obszaru rany

75 (24,1) DFU – 19 LU – 32 PU – 19 Mieszane – 5

40 (53) 35 (47)

Zamknięcie rany

53 (16,9) DFU – 18 LU – 24 PU – 9 Mieszane – 2

34 (64) 19 (36)

Czas gojenia

28 (9,0) DFU – 7 LU – 14 PU – 6 Mieszane – 1

14 (50) 14 (50)

Łącznie: punkty końcowe

313 (100)

Łącznie: artykuły

176

Tabela 3. Punkty końcowe używane w badaniach nad poszczególnymi rodzajami ran.

DFU – owrzodzenia na bazie stopy cukrzycowej; LU – owrzodzenia goleni; PU – owrzodzenia odleżynowe; Mieszane – owrzodzenia o mieszanej etiologii.

Page 5: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

17© Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Aby produkt został zakwalifikowany do refundacji, na-leży wykazać, że cechuje się bezpieczeństwem użycia i sku-tecznością w  porównaniu z  już dostępnymi produktami i  istniejącymi standardami opieki. Organy refundacyjne wymagają przedstawienia danych o najwyższej jakości kli-nicznej – randomizowanych badań kontrolowanych, nawet jeśli nie wymagają tego organy ds. certyfikacji.

Jeśli produkt zostanie zakwalifikowany do refundacji, drugim etapem jest określenie jej wysokości. Podjęcie ta-kiej decyzji zazwyczaj nie opiera się jedynie na dostarczeniu wiarygodnych danych o bezpieczeństwie/skuteczności pro-duktu, ale wymaga dodatkowo oszacowania opłacalności użycia produktu oraz analizy użyteczności kosztów.

Niestety, w  dziedzinie opieki/leczenia ran istnieje nie-wiele badań klinicznych lub ekonomicznych prezentujących dobrą jakość dowodową (Tabela 3). W  ostatnich pracach przeglądowych nie przedstawiono żadnych danych wyso-kiej jakości odnośnie czasu gojenia lub procentu redukcji rozmiaru rany u pacjentów leczonych nowoczesnymi opa-trunkami, i  ten brak dobrej jakości danych nie jest czymś niezwykłym – większość przyczyn, z powodu których do-chodzi do takiego stanu rzeczy, opisywana jest w kolejnych działach tego dokumentu.

Brak dobrej jakości danych w  tej materii doprowadził do tego, że refundacji podlegają opatrunki tradycyjne, a nie nowoczesne. Należy jednak pamiętać o dwóch faktach: po pierwsze – brak dowodów płynących z dobrej jakości ran-domizowanych badań nie jest dowodem, że  nowoczesne opatrunki ustępują opatrunkom tradycyjnym; po drugie – istotnym czynnikiem uwzględnianym przy refundacji jest opłacalność ekonomiczna użycia produktów.

Obecny brak odpowiednich danych opisujących cechy nowoczesnych opatrunków nasuwa następujące pytania:

– Dlaczego badania z  dziedziny leczenia ran nie osią-gnęły poziomu 1a według klasyfikacji Cochrana?

– Jakie punkty końcowe należy stosować przy porówny-waniu różnych podejść leczniczych?

Natura i rozmiar problemu w badaniach nad leczeniem ran: perspektywa przemysłowa

Z  perspektywy przemysłowej najistotniejszy problem sprawia fakt, że odbiorcami danych przemysłowych są różne podmioty – ustawodawcy, organy ds. certyfikacji i refunda-cji, klinicyści i inni – a wymagania każdego z tych podmio-tów różnią się od siebie.

Niegdyś standardem w  opiece klinicznej nad ranami było leczenie symptomatyczne, z naciskiem na użycie pro-cedur działających miejscowo (z użyciem przyrządów me-dycznych oraz opatrunków). Dopiero od niedawna nacisk kładziony jest na procedury prewencyjne z zastosowaniem zaawansowanych technologii (w tym zaawansowane wyko-rzystanie produktów medycznych w znaczeniu leków).

W przypadku przemysłu zajmującego się produkcją przy-rządów medycznych i opatrunków, problemem są występu-jące między krajami różnice w wymogach prawnych, a także w procedurach standardowej opieki. W celu uzyskania certy-fikacji oraz refundacji, dane odnośnie przyrządów medycz-nych i opatrunków muszą być przygotowane w taki sposób, by opisywały ich wykonanie, warunki bezpiecznego użycia i  potencjalną korzyść leczniczą. Dla każdego rodzaju opa-trunku – od wacika bawełnianego do pianki z pomocniczą substancją przeciwbakteryjną, konieczne jest wykonanie ba-dania porównującego ich użycie z produktami stanowiącymi miejscowy standard opieki, a także określenie sposobów uży-cia nowego produktu zgodnie ze wskazaniami dotyczącymi opieki/leczenia różnych rodzajów ran. Uzyskanie takich in-formacji opiera się na danych klinicznych zebranych podczas kwerendy literaturowej i/lub badaniach klinicznych.

Jednak dla wielu produktów możliwe jest szybsze uzyska-nie takich danych na drodze porównania nowego produktu z produktem już istniejącym (jeśli to możliwe). Zatem tylko produkt różniący się w  sposób zasadniczy od już zatwier-dzonych produktów, najprawdopodobniej wymagać będzie nowych klinicznych badań porównawczych.

Niestety, wykonanie randomizowanych badań kontrolo-wanych jest zazwyczaj kosztowne i czasochłonne – niewiele produktów z dziedziny opieki nad raną posiada wystarcza-jący potencjał rynkowy usprawiedliwiający tak duże inwe-stycje. Ponadto, prędkość innowacji i wysoka konkurencja w dziedzinie opieki/leczenia ran zniechęca producentów do długoterminowych badań klinicznych.

Koszt randomizowanych badań kontrolowanych zale-ży od kraju, danych, jakie należy zebrać w  celu uzyskania refundacji, różnic w  standardzie opieki i  praktyce klinicz-nej, które wpływają na wybór komparatora oraz na koszty i wynik leczenia pacjentów. Dla większości produktów sto-sowanych w leczeniu ran, wykonanie badań klinicznych na każdym rynku nie jest możliwe.

Zakres dokumentu

Aż do niedawna jedynym, i  zdawałoby się oczywistym, rezultatem skutecznego działania produktu lub interwen-cji było całkowite wygojenie rany. Jednak nie jest to jedy-ne słuszne podejście. Inne punkty końcowe, które należy uwzględnić, obejmują kliniczne wyniki pośrednie i zastęp-cze (takie jak współczynnik zakażeń, kontaminację bakte-ryjną, redukcję poziomu bólu, zużycie zasobów i koszt in-terwencji).

Olbrzymie koszty związane z  prowadzeniem między-narodowych, wieloośrodkowych badań o  akceptowalnych okresach kontroli pointerwencyjnej są czynnikiem wymu-szającym wypracowanie wspólnego podejścia do sposobów kolekcjonowania informacji o wynikach leczenia i mierze-nia ich w spójny sposób.

Page 6: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

18 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Celem niniejszego dokumentu jest przedstawienie me-tod spójnego i powtarzalnego sposobu oceny i oszacowania wyników zarówno w randomizowanych badaniach kontro-lowanych, jak i badaniach klinicznych z dziedziny leczenia ran niegojących się. W dokumencie opisane są także najczę-ściej występujące problemy, z jakimi borykają się osoby pla-nujące badania kliniczne, jak i przemysłowe.

Nie jest natomiast celem dokumentu przedstawienie używanych w badaniach eksperymentalnych z dziedziny le-czenia ran modeli zwierzęcych i komórkowych, sposobów leczenia ran ostrych (chirurgicznych i  pourazowych) czy oparzeń. Gojenie ran ostrych przebiega w sposób linearny, co pozwala mierzyć obiektywnie postęp leczenia w  czasie całego procesu gojenia. W większości prób klinicznych i ba-dań nad ranami związanych z  użyciem opatrunków oraz leków, ustanowienie „zagojenia” jako punktu końcowego stosowane jest zarówno w  stosunku do ran ostrych, jak i niegojących się.

Produkty, których użycie prowadzi do wygojenia ran ostrych, mogą nie wywierać tego samego efektu w stosunku do przewlekłych, niegojących się ran, a to z powodu interak-cji różnych współistniejących czynników – schorzeń dodat-kowych, wysięków, problemów z  przygotowaniem łożyska rany, infekcji i niedokrwienia.

Do zakresu dokumentu należy analiza problemów zwią-zanych z ranami przewlekłymi, definiowanymi w nim jako rany „niegojące się”; przy czym należy mieć na uwadze, że czas trwania schorzenia może nie być odpowiednim pa-rametrem służącym określeniu czy rana jest przewlekła/nie-gojąca się, czy nie.

Większość przewlekłych owrzodzeń występuje u pacjen-tów starszych cierpiących na skutek współistniejących cho-rób dodatkowych. Jest istotne, żeby dokonać rozróżnienia między powyższym stanem a ranami, których gojenie opóź-nione jest na skutek innych czynników, takich jak zaniedba-nie, niekompetencja personelu, zła diagnoza lub niewłaści-wa strategia terapeutyczna i opieka.

Większość niegojących się ran występuje w dolnych czę-ściach ciała, a  szczególnie na kończynach dolnych. Więk-szość ran niegojących się stanowią owrzodzenia goleni, owrzodzenia odleżynowe lub owrzodzenia o podłożu neu-ropatycznym. Dokument ten dotyczy owrzodzeń kończyn dolnych (żylnych, tętniczych i mieszanych), owrzodzeń od-leżynowych i owrzodzeń na bazie stopy cukrzycowej.

Cel dokumentu

W  niniejszym dokumencie zawarte są także wytyczne służące osiągnięciu wysokiej jakości wyników w badaniach nad leczeniem ran oraz opisane jest podejście umożliwiające planowanie randomizowanych badań kontrolowanych oraz badań klinicznych w sposób spójny i powtarzalny. Ogólnym celem dokumentu jest:

– dostarczenie wytycznych dla firm farmaceutycznych i produkujących sprzęt medyczny, które mogłyby być użyte do planowania badań klinicznych i ekonomicz-nych służących maksymalizacji wartości inwestycji w sektorze opieki i leczenia ran;

– dostarczenie wytycznych dla klinicystów:a. prowadzących i oceniających wyniki badań klinicz-

nych,b. szacujących wartość danych klinicznych i  technik

oceny jakości wyników oraz strategii leczenia dla podniesienia jakości procedur klinicznych;

– przekazanie informacji organom szacującym wartość technik medycznych i  organom decyzyjnym, odno-śnie kluczowych cech, jakie powinny spełniać badania nad urządzeniami medycznymi tak, by uzyskać dane o wysokiej jakości.

AQUA Institute, www.aqua-institut.de

DIN ISO EN 14155-1: „Clinical investigation of medical devices for human subjects – Part 1: General requirements Part 2: Clinical investigation plans” (edited by Beuth Verlag, http://www.beuth.de)

FDA: Guidance for Industry: Chronic Cutaneous Ulcer and Burn Wounds – Developing Products for Treatment Food and Drug Administration, June 2006 www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryIn-formation/Guidances/ucm071324.pdf

FDA Wound Healing Clinical Focus Group. Guidance for industry: chronic cutaneous ulcer and burn wounds – developing products for treatment. Wound Rep Reg 2001;9:258–268

ICH (International Conference of Harmonisation) e.g. Topic E 6: Guideline for Good Clinical Practice in the European Community, www.ich.org

IQWIG / D: General methods, www.iqwig.de/general-methods.428.en.html

IQWIG / D: Cost-benefit assessment

ISPOR guidance www.ispor.org/PEguidelines/index.asp

MEDDEV 2, 12–2 May 2004: Medical Devices: Guidance Document – Gu-idelines on post market clinical follow-up, http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/medical-devices/files/meddev/2_12-2_05-2004_en.pdf

MEDDEV 2.7.1. Dec 2009: Guideline on Medical Devices – Clinical evalu-ation: Guide for manufacturers and notified bodies, http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/medical-devices/files/meddev/2_7_1rev_3_en.pdf)

Nice/UK: Guideline manual 2009 www.nice.org.uk/aboutnice/howwework/developingniceclinicalguidelines/clinicalguidelinedevelopmentmethods/GuidelinesManual2009.jsp www.iqwig.de/cost-benefit-assessment.736.en.html

SIGN 50: A guideline developer’s handbook (SIGN: Scottish Intercollegiate Guidelines Network) January 2008, especially the Annex B „Key of eviden-ce and grades of recommendations” and Annex C „Methodology Checklist” www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/50/index.html

The Consort Statement: Revised recommendations for improving the qu-ality of reports of parallel-group randomised trials, www.consort-state-ment.org/ Mohr D, Schultz KF, Altman DG. (for the Consort Group). Lancet 2001;357:1191–1194

The Cochrane Collaboration, www.cochrane.org

Tabela 4. Ważne wytyczne zawierające zalecenia odnośnie metodo-logii zbierania danych.

Page 7: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

19© Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Dział 2: Rodzaje danych wymaganych przez różne instytucje

Typ informacji uzyskiwanych podczas badań nad nowy-mi lub już istniejącymi technologiami różni się w zależności od tego, czy badanie przeprowadzone zostało w  celu uzy-skania zgody na wprowadzenie produktu na rynek, jego re-fundację, czy ma na celu uzyskanie zgody na wykorzystanie produktu w rutynowej praktyce klinicznej.

Wiele instytucji stworzyło wytyczne i zalecenia względem typu badań, jakie powinny być wykonane. Więcej informa-cji odnośnie danych, jakie powinny zostać przedstawione odpowiednim instytucjom, znajduje się w  dokumentach i zaleceniach umieszczonych w Tabeli 4.

Rodzaje danych wymaganych w badaniach klinicznych

W ciągu 20 lat, założenia medycyny opierającej się na da-nych zyskały szerokie poparcie wśród osób zatrudnionych w szeroko rozumianym systemie opieki zdrowotnej. W Tabeli 2 przedstawiona jest skala poziomów wiarygodności danych naukowych, która coraz częściej używana jest do stopniowa-nia jakości informacji istotnych przy podejmowaniu decyzji klinicznych. W  sektorze badań nad leczeniem ran bardzo ograniczona liczba randomizowanych badań kontrolowanych spełnia wymogi poziomu 1a, szczególnie jeśli chodzi o bada-nia wykonane przed 2003 rokiem. Co więcej, istnieje także niedostatek danych obserwacyjnych z  badań kohortowych, na których można by oprzeć analizę wyników (zob. Tabela 5).

Klinicyści potrzebują znać wady i zalety różnych typów badań, jeśli chcą trafnie oszacować, które z  interwencji mogą zostać użyte w leczeniu określonych grup pacjentów.

Biorąc pod uwagę, że na szczycie skali poziomów wiary-godności danych naukowych znajdują się randomizowane badania kontrolowane, ważne jest określenie elementów ba-dania tego typu, które mogą być użyte jako wskaźniki jego jakości. W  Tabeli 6 wyróżnione są kluczowe komponenty randomizowanych badań kontrolowanych, które według CONSORT (www.consort-statement.org) powinny być bra-ne pod uwagę w badaniach nad leczeniem ran.

Kluczowe kwestie przy wykorzystaniu randomizowanych badań klinicznych w opiece/leczeniu ran dotyczą:

– Odpowiedniego przeszkolenia osób zaangażowanych w zbieranie i ocenę jakości informacji tak, by proces ten odbywał się według ujednoliconego protokołu. Jest to szczególnie ważne, gdyż istnieją zasadnicze różnice w  kwestii metod diagnozowania stanu rany i w standardowej opiece nad nią, występujące pomię-dzy poszczególnymi krajami. Ponadto, w badania za-angażowana jest duża liczba przedstawicieli różnych profesji medycznych. Wciąż prowadzone są badania typu otwartego, co sprawia, że zapewnienie prób śle-

pych w  pomiarach jest szczególnie istotne, jeśli uzy-skane mają być wiarygodne informacje.

– Niejednorodność populacji badanej może sprawiać szczególne problemy, wywołując rozdźwięk między

Meta-analiza

Metoda statystyczna polegająca na zbieraniu wyników z dużej liczby badań dotyczących tego samego zagadnienia i przedstawieniu wyniku łączonego. Celem meta-analizy jest wyprowadzenie precyzyjnej i jasnej informacji łą-czonej z dużej grupy informacji pojedynczych

Randomizowane badanie kontrolne (RCT)

Badanie eksperymentalne zaprojektowane do testowania bezpieczeństwa i efektywności stosowanej terapii. Pacjenci są losowo przypisywani do gru-py badanej i kontrolnej, a następnie uzyskane wyniki są porównywane. Grupa badana otrzymuje rozważaną terapię, a grupa kontrolna placebo lub terapię standardową. W rezultacie randomizacji występuje równy rozkład czynników zakłócających w grupie badanej i kontrolnej

Badanie kohortowe

Badanie obserwacyjne, w którym ocenia się prospektywnie wystąpienie określonego punktu końcowego w grupach (kohortach) osób narażonych i nienarażonych na dany czynnik lub interwencję, u których ten punkt końcowy na początku obserwacji nie występował. W badaniu kohorty hi-storycznej grupa narażona i nienarażona są identyfikowane w przeszłości i „obserwowane” ku teraźniejszości pod względem występowania punktu końcowego

Prospektywne badanie kohortowe

Badanie obserwacyjne, w którym ocenia się prospektywnie wystąpienie okre-ślonego punktu końcowego w grupach (kohortach) osób narażonych i nie-narażonych na dany czynnik lub interwencję, u których ten punkt końcowy na początku obserwacji nie występował. W badaniu kohorty prospektywnej grupa narażona i nienarażona są identyfikowane w teraźniejszości i „obser-wowane” ku przyszłości pod względem występowania punktu końcowego

Badanie przekrojowe

Badanie związku między występowaniem określonej choroby a ekspozycją na dany czynnik w określonej populacji i jednym punkcie czasowym. Eks-pozycję i wystąpienie punktu końcowego (choroby) ocenia się jednocze-śnie, w przeciwieństwie do badań kliniczno-kontrolnych (wychodzi się od punktu końcowego i wstecz ocenia ekspozycję) i kohortowych (wychodzi się od ekspozycji i prospektywnie ocenia występowanie punktu końcowego

Badanie obserwacyjne

Badanie, w którym opisuje się lub analizuje określone zdarzenia, przy czym ekspozycja na dany czynnik lub interwencję nie zależy od protokołu badania. W przeciwieństwie do badań analitycznych nie mają grupy kontrolnej, nie pozwalają więc wyciągać wniosków o związkach przyczynowo-skutkowych

Badanie kliniczno-kontrolne

Badanie obserwacyjne, w którym poszukuje się związku między daną eks-pozycją a wystąpieniem określonego punktu końcowego, porównując re-trospektywnie ekspozycję (odsetek narażonych) w grupie osób, u których punkt końcowy wystąpił, z ekspozycją w odpowiednio dobranej grupie osób kontrolnych, u których punkt końcowy nie wystąpił

Seria przypadków klinicznych

Raport z serii (>3) przypadków danej choroby, zazwyczaj badania obejmują przebieg choroby i odpowiedź na leczenie. W tym typie badań brak jest po-równania między grupą kontrolną a badaną

Przypadek kliniczny

Raport z przebiegu jednego lub dwóch przypadków danej choroby; zazwy-czaj badania obejmują przebieg choroby i odpowiedź na leczenie. W tym typie badań brak jest porównania między grupą kontrolną a badaną

Tabela 5. Różne typy badań klinicznych (Nice/UK: Guideline Manual 2009, Appendix M, abbreviations and glossary).

Page 8: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

20 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Lista kontrolna narzędzi metodologicznych

Zmniejszenie możliwości występowania błędu systematycznego w badaniach interwencyjnych (wzmocnienie trafności wewnętrz-nej i zmniejszenie poziomu niepewności w szacowanych kosztach i wynikach badania)

Oceniane parametry – markery jakości

Zalecane działaniesłużące uzyskaniu danych wysokiej jakości (markerów jakości)

Jak określone działania wykorzystywane są w badaniach nad ranami?

Metoda: uczestnicy (grupa pacjentów)

Dokładne zdefiniowanie kryteriów wyboru grupy badanej, schematu działania i miejsc zbierania danych

Kluczowym problemem jest wybór takich pacjentów, u których stan rany umożliwia postawienie odpowiedniej hipotezy ba-dawczej. Należy mieć na uwadze, że stan rany może ulec pogor-szeniu na skutek toczącego się procesu chorobowego

Metoda: interwencja Określenie dokładnych szczegółów interwencji dla każdej z grup, określenie sposobu i czasu wykonania interwencji

Mimo że istnieje szeroki zakres interwencji, który musi zostać dokładnie oszacowany (interwencje związane z wykorzysta-niem urządzeń, technologii i leków), to działanie takie nie przy-sparza szczególnych problemów w badaniach nad leczeniem ran. Rodzaj interwencji może ulec zmianie wraz z postępem procesu gojenia, tak więc stan rany lub faza gojenia muszą być na bieżąco dokumentowane i monitorowane

Metoda: cele Jasne postawienie określonych celów i hipotez badawczych Działanie to nie powinno nastręczać trudności. W fazie plano-wania eksperymentu postawione cele powinny odpowiadać hipotezie badawczej oraz rodzajowi interwencji

Metoda: wyniki Jasno opisane pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty koń-cowe oraz wszystkie metody podnoszące jakość pomiarów (np. wielokrotne oględziny, szkolenia asystentów)

Punkty końcowe powinny być jasno określone i udokumento-wane, a także związane z interwencją (np. usunięciem infekcji). Główny problem wiąże się z nieprecyzyjnym przedstawieniem wyników, co przekłada się na ich niski poziom powtarzalności. Szkolenie asystentów jest szczególnie ważne w badaniach nad ranami, ponieważ badania wieloośrodkowe wymagają dużych grup badawczych

Metoda: wielkość popu-lacji badanej

Jasne uzasadnienie wyboru prowadzącego do oszacowania koniecznej wielkości badanej populacji, wyjaśnienie wszystkich rodzajów użytych analiz dodatkowych oraz zastosowania tech-niki momentu zatrzymania

Jest to niezwykle ważne działanie, ale w wielu dziedzinach ba-dań nad raną brak jest wystarczających danych wstępnych, na których można by oprzeć tego typu kalkulacje. Dlatego, przed rozpoczęciem nowych badań, konieczne jest uzyskanie danych z rutynowych procedur klinicznych odnośnie wpływu opieki standardowej na wielkość populacji

Metoda: randomizacja:1. tworzenie kodu

alokacji procedury randomizacyjnej

2. ukrycie zasad alokacji3. zastosowanie rando-

mizacji

1. Metoda służąca wprowadzeniu przypadkowej sekwencji alokacji (np. za pomocą generatora liczb losowych), w tym szczegółów dotyczących wszystkich ograniczeń (np. użycie momentu zatrzymania, warstwowanie)

2. Metoda używana do zastosowania przypadkowej sekwen-cji alokacyjnej (np. centralny telefon, kodowane pojemniki zawierające lek lub placebo), pozwalająca na ukrycie zasad alokacji do czasu analizy wyników po zakończeniu ekspery-mentu

3. Określenie osób odpowiedzialnych za sekwencję alokacyjną, dobór uczestników i przydzielenie ich do określonych grup

Brak doniesień o problemach z podejmowaniem tego działa-nia w badaniach nad ranami. Wciąż trwa debata nad doborem odpowiednich zmiennych używanych do warstwowania – naj-częściej używanymi zmiennymi jest rozmiar owrzodzenia i czas konieczny do jego ustąpienia. Biorąc pod uwagę konieczność przeprowadzania badań wieloośrodkowych, należy rozważyć możliwość warstwowania centralnego

Metoda: maskowanie (ślepe próby)

Niezależnie od tego, czy osoby odpowiedzialne za zlecanie in-terwencji oraz oszacowanie wyników są uczestnikami ekspe-rymentu czy nie, powinny zostać objęte maskowaniem. Należy także określić sposoby weryfikacji skuteczności maskowania

Wiele badań nad ranami należy do typu otwartego, ponieważ rodzaj interwencji uniemożliwia maskowanie, „zaślepienie” pró-by. Stąd wzrost istotności użycia prób ślepych w najwyższym możliwym stopniu w celu zmaksymalizowania szans uzyskania powtarzalnych wyników. Minimalnym wymogiem jest także użycie źródła zewnętrznego do oceny wyników badań

Tabela 6. Stosowanie markerów jakości w badaniach nad leczeniem ran.

Ciąg dalszy tabeli na stronie obok.

koniecznością zachowania zasad trafności wewnętrz-nej (poprzez stosowanie restrykcyjnych zasad włącze-nia pacjentów do badań) a potrzebą uogólnienia zaob-serwowanych faktów tak, by objęły one szeroki zakres populacji pacjentów. Do pewnego stopnia problem ten może zostać złagodzony poprzez warstwowanie badanej populacji względem parametrów wielkości grupy i czasu trwania badania.

– Szczególnym problemem w badaniach nad wykorzy-staniem określonej interwencji w  leczeniu ran jest

fakt, że często – w konsekwencji działania czynników ukrytych – stan rany może ulec polepszeniu lub po-gorszeniu niezależnie od zastosowanej interwencji. Ma to wpływ na ilościowy stan populacji objętej do-świadczeniem, szczególnie gdy interwencja oraz czas kontrolny po jej zakończeniu trwają długo.

– Purystyczne podejście do planowania randomizowa-nych badań kontrolowanych zakłada, że  interwencja powinna być analizowana do momentu osiągnięcia końcowego punktu pierwszorzędowego. W badaniach

Page 9: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

21© Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Lista kontrolna narzędzi metodologicznych

Zmniejszenie możliwości występowania błędu systematycznego w badaniach interwencyjnych (wzmocnienie trafności wewnętrz-nej i zmniejszenie poziomu niepewności w szacowanych kosztach i wynikach badania)

Oceniane parametry – markery jakości

Zalecane działaniesłużące uzyskaniu danych wysokiej jakości (markerów jakości)

Jak określone działania wykorzystywane są w badaniach nad ranami?

Metoda: metody statystyczne

Metody statystyczne użyte do porównania uzyskanych punk-tów końcowych pierwszorzędowych; metody dodatkowych analiz, takich jak analiza podgrup

Brak doniesień o problemach związanych z użyciem tych metod w badaniach nad ranami

Wyniki: przepływ pacjentów

Należy rejestrować przepływ pacjentów na każdym etapie ba-dania (zalecane wykonanie diagramu). Określić w każdej grupie liczbę uczestników wyznaczonych przypadkowo do otrzymania interwencji, oraz takich, którzy ukończyli badanie, a ich wyniki są analizowane

Przepływ pacjentów jest zazwyczaj wysoki, co wiąże się ze szczególnie długim pointerwencyjnym okresem kontrolnym, wysoką liczbą schorzeń dodatkowych i trudnościami związa-nymi z przestrzeganiem protokołu badawczego podczas wielo-miesięcznego okresu trwania eksperymentu

Wyniki: rekrutacja pacjentów i okres kontrolny

Informacje definiujące okres rekrutacji i czas obserwacji kontro-lnej

Brak doniesień o problemach związanych z tym parametrem w badaniach nad leczeniem ran, jakkolwiek trwa debata nad długością okresu kontrolnego, po którym ranę można uznać za wygojoną (patrz: Dział: Planowanie badań nad ranami)

Wyniki: punkt począt-kowy

Demografia punktu początkowego i charakterystyka kliniczna każdej z grup

Określenie demografii punktu początkowego nie stanowi istot-nego problemu, choć często nie jest ona opisywana wystar-czająco szczegółowo: jest ona szczególnie ważna w badaniach obejmujących pacjentów o wysokim zakresie schorzeń dodat-kowych

Wyniki: analizowana liczba pacjentów

Określenie liczby uczestników badania (denominator) w każdej grupie objętej poszczególnymi analizami w zależności od tego, czy są to analizy typu ITT (oparte na wyniku randomizacji). Po-danie wyników w liczbach absolutnych (jeśli jest to wykonalne – np. 10 z 20, nie 50%)

Brak doniesień o problemach związanych z tym parametrem w badaniach nad leczeniem ran

Wyniki: wyniki i oszaco-wanie jakości wyników

Dla każdego z pierwszorzędowych lub drugorzędowych punk-tów podać sumę wyników dla każdej grupy i określony rozmiar efektu oraz jego precyzji (np. 95% przedział ufności)

Brak doniesień o problemach związanych z tym parametrem w badaniach nad leczeniem ran

Wyniki: analiza pomocnicza

Określenie wszystkich wykonanych dodatkowych analiz, w tym pod-analiz i analiz pochodnych. Wskazanie analiz zaplanowa-nych przed rozpoczęciem badania i tych wykonanych w trakcie badania na skutek wstępnego oszacowania wyników

Brak doniesień o problemach związanych z użyciem tych me-tod w badaniach nad ranami. Informacja o polepszeniu stanu pacjenta jest zazwyczaj podawana. Istnieje potrzeba dostarcze-nia danych o pogorszeniu się stanu rany, szczególnie jeśli jest to efekt jednostki chorobowej lub wiąże się on z wystąpieniem dodatkowych, nowych objawów

Wyniki: sprzeczne wyniki Przedstawienie wszystkich sprzecznych wyników oraz ewen-tualnych efektów ubocznych, które wystąpiły w każdej z grup objętych interwencją

Brak doniesień o problemach związanych z tym parametrem w badaniach nad leczeniem ran

Dyskusja: interpretacja Interpretacja wyników, uwzględnienie w interpretacji hipotez badawczych, źródeł potencjalnych błędów lub nieścisłości, za-grożeń związanych z wysoką liczbą analiz i wyników

Niezwykle ważna część badania, ponieważ u pacjentów wystę-pują zazwyczaj liczne inne schorzenia dodatkowe, co utrudnia interpretację. Błędy systematyczne występujące w badaniach nad leczeniem ran opisane są szczegółowo w odpowiednim dziale tego dokumentu

Dyskusja: poziom ogólności

Stopień ogólności (zasadność zewnętrzna badania) wyników badania

Brak doniesień o problemach związanych z tym parametrem w badaniach nad leczeniem ran. W środowisku zajmującym się ranami istnieje duża rozbieżność między dążeniem do uzyska-nia wysokiej trafności wewnętrznej, której wymagają ośrodki zajmujące się licencjonowaniem leków oraz ośrodki refunda-cyjne, a uzyskaniem danych, które mogłyby być wykorzystane w rutynowej pracy klinicznej

Dyskusja: dane końcowe Ogólna interpretacja wyników w kontekście uzyskanych danych Brak doniesień o problemach związanych z tym parametrem w badaniach nad leczeniem ran

Tabela 6. Stosowanie markerów jakości w badaniach nad leczeniem ran – c.d.

nad opieką/leczeniem ran osiągnięcie tego stanu może być utrudnione w  przypadku, gdy np. stan łożyska rany wskazuje, że  badana interwencja nie jest odpo-wiednią metodą leczenia – a pierwszorzędowy punkt końcowy (np. zagojenie) nie został osiągnięty.

Dlatego najważniejszym kryterium umożliwiającym oce-nę jakości badań nad ranami są prawidłowo wybrane i zde-finiowane punkty końcowe. Zasady tego procesu zostaną omówione szczegółowo w dalszej części dokumentu.

Page 10: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

22 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Rodzaje danych wymaganych z perspektywy przemysłowej

Z  perspektywy przemysłowej, z  jednej strony istnieje potrzeba przedstawienia specyficznych danych na temat produktu krajowym instytucjom ds. certyfikacji oraz orga-nom refundacyjnym. Z drugiej strony, podczas tworzenia nowego produktu i planowania badań testowych dotyczą-cych jego właściwości, rodzi się także potrzeba przedsta-wienia danych odzwierciedlających fazy procesu produk-cyjnego.

Typowy schemat danych wymaganych dla produktu lecz-niczego (leku) zilustrowany jest po prawej stronie Ryciny 1, strona lewa Ryciny  1 odnosi się do analogicznych danych wymaganych dla przyrządów medycznych.

Testy weryfikujące poziom biozgodności urządzeń me-dycznych opisane są w normie ISO EN DIN 10993. Wymogi odnośnie konieczności przeprowadzenia badań toksyko-logicznych zależą od zamierzonego sposobu zastosowania przyrządu (zastosowanie np. inwazyjne/nieinwazyjne, miej-scowe, o określonym czasie użycia).

Wymagane przez prawo informacje kliniczne zebrane są w tzw. „ścieżce literaturowej” określanej też mianem „ścież-ki badań klinicznych”. Na przykład, faza I badań klinicznych obejmująca testy na zdrowych wolontariuszach z  oczywi-stych względów nie jest możliwa do wykonania dla takich przyrządów medycznych jak implanty. Z  kolei opatrunki, których działanie jest porównywalne z  działaniem innych opatrunków dopuszczonych do obrotu rynkowego – tzw. produkty pochodzące z wielu źródeł (ang. generic products) lub produkty naśladujące produkty konkurencji (ang. me-too products), muszą wykazać biorównoważność swoich właściwości technicznych, biologicznych i klinicznych (zob. Tabela 7). Dla tego typu produktów, „ścieżka literaturowa” może okazać się wystarczająca do uzyskania informacji kli-nicznych.

Natomiast dla produktów zupełnie nowych, o  nowych sposobach zastosowań, które nie są dobrze udowodnione lub nieznane, wymagane jest przeprowadzenie badań kli-nicznych. Wymóg przeprowadzenia badań klinicznych ist-nieje również w przypadku urządzeń i sprzętu medyczne-go, w skład których wchodzi nowy środek farmaceutyczny (na przykład w stosunku do opatrunku nasączonego środ-kiem przeciwdrobnoustrojowym). Takie produkty sklasyfi-kowane są do klasy II zgodnie z wytycznymi MDD 93/42/EEC.

Dążąc do uzyskania opłaty lub refundacji za nowy pro-dukt, kluczowym parametrem będzie często wpływ użycia produktu na budżet i/lub opłacalność jego użycia, a  nie wpływ na proces gojenia rany.

Przykładowy zestaw testów służących oznaczeniu uży-teczności danego przyrządu medycznego w leczeniu przed-stawiony jest w Tabeli 8.

Podczas planowania, prowadzenia i oceniania wyników badań klinicznych, ustalenia krajowe powinny być przed-kładane nad wytyczne międzynarodowe. Z  drugiej strony, instytucje tworzące wytyczne krajowe powinny uwzględnić możliwe zastosowanie wskazówek i wytycznych międzyna-rodowych. Należy pamiętać, że normy i wytyczne, zarówno krajowe, jak i  europejskie, ulegają aktualizacji, i  że  należy korzystać z najnowszych wersji tych dokumentów. Przegląd międzynarodowych regulacji dotyczących badań klinicz-nych nad użyciem przyrządów medycznych dostępny jest na stronie EWMA (www.ewma.org).

Ryc. 1: Dokumentacja i etapy poprzedzające wprowadzenie urządze-nia medycznego lub produktu leczniczego na rynek.

Techniczne

Podobne warunki użytkowaniaPodobna specyfikacja i właściwości (np. siła rozciągliwości, lepkość, cechy powierzchniowe)Podobne wykonaniePodobne metody wdrożenia (jeśli dotyczy)Podobne zasady działaniaZob. także uzgodnione normy dla opatrunków na rany i urządzeń medycz-nych (dokładniejsze informacje dostępne są na stronie EWMA)

Biologiczne

Te same materiały w kontakcie z takimi samymi tkankami ludzkimi lub pły-nami ciała

Kliniczne

Używane w tym samym celu klinicznym i w tych samych warunkach klinicz-nychUżywane w tym samym obszarze ciałaUżywane w podobnej populacji pacjentów (wiek, anatomia, fizjologia)Podobna skuteczność kliniczna w znaczeniu oczekiwanego efektu klinicz-nego zgodnego z zamierzonym sposobem użytkowania

Tabela 7. Wymagania odnośnie danych demonstrujących równoważ-ność urządzeń medycznych.*

* – zgodnie z MEDDEV 2.7.1 i 2.12/2 (zalecenia nie obowiązujące prawnie).

Page 11: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

23© Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Stwierdzenia

• Spójna definicja „standardowej opieki” powinna zo-stać opracowana w celu umożliwienia wykorzystania informacji kolekcjonowanej w  ogólnoeuropejskich bazach danych.

• Właściwości techniczne opatrunków powinny zostać opisane z  użyciem spójnej terminologii, co uspraw-niłoby opracowanie międzynarodowych standardów przyśpieszających ewentualne wprowadzanie opa-trunków na rynek.

• Informacje określające skuteczność, bezpieczeństwo i korzyści terapeutyczne płynące z zastosowania opa-trunków powinny być udostępniane w państwach eu-ropejskich w  celu zmniejszenia konieczności powta-rzania badań porównawczych.

• Istnieje pilna konieczność ustanowienia linii bazowej uzyskanej na drodze analizy wyników z badań kohor-towych. Jej brak ogranicza możliwości przeprowadze-nia randomizowanych badań kontrolowanych wyso-kiej jakości.

• Planując badania kliniczne, powinno się dążyć do stwo-rzenia szkieletu organizacyjnego podobnego do szkie-letu organizacyjnego opracowanego przez CONSORT – umożliwi to osiągnięcie danych najwyższej jakości.

• Kluczową kwestią jest rozwinięcie spójnego i powta-rzalnego podejścia umożliwiającego definiowanie, ocenę oraz pomiar odpowiednich i  adekwatnych wyników w  randomizowanych badaniach kontrolo-wanych i  badaniach klinicznych, takich jak badania kohortowe, porównawcze, czy w  strategiach leczenia wykorzystujących dane literaturowe oraz empiryczne.

• Specyficzne właściwości techniczne opatrunku na ranę i zamierzony cel użycia powinny być wskazówką zarówno podczas doboru punktów końcowych bada-nia, jak i przy określaniu warunków koniecznych do uzyskania certyfikacji/refundacji.

Dział 3: Ocena jakości wyników

Etiologia owrzodzeń i standardy w opiece nad niegojącymi się ranami

Istnieją trzy główne kategorie niegojących się owrzodzeń skórnych – owrzodzenia kończyn dolnych (żylne, tętnicze i mieszane), owrzodzenia odleżynowe i owrzodzenia stopy cukrzycowej. Z  powodu ich odmiennej etiologii, dla każ-dego z typów owrzodzeń używa się odmiennych procedur i standardów opieki.

Stan owrzodzeń może ulec pogorszeniu w jakiś czas po rozpoczęciu leczenia, gdy pacjent i  klinicysta przywyknie

już do standardowej opieki, pod pojęciem której kryją się ogólnie przyjęte procedury leczenia danego schorzenia.

Niektóre standardowe procedury stosowane w leczeniu przewlekłych owrzodzeń są powszechnie uznane i  wyko-rzystywane. Istnieją też wytyczne odnośnie leczenia owrzo-dzeń opublikowane przez EWMA, European Pressure Ulcer Advisory Panel/National Pressure Ulcer Advisory Panel (EPUAP/NPUAP), Cochrane Organisation czy Interna-tional Consensus On The Diabetic Foot (IWGDWF). Klu-czową kwestią jest używanie procedur opieki standardowej w sposób zgodny z tymi zaleceniami – w celu zmniejszenia poziomu zmienności podczas szacowania wyników lecze-nia.

Do standardowych procedur opieki/leczenia niegojących się owrzodzeń należą:

– odciążenie kończyny,– optymalizacja stanu ogólnego,– wspomaganie odżywcze oraz kontrola metaboliczna

(w przypadku cukrzycy),– utrzymanie wilgotnego środowiska rany,– usunięcie znekrotyzowanej lub zakażonej tkanki,– oczyszczenie rany,– terapia uciskowa w przypadku zastoju żylnego,– zapewnienie właściwego krążenia krwi/perfuzji,– kontrola i usuwanie wydzielin z pęcherza i jelit w przy-

padku osób z wrzodami odleżynowymi zagrożonymi kontaminacją.

Kategorie techniczne: in vitro, in vivo, ex vivo

Efekty specyficzne dla produktu, efekty biozgodności: np. wiązanie się czyn-ników stanu zapalnego, działanie przeciwdrobnoustrojowe i przeciwzapal-ne, cytotoksyczność, uczulenie, podrażnienie, etc.

Etapy kliniczne w kategoriach premarketingowych

Tolerancja i bezpieczeństwo pacjentów w małych grupach zdrowych ochot-ników lub pacjentów (raporty kliniczne, serie raportów klinicznych, zgod-ność kliniczna, badanie). Uwzględniany jest zakres podawania i efekty uboczne: pomiar działania produktu na różne parametry tkankowe; raporty kliniczne (jeśli to możliwe) odnośnie używania produktu na różnych rodza-jach ran przewlekłych i ostrych

Porównanie, skuteczność kliniczna i tolerancja badana w małej grupie pa-cjentów (badanie możliwości użycia klinicznego)

Głównym celem jest porównanie nowej interwencji z już istniejącym stan-dardem. Użyte mogą być badania kohortowe; randomizowane, odpowied-nio wykonane badania porównawcze skuteczności klinicznej w ściśle okre-ślonej populacji; monitorowanie efektów ubocznych, opłacalności, jakości życia

Obowiązkowy przegląd po wprowadzeniu produktu na rynek lub obowiąz-kowy pointerwencyjny czas kontrolny po wprowadzeniu produktu na rynek

Pragmatyczne badania odzwierciedlające realne użycie produktu w celu dostarczenia dodatkowej informacji o korzyściach płynących z jego stoso-wania i możliwościach jego optymalnego użycia (np. serie przypadków kli-nicznych, badania kohortowe, badania porównawcze informacji płynących z realnego użycia produktu, randomizowane badania porównawcze)

Tabela 8. Typy badań służące przedstawieniu produktu – przyrządu medycznego.*

* – Podano przykładowy proces (nieuregulowany jako wymóg prawny).

Page 12: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

24 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Obecnie, kryterium włączenia w  przypadku większo-ści badań z dziedziny opieki/leczenia ran stanowi etiologia rany. Jednak w przyszłości rozwój celowanych strategii spe-cyficznych dla różnych faz leczenia (np. oczyszczania rany) sprawi, że  lepszym kryterium włączenia będzie stan rany (np. poziom wysięku, poziom bólu lub ilość tkanki martwi-czej).

W badaniach nad ranami wyzwanie stanowią takie para-metry jak: niejednorodność grup pacjentów, współistniejące jednostki chorobowe, a także zmienność typu, umiejscowie-nia i stanu rany oraz różnice w procedurach opieki wykorzy-stywanych przez różne systemy opieki zdrowotnej. Jasnym jest, że wyzwania te nie mogą być rozwiązane jedynie przez wprowadzenie do badań kolejnych pacjentów w  celu uzy-skania wiarygodnej wielkości badanej populacji.

Poniżej opisane są główne problemy związane z etiologią owrzodzeń:

Owrzodzenia goleni (owrzodzenia żylne)

Informacje płynące z  przeglądów systematycznych wy-kazują szczególną efektywność stosowania ciągłej kompre-sjoterapii w  leczeniu żylnych owrzodzeń goleni. Niestety, utrudnia to obserwację postępów gojenia będącą efektem użycia opatrunku na ranę. Kompresjoterapia powinna być wykorzystywana jako metoda opieki standardowej podczas prowadzenia badań porównawczych nad leczeniem owrzo-dzeń żylnych.

Niestety, badania epidemiologiczne wykazują, że  liczba owrzodzeń będących skutkiem chorób tętnic i działania in-nych czynników towarzyszących systematycznie narasta. Jak dotąd, istnieje niewiele informacji na temat wyników w le-czeniu owrzodzeń goleni o etiologii mieszanej lub tętniczej.

Owrzodzenia odleżynowe

Badania nad owrzodzeniami odleżynowymi stanowią szczególne wyzwanie, ponieważ schorzenia te dotykają w  największym stopniu ludzi starszych, cierpiących z  po-wodu poważnych ran o  długim czasie gojenia oraz scho-rzeń dodatkowych. Konieczne jest stosowanie opieki nad pęcherzem moczowym i  jelitami, wspomaganie odżywcze i  zmniejszenie poziomu bólu. Niestety, istnieje stosunko-wo niewiele danych wysokiej jakości odnośnie czynników warunkujących sukces leczniczy oraz wyników leczenia owrzodzeń odleżynowych, szczególnie wśród populacji lu-dzi starszych.

Owrzodzenia stopy cukrzycowej

Standardowe leczenie owrzodzeń stopy cukrzycowej sku-pia się na odciążeniu i kontroli poziomu infekcji oraz nie-dokrwienia. Najważniejszymi czynnikami wpływającym na

opóźnienie wyleczenia są schorzenia dodatkowe, rozmiar owrzodzenia, poziom infekcji i  niedokrwienia. Większość badań interwencyjnych dotyczy owrzodzeń stopy cukrzy-cowej o podłożu neuropatycznym, a nie niedokrwiennym. Prawdopodobnie większość owrzodzeń ma podłoże niedo-krwienne z  towarzyszącą infekcją, a mimo to niewiele jest badań nad wzrastającym udziałem takich ran w populacji.

Definicja punktu końcowego

Punkt końcowy to inaczej cel badania. Powinien być za-wsze jasno zdefiniowany i  umożliwiać przedstawienie wy-ników leczenia za pomocą metod ilościowych lub jakościo-wych. Wszystkie pozostałe dodatkowe cele powinny łączyć się w logiczny sposób z głównym celem badania. Wyniki są bardziej przekonywujące, gdy odnoszą się do pojedynczej lub niewielkiej ilości precyzyjnie określonych celów.

Cele badania powinny zawierać:– dokładne określenie potencjalnej korzyści, dla której

interwencja jest wykonywana oraz przewidywany czas trwania interwencji;

– precyzyjne określenie ram czasowych badania (w szcze-gólności czasu, po którym mogą pojawić się korzystne efekty);

– określenie populacji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z interwencji.

Cele powinny zostać sklasyfikowane jako pierwszo-rzędowe i  drugorzędowe. Cele pierwszorzędowe dotyczą głównego problemu badawczego eksperymentu. Pomiar i  gromadzenie wyników związanych z  celem pierwszorzę-dowym jest najistotniejszą częścią badania. W  przypadku, gdy zasoby, jakimi dysponują badacze są ograniczone, cele pierwszorzędowe biorą górę nad celami drugorzędowymi. Wyjątkiem od tej reguły są dane dotyczące bezpieczeństwa wykonywania interwencji/użycia produktu, które zawsze uważane są za informacje wysokiego priorytetu, niezależnie od tego czy bezpieczeństwo użycia stanowi pierwszorzę-dowy cel badania. Niezwykle istotne jest też, by do planu badania wprowadzić wszystkie informacje dotyczące celu pierwszorzędowego.

Cele drugorzędowe pozwalają na uzyskanie odpowiedzi na dodatkowe pytania, które, nawet jeśli są naukowo istot-ne, nie mają tego samego stopnia ważności w znaczeniu kli-nicznym dla grupy pacjentów, którzy objęci są badaniem. W większości badań randomizowanych, analiza skuteczno-ści interwencji lub skuteczności równoważnej interwencji wykorzystywanej w opiece standardowej jest celem pierw-szorzędowym, podczas gdy dane dotyczące bezpieczeństwa wykonania interwencji (np. toksyczność, efekty uboczne) to zazwyczaj cel drugorzędowy. Podobnie jak cele, również wy-niki badania wymagają precyzyjnego opisu i zdefiniowania.

Jeśli wyniki mają zostać zaakceptowane przez środowisko kliniczne, należy użyć standardowych kryteriów ich oszaco-

Page 13: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

25© Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

wania. Wyniki powinny być klinicznie odpowiednie i, jeśli to możliwe, mierzone w sposób obiektywny. Jeśli nie jest to możliwe, należy zaplanować i  wykonać badania kontrolne pomiarów subiektywnych – na przykład wykorzystać ślepe próby w alokacji interwencji. Częstość dokonywania pomia-rów powinna zostać jasno określona, tak jak i alternatywne ścieżki postępowania w  przypadku uzyskania niższej niż przewidywano ilości wyników. Jeśli dokonuje się pomiaru parametrów złożonych, należy dokładnie określić a priori, które ich aspekty zostaną użyte podczas badania.

Punkty końcowe kliniczne a zastępcze punkty końcowe

Badania wykorzystujące określone interwencje w opiece/leczeniu niegojących się ran opierają się przede wszystkim na danych płynących z obserwacji i używają wyników o róż-nych stopniach powtarzalności, które dotyczą głównie sta-nu rany. W przeszłości, najczęściej stosowanym klinicznym punktem końcowym (punkt końcowy wiążący się wprost z wynikiem badania) było widoczne zmniejszenie rozmiaru rany, a szczególnie pełne wygojenie rany.

W  ubiegłych dwóch dekadach, wraz z  opracowaniem celowanych strategii leczniczych, wzrosło zainteresowanie innymi fazami gojenia ran.

Rozwój technik umożliwiających pobieranie próbek z rany i ich analizę, wprowadzenie technik obrazowania, po-stępy biologii molekularnej i komórkowej, zapewniły wpro-wadzenie bardziej obiektywnych parametrów wynikowych (zastępczych punktów końcowych) określających zarówno stan rany, jak i działanie interwencji leczniczej (takimi za-stępczymi punktami końcowymi są na przykład: ilość wy-sięku, poziom odczuwania bólu, stopień ziarninowania, sto-pień rozpuszczenia tkanki nekrotycznej, usunięcie przyczyn infekcji).

Choć obecnie istnieją już testy wykorzystujące techniki biologii molekularnej czy ocenę stanów fizjologicznych do pomiaru stopnia gojenia rany, to wciąż nie są one jednak szeroko używane w praktyce klinicznej.

Zastępczy punkt końcowy to objaw fizjologiczny lub wy-nik pomiaru laboratoryjnego, który może zostać użyty jako substytut klinicznego punktu końcowego, i służy skuteczne-mu bezpośredniemu oszacowaniu stanu rany. Osiągnięcie zastępczego punktu końcowego dostarcza danych na temat możliwości osiągnięcia klinicznego punktu końcowego. Inny-mi słowy, wyniki prawidłowo wybranego zastępczego punktu końcowego odzwierciedlają wpływ interwencji na pacjenta w takim samym stopniu, co prawdziwy wynik leczenia.

Jednak w  stosunku do ran niegojących się, taki rodzaj punktów końcowych jest trudny do wybrania i  oszacowa-nia. Gdyby jedynym złotym standardem było całkowite zamknięcie rany, niemal żadna terapia nie mogłaby zostać uznana za skuteczną. Jeśli natomiast wybrany zostanie nie-

specyficzny punkt końcowy, żadne wyniki nie przełożą się na korzyść kliniczną.

Na przykład, idealny zastępczy punkt końcowy w  ba-daniach nad oczyszczaniem rany (np. użyciem miejscowo działających produktów enzymatycznych) powinien wią-zać się z osiągnięciem zdrowego i widocznego łożyska rany, w którym da się zaobserwować ziarninującą tkankę dobrej jakości. Takie łożysko rany będzie odpowiednie do zasto-sowania kolejnych procedur terapeutycznych – polegają-cych np. na podaniu czynników wzrostu czy substytutów skóry. Dodatkowo, osiągnięcie takiego punktu końcowego umożliwia przeszczep skóry. Stąd zastępczy punkt końcowy: „widoczne łożysko rany” lub „skóra rany gotowa do prze-szczepu”, jest właściwszy dla badań nad czynnikami oczysz-czającymi ranę niż klasyczny punkt końcowy – „całkowite zamknięcie rany”.

Zastępcze punkty końcowe są zatem potrzebne, szczegól-nie jeśli interwencja wykonywana jest z innych przyczyn niż przyśpieszenie procesu gojenia rany (na przykład kontrola ilości wysięku, oczyszczenie rany, redukcja poziomu bólu, ocena postępu ziarninowania, nałożenie opatrunku). Stąd pomiar wyników pierwszorzędowych powinien być ade-kwatny do zamierzonego celu interwencji. Ważne jest więc, by w  planie badania znalazły się jasno określone cele, dla których interwencja jest podejmowana, wraz z  wyjaśnie-niem sposobów, za pomocą których wykonywane są pomia-ry.

W literaturze przedmiotu używane jest czasem określe-nie „pośredni punkt końcowy”, jednak w tym dokumencie używa się określenia „kliniczny punkt końcowy” oraz „za-stępczy punkt końcowy”.

Stwierdzenia

• Ważne jest, by procedury standardowej opieki były spójne – prowadząc do zmniejszenia zróżnicowania i pozwalając na pomiar efektu leczniczego.

• Duże badania kohortowe nad różnymi rodzajami ran potrzebne są w celu oszacowania wyników osiąganych za pomocą standardowej opieki nad ranami, zgodnie ze wskazaniami międzynarodowych i  krajowych dy-rektyw.

• Zalecane jest, by dostarczone wytyczne pomagały w  wykazaniu stopnia, w  jakim korzyść terapeutycz-na obserwowana przy użyciu zastępczych punktów końcowych przekłada się na główny wynik kliniczny, a  także stopnia, w  jakim przedstawianie wyników za pomocą zunifikowanych metod przekłada się na prak-tykę lekarską. Działania te mają na celu oszacowanie wpływu wystandaryzowanych sposobów przedsta-wiania danych na planowanie i  prowadzenie badań klinicznych oceniających skuteczność współczesnych i nowych technologii w sektorze opieki/leczenia ran.

Page 14: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

26 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

• Podczas gdy ostatecznym celem leczenia jest całkowite zamknięcie i zagojenie rany, wiele terapii skupia się na jednym specyficznym aspekcie procesu gojenia. W ta-kich przypadkach zagojenie się rany nie powinno być używane jako pierwszorzędowy punkt końcowy.

Dział 4: Wyniki – punkty końcowe w randomizowanych badaniach kontrolowanych i badaniach porównawczych nad niegojącymi się ranami

Tło i metodologia oceny wyników badań

W 2002 roku wykonano kwerendę literaturową z dziedzi-ny badań nad ranami z okresu 1982–2002. Znaleziono 28301 artykułów i  większą ich część przeanalizowano. Wybrano wszystkie prace, które w tytule zawierały frazę „gojenie się rany” – było ich 930. W  pracach przedstawiano zarówno wyniki kliniczne, jak i eksperymentalne. Więcej informacji o badaniach wykonanych przed 2003 rokiem znaleźć można w pracy Matusek et al., 2007.

W celu oszacowania aktualnego stanu wiedzy (2003–2009) na temat stosowania, definiowania i oceny parametrów wyni-kowych w  tej dziedzinie, Grupa ds. Dokumentacji Wyników Pacjenta dokonała własnej kwerendy literaturowej. W  bazie danych Medline wyszukane zostały wszystkie publikacje za-wierające frazę „rany przewlekłe/owrzodzenia”. Prace przeana-lizowano pod kątem sposobów użycia punktów końcowych, jakości ich definicji oraz wiarygodności użytych technik.

Wyszukiwanie dało wynik w  ilości 50248 artykułów, z  czego ilość prac dotyczących owrzodzeń odleżynowych, owrzodzeń żylnych/kończyn dolnych i owrzodzeń na bazie stopy cukrzycowej sięgnęła liczby 15495.

W  celu ograniczenia liczby prac wprowadzono dalsze kryteria wyłączenia (Tabela 9) i wybrano jedynie prace opi-sujące wyniki badań porównawczych i  randomizowanych badań kontrolowanych.

Pierwszym celem analizy było określenie parametrów wynikowych użytych jako pierwszorzędowe i drugorzędo-we punkty końcowe, a  następnie zbadanie, w  jaki sposób zostały zdefiniowane, ocenione i zmierzone (Tabela 3 i 10).

Znaleziono 371 artykułów spełniających powyższe wyma-gania. 236 z nich było wynikami badań porównawczych i ran-domizowanych badań kontrolowanych. Z tej grupy wybrano do analizy 176 artykułów, opierając się na treści abstraktów przestudiowanych przez trzech niezależnych badaczy.

Z grupy tej, 58 artykułów dotyczyło owrzodzeń stopy cu-krzycowej, 69 – owrzodzeń goleni, 37 – owrzodzeń odleży-nowych a 12 – innych typów owrzodzeń (mieszanych).

Wszystkie prace zostały oszacowane pod kątem oceny użytych punktów końcowych pierwszorzędowych i drugo-rzędowych, precyzji ich definicji oraz stopnia, w  którym ocena wyników była powtarzalna w  oparciu o  założenia przyjęte w artykule.

Wyniki ogólne

Z naszej analizy wynika, że w 72 pracach określono je-den punkt końcowy, w 66 – jeden pierwszorzędowy punkt końcowy i dwa lub więcej drugorzędowych punktów koń-cowych; w  38 pracach nie dokonano rozróżnienia między punktem końcowym pierwszorzędowym a  drugorzędo-wym. W wielu badaniach mierzono różne punkty końcowe – było ich w sumie aż 313.

Podzieliliśmy je na następujące kategorie (wyrażone pro-centowo, 313=100%):

– Stopień zmniejszenia obszaru rany (24,1%),– Zamknięcie rany (16,9%),– Czas gojenia (9%),– Zmiana stanu rany (9%),– Biomarkery i bakteriologia (4,5%),– Krążenie krwi (1,9%),– Oznaki infekcji (4,5%),– Symptomy (7%),

Wynik szukania

371 trafnych pozycji znalezionych w bazie Medline i Embase

Kryteria wyszukiwania

Zakres: • Wyszukiwanie wszystkich badań klinicznych i porównawczych z dziedzi-

ny leczenia i opieki nad ranami• Prace dotyczą jedynie ludzi• Lata opublikowania danych: 2003–wrzesień 2009• Słowa kluczowe: rana przewlekła, owrzodzenie odleżynowe, owrzodze-

nie żylne kończyny dolnej, owrzodzenia na bazie stopy cukrzycowej• Odnośniki: interwencja, leczenie rany, opatrunki, zabiegi, urządzenia

medyczne, leki, leki farmakologiczne

Analiza

Przeanalizowano 176 artykułów i włączono je do statystyk o wykorzystaniu punktów końcowych

Kryteria wykluczenia

Artykuł dotyczył ran zwierzęcychPrace przeglądoweOpinie ekspertówRany ostre (oparzenia, etc.)ProfilaktykaPrzypadki kliniczne (jeśli nie zawierały określonych punktów końcowych)Prace w językach obcych (inny niż angielski)

Kryteria włączenia do badania

Owrzodzenia żylne na podłożu cykrzycy, owrzodzenia odleżynowePrace badawczeBadania porównawczeZabiegiArtykuły jedynie w języku angielskim (chyba że artykuły obcojęzyczne ocenio-ne zostały jako wysoce wartościowe – w takim przypadku były tłumaczone)

Tabela 9. Kwerenda literaturowa i analiza badań nad leczeniem ran.

Page 15: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

27© Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

– Skuteczność opatrunku (7%),– Jakość życia (5,8%),– Koszty i zużyte zasoby (4,5%).Powyższe kategorie zostały sklasyfikowane zgodnie z za-

łożeniemi dokumentu i dały kompleksowy i wyczerpujący obraz użytych punktów końcowych. Pełna lista kategorii zdefiniowanych ze względu na rodzaj ran (owrzodzenia o podłożu stopy cukrzycowej, owrzodzenia goleni, odleżyny i owrzodzenia o etiologii mieszanej) zostały przedstawione w Tabeli 3. Tak więc najczęściej używanymi punktami koń-cowymi były stopień zmniejszenia obszaru rany i zamknię-cie rany. Znaczna ilość punktów końcowych (45%) albo nie była opisana wcale, albo w sposób niewystarczający (Tabe-la 3). Nawet dla takich wyników jak zamknięcie rany, w 19% prac nie podano jasnej definicji tego punktu końcowego, a w przypadku „stopnia zmniejszenia obszaru rany” właści-wej definicji brakowało aż w 35% prac.

Częścią przeprowadzonej przez nas analizy była ocena wiarygodności użytych technik (określanej jako taki spo-sób przedstawienia informacji o wykonanej technice, który umożliwiłby innym badaczom jej powtórzenie) oraz stopnia powtarzalności (określanego jako zawarcie w  pracy wery-fikowalnego źródła informacji w  postaci np. zdjęć, w  celu zapewnienia możliwości walidacji przez źródła zewnętrzne poprzez powtórzenie badań lub wykorzystanie zewnętrzne-go źródła walidacji jako części planu badań).

W 70% przypadków, do oszacowania punktu końcowego zostały użyte standardowe lub prawidłowo opisane techniki pomiarowe (np. planimetria komputerowa lub inna standar-dowa metoda oszacowania wyników). Takie techniki uzna-ne zostały za wystarczająco dobrze zdefiniowane, jednakże

w  przypadku aż 76% badań, opis wykonanych technik nie spełniał stawianych im kryteriów wiarygodności (Tabela 10).

Poniżej zajmiemy się opisem wniosków wyprowadzo-nych na podstawie przeprowadzonej przez nas analizy i przedstawimy procedury, które powinny być zastosowane do prawidłowego pomiaru punktów końcowych w przeba-danych przez nas pracach z dziedziny leczenia ran.

Wyniki związane z gojeniem rany (zamknięcie rany, stopień redukcji rozmiaru rany i czas gojenia rany)

Zamknięcie rany

Zamknięta rana pokryta nową skórą traktowana jest jako punkt końcowy w wielu badaniach klinicznych, w których „gojenie się” traktowane jest jako prawidłowy wynik dzia-łania badanej interwencji. Definicje „gojenia” jako wyniku klinicznego omawiane są już od pewnego czasu. Ostatnie rekomendacje FDA przyczyniają się do uznania całkowite-go zamknięcia rany przewlekłej za najistotniejszy kliniczny punkt końcowy. Definiowany jest on jako ponowne ziarni-nowanie skóry przebiegające bez użycia drenażu lub opa-trunku i potwierdzone podczas dwóch kolejnych oględzin oddzielonych od siebie okresem co najmniej dwóch tygodni.

W  analizowanych pracach, „zamknięcie rany” było naj-częściej definiowane jako „pełna epitelializacja bez użycia drenażu i  potrzeby dodatkowego opatrunku”. Alternatywne definicje zaś to: „czysta i zdrowa rana bez nasączu”, „nietknię-ta skóra przez 3 miesiące” oraz „całkowite zamknięcie rany”.

Statystyka Punkty końcowe

N (%)

Punkty końcowe o wysokiej wiarygodności

N (%)

Punkty końcowe wiarygodne, ale o niskim stopniu powtarzalności

N (%)

Punkty końcowe o niedopuszczalnym

poziomie wiarygodnościN (%)

Biomarkery i bakteriologia 14 (4,5) 6 (42,9) 6 (100,0) 8 (57,1)

Zmiana w stanie rany 28 (9,0) 14 (50,0) 9 (64,3) 14 (50,0)

Obieg krwi 6 (1,9) 4 (66,7) 4 (100,0) 2 (33,3)

Koszty i wykorzystane zasoby 14 (4,5) 8 (57,1) 8 (100,0) 6 (42,9)

Wydajność opatrunku 22 (7,0) 6 (27,3) 4 (66,7) 16 (72,7)

Objawy infekcji 14 (4,5) 12 (85,7) 11 (91,7) 2 (14,3)

Jakość życia 18 (5,8) 14 (77,8) 14 (100,0) 4 (22,2)

Objawy, oznaki 41 (13,2) 27 (65,9) 28 (103,7) 14 (34,1)

Stopień zmniejszenia obszaru rany 75 (24,1) 64 (85,3) 40 (62,5) 11 (14,7)

Zamknięcie rany 53 (16,9) 45 (84,9) 30 (66,7) 8 (15,1)

Czas gojenia 28 (9,0) 20 (71,4) 13 (65,0) 8 (28,6)

Łącznie: punkty końcowe 313 (100) 220 167 93

Łącznie: artykuły 176 70% 76% 30%

Tabela 10. Wiarygodność i powtarzalność wyników.*

* – Miarą wiarygodności danych było przedstawienie precyzyjnego protokołu użytego do badań pozwalającego osobom trzecim na jego ocenę. Miarą powta-rzalności było załączenie materiałów (np. zdjęć) umożliwiających osobom trzecim odtworzenie parametrów użytych w badaniu (trafność zewnętrzna).

Page 16: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

28 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

W prawie wszystkich publikacjach, w których zamknię-cie rany było punktem końcowym, w  celu potwierdzenia gojenia dokonywano jednego lub większej ilości oględzin lekarskich. W 15,4% prac, okres kontrolny trwał mniej niż 3 miesiące, w przypadku 38,5% trwał on dokładnie 12 tygo-dni (3 miesiące), a w przypadku 46,2% – więcej niż 12 tygo-dni (do 71 tygodni). Okres czasu kontrolnego, po którym ranę można uznać za wygojoną, a jej ewentualne ponowne otwarcie/nawrót infekcji nie będzie uważane za efekt nie-skuteczności interwencji, jest parametrem, który powinien zostać określony. 85% prac cechowało się wystarczającym poziomem wiarygodności, ale aż 67% wyników nie mogło zostać uznanych za powtarzalne (nie były potwierdzone przez niezależne źródło lub fotografię).

Potencjalną niekorzyścią stosowania całkowitego wygo-jenia jako pierwszorzędowego punktu końcowego jest to, że w pewnych okolicznościach (np. owrzodzenia nowotwo-rowe), jego osiągnięcie nie jest możliwe lub właściwe.

Stopień redukcji obszaru rany

Obecnie trwa debata nad stosowaniem tego parametru jako wyniku pierwszorzędowego, ponieważ „korzyść kli-niczna płynąca z analizy stopniowej zmiany rozmiaru rany nie została w pełni oszacowana”. Jednak istnieją badania wy-kazujące, że  redukcja obszaru rany w określonych ramach czasowych może być prognostykiem całkowitego zagojenia rany w przyszłości. Tocząca się debata dotyczy także tego, jaki stopień redukcji obszaru rany może być uznany za kli-nicznie istotny oraz ram czasowych, w których należy doko-nywać pomiarów.

Używając stopnia redukcji obszaru rany jako parametru wynikowego, powinno uwzględnić się margines błędu stoso-wanej metody oraz margines błędu dla punktu odniesienia (początkowego rozmiaru owrzodzenia), dotyczy to szczególnie procesu gojenia ran przewlekłych, który postępuje w  sposób nieliniowy. Przyjęcie, że  gojenie postępuje w  sposób liniowy używane jest w stosunku do ran ostrych.

Stosowanie jako punktu odniesienia początkowego obszaru rany i jej wymiarów może nie być wiarygodnym wskaźnikiem służącym określeniu czasu zagojenia się rany przewlekłej. Ist-nieje wiele różnorodnych i trudnych do przewidzenia czynni-ków wpływających na osiągnięcie tego stanu; rany przewlekłe mogą stać się „bierne” lub „”statyczne” na każdym etapie pro-cesu gojenia. Margolis et al. (1993) zauważyli, że stopień reduk-cji obszaru rany zmienia się w  sposób fluktuacyjny podczas pierwszych kilku tygodni leczenia. W dyskusji zawartej w swo-jej pracy zastrzega, że jakkolwiek początkowy stopień gojenia może być prognostykiem całkowitego wyleczenia (w przypad-ku pewnych ran), to nie może być ekstrapolowany do określe-nia faktycznego czasu, jaki całkowite gojenie zajmie.

Podobnie jest w  przypadku małych ran – procentowe zmiany w obszarze rany w danym czasie nie mogą być prze-

łożone na stopień ich gojenia, tak więc oparcie prognozy na tym parametrze jest nieścisłe.

Niedawno opublikowany przegląd technik mierzenia ob-szaru i głębokości rany dotyczy skal klinimetrycznych zwią-zanych z zakresem technik pomiarowych. Każdej z wybra-nych metod towarzyszył pewien poziom błędu, jakkolwiek najnowsze techniki charakteryzowały się najmniejszym po-ziomem błędu z jednoczesnym najwyższym stopniem zgody między operatorami. W celu zwiększenia jakości badań pro-wadzonych w dziedzinie opieki/leczenia ran, powinno uży-wać się powtarzalnych technik umożliwiających niezależną weryfikację danych.

Redukcja obszaru rany jest często sugerowana jako sub-stytut gojenia/pełnej epitelializacji, szczególnie dla owrzo-dzeń o długim oczekiwanym czasie gojenia. W dużej licz-bie randomizowanych badań kontrolowanych oraz badań kohortowych wykazano wysoki stopień korelacji między redukcją obszaru ran w okresie czterech tygodni a wylecze-niem pacjenta między 12.–20. tygodniem. W  poddanych analizie badaniach jako wynik istotny kliniczne uznawano redukcję obszaru rany większą niż 50%.

Choć stopień redukcji objętości/głębokości rany jest prawdopodobnie optymalnym punktem końcowym w  ba-daniach nad ranami głębokimi, istnieje jednak tak wiele trudności metodologicznych w mierzeniu tego parametru, że zastosowany został w niewielkiej liczbie badań.

Redukcja obszaru powierzchni rany należała do naj-częściej wybieranych punktów końcowych – parametr ten wykorzystano w 24% prac. Z naszej analizy wynika, że re-dukcja obszaru powierzchni rany mierzona była zazwyczaj jako względna zmiana obszaru rany oceniana z użyciem sys-temów manualnych (21% prac) oraz komputerowych (40% przypadków). W  pozostałych przypadkach użyto innych technik lub metoda nie została opisana.

W 37% prac, kiedy redukcję obszaru rany wybrano jako punkt końcowy (pierwszo- lub drugorzędowy), definicja „redukcji istotnej klinicznie” często nie była podana lub po-dana była w sposób niejasny. Gdyby przyjąć punkt widzenia autorów tych prac sugerowany niepełnym opisem punk-tu końcowego, można by przyjąć, że  1% redukcja obszaru rany jest tak samo istotna, jak całkowite zamknięcie obszaru rany. Tego typu problemy metodologiczne ujawniły się już we wcześniej opisywanych badaniach. Jeśli wynik końcowy definiowany był jako istotny klinicznie, to zazwyczaj ozna-czało to przynajmniej 50% redukcję obszaru rany w czasie 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w przypadku owrzodzeń żylnych oraz owrzodzeń na podeszwie stopy u  pacjentów cierpiących na cukrzycę.

Czas gojenia

Użycie czasu gojenia jako parametru wynikowego zyska-ło zainteresowanie wielu badaczy w  związku z  jego istot-

Page 17: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

29© Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

nością w perspektywie klinicznej i w aspekcie zużywanych zasobów i kosztów ekonomicznych.

Czasu koniecznego do zagojenia jako wyniku użyto w 9% analizowanych prac. W przypadku większości z nich, para-metr ten określany był jako zagojenie mające miejsce po upływie określonego czasu (dni/tygodni). Niestety, w żad-nej z prac nie określono jak dokładnie weryfikowano czas, w  którym gojenie się rozpoczęło. Trudność w  użyciu tego parametru polega na uzależnieniu pomiaru czasu gojenia od planu badania, stąd wynik jest przybliżony i uwarunko-wany przez czas trwania badania.

Istnieje alternatywne podejście do tego problemu polega-jące na tym, że to pacjenci autoreferują klinicyście poprawę stanu rany. Powodzenie tego podejścia zależy od uzgodnio-nej wcześniej z  pacjentem definicji gojenia się rany, a  po-nadto wymaga pewnej elastyczności od personelu, który będzie musiał potwierdzić stan pacjenta.

W przypadku większości badań używających czasu wy-gojenia jako parametru końcowego, głównym problemem jest ograniczenie użyteczności tego parametru jedynie dla tej grupy pacjentów, których rany zagoiły się w  specyficz-nym okresie obserwacji (zazwyczaj 4–12 tygodni). Obecnie, akceptowanym czasem dla badań źródłowych jest 1 rok. Teoretycznie, wszyscy pacjenci powinni być monitorowani aż do osiągnięcia pełnego wygojenia, jednak często nie jest to wykonalne ze względu na inne czynniki, takie jak rodzaj owrzodzenia czy schorzenia dodatkowe.

Zmiana stanu rany

W związku z wprowadzeniem bardziej celowanych stra-tegii leczenia skupiających się na poszczególnych aspektach symptomatycznych, a nie na całkowitym wyleczeniu, waż-nym jest, by wykorzystane punkty końcowe odzwierciedlały cele specyficznej strategii leczenia.

Poziom wysięku

Mierzony zazwyczaj z użyciem subiektywnej skali wskaź-nikowej (od suchego do ciężkiego), choć istnieją także bar-dziej wyszukane sposoby, używające np. współczynnika paro-wania wody przez opatrunek do określenia poziomu wysięku.

Nekroza

Poziom nekrozy w  ranie jest wskaźnikiem (jakkolwiek prymitywnym) stanu rany. Oszacowany może być z  uży-ciem skali lub pomiaru obszaru nekrozy.

Przykry zapach

Ponieważ tradycyjne testy wykorzystujące zmysł po-wonienia są subiektywnymi narzędziami pomiarowymi,

wprowadzono takie techniki, jak test zapachowy potencjału wywołanego czy pomiaru fali oczekiwania, pozwalające na ocenę wyczuwania zapachu, jak i  jego rozróżnienia. Choć zarejestrowanie zmniejszenia się poziomu przykrego zapa-chu może sugerować poprawę stanu rany, to jednak uży-cie wyżej wymienionych technik pomiarowych jest na tyle skomplikowane, że  wyklucza ich stosowanie w codziennej praktyce. Dopóki nie zostaną wynalezione prostsze testy, różnice w zapachu nie mogą zostać użyte do oszacowania skuteczności produktu mającego za zadanie zminimalizo-wanie tej cechy ran przewlekłych.

Tkanka włóknista

Zliczenie ilości tkanki włóknistej jest trudne i  nie ma obecnie obiektywnych kryteriów pozwalających na oce-nę tej techniki pomiarowej. Oszacowane może być jednak w sposób przybliżony z użyciem skali lub pomiaru obszaru.

Tkanka ziarninująca

Obecność zdrowej ziarninującej tkanki w ranie określona może być procentowo lub przyrostowo i jest efektem postę-powania gojenia. W badaniach, gdzie jako pierwszorzędowy punkt końcowy wybrano stopień oczyszczenia łożyska rany oraz w badaniach nad owrzodzeniami głębokimi, ziarnino-wanie tkanki użyte było jako parametr wynikowy.

Obecność zdrowej tkanki ziarninującej uważane jest za dobry prognostyk postępu leczenia. Jeśli w przeciągu 6-mie-sięcznego okresu ziarninowanie osiągnęło poziom 60–70%, uważane jest to za wynik dobrze rokujący. Dalsze gojenie może jednak zostać spowolnione na skutek działania róż-nych czynników, a rana może pozostać statyczna przez długi okres, będąc jednak w odpowiednim stanie do wykonania kolejnych procedur zabiegowych, takich jak wprowadzenie substytutów skóry lub czynników wzrostu. Wciąż trwa de-bata, czy taki punkt końcowy (60–70% poziom ziarninowa-nia) powinien być brany pod uwagę jako pełnoprawny koń-cowy punkt zastępczy dla tego typu ran.

Z naszej analizy wynika, że parametr: „zmiana w stanie rany” użyty był jako punkt końcowy w  9% prac; przykła-dy obejmują pomiary stopnia pokrycia rany włóknikiem, poziom nekrozy, poziom wysięku i  stopień ziarninowania. Jednak definicje tych punktów końcowych nie są wystarcza-jąco klarownie podane w 42% przypadkach lub nie spełniają wymogów wiarygodności (50%). Oznacza to, że systemów zliczania użyto w  wielu przypadkach nieprawidłowo. Nie-które strategie leczenia miejscowego dotyczą określonej fazy leczenia, np. oczyszczania rany. W takich przypadkach uży-cie punktu końcowego „wygojenie rany” czy „pełna epitelia-lizacja” nie jest prawidłowe. W tego typu badaniach ważne jest, żeby punkty końcowe określone były w ten sposób, by zapewnić możliwość ich walidacji przez niezależne źródła.

Page 18: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

30 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Biomarkery

Biomarker służy jako indykator przebiegu lub inten-sywności procesów biologicznych, patogenicznych oraz odpowiedzi farmakologicznej na działanie terapeutyczne. Kategorie biomarkerów opisane na podstawie dostępnych informacji naukowych znajdują się w  Przewodniku FDA „Pharmaco-Economics Guidance”.

Markery biochemiczne

Obejmują składowe biochemiczne wysięku rany niego-jącej się, które różnią się w  sposób znaczący od tych wy-stępujących w  ranach ostrych. Wysięk ran niegojących się obejmuje czynniki hamujące i wzbudzające, w tym metalo-proteinazy i cytokiny prozapalne mogące służyć jako poten-cjalne markery. Inne markery biochemiczne to elastaza neu-trofilowa i pro-MMP-9, który może być użyty jako wskaźnik prognostyczny w postępach gojenia.

Markery fizjologiczne

Należą do nich procesy fizjologiczne i żywotności tkan-kowej związane z  podstawowymi mechanizmami gojenia. Przykłady to parametry będące wynikiem zastosowania techniki obrazowania przepływu krwi, zmiany w  wartości pH, stężenie tlenu tkankowego, wyniki durometryczne, eks-tensometryczne i ultrasonograficzne.

Markery tkankowe

Należą do nich takie parametry jak stopień infekcji rany, za-wartość kolagenu skórnego i elastyny oraz poziom epitelializacji.

Mikroflora rany może zostać oszacowana z  użyciem klasycznych technik mikrobiologicznych (np. posiewów ilościowych) lub immunohistochemicznych. W  badaniach przeprowadzonych przez Robson et al. stwierdzono, że za-gojenie rany przewlekłej może mieć miejsce nawet, gdy liczba bakterii ją zakażających przekracza 105/gram tkanki. W  większości badań stwierdza się jednak, że  proces goje-nia jest zaburzony, jeśli liczba drobnoustrojów przekracza tą wartość. Poza ilością drobnoustrojów infekujących ranę, także ich rodzaj gatunkowy, czynniki wirulencji oraz skład gatunkowy mikroflory należy do ważnych czynników wa-runkujących wystąpienie infekcji.

W niedawnych badaniach użyto hodowli fibroblastowych i keratynocytowych komórek pierwotnych uzyskanych z ran przewlekłych do określenia patologii komórkowych mają-cych miejsce w ranach niegojących się. Obecnie badana jest także aktywacja i inhibicja genów, będąca wynikiem odpo-wiedzi na terapię z użyciem techniki mikromacierzy. Celem badania jest oszacowanie możliwości użycia markerów ge-netycznych do przewidywania wyników leczenia.

Z przeprowadzonej przez nas analizy wynika, że biomar-kery stanowiły 6,4% (n=20) użytych punktów końcowych. W  3 z  20 badań charakterystyka punktu końcowego nie została prawidłowo przedstawiona, brakowało też definicji w badaniach, w których jako punktu końcowego użyto pa-rametrów związanych z krążeniem krwi.

Infekcja

Zakażenie jest najczęściej występującą komplikacją w  przypadku ran niegojących się. Jest w  stanie spowolnić postęp zdrowienia, co skutkuje dłuższym czasem leczenia i  zwiększonym zużyciem zasobów. W  najpoważniejszych przypadkach, infekcja prowadzi do amputacji kończyny lub zagrożenia życia.

Klasyfikacja infekcji

Różne systemy klasyfikacyjne stosowane są do oceny poziomu infekcji klinicznych, głównie w  odniesieniu do ostrych infekcji skóry i przewlekłych infekcji na bazie sto-py cukrzycowej. Aż do niedawna nie było powszechnie ak-ceptowanej metody klasyfikacji stopnia infekcji. Obecnie są już dwie takie metody – pierwsza wypracowana przez In-ternational Working Group on the Diabetic Foot (IWGDF), a  druga przez Infectious Diseases Society of America (IDSA). Oba systemy klasyfikacji zostały ocenione jako uży-teczne w ocenie stopnia infekcji i przewidywaniu wyników klinicznych.

Symptomy infekcji

Tradycyjnie do oznak infekcji zaliczane są zaczerwienie-nie, opuchlizna, gorączka, ból i  zaburzenia czynnościowe. W przypadku ran przewlekłych należy rozważyć takie do-datkowe parametry jak:

– delikatna i krucha ziarnina,– śluz,– zmieniony zapach,– zmiany w uczuciu bólu,– zatrzymanie procesu gojenia,– symptomy serologiczne infekcji ustrojowej, np. leuko-

cytoza i podwyższony poziom białka CRP.Obecnie nie istnieje uniwersalna definicja określająca

symptomy kolonizacji krytycznej lub ilość obciążnika bak-teryjnego. Ogólnie rzecz ujmując, nadmierne namnażanie drobnoustrojów może prowadzić do infekcji lub, jeśli kolo-nizacja osiągnie poziom krytyczny, wywołać proces zapalny. Stan zapalny równoznaczny jest z  zatrzymaniem procesu gojenia rany. Z badań wynika, że także biofilmy opłaszcza-jące łożysko rany są poważną przyczyną opóźnienia lub za-trzymania gojenia ran przewlekłych.

Page 19: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

31© Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Ustąpienie infekcji w opiece/leczeniu ran

Istnieje wiele kontrowersji odnośnie pomiaru stopnia i przebiegu infekcji: czy skupić należy się na objawach kli-nicznych, danych mikrobiologicznych, parametrach labora-toryjnych stanu zapalnego (a może na wszystkich tych para-metrach w połączeniu z innymi?).

Istnieją różne sposoby badania infekcji ran, przy czym najczęstszymi ocenianymi parametrami jest możliwość jej zapobiegania i czas konieczny do jej zakończenia.

Omówienie sposobów podawania antybiotyków w  le-czeniu ran przekracza zakres tego dokumentu; zamiast tego skupimy się na ocenie wyników. Techniki pomiarowe uży-wane w  tym celu powinny obejmować analizę dużej ilości parametrów – jest to konieczne do wyprowadzenia spójnych wniosków z badań prowadzonych często przez różnych kli-nicystów.

W analizowanych przez nas pracach, infekcja jako punkt końcowy wykorzystana została w  4,5% (14) przypadków i  we wszystkich z  nich była drugorzędowym/zastępczym punktem końcowym. Nie jest zaskakującym, że  tylko we względnie niewielkiej liczbie badań uznano te punkty koń-cowe za cenne źródło danych opisujących ostre infekcje skórne i użycie antybiotyków ustrojowych.

W większości przypadków (8 z 14), do zapisywania in-formacji używano formularza obserwacyjnego. Uznaliśmy to za wystarczający poziom wiarygodności. Jednak badania cechowały się niskim poziomem powtarzalności. Większość formularzy wypełniana była „według uznania lekarza”, nie jest więc możliwe powtórzenie tych badań przez niezależ-nego obserwatora. Tylko w jednym przypadku wypełnianie formularza obserwacyjnego przeprowadzone było dodatko-wo przez niezależnego obserwatora ujętego w plan badań. 10 z 14 punktów końcowych określonych w tej kategorii zo-stało jasno określonych na etapie planowania badań.

Ogólne wyniki pacjentów

W  uprzednich latach, w  większości badań skupiano się na opatrunkach i/lub leczeniu miejscowym. Obecnie, przy stosowaniu bardziej skomplikowanych terapii umożliwia-jących interwencje na poziomie ogólnego zdrowia pacjen-tów (infekcja, niedokrwienie) ważne jest, by uwzględniać w opisie wyników schorzenia dodatkowe, liczbę amputacji i śmiertelność.

Symptomy i oznaki

Na stronach internetowych International Consensus on Harmonisation of Good Clinical Practice (ICHGP) oraz Food and Drug Administration (FDA) opisane są szczegó-łowo metody sprawozdawcze, których należy użyć w przy-padku uzyskania sprzecznych wyników badań (Tabela 4).

Nie ma oczywistego powodu, dla których metod tych, uży-wanych w innych obszarach opieki zdrowotnej, nie można by stosować w badaniach nad opieką/leczeniem ran.

Biorąc pod uwagę złożony stan zdrowotny uczestników biorących udział w  badaniach nad opieką/leczeniem ran, stopień zmian ilościowych w populacji badanej jest niezwy-kle wysoki. W niektórych przypadkach związany jest on ze śmiercią pacjenta. Szczególnie często sytuacja taka ma miej-sce w badaniach pacjentów będących w schyłkowym okresie życia (np. badania nad owrzodzeniami odleżynowymi) lub o rzadkiej etiologii owrzodzeń kojarzonej ze skrajnie niety-powym stanem zdrowotnym.

Ból

Jest złożonym zjawiskiem, silnie modyfikowanym przez indywidualne cechy kognitywne pacjenta. Poczucie bólu jest cechą charakterystyczną wielu ran niegojących się. Może być on odbierany przez pacjentów jako stały lub przerywa-ny, „ostry”, „kłujący”, „męczący”, itd. Stały ból odczuwany może być na skutek niedokrwienia, neuropatii, obrzęku, zniszczenia tkanki, infekcji i zabliźniania. Poczucie nagłego bólu występuje często przy zmianie starego opatrunku i/lub podczas położenia nowego. Intensywność bólu może wzra-stać w zależności od pory dnia i nocy, na skutek czynników pogodowych lub sezonowych. Ból wpływa negatywnie na samopoczucie fizyczno-psychiczne i kontakty społeczne pa-cjenta, a zmniejszenie/ustąpienie poczucia bólu wpływa na podniesienie ogólnej jakości życia pacjenta.

Dokładne oszacowanie poziomu bólu wywołanego przez niegojącą się ranę jest istotne, ponieważ pomaga odnaleźć czynnik go wywołujący, a przez to wspomóc proces leczenia rany. Dokładna analiza różnych narzędzi oceny poziomu bólu przekracza możliwości tego dokumentu.

Symptomy i  oznaki użyte były jako punkty końcowe w  13% (41) analizowanych przez nas prac. Z  tego, w  17 pracach jako punktu końcowego użyto pomiaru poziomu bólu. Większość punktów końcowych z  tej kategorii po-chodziła z badań nad owrzodzeniami goleni (25/41=60%). Aż 59% punktów końcowych nie zostało zdefiniowanych w  założeniach pracy, a  34% nie spełniało kryteriów wia-rygodności.

Skuteczność opatrunku

Kluczowym obszarem zainteresowania klinicystów pra-cujących z  pacjentami cierpiącymi z  powodu niegojących się ran jest wybór pierwszych i drugich opatrunków pokry-wających. Wybór konkretnego opatrunku zależy od rodzaju i  indywidualnych cech rany, stanu pacjenta, opłacalności użycia opatrunku i dostępnych zasobów. Oczywiście, istot-ność wymienionych parametrów różni się od tego, czy jest się dostawcą, nabywcą, czy odbiorcą usługi medycznej.

Page 20: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

32 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Dla wielu pacjentów, najważniejszą cechą opatrunku jest jego zdolność do redukcji niepożądanych objawów (np. odoru lub wysięku), szczególnie jeśli zmiana opatrun-ku nie wywołuje dodatkowego bólu. Użycie określonego typu opatrunku ma wpływ na codzienne życie pacjentów, szczególnie na ich zdolność do ruchu. Duże bandaże, urzą-dzenia uciskowe i różne rodzaje urządzeń zmniejszających ucisk mogą negatywnie wpływać na zdolność pacjenta do wykonywania codziennych czynności do tego stopnia, że  strategia leczenia wywołuje sprzeciw pacjenta, a  czę-stość zmian opatrunku skutkuje życiem zdominowanym przez wizyty w szpitalu.

Z  perspektywy klinicznej, podczas wyboru opatrunku należy wziąć pod uwagę wszystkie jego parametry. Szczegól-nie przeanalizować trzeba zdolność opatrunku do absorpcji wysięku, zmniejszenia ryzyka infekcji i poziom bólu towa-rzyszący zakładaniu lub zmianie, a  także czas, przez który opatrunek może być używany. Parametry te związane są bezpośrednio z opłacalnością użycia i wykorzystaniem za-sobów. Każdy z tych parametrów, pojedynczo lub w kombi-nacji z innymi, powinien być rozpatrywany wraz z informa-cją z prób klinicznych odnośnie wyników leczenia. Często decyzja o wyborze konkretnego typu opatrunku jest podej-mowana wspólnie przez pacjenta i lekarza.

Klinicyści muszą być pewni, że  dostarczona została in-formacja o  sposobie bezpiecznego i  prawidłowego użycia opatrunku, jego trwałości i  sposobu przechowywania oraz dane odnośnie możliwości skutecznego działania opatrun-ku dla poszczególnych celów.

Klinicyści mogą być zainteresowani faktycznym działa-niem nowego opatrunku (np. działanie mierzone w warun-kach klinicznych w stosunku do działania podanego przez producenta) lub w  warunkach porównawczych (działanie opatrunków porównywane z działaniem opatrunków wpro-wadzonych już do obiegu rynkowego).

Pomiar faktycznego działania opatrunku, opiera się na licznych testach laboratoryjnych (np. oszacowaniu poziomu waporyzacji wody).

Natomiast badania porównawcze wymagają często badań klinicznych, jeśli mierzony jest np. czas użycia opatrunku na ranie.

Z naszej analizy wynika, że w 7% (22) pracach jako punk-tów końcowych, użyto parametrów, które można zbiorczo określić jako „działanie opatrunku”; aż 59% z nich nie było odpowiednio określone. W przypadku 38% (8) badań, wy-niki uzyskano na drodze obserwacji klinicznej; 72,7% (15) przypadków nie spełniało wymogów wiarygodności.

Jakość życia

W ubiegłych latach jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (Health Related Quality of Life – HRQoL) stała się powszechnie akceptowanym punktem końcowym w bada-

niach związanych z opieką zdrowotną. Jako wynik, HRQoL mierzona jest za pomocą:

– kwestionariuszy ogólnych,– kwestionariuszy swoistych dla stanu pacjenta,– kwestionariuszy użyteczności.W każdym z przypadków ważnym jest, by pomiary wyko-

nywane były z użyciem narzędzi o określonych parametrach psychometrycznych zapewniających uzyskanie wyników prawidłowych pod względem formalnym i umożliwiających rozróżnienie określonych stanów zdrowotnych.

Kwestionariusze ogólne badające jakość życia zostały za-projektowane w taki sposób, by ocenić wpływ danej przypa-dłości na codzienne życie pacjentów i porównać takie para-metry badanej populacji pacjentów, jak np. normy wiekowe i płciowe w stosunku do populacji zdrowej.

Kwestionariusze ogólne pozwalają na porównanie wielu schorzeń i  zaburzeń, umożliwiają także dokładne porów-nanie pomiędzy pacjentami cierpiącymi od niegojących się ran a pacjentami z innymi zaburzeniami (np. wymianą stawu biodrowego). Ujemnymi stronami stosowania kwe-stionariuszy ogólnych jest fakt, że powstałe na ich podsta-wie wyniki nie wychwytują małych, lecz klinicznie istotnych zmian w jakości życia uwarunkowanej stanem zdrowia, któ-re mogą być istotnymi determinantami wyniku leczenia.

Kwestionariusze swoiste dla stanu pacjenta skupiają się jedynie na tych aspektach HRQoL, które mają związek z  jego specyficznym stanem. W rezultacie ich wypełnienie trwa krócej i są bardziej wrażliwe na małe, ale ważne zmiany w jakości życia uwarunkowanej stanem zdrowia. Klinicyści często wybierają ten rodzaj pomiaru, ponieważ dostarcza on zestaw wyników odnoszący się do obszaru ich zaintereso-wań. Ujemnym aspektem kwestionariuszy swoistych jest tak wysoka specyficzność uzyskanych wyników, że  często ich porównanie z innymi stanami chorobowymi jest niemożli-we, a ten rodzaj danych często wymagany jest przez instytu-cje zajmujące się ekonomiką zdrowia.

HRQoL może być mierzone także za pomocą kwestio-nariuszy użyteczności odzwierciedlających siłę wyborów indywidualnych lub wartość wyniku leczenia. Podejście to opiera się na teorii ekonomicznej podejmowania decyzji: użyteczność leczenia zawarta jest między 0 a 1, gdzie 0 to stan zdrowotny określający śmierć, a 1 to idealny stan zdro-wotny. Zaletą tego podejścia jest możliwość jego użycia do pomiaru jakości życia uwarunkowanej jego jakością (ang. quality-adjusted life year – QALY) i  podobnych parame-trów. Są one nagminnie używane przez osoby zajmujące się ekonomiką zdrowia do informowania organów decy-zyjnych o  wynikach porównawczych HRQoL. Z  kolei, jak wspomniano wcześniej, dla wielu klinicystów ograniczenie wyników HRQoL do jednego indeksu może traktowane być jako minus, ponieważ ogranicza to możliwość oceny rezul-tatu wprowadzenia tych danych do rutynowej praktyki kli-nicznej.

Page 21: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

33© Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Z naszej analizy wynika, że „jakość życia” została użyta jako punkt końcowy w  5,8% (18) prac. Badania przepro-wadzono z użyciem kwestionariuszy EuroQol i SF-36 oraz innych, mniej popularnych harmonogramów i  kwestiona-riuszy. W 39% (7) badań, punkt końcowy nie został opisany prawidłowo.

Koszt i zużycie zasobów

Dążąc do uzyskania zezwolenia na wprowadzenie no-wych strategii leczenia, należy przedstawić informacje eko-nomiczne odnośnie wpływu tych strategii w  stosunku do pojedynczych osób, społeczeństwa i personelu medycznego w warunkach ograniczonego dostępu do zasobów.

Istnieje zatem uzasadniona potrzeba wykonywania ba-dań i  uzyskiwania informacji wysokiej jakości w  dziedzi-nie użycia zasobów i kosztów opieki/leczenia ran. Brak jest obecnie w tej dziedzinie badań przedstawiających dane wy-sokiej jakości, dodatkowo toczą się dyskusje nad sposobem prawidłowego przeprowadzania takich badań, szczególnie w aspekcie wyboru punktów końcowych.

Podejście ekonomiczne do podejmowania decyzji w służbie zdrowia

Cechą odróżniającą podejście ekonomiczne od innych wcześniej opisanych podejść do interwencji medycznych jest dokładna analiza nie tylko wyników/konsekwencji wy-konania interwencji, ale także kosztów z  nią związanych. W warunkach ograniczonego dostępu do zasobów, niewła-ściwe jest podejmowanie decyzji tylko w oparciu o wyniki leczenia, ponieważ maksymalizowanie zysku jednej grupy pacjentów odbywa się kosztem innej grupy pacjentów. In-nymi słowy, gdy budżet jest ograniczony, użycie środków pieniężnych na drogie leczenie określonej grupy pacjentów może oznaczać, że mniejsza ilość pacjentów ogółem będzie miała dostęp do jakiegokolwiek leczenia. Ocena ekonomicz-

na bierze pod uwagę zarówno zyski, jak i koszty interwencji z uwzględnieniem kosztów alternatywnych.

Rodzaje oceny ekonomicznej

Istnieją różne sposoby porównywania kosztów i zysków różnych programów (w  ujęciu ekonomicznym pod poję-ciem „programu” kryje się każda propozycja nowej inter-wencji). Najpowszechniej stosowane są:

– analiza opłacalności,– analiza kosztów użyteczności,– analiza kosztów-zysków.Powyższe sposoby analiz różni sposób, w jaki zyski/kosz-

ty są mierzone. Zyski określane za pomocą analizy opłacal-ności mierzone są dla porównywanych programów w  jed-nostkach wspólnych (takich jak „ilość dni bez owrzodzeń” lub „prawdopodobieństwo wyleczenia”). Natomiast w ana-lizie kosztów użyteczności zyski szacowane są za pomocą takich jednostek jak QALY, a w analizie kosztów-zysków za pomocą jednostek monetarnych. Wyjątkową cechą tego ro-dzaju analizy jest pomiar obydwu wartości – kosztów i zy-sków za pomocą tej samej jednostki (Tabela 11).

Wybór odpowiedniego typu analizy zależy od natury problemu decyzyjnego. Analiza opłacalności używana jest głównie do porównania programów dotyczących tej samej grupy pacjentów (np. pacjentów z  ranami przewlekłymi), podczas gdy analiza kosztów użyteczności oraz kosztów-zy-sków do porównania programów pochodzących z różnych obszarów systemu opieki zdrowotnej. Obszerną dyskusję o metodach oceny ekonomicznej w służbie zdrowia znaleźć można w artykule Drummond et al. (2005).

Badania opisujące koszt uzyskania wyników nie są, mó-wiąc wprost, badaniami ekonomicznymi, ale mimo to są źródłem cennej informacji. Mogą na przykład ukazać pro-blemy w określonych strategiach leczenia, analizując użycie zasobów lub koszty komplikacji i stanowiąc bodziec do po-lepszenia istniejącego stanu.

Zmienne mierzalne

Dokładne porównanie alternatywnych zmiennych?

Nie Tak

Rodzaj badania ekonomicznego

Jednostki pomiaru wyników

Koszt Opis kosztów

Wyniki Opis wyników

Koszt i wyniki Opis kosztów i wyników Analiza opłacalności Jednostki naturalne (np. prawdopodobieństwo zagojenia)

Analiza użyteczności kosztów

QALY (długość życia skorelowana jego jakością)

Analiza kosztów-zysków Wartość monetarna wyników

Tabela 11. Plan ekonomiczny badania.

Page 22: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

34 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Metody oceny ekonomicznej

Wybór produktu porównywanego (komparatora) z nowym produktem

Metodologia prowadzenia badań ekonomicznych zakłada dokładne porównanie kosztów i konsekwencji użycia co naj-mniej dwóch produktów. Najczęściej stosowaną i prawdopo-dobnie najlepszą praktyką jest użycie komparatora, którym jest produkt będący standardowo i  powszechnie używany w praktyce klinicznej. Analiza ekonomiczna jest pragmatycz-na, stąd komparatory placebo mają w niej znikomą wartość.

Ocena ekonomiczna dotyczy w mniejszym stopniu sku-teczności interwencji (czy stosowana interwencja jest sku-teczna dla danej populacji pacjentów?), a skupia się bardziej na praktycznej zdolności użycia interwencji (czy stosowana interwencja działa w rutynowej praktyce klinicznej?). Nale-ży mieć na uwadze, że dobrej jakości badania ekonomiczne dostarczają klarownego opisu wyników uzyskanych na dro-dze porównania co najmniej dwóch produktów.

Perspektywa analizy kosztów

Wiele z  zaplanowanych parametrów badań jest zależ-nych od perspektywy analizy kosztów, czyli de facto od per-spektywy określonego organu/osoby decyzyjnej. W opiece/leczeniu ran są to klinicyści, szpitale lub inne organizacje związane z opieką medyczną. Perspektywa analizy kosztów określa, które koszty i wyniki są istotne.

Kalkulacja kosztów (ang. costing)

Jest procesem dwuetapowym. Etap pierwszy obejmuje pomiar ilości użytych zasobów (zob. Tabela 12), etap dru-gi – oszacowanie ich wartości (zob. Tabela 13). W przypad-ku danych najwyższej jakości, koszty użytych zasobów dają także obraz poniesionych kosztów alternatywnych (kosztów związanych z utraconymi korzyściami). W praktyce jednak koszty alternatywne są zazwyczaj określane za pomocą cen rynkowych.

Gdy dostęp do zasobów jest miejscowo ograniczony, de-cyzję o wyborze między programami należy podjąć, opiera-jąc się nie tylko na różnicy w kosztach całkowitych, ale także na zakładanej przez dany program potrzebie wykorzystania zasobów deficytowych. Dlatego dobrym zwyczajem jest osobne wykazanie zużytych zasobów oraz pozostałych po-niesionych kosztów. Ponadto, separacja kosztów i zużytych

Zużycie początkowe zasobów

Czas klinicystyKoszt zakładowy (np. koszt wizyty w klinice pacjenta leczonego ambulatoryjnie)Testy diagnostyczne (np. rentgenografia)Testy laboratoryjne (np. mikrobiologiczne)Opatrunki, leki i środki jednorazoweCzas podróży pacjenta i dawcy usługi medycznej*Koszty poniesione przez pacjenta*Koszty poniesione przez pacjenta/dawcy usługi medycznej na skutek straconego dnia pracy

Leczenie ran

Czas, jaki klinicysta potrzebuje na zmianę opatrunkuKoszt zakładowy (przyjęcie pacjenta)Czas dojazdu klinicysty do domu pacjentaOpatrunki, leki i środki jednorazoweAntybiotykiTesty diagnostyczne i laboratoryjneSpecjalne wyposażenie (np. wkładki ortopedyczne)Czas podróży pacjenta i dawcy usługi medycznej*Koszty poniesione przez pacjenta*Koszty poniesione przez pacjenta/dawcę usługi medycznej na skutek straconego dnia pracy

Koszty pacjenta klinicznego

Koszt łóżko-dniOpatrunki, leki i środki jednorazoweAntybiotykiTesty diagnostyczne i laboratoryjneZabiegi operacyjne (pole operacji, czas zespołu operacyjnego, środki wymienne)Koszty rehabilitacjiKoszty wizyt kontrolnych u pacjenta ambulatoryjnegoSpecjalne wyposażenie (np. wkładki ortopedyczne)Koszty poniesione przez pacjenta*Koszty poniesione przez pacjenta/dawcę usługi medycznej na skutek straconego dnia pracy

Tabela 12. Ważne koszty związane z wykorzystaniem zasobów w ba-daniach dotyczących leczenia ran.

*– w zależności od perspektywy analizy.

Czy badanie dotyczy dokładnego porównania kosztów i wyników przynajmniej dwóch alternatywnych typów interwencji?

Czy używane komparatory są odpowiednie do badanego typu rany(znajdują zastosowanie w rutynowej praktyce klinicznej)?

Czy perspektywa analizy jest jasno określona i odpowiednia do problemu decyzyjnego?

Czy wszystkie szczegóły planu badania są spójne z wybraną perspektywą, taką jak proces wybierania kosztów i wyników?

Czy wszystkie poniesione koszty i uzyskane wyniki mierzone są w wystarczająco długim okresie czasu do uchwycenia wszystkich możliwych efektów interwencji?

Czy użycie zasobów mierzone jest oddzielnie od kosztów zasobów? Czy wszystkie wykorzystane zasoby zawarte są w analizie?

Czy zasoby mierzone są prawidłowo, tzn. czy ceny odzwierciedlają odpowiednio koszt utraconych możliwości?

Czy wyniki programu mierzone są i określane prawidłowo, np. czy istotne klinicznie wyniki są porównywalne z wynikami alternatywnymi? Czy wszystkie istotne wyniki zawarte są w opracowanej analizie?

Czy rodzaj badań ekonomicznych (analiza opłacalności, analiza użyteczności kosztów, analiza kosztów i zysków) jest odpowiedni w stosunku do problemu decyzyjnego?

Czy oszacowano wartość kosztów alternatywnych?

Czy oszacowanie stopnia niepewności zajmuje odpowiednio wyeksponowane miejsce w planie badania i interpretacji wyników?

Czy interpretacja wyników jest spójna z założeniami badania– np. czy wszystkie istotne wyniki zostały omówione?

Tabela 13. Lista kontrolna ekonomicznego planowania badania.

Page 23: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

35© Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

zasobów umożliwia określenie stopnia wrażliwości różnic w kosztach programów na zmiany w cenach jednostkowych.

Oszacowanie poziomu ryzyka (możliwego określenia poziomu prawdopodobieństwa)

Nie wszystkie koszty i  wyniki programów (rywalizu-jących o  np. refundację) mogą być określone jako pewne (prawdopodobieństwo zdarzenia = 100%). W  takim przy-padku należy określić stopień niepewności, a jego potencjal-ny wpływ oszacować z użyciem zasad podejmowania decyzji w warunkach ryzyka i niepewności. Należy określić zmien-ne, które wpływają na ostateczne wnioski analizy, a  na-stępnie przetestować zmiany w  wiarygodności wniosków analizy będące wynikiem zmian w poziomie ryzyka zmien-nych. Gdy nawet małe zmiany stopnia ryzyka kluczowych zmiennych prowadzą do dużych odchyleń w wynikach, ist-nieje potrzeba szczegółowej analizy całego planu programu w celu zmiany kluczowych parametrów na bardziej stabilne.

Oszacowanie korzyści płynących z programu

W  analizie opłacalności – wyniki lub korzyści płynące z zastosowania różnych programów mierzone są we wspól-nych jednostkach, adekwatnych do założeń programu. W  sektorze opieki/leczenia ran przykładem takich jedno-stek może być prawdopodobieństwo wystąpienia dni bez owrzodzeń (określone za pomocą specyficznego przedziału czasu) lub infekcji, którym udało się zapobiec (w przypadku programu, którego celem było zredukowanie stopnia wy-stępowania komplikacji). W  przypadku organizacji opieki zdrowotnej taki cel może być bardziej trywialny – np. re-dukcja ilości operacji związanych z  opieką/leczeniem ran lub zmniejszenie ilości ponownych przyjęć do szpitala na skutek wystąpienia nawrotu choroby.

Różne programy mogą być opisane w  terminach koszt/jednostkę wynikową, np.: koszt/dzień bez owrzodzeń, koszt/uniknięcie infekcji. Względna opłacalność alternatywnych programów mierzona jest rosnącym kosztem na jednostkę uzyskanego wyniku (współczynnik rosnącej opłacalności).

Jeśli w założeniach implementacja programu A prowadzi do podobnych lub lepszych wyników mniejszym kosztem niż implementacja programu B; lub koszt programu A jest taki sam lub mniejszy, a liczba wyleczonych pacjentów wyż-sza w stosunku do programu B, wtedy program A uważany jest za bardziej opłacalny od programu B. W sytuacji, gdy określony program generuje koszt dodatkowy, ale prowadzi do wyleczenia wyższej liczby pacjentów, opłacalność mierzy się subiektywnie. Ocenianym parametrem w  takich przy-padkach jest wielkość tego dodatkowego kosztu w stosunku do korzyści, które mogłyby być osiągnięte, gdyby wartość kosztu dodatkowego byłaby przeznaczona na osiągnięcie tego samego celu z użyciem innego programu.

W analizie użyteczności kosztów wyniki programu mie-rzone są w jednostkach: koszt interwencji/QALY uzyskane na skutek interwencji (QALY – ilość lat życia skorygowana jego jakością). Jednostka ta łączy parametr spodziewanej długości życia z oceną samopoczucia pacjentów względem różnych aspektów ich stanu zdrowia (np. gojenia ran).

Mierzenie samopoczucia jest procesem dwustopniowym. W etapie pierwszym – respondenci (pacjenci) zapoznają się z  kwestionariuszem opisującym zestaw parametrów. Do standardowych kwestionariuszy należą EQ-5D i SF-6D.

EQ-5D (EuroQoL) mierzy 5 parametrów: ruchliwość (mobility), zdolność do opieki nad sobą (self-care), codzien-ną aktywność (usual activities), ból (pain/discomfort) oraz depresję (anxiety/depression). Każdy z  parametrów opi-suje jedna z trzech odpowiedzi, co w sumie daje 243 stany zdrowia (3  możliwe odpowiedzi, na każde z  5 zagadnień, 35=243). Trzy możliwe odpowiedzi to: „brak problemów”, „pewne problemy”, „poważne problemy”. Każdemu respon-dentowi przypisywany jest wynik zawierający się między 0,00 (śmierć) a 1 (idealny status zdrowotny).

W  sektorze opieki/leczenia ran wzrost QALY uzyskany na skutek interwencji obliczany jest następująco: jeśli wy-leczenie rany doprowadzi do podniesienia wyniku EQ-5D o  0,15 w  każdym roku pozostałych lat życia pacjenta (lub do ponownego pojawienia rany niegojącej się), a oczekiwa-na pozostała długość życia pacjenta wynosi w danym mo-mencie 10 lat, to uzyskana poprawa statusu QALY wyniesie 1,5. Względna opłacalność implementacji programu A  i B mierzona jest w  jednostkach kosztu przyrostowego/wzrost QALY.

Analiza użyteczności kosztów umożliwia porównanie programów, które dotyczą odmiennych grup pacjentów (np. cierpiących z powodu ran niegojących się i zmian onkolo-gicznych), a zatem szacowane są za pomocą różnych jedno-stek. Ten typ porównania jest ważny dla płatników zabez-pieczających/przyznających środki na opiekę zdrowotną, w tym interwencje obejmujące różne populacje pacjentów. Sporządzenie analizy użyteczności kosztów jest często wy-magane przez organizacje zajmujące się udzielaniem certy-fikacji czy Narodowe Instytuty Zdrowia.

Badania użyteczności kosztów w  opiece/leczeniu ran przeprowadzane są rzadko, ponieważ obecnie używane na-rzędzia mierzące ogólną jakość życia nie są wystarczająco wrażliwe, by wyłapać wpływ leczenia rany na jakość życia. Ponieważ poprawianie jakości życia jest ważnym celem in-terwencji, może właściwe byłoby stworzenie w ramach ana-lizy opłacalności kosztów kwestionariuszy specyficznych dla opieki/leczenia ran.

W  analizie kosztów i  zysków, korzyści płynące z  pro-gramu są szacowane za pomocą jednostek monetarnych. Na przykład, jeśli program redukuje prawdopodobieństwo wystąpienia infekcji, jego korzyść mierzona będzie nie po-przez liczbę infekcji, której udało się zapobiec, tylko poprzez

Page 24: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

36 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

wartość pieniężną, jaką leczenie infekcji obciążyłoby szpital. Jak już wspomniano, ten typ analizy pozwala na porówna-nie kosztów i  zysków programu bezpośrednio, za pomocą tych samych jednostek. Dostarcza również obiektywnego sposobu oszacowania, czy koszty nie przewyższają zysków. Niedogodnością stosowania analizy kosztów i zysków w ba-daniach nad opieką/leczeniem ran jest fakt, że  używanie jednostki pieniężnej do oceny takich wyników, jak szybsze zdrowienie czy poprawa jakości życia pacjenta bywa nie-zwykle trudne. Z tych powodów analiza kosztów i zysków nie jest często używana w organizacjach opieki zdrowotnej do procesu podejmowania decyzji.

Z  naszej analizy wynika, że  koszty i  użycie zasobów były użyte jako punkt końcowy w  4,5% (n=14) całkowitej liczby punktów końcowych. Parametr ten przedstawiony był w  różnych formach: kosztów ekonomicznych związa-nych z  leczeniem, kosztów instytucjonalnych, kosztów/ty-dzień, zużytych zasobów, liczbie zmienionych opatrunków, oszczędności i kosztów/pacjent/rok.

Większość prac była głównie opisowa, z czego 6/14 prac nie posiadało dokładnie opisanego pierwszorzędowego punktu końcowego. Inne nasze uwagi dotyczą użytych jed-nostek, kłopotów z określeniem perspektywy analizy i bra-ku rozróżnienia między zasobami, kosztami i opłatami. Aż 42,6% badań nie spełniało kryteriów wiarygodności.

Stwierdzenia odnośnie punktów końcowych

• Zamknięcie rany, określane jako całkowita epitelia-lizacja bez wydzielin, jest najważniejszym punktem końcowym związanym z  gojeniem owrzodzeń. Musi być potwierdzona niezależnym źródłem (np. zdję-ciem) i wystarczająco długim czasem kontrolnym po-twierdzającym zagojenie i wyleczenie.

• Zmniejszenie obszaru rany jest przekonywującym punktem końcowym, ale musi być ono potwierdzone przez pomiary uwzględniające odniesienie do rozmia-ru początkowego rany.

• Istnieje wystarczająco dużo danych uzasadniających użycie parametru: „<50% redukcja obszaru rany” jako użytecznego wyniku, pod warunkiem, że początkowy rozmiar rany i technika pomiaru zostaną szczegółowo opisane. Okres czasu, w jakim należy dokonywać po-miarów zależy od rodzaju rany. Uznanie jako punktu końcowego redukcji obszaru rany o mniej niż 50% nie może być wsparte żadnymi dowodami literaturowymi; w tym wypadku należałoby użyć obiektywnych środ-ków pomiarowych.

• Czas, w którym dochodzi do wygojenia jest ważnym wynikiem. Jednak w  protokole badania muszą być uwzględnione możliwe do napotkania trudności me-todologiczne związane z oceną tego parametru; szcze-gólnie ważne jest, by potwierdzić dla każdego pacjenta

dokładną datę wygojenia, która miała miejsce w okre-sie obserwacyjnym. Obecnie, akceptowalny przedział czasu dla badań źródłowych wynosi 1 rok.

• Istnieje pilna potrzeba wykorzystania zwalidowanego systemu obliczania i oszacowania stanu rany.

• Używając zmian w stanie rany jako parametrów koń-cowych, każda z  tych zmian powinna zostać zmie-rzona/określona w taki sposób, by umożliwić ich nie-zależne oszacowanie (np. za pomocą dokumentacji fotograficznej).

• Jeśli jako pierwszorzędowe wyniki używane są marke-ry biologiczne, powinny zostać podane ich definicje. Określone powinny zostać jednostki, które używane będą do oszacowania zmian w poziomach markerów. Należy użyć właściwych technik pomiarowych o wy-sokim stopniu powtarzalności.

• Użycie parametru „infekcja rany” jako pierwszorzędo-wego punktu końcowego powinno być w jasny sposób zdefiniowane w założeniach pracy. Obecnie, szacując „infekcję rany”, stosuje się albo pomiar obecności in-fekcji, albo ocenia się wieloskładnikowy parametr łą-czony związany z występowaniem określonych symp-tomów i oznak klinicznych.

• Niezależnie od narzędzia pomiarowego, gdy jako pierwszorzędowy punkt końcowy używany jest po-ziom bólu, należy jasno określić, jaki poziom jego re-dukcji będzie uznawany za klinicznie istotny.

• Gdy parametry zastępcze, takie jak symptomy i obja-wy lub złożone punkty końcowe (np. skale używane są jako pierwszorzędowe punkty końcowe), w opisie ba-dania należy koniecznie zamieścić zarówno ich pod-stawową definicję, jak i zmiany, które według badacza są istotne klinicznie. Wprowadzenie do badania nie-zależnej osoby szacującej, czy dane zmiany mogą być użyte jako pierwszorzędowy punkt końcowy, znacznie podnosi jakość wyników tego typu badań.

• Pomiar wydajności opatrunku prowadzony z użyciem metod obiektywnych, ze szczególnym zwróceniem uwagi na działanie opatrunku na określony aspekt symptomatyczny, wymaga przeprowadzenia badań porównawczych. Odpowiednie dane powinny zostać zebrane przy wykorzystaniu badań kohortowych za-planowanych na podstawie wystandaryzowanego pro-tokołu uwzględniającego zużycie zasobów i cechujące-go się wysokim poziomem powtarzalności.

• Pomiary HRRQoL muszą opierać się na narzędziach o określonych parametrach psychometrycznych.

• Rodzaj pomiaru musi być adekwatny do celu, w jakim pomiar jest wykonywany: jeśli informacje dotyczące jakości życia związanej ze zdrowiem mają być użyte do oceny skuteczności stosowanych technik medycznych, należy użyć kwestionariuszy ogólnych oraz kwestiona-riuszy użyteczności.

Page 25: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

37© Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

• Kiedy jako parametru wynikowego używa się kosztu, należy określić ilość wszystkich zużytych zasobów, a  następnie określić ich wartość zgodnie z  wcześniej ustalonym protokołem. Zużycie zasobów i  pozosta-łych kosztów należy pokazywać osobno (np. w postaci diagramu).

• Gdy zasoby mogą być użyte w sposób alternatywny od ogólnie przyjętego, decyzja o  wprowadzeniu takiego użycia nie może być podejmowana jedynie na podsta-wie wyników klinicznych, wymagane jest także osza-cowanie kosztów i korzyści ekonomicznych płynących z zastosowania alternatywnego.

• W celu zwiększenia wartości inwestycji w badaniach klinicznych, ich wyniki powinny być przedstawione w  sposób uwzględniający nie tylko bezpieczeństwo i  skuteczność kliniczną interwencji, ale także analizę opłacalności ich użycia.

Dział 5: Błąd systematyczny związany ze znajomością interwencji oraz interpretacja wyników

Gdy oceniamy interwencje z sektora opieki/leczenia ran, istotne wyzwanie stanowi uniknięcie błędów systematycz-nych przy przedstawianiu wyników. Szczególnie trudne jest zaplanowanie badania mającego na celu uzyskanie danych o wysokiej jakości. W dziale tym znajdują się wytyczne, któ-re powinny zostać uwzględnione przy planowaniu badań nad interwencjami w leczeniu ran, a których stosowanie po-zwoli na uniknięcie błędów systematycznych.

Błąd systematyczny związany z oceną punktów końcowych wpływający na wynik/ocenę badania

W  Tabeli 14 przedstawione są często spotykane typy błędów występujące na różnych etapach badania. W wielu przypadkach typy błędów nie zależą od rodzaju interwen-cji albo od tego czy dane badanie związane jest z sektorem opieki/leczenia ran, czy nie. Niemniej jednak, wyróżniono także problemy występujące specyficznie w badaniach nad leczeniem ran i przedstawiono je w Tabeli 14.

Możliwość wprowadzenia błędu systematycznego do badań istnieje na każdym ich etapie; właściwe plano-wanie randomizowanych badań kontrolowanych służy zmniejszeniu tej możliwości. Proces planowania badań budzi zawsze sporo kontrowersji, ponieważ różne gru-py zawodowe czy organizacje kładą akcent na uzyskanie różnych wyników. Na przykład, chcąc uzyskać informacje na temat skuteczności interwencji, instytucje ds. certy-fikacji wymagają często przeprowadzenia randomizo-wanych badań kontrolowanych w najczystszej formie, to

jest takiej, w której używa się populacji zamkniętej (takie działanie zmniejsza ryzyko doprowadzenia do niejedno-rodności populacji). Jednak to restrykcyjne podejście do planowania badań nie pozwala na generalizację wyników w odniesieniu do niejednorodnej populacji pacjentów za-zwyczaj obecnej w  szpitalach. Z  kolei, gdy badania nad skutecznością interwencji prowadzą klinicyści, kładą oni nacisk na uzyskanie wyników określających czy dana interwencja może być wykorzystana w  rutynowej pracy klinicznej, wykorzystują więc z założenia populacje nie-jednorodne.

Istnieją sytuacje, w  których wyniki randomizowanych badań kontrolowanych mogą być łatwo zaobserwowane – np. podczas testowania działania opatrunku na gojenie rany. Wynik – pośredni lub końcowy – czyli w  tym przy-padku stopień wygojenia się rany, jest widoczny dla osób prowadzących badania. Jest to sprzeczne z  podstawowym założeniem randomizowanych badań kontrolowanych, któ-re zakłada, że badacze nie powinni w trakcie badania znać rezultatów użytych interwencji (ani wiedzieć, którzy z pa-cjentów należą do grupy badanej, a którzy do kontrolnej). W takich okolicznościach właściwsze może być wykonanie porównawczego badania kohortowego (jego celem jest bo-wiem porównanie ilości zasobów użytych do osiągnięcia podobnych rezultatów).

Błąd systematyczny może zostać wprowadzony do badań nad opatrunkami, jeśli interwencje nie są przeprowadzone w sposób prawidłowy, czyli zgodnie z wytycznymi produ-centa lub zgodnie ze stanem rany.

Używanie podejścia purystycznego do planowania eks-perymentów także może sprawiać wiele kłopotów – z defi-nicji randomizowane badanie kontrolowane wymaga uży-cia tego samego typu interwencji przez cały okres trwania eksperymentu; stoi to w sprzeczności z kliniczną potrzebą zaadaptowania interwencji do zmieniającego się stanu rany. Można powiedzieć, że  prawidłowo zaplanowane badanie powinno być uzasadnioną wypadkową między podejściem purystycznym a potrzebą pragmatyzmu uzasadnioną w wie-lu eksperymentach klinicznych.

Zasady planowania badań nad ranami

Celem tego dokumentu nie jest dostarczenie dokładnego sposobu na wykonanie randomizowanego badania kontro-lowanego, ale raczej zwrócenie uwagi eksperymentatorów na zasady, które można zastosować podczas przeprowadza-nia badań eksperymentalnych nad leczeniem ran. Niektóre z pospolicie popełnianych błędów metodologicznych w ba-daniach nad opatrunkami są opisane w  Tabeli 15, a  suge-rowana lista kontrolna dla prób klinicznych w leczeniu ran opisana jest w Tabeli 16.

Page 26: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

38 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Źródła błędu Możliwe rozwiązanie problemu Możliwe rozwiązanie problemu w badaniach nad leczeniem ran

Błąd selekcji pacjentów do badania klinicznego

Wszyscy kwalifikujący się pacjenci powinni mieć równą szansę otrzymania interwencji. Obie grupy (badana i kontrolna) powinny cechować się tymi samymi parametrami początkowymi

Randomizowana alokacja Alokacja maskowana

Nie stwierdzono specyficznych problemów w tej materii w badaniach nad leczeniem ran. Prowa-dzący badania powinni dokładać wszelkich starań w celu zapewnienia randomizowanej alokacji pa-cjentów w grupach

Błąd systematyczny związany ze znajomością interwencji

Wszyscy pacjenci powinni przejść dokładnie ten sam proces leczenia. Jedyną różnicą powinno być użycie testowanej interwencji w stosunku do gru-py badanej

Uczestnicy są losowani ślepo za pomocą alokacji. Interwencja powinna być maskowana

Szczegóły standardowego leczenia powinny być określone w dokładny sposób. W randomizowa-nych badaniach klinicznych powinno stosować się najwyższy do osiągnięcia stopień maskowania. Podwójnie ślepe próby są często trudne do prze-prowadzenia, jednak powinny być obowiązkowe, podobnie jak maskowana analiza danych

Błąd związany z „zużywaniem” grupy badanej

Należy dążyć do jednorodności grupy pacjentów objętych badaniem pod względem ich liczby oraz parametrów charakterystycznych

Obie grupy powinny być kontrolowane przez ten sam okres czasu. Badanie powinno być zaplanowa-ne w sposób umożliwiający zmniejszenie przepły-wu pacjentów. Obie grupy powinny być podobne, jeśli chodzi o liczbę pacjentów podlegającą bada-niu

Badania w dziedzinie opieki/leczenia ran wyróż-nia wysoki poziom przepływu pacjentów. Należy przedstawiać powody takiego stanu rzeczy we wnioskach płynących z badań. Wykorzystanie okresu wdrożeniowego do obser-wacji zmiany w stanie rany może pomóc w podnie-sieniu jednorodności grup pacjentów i zmniejsze-nia poziomu przepływu pacjentów. Proces rekruta-cji uczestników badań powinien być zaplanowany w taki sposób, by zmniejszyć stopień przepływu pacjentów wynikający z długiego okresu trwania interwencji

Błąd systematyczny związany z oceną punktów końcowych

Wyniki powinny być mierzone w sposób obiektyw-ny (i powtarzalny). Maskowanie alokacji leczenia powinno objąć również osoby prowadzące bada-nie

Wyniki powinny być dokładnie opisane. Używa się uzasadnionych i powtarzalnych metod mierzenia wyników. Długość okresu kontrolnego powinna być skorelowana z czasem uzyskania wyników. Po-czątkowa alokacja leczenia oraz innych czynników ważnych w badaniu obejmuje również badaczy szacujących wyniki

Wszystkie wyniki/punkty końcowe powinny być precyzyjnie określone, z adekwatnym okresem kontrolnym pozwalającym na zaobserwowanie ewentualnego nawrotu choroby. Osoby odpowie-dzialne za szacowanie wyników powinny być obję-te maskowaniem początkowej interwencji, zawsze kiedy to możliwe

Błąd stronniczości w publikacji

Wszystkie istotne informacje uzyskane na drodze badań powinny znaleźć się w publikacji

Wszystkie wyniki powinny zostać ocenione przez recenzenta i zostać upublicznione

Istotna liczba badań nad opieką/leczeniem ran nie jest publikowana w indeksowanych czasopismach

Ocena badań i analiza danych

Zarówno ocena badania, analiza danych i spra-wozdanie powinny zostać przeprowadzone przez niezależny zespół

Nie ma powodu, dla których takie sposoby postę-powania nie powinny być stosowane w badaniach nad opieką/leczeniem ran

Tabela 14. Źródła błędów systematycznych.

Charakterystyka grupy docelowej

Badana populacja pacjentów różni się w  zależności od osób/instytucji mających być odbiorcami danych płynących z badania, a także od rodzaju decyzji, jakie te osoby/instytucje muszą podjąć. Najczęściej, konflikty w wymaganiach infor-macyjnych występują między instytucjami odpowiedzialny-mi za refundację interwencji a  klinicystami wymagającymi danych odnośnie wyników używania interwencji w  ruty-nowej praktyce. Z  perspektywy klinicysty, korzystnym jest wykorzystanie szerokiego zakresu pacjentów w badaniu i za-stosowanie jak najmniejszego kryterium wyłączenia – w ten sposób poziom ogólności wyników jest znacznie wyższy.

W  konsekwencji, jeśli wyniki badania mają służyć kli-nicystom, konieczne jest warstwowanie populacji badanej. Rozmiar, miejsce i czas występowania owrzodzenia są naj-częściej używanymi parametrami przy prowadzeniu war-stwowania.

Definicja ran niegojących się

W większości poprzednich badań, w  stosunku do rany, która nie goi się od pierwszych oględzin do badania prze-siewowego (4–6 tygodni), używany jest termin „rana prze-wlekła”.

Page 27: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

39© Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Sugerujemy, żeby pojęcie to zastąpić terminem „rana niegojąca się”, lepiej odzwierciedlającym problemy klinicz-ne, z  jakimi borykać muszą się pacjenci cierpiący od tego rodzaju ran, jak i zajmujący się nimi personel. Termin „rana przewlekła” skupia się na jednym aspekcie – czasie trwania schorzenia, nie dotykając problemu stanu rany.

Owrzodzenia opisywane zgodnie z  powyższą termino-logią wymagają odróżnienia od owrzodzeń, których stan ulega samoistnemu polepszeniu przed rozpoczęciem odpo-wiedniego procesu leczenia. Do celów takiego odróżnienia sugeruje się wykorzystanie okresu wdrożeniowego (okres po rozpoczęciu badania, a  przed wykonaniem pierwszej interwencji). Na przykład, jako istotny parametr służący włączeniu pacjenta do grupy badanej wykorzystać można zmniejszenie obszaru rany w okresie wdrożeniowym (np. 2 tygodnie) o mniej niż 30%.

Rodzaje ran

Badania dotyczące pojedynczych rodzajów ran są naj-prostsze w interpretacji. W celu uniknięcia błędu systema-tycznego, należy uważnie dokonać wyboru grupy badanej pod kątem określonej etiologii rany (tzn. czy wszyscy pa-cjenci cierpią od tego samego rodzaju rany – np. owrzodzeń żylnych, na bazie stopy cukrzycowej, odleżynowych).

Jeśli w  badaniu obejmującym pacjentów cierpiących z  powodu wielu rodzajów ran doszło do porażki terapeu-tycznej podczas testowania nowej interwencji, w wynikach

badań należy przedstawić zarówno wyniki osobne (skutecz-ność opatrunku względem każdego rodzaju rany występują-cej u pacjenta), jak i wyniki łączone (dla wszystkich rodza-jów ran traktowanych jako całość).

Zasady opieki

Zasady opieki szpitalnej czy domowej obejmującej pa-cjentów biorących udział w  badaniu powinny zostać do-kładnie opisane. Czynniki uzasadniające użycie różnych modyfikacji od standardu powinny zostać wyjaśnione.

Kryteria wyłączenia

Kryteria wyłączenia powinny być zminimalizowane na ile to możliwe. Plan pracy powinien zawierać opis każdego z  kryteriów wyłączenia poza tymi najoczywistszymi. Pa-cjenci z niegojącymi się ranami często cierpią z powodu kil-ku współistniejących schorzeń – wyłączenie pacjentów tego typu z badań ogranicza w znaczny sposób poziom ogólności wyników.

Protokół badania

Protokół badania powinien zawierać dokładny opis ele-mentów opieki standardowej, którą zostali objęci pacjenci biorący udział w badaniu. Każde odchylenie od standardu powinno zostać wyjaśnione.

Brak walidacji pomiarów subiektywnych

Brak opisu celów oraz pomiarów subiektywnych

Brak porównywalnych warunków początkowych dla grup pacjentów

Brak maskowania oceny początkowych wyników

Nieprawidłowe metody randomizacyjne

Niewystarczająca definicja celów pierwszo- i drugorzędowych

Liczba pacjentów nieoparta na kalkulacji wielkości populacji a priori

Metoda randomizacji nieopisana/opisana niewystarczająco

Pomiar wyników nie w pełni obiektywny

Czas konieczny do zagojenia rany nieużyty jako wynik pierwszorzędowy

Brak użycia analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem

Brak użycia pojedynczych ran jako odnośnika

Niejednorodna populacja badana

Brak informacji na temat stopnia i przyczyn przepływu pacjentów

Brak informacji o terapiach wspomagających (takich jak urządzenia odciążające w przypadków owrzodzeń neuropatycznych)

Mała populacja badana w stosunku do ilości mierzonych parametrów

Analiza wielu parametrów w wielu punktach czasowych (wzrost możliwości popełnienia błędu typu I)

Niekompletne sprawozdanie z wyników badania

Czy badana interwencja oraz interwencja kontrolna (opieka standardowa) są opisane wystarczająco dokładnie?

Czy populacja pacjentów została dokładnie opisana?

Czy stopień korzyści z interwencji prowadzącej do określonego wyniku i czas wystąpienia korzyści po przeprowadzeniu interwencji zostały okre-ślone?

Czy wynik pierwszorzędowy oraz to, jak i kiedy powinno się go mierzyć, został określony?

Czy wszystkie wyniki drugorzędowe zostały określone w planie badania równie szczegółowo?

Czy wyniki są istotne klinicznie, obiektywne (jeśli to możliwe?) i jedno-znaczne?

Czy wyniki mogą być mierzone u wszystkich pacjentów przez badaczy objętych maskowaniem alokacji interwencji (jeśli to wykonalne?)

Czy częstość i czas trwania mierzenia wyników został wystarczająco dokładnie określony?

Czy badanie obejmujące pomiar dużej liczby parametrów zostało zaplano-wane z wykorzystaniem metod statystycznych to umożliwiających?

Jeśli wynik jest wynikiem zastępczym, to czy odzwierciedla on odpowied-nio główny wynik? Czy można się spodziewać, że korzyść związana z osiągnięciem zastępczego punktu końcowego będzie czynnikiem umoż-liwiającym osiągnięcie wyniku głównego?

Tabela 15. Częste błędy metodologiczne występujące w badaniach nad zastosowaniem opatrunków.

Tabela 16. Lista celów i wyników w badaniach klinicznych.

Odniesienie: Appendix B, Quality of Literature, ECRI Institute Study Quality As-sessment Instrument, Negative Pressure Wound Therapy Devices, www.ecri.org.

Page 28: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

40 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Rodzaje danych wymaganych przez różne instytucje

Spójna definicja „standardowej opieki” powinna zostać opracowana w celu umożliwienia wykorzystania informacji kolekcjonowanej w ogólnoeuropej-skich bazach danych

Właściwości techniczne opatrunków powinny zostać opisane z użyciem spój-nej terminologii, co usprawniłoby opracowanie międzynarodowych standar-dów przyśpieszających ewentualne wprowadzanie opatrunków na rynek

Informacje określające skuteczność, bezpieczeństwo i korzyści terapeutycz-ne płynące z zastosowania opatrunków powinny być udostępniane w pań-stwach europejskich w celu zmniejszenia konieczności powtarzania badań porównawczych

Istnieje pilna konieczność ustanowienia linii bazowej uzyskanej na drodze analizy wyników z badań kohortowych. Jej brak ogranicza możliwości prze-prowadzenia randomizowanych badań kontrolowanych wysokiej jakości

Planując badania kliniczne, powinno się dążyć do stworzenia szkieletu organizacyjnego podobnego do szkieletu organizacyjnego opracowanego przez CONSORT – umożliwi to osiągnięcie danych najwyższej jakości

Kluczową kwestią jest rozwinięcie spójnego i powtarzalnego podejścia umożliwiającego definiowanie, ocenę oraz pomiar odpowiednich i adekwat-nych wyników w randomizowanych badaniach kontrolowanych i badaniach klinicznych, takich jak badania kohortowe, porównawcze czy w strategiach leczenia wykorzystujących dane literaturowe oraz empiryczne

Specyficzne właściwości techniczne opatrunku na ranę i zamierzony cel użycia powinny być wskazówką zarówno podczas doboru punktów końco-wych badania, jak i przy określaniu warunków koniecznych do uzyskania certyfikacji/refundacji

Ocena jakości wyników

Ważne jest, by procedury standardowej opieki były spójne – prowadząc do zmniejszenia zróżnicowania i pozwalając na pomiar efektu leczniczego

Duże badania kohortowe nad różnymi rodzajami ran potrzebne są w celu oszacowania wyników osiąganych za pomocą standardowej opieki nad ranami, zgodnie z wskazaniami międzynarodowych i krajowych dyrektyw

Zalecane jest, by dostarczone wytyczne pomagały w wykazaniu stopnia, w jakim korzyść terapeutyczna obserwowana przy użyciu zastępczych punktów końcowych przekłada się na główny wynik kliniczny, a także stop-nia, w jakim przedstawianie wyników za pomocą zunifikowanych metod przekłada się na praktykę lekarską. Działania te mają na celu oszacowanie wpływu wystandaryzowanych sposobów przedstawiania danych na plano-wanie i prowadzenie badań klinicznych oceniających skuteczność współ-czesnych i nowych technologii w sektorze opieki/leczenia ran

Podczas gdy ostatecznym celem leczenia jest całkowite zamknięcie i zago-jenie rany, wiele terapii skupia się na jednym specyficznym aspekcie pro-cesu gojenia. W takich przypadkach, zagojenie się rany nie powinno być używane jako pierwszorzędowy punkt końcowy

Pomiar wydajności opatrunku prowadzony z użyciem metod obiektyw-nych, ze szczególnym zwróceniem uwagi na działanie opatrunku na okre-ślony aspekt symptomatyczny, wymaga przeprowadzenia badań porów-nawczych. Odpowiednie dane powinny zostać zebrane przy wykorzystaniu badań kohortowych zaplanowanych na podstawie wystandaryzowanego protokołu uwzględniającego zużycie zasobów i cechującego się wysokim poziomem powtarzalności

Pomiary HRRQoL muszą opierać się na narzędziach o określonych parame-trach psychometrycznych

Rodzaj pomiaru musi być adekwatny do celu, w jakim pomiar jest wykony-wany: jeśli informacje dotyczące jakości życia związanej ze zdrowiem mają być użyte do oceny skuteczności stosowanych technik medycznych, należy użyć kwestionariuszy ogólnych oraz kwestionariuszy użyteczności

Kiedy jako parametru wynikowego używa się kosztu, należy określić ilość wszystkich zużytych zasobów, a następnie określić ich wartość zgodnie z wcześniej ustalonym protokołem. Zużycie zasobów i pozostałych kosztów należy pokazywać osobno (np. w postaci diagramu)

Wyniki – punkty końcowe w randomizowanych badaniach kontrolowanych i badaniach porównawczych nad niegojącymi się ranami

Zamknięcie rany, określane jako całkowita epitelializacja bez wydzielin, jest najważniejszym punktem końcowym związanym z gojeniem owrzodzeń. Musi być potwierdzone niezależnym źródłem (np. zdjęciem) i wystarczająco długim czasem kontrolnym potwierdzającym zagojenie i wyleczenie

Zmniejszenie obszaru rany jest przekonywującym punktem końcowym, ale musi być ono potwierdzone przez pomiary uwzględniające odniesienie do rozmiaru początkowego rany

Istnieje wystarczająco dużo danych uzasadniających użycie parametru: „<50% redukcja obszaru rany” jako użytecznego wyniku, pod warunkiem, że początkowy rozmiar rany i technika pomiaru zostaną szczegółowo opi-sane. Okres czasu, w jakim należy dokonywać pomiarów, zależy od rodzaju rany. Uznanie jako punktu końcowego redukcji obszaru rany o mniej niż 50% nie może być wsparte żadnymi dowodami literaturowymi; w tym wy-padku należałoby użyć obiektywnych środków pomiarowych

Czas, w którym dochodzi do wygojenia jest ważnym wynikiem. Jednak w protokole badania muszą być uwzględnione możliwe do napotkania trudności metodologiczne związane z oceną tego parametru, szczególnie ważne jest, by potwierdzić dla każdego pacjenta dokładną datę wygojenia, która miała miejsce w okresie obserwacyjnym. Obecnie, akceptowalny prze-dział czasu dla badań źródłowych wynosi 1 rok

Istnieje pilna potrzeba wykorzystania zwalidowanego systemu obliczania i oszacowania stanu rany

Używając zmian w stanie rany jako parametrów końcowych, każda z tych zmian powinna zostać zmierzona/określona w taki sposób, by umożliwić ich niezależne oszacowanie (np. za pomocą dokumentacji fotograficznej)

Jeśli jako pierwszorzędowe wyniki używane są markery biologiczne, powin-ny zostać podane ich definicje. Określone powinny zostać jednostki, które używane będą do oszacowania zmian w poziomach markerów. Należy użyć właściwych technik pomiarowych o wysokim stopniu powtarzalności

Użycie parametru „infekcja rany” jako pierwszorzędowego punktu koń-cowego powinno być w jasny sposób zdefiniowane w założeniach pracy. Obecnie, szacując „infekcję rany”, stosuje się albo pomiar obecności infekcji, albo ocenia się wieloskładnikowy parametr łączony związany z występowa-niem określonych symptomów i oznak klinicznych

Niezależnie od narzędzia pomiarowego, gdy jako pierwszorzędowy punkt końcowy używany jest poziom bólu, należy jasno określić, jaki poziom jego redukcji będzie uznawany za klinicznie istotny

Gdy parametry zastępcze, takie jak symptomy i objawy lub złożone punkty końcowe – np. skale używane są jako pierwszorzędowe punkty końcowe, w opisie badania należy koniecznie zamieścić zarówno ich podstawową definicję, jak i zmiany, które według badacza są istotne klinicznie. Wpro-wadzenie do badania niezależnej osoby szacującej, czy dane zmiany mogą być użyte jako pierwszorzędowy punkt końcowy, znacznie podnosi jakość wyników tego typu badań

Gdy zasoby mogą być użyte w sposób alternatywny od ogólnie przyjętego, decyzja o wprowadzeniu takiego użycia nie może być podejmowana jedynie na podstawie wyników klinicznych, wymagane jest także oszacowanie kosz-tów i korzyści ekonomicznych płynących z zastosowania alternatywnego

W celu zwiększenia wartości inwestycji w badaniach klinicznych, ich wyniki powinny być przedstawione w sposób uwzględniający nie tylko bezpie-czeństwo i skuteczność kliniczną interwencji, ale także analizę opłacalności ich użycia

Błąd systematyczny związany ze znajomością interwencji oraz interpretacja wyników

Wybór czasu trwania badania musi być uwarunkowany rodzajem i rozmia-rem rany. Dane te są ważne również podczas warstwowania populacji pa-cjentów

Określenie „ rana przewlekła” powinno zostać zastąpione określeniem „ rana niegojąca się”, które lepiej odzwierciedla problemy kliniczne doświadczane przez pacjentów i personel medyczny zajmujący się opieką/leczeniem rany

Tabela 17. Wnioski końcowe.

Page 29: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

41© Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Badania wieloośrodkowe a jednoośrodkowe

Zaletami badania wieloośrodkowego jest możliwość do-boru dużej populacji pacjentów o wysokiej jednorodności. Należy podjąć starania, aby każdy z  ośrodków biorących udział w badaniu „zapewnił” statystycznie istotną liczbę pa-cjentów. Umożliwi to wykonanie uprawnionej analizy wy-ników cząstkowych, co może okazać się szczególnie istotne, gdy dojdzie do zaobserwowania ważnych różnic w eksper-tyzie między ośrodkami lub wysoki poziom standaryzacji protokołu nie będzie możliwy do osiągnięcia. Innym czyn-nikiem zakłócającym przeprowadzenie badań wieloośrod-kowych jest niemożność doboru populacji pacjentów o wy-maganych cechach między ośrodkami. Dlatego niewłaściwy rozmiar populacji badanej jest główną przyczyną hamującą uzyskanie wiarygodnych i powtarzalnych wyników.

Wymagania odnośnie ilości pacjentów, którzy powinni zostać objęci interwencją zmieniają się nieustannie, ale jeśli liczba ta nie jest odpowiednio wysoka, to dochodzi do błę-dów typu 1 (nieprawidłowy wniosek, że interwencja powo-duje różnicę w  stanie pacjenta) lub typu 2 (nieprawidłowy wniosek, że  interwencja nie powoduje takiej zmiany). Co więcej, ilość pacjentów tworzących grupy badane i kontrolne powinna zostać oszacowana za pomocą kalkulacji a priori.

Czas trwania badania i pointerwencyjnego okresu kontrolnego

Jeśli pierwszorzędowym punktem końcowym jest za-mknięcie rany, polecany jest 12-tygodniowy okres trwania badania. Jednak wybierając odpowiedni czas trwania ba-dania, rodzaj(e) owrzodzeń oraz typowy przebieg chorób występujących u pacjentów muszą zostać wzięte pod uwagę.

Między ekspertami toczy się zażarty spór odnośnie dłu-gości pointerwencyjnego czasu kontrolnego, która byłaby odpowiednia do oszacowania, czy faktycznie doszło do wyleczenia owrzodzenia i zamknięcia rany. W wytycznych okres ten waha się od dwóch tygodni do 12 miesięcy. Z na-szej analizy wynika, że najczęściej używanym pointerwen-cyjnym czasem kontrolnym był okres 3  miesięcy. Także według wytycznych FDA, pacjent powinien pozostać pod nadzorem przez 3  miesiące od zakończenia interwencji, w celu odróżnienia faktycznego zagojenia rany od jej „przej-ściowego zasklepienia”. W przypadku zamknięcia rany, nale-ży użyć przedziału czasu uwzględniającego przebieg procesu chorobowego.

Ważne jest, by klinicyści byli w stanie rozróżnić między nawrotem owrzodzenia a pojawieniem się nowego wrzodu w miejscu uprzednio dotkniętym tym schorzeniem.

W celu przeprowadzenia analizy opłacalności w leczeniu/opiece owrzodzeń kończyn dolnych, zaleca się zastosowanie 12-miesięcznego pointerwencyjnego okresu kontrolnego.

Stwierdzenia

• Wybór czasu trwania badania musi być uwarunkowa-ny rodzajem i rozmiarem rany. Dane te są ważne rów-nież podczas warstwowania populacji pacjentów.

• Określenie „rana przewlekła” powinno zostać zastą-pione określeniem „rana niegojąca się”, które lepiej odzwierciedla problemy kliniczne doświadczane przez pacjentów i personel medyczny zajmujący się opieką/leczeniem rany.

Dział 6: Podsumowanie i zalecenia

• Ten dokument jest pierwszym dokumentem konsen-susowym z  dziedziny leczenia ran w  pełni opierają-cym się na dokumentach pozycyjnych, przeglądach systematycznych i analizie studiów porównawczych.

• Opisane są w  nim wyzwania, jakie stawia badaczom analiza wyników interwencji w niegojących się owrzo-dzeniach na bazie stopy cukrzycowej, owrzodzeniach goleni i owrzodzeniach odleżynowych.

• W dokumencie tym przedstawione są zalecenia umoż-liwiające ocenę jakości dowodów przedstawianych w  badaniach nad opieką/leczeniem ran, a  także po-zwalające na wypracowanie spójnych i powtarzalnych metod definiowania, szacowania i mierzenia wyników zarówno w randomizowanych badaniach kontrolowa-nych, jak i badaniach klinicznych.

• W  dokumencie niniejszym odnaleźć można także wytyczne opisujące sposoby szacowania użyteczności nowych strategii leczniczych pod kątem uzyskiwanych przez nie wyników i spełniania standardów medycyny opartej na danych dowodowych.

• W dokumencie zawarte są także rozważania odnoszą-ce się specyficznie do sposobów szacowania użytecz-ności strategii leczniczych stosowanych w leczeniu ran niegojących się.

• Wszystkie zawarte w  tekście stwierdzenia kończą-ce poszczególne działy dokumentu zawarte są także w Tabeli 17.

Autorzy składają podziękowanie następującym osobom za ich nieoceniony wkład włożony w ukończenie tego dokumentu:Martin Abel, Dr rer nat, Head of Medical and Regulatory Affairs, Lohmann & Rauscher GmbH & Co KG, GermanyJohn Posnett, BA, DPhil, Vice President of Health Economics, Smith & Nephew, UKKoordynacja – Sekretariat EWMA

Literatura związana z zagadnieniami poruszanymi w tym dokumencie umiesz-czona jest poniżej. Bibliografia, w skład której wchodzą artykuły poddane oce-nie przez Grupę ds. Dokumentacji Wyników Pacjenta, znajduje się na stronie internetowej: www.ewma.org/english/patient-outcome-group.

Page 30: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

42 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Niniejszy dokument nie był poddany recenzji naukowej. Komentarze dotyczą-ce poruszanych w  nim problemów opublikowane zostały w  numerze lipco-wym czasopisma JWC (Journal of Wound Care 2010;19(7):282–285).

Bibliografia uzupełniająca1. Abetz L, Sutton M, Brady L et al. The diabetic foot ulcer scale (DFS): a qu-

ality of life instrument for use in clinical trials. Practical Diabetes Interna-tional 2002;19(6):167–175.

2. Alvarez OM, Meehan M, Ennis W et al. Palliative management for the frail population. Wounds 2002;14:(Suppl. 8):5S–27S.

3. Armstrong DG, Jude EB. The role of matrix metalloproteinases in wound healing. J Am Podiatr Med Assoc 2002;92(1):12–18.

4. Armstrong DG, Lavery LA. Diabetic Foot Study Consortium. Negative pres-sure wound therapy after partial diabetic foot amputation: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2005;366(9498):1704–1710.

5. Ashford RL, McGee P, Kimmond K. Perception of quality of life by patients with diabetic foot ulcers. The Diabetic Foot 2000;3(4):150–155.

6. Bahmer FA. Wound measurement made truly simple by point counting. Arch Dermatol 1999;135(8):8991–8992.

7. Bell-Syer S, Brady M, Bruce J et al. Letter: Evidence-based wound care in the UK: A response to David Leaper’s editorial in International Wound Jo-urnal, April 2009;6(2). Int Wound J 2009;6:(4):306–309.

8. Biancari F, Salenius JP, Heikkinen M et al. Risk-scoring method for predic-tion of 30-day postoperative outcome after infrainguinal surgical revascu-larization for critical lower-limb ischemia: a Finnvasc registry study. World J Surg 2007;31(1):217–225.

9. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpo-ints: preferred definitions and conceptual framework. Clinical Pharmacol Ther 2001;69(3):89–95.

10. Blume PA, Walters J, Payne W et al. Comparison of negative pressure wo-und therapy using vacuum-assisted closure with advanced moist wound therapy in the treatment of diabetic foot ulcers: a multicenter randomized controlled trial. Diabetes Care 2008;31(4):631–636.

11. Boulton AJ, Vileikyte L, Ragnarson-Tennvall G, Apelqvist J. The global bur-den of diabetic foot disease. Lancet 2005;366(9498):1719–1724.

12. Bulstrode CJ, Goode AW, Scott PJ. Measurement and prediction of pro-gress in delayed wound healing. J R Soc Med 1987;80(4):210–212.

13. Bouza C, Munoz A, Amata JM. Efficacy of modern dressings in the treatment of leg ulcers: a  systematic review. Wound Repair Regen 2005;13(3):218–229.

14. Brazier J, Roberts J, Deverill M. The estimation of a preference-based me-asure of health from the SF-36. J Health Econ 2002;21(2):271–292.

15. Briggs M, Closs SJ. Patients’ perceptions of the impact of treatments and products on their pain experience of leg ulcer pain. J Wound Care 2006;15(8):333–337.

16. Cardinal M, Eisenbud DE, Phillips T, Harding K. Early healing rates and wo-und area measurements are reliable predictors of later complete wound closure. Wound Repair Regen 2008;16(1):19–22.

17. Carrington AL, Mawdsley SK, Morley M et al. Psychological status of dia-betic people with or without lower limb disability. Diabetes Res Clin Pract 1996;32(2):19–25.

18. Carrington AL, Mawdsley SKV, Morely M et al. The psychological asses-sment of diabetic people with or without foot ulcers or lower limb am-putations. In: Diabetic Neuropathy: New concepts and insights. Hotta N, Greene DA, Ward JD et al. (eds). Elsevier Science, 1995.

19. Chaby G, Senet P, Veneau M et al. Dressings for acute and chronic wounds: a systematic review. Arch Dermatol 2007;143(10):1297–1304.

20. The Cochrane Collaboration: www.cochrane.org/21. Coerper S, Beckert S, Küper MA et al. Fifty percent area reduction after

4 weeks of treatment is a reliable indicator for healing-analysis of a sin-gle-center cohort of 704 diabetic patients. J Diabetes Complications 2009;23(1):49–53.

22. Cole J, Tsou R, Wallace K et al. Early gene expression profile of human skin to injury using high-density cDNA microarrays. Wound Repair Regen 2001;9(5):360–370.

23. Cooper L, Johnson C, Burslem F, Martin P. Wound healing and inflamma-tion genes revealed by array analysis of „macrophageless” PU.1 null mice. Genome Biol 2005;6(1):R5.

24. Cukjati D, Rebersek S, Karba R, Miklavcic D. Modelling of chronic wound healing dynamics. Med Biol Eng Comput 2000;38:(3):339–347.

25. Dale JJ, Callam MJ, Ruckley CV et al. Chronic ulcers of the leg: a study of prevalence in a Scottish community. Health Bull 1983;41(6):310–314.

26. De Gruttola VG, Clax P, DeMets DL et al. Considerations in the evaluation of surrogate endpoints in clinical trials. Summary of a National Institutes of Health workshop. Control Clin Trials 2001;22(5):485–502.

27. Drummond MF, Sculpher MJ, Torrance GW et al. (eds). Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes, 3rd edn. Oxford Univer-sity Press, 2005.

28. Edwards R, Harding KG. Bacteria and wound healing. Curr Opin Infect Dis 2004;17(2):91–96.

29. Eneroth M, Larsson J, Apelqvist J. Foot infections in patients with diabe-tes and foot ulcer: an entity with different characteristics, treatments, and prognosis. J Diabetes Complications 1999;13(5–6):254–263.

30. Eneroth M, Larsson J, Apelqvist J et al. The challenge of multicenter studies in diabetic patients with foot infections. The Foot 2004;14(4):198–203.

31. Enoch S, Price PE. Cellular, molecular and biochemical differences in the pathophysiology of healing between acute wounds, chronic wounds, and wounds in the aged. World Wide Wounds, 2004. http://www.worldwide-wounds.com/2004/august/Enoch/Pathophysiology-Of-Healing.html

32. Enoch S, Price P. Should alternative endpoints be considered to evaluate outcomes in chronic recalcitrant wounds? World Wide Wounds, 2004. http://www.worldwidewounds.com/2004/october/Enoch-Part2/Alterna-tive-Enpoints-To-Healing.html

33. EuroQol group: www.euroqol.org34. EWMA Position Documents: www.ewma.org/english/position-docu-

ments.html35. Falanga V, Saap LJ, Ozonoff A. Wound bed score and its correlation with

healing of chronic wounds. Dermatol Ther 2006;19(6):383–390.36. Falanga V. Classifications for wound bed preparation and stimulation of

chronic wounds. Wound Repair Regen 2000;8(5):347–352.37. FDA: Guidance for industry: chronic cutaneous ulcer and burn wounds –

developing products for treatment. Food and Drug Administration, June 2006. www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory Information/Guidances/ucm071324.pdf

38. Flanagan M. Improving accuracy of wound measurement in clinical prac-tice. Ostomy Wound Manage 2003;49(10):28–40.

39. Fleck CA. Differentiating MMPs, biofilm, endotoxins, exotoxins, and cyto-kines. Adv Skin Wound Care 2006;19(2):77–81.

40. Fleming TR, DeMets DL. Surrogate end points in clinical trials: are we be-ing misled? Ann Intern Med 1996;125(7):605–613.

41. Franks PJ, McCullagh L, Moffatt CJ. Assessing quality of life in patients with chronic leg ulceration using the Medical Outcomes Short Form-36 questionnaire. Ostomy Wound Manage 2003;49(2):26–37.

42. Franks PJ, Moffatt CJ. Health related quality of life in patients with ve-nous ulceration: use of the Nottingham health profile. Qual Life Res 2001;10(8):693–700.

43. Franks PJ, Winterberg H, Moffatt CJ. Health-related quality of life and pres-sure ulceration assessment in patients treated in the community. Wound Repair Regen 2002;10(3):133–140.

44. Franz MG, Kuhn MA, Wright TE et al. Use of the wound healing trajectory as an outcome determinant for acute wound healing. Wound Repair Re-gen 2000;8(6):511–516.

45. Freedman LS, Graubard BI, Schatzkin A. Statistical validation of interme-diate endpoints for chronic diseases. Stat Med 1992;11(2):167–178.

46. Gebski V, Marschner I, Keech AC. Specifying objectives and outcomes for clinical trials. Med J Aust 2002;176(10):491–492.

47. Gershater MA, Löndahl M, Nyberg P et al. Complexity of factors related to outcome of neuropathic and neuroischaemic/ischaemic diabetic foot ulcers: a cohort study. Diabetologia 2009;52(3):398–407.

48. Gethin G, Cowman S. Wound measurement comparing the use of acetate tracings and Visitrak digital planimetry. J Clin Nurs 2006;15(4):422–427.

49. Gibran NS, Isik FF. Use of high-throughput microarray membranes for cDNA analysis of cutaneous wound repair. Methods Mol Med 2003;78:425–432.

50. Gorin DR, Cordts PR, LaMorte WW, Manzoian JO. The influence of wound geometry on the measurement of wound healing rates in clinical trials. J Vasc Surg 1996;23(3):524–528.

51. Gottrup F, Apelqvist J. The challenge of using randomized trials in wound healing. Br J Surg 2010;97(3):303–304.

52. Gottrup F. A  specialized wound-healing center concept: importance of a multidisciplinary department structure and surgical treatment facilities in the treatment of chronic wounds. Am J Surg 2004;187(5A):38S–43S.

53. Gottrup F. Evidence is a  challenge in wound management. Int J Low Extrem Wounds 2006;5(2):74–75.

Page 31: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

43© Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

54. Gottrup F. Evidence controversy in wound management. BMJ Rapid Re-sponse, 2009. http://www.bmj.com/cgi/eletters/335/7613/244#191410.

55. Gottrup F. The EWMA Patient Outcome Group. J Wound Care 2009;18(11):460.

56. Gottrup F. Guest Editorial. EWMA J 2010;10:1, 3.57. Grey JE, Leaper D, Harding K. How to measure success in treating chronic

leg ulcers (editorial). Br Med J 2009;338:b1434.58. Grose R. Common ground in the transcriptional profiles of wounds and

tumors. Genome Biol 2004;5(6):228.59. Haghpanah S, Bogie K, Wang X et al. Reliability of electronic versus

manual wound measurement techniques. Arch Phys Med Rehabil 2006;87(10):1396–1402.

60. Hayward PG, Hillman GR, Quast MJ, Robson MC. Surface area measure-ment of pressure sores using wound molds and computerized imaging. J Am Geriatr Soc 1993;41(3):238–240.

61. Hinchliffe, RJ, Valk GD, Apelqvist J et al. A systematic review of the effec-tiveness of interventions to enhance the healing of chronic ulcers of the foot in diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2008;24(Suppl. 1):S119–S144.

62. Horkan L, Stansfield G, Miller M. An analysis of systematic reviews under-taken on standard advanced wound dressings in the last 10 years. J Wo-und Care 2009;18(7):298–304.

63. Hyde C, Ward B, Horsfall J, Winder G. Older women’s experience of living with chronic leg ulceration. Int J Nurs Pract 1999;5(4):189–198.

64. Hyland ME, Ley A, Thomson B. Quality of life of leg ulcer patients: qu-estionnaire and preliminary findings. J Wound Care 1994;3:294–98.

65. International Working Group on the Diabetic Foot (IWGDF). International consensus on the diabetic foot and practical guidelines on the manage-ment and prevention of the diabetic foot. IWGDF, 2007.

66. Jeffcoate WJ, Price PE, Phillips CJ et al. Randomised controlled trial of the use of three dressing preparations in the management of chronic ulcera-tion of the foot in diabetes. Health Technol Assess 2009;13(54):1–86, iii–iv.

67. Keast DH, Bowering CK, Evans AW et al. MEASURE: A proposed assessment framework for developing best practice recommendations for wound as-sessment. Wound Repair Regen 2004;12(Suppl. 3):S1–17.

68. Kechagias A, Perälä J, Ylönen K et al. Validation of the Finnvasc score in in-frainguinal percutaneous transluminal angioplasty for critical lower limb ischemia. Ann Vasc Surg 2008;22(4):547–551.

69. Körber A, Rietkötter J, Grabbe S, Dissemond J. Three-dimensional docu-mentation of wound healing: first results of a new objective method for measurement. J Dtsch Dermatol Ges 2006;4(10):848–854.

70. Krasner D. Painful venous ulcers: themes and stories about their impact on quality of life. Ostomy Wound Manage 1998;44(9):38–42, 44, 46.

71. Leaper D. Evidence-based wound care in the UK. Int Wound J 2009;6(2):89–91.

72. Lagan KM, Dusoir AE, McDonough SM, Baxter GD. Wound measurement: the comparative reliability of direct versus photographic tracings analy-zed by planimetry versus digitizing techniques. Arch Phys Med Rehabil 2000;81(8):1110–1116.

73. Langemo DK, Melland H, Hanson D et al. Two-dimensional wound measu-rement: comparison of 4 techniques. Adv Wound Care 1998;11(7):337–343.

74. Lavery LA, Higgins KR, Lanctot DR et al. Preventing diabetic foot ulcer recurrence in high-risk patients: use of temperature monitoring as a self– assessment tool. Diabetes Care 2007;30(1):14–20.

75. Lazareth I, Meaume S, Sigal-Grinberg L et al. The role of a silver releasing lipido-colloid contact layer in venous leg ulcers presenting inflammatory signs suggesting heavy bacterial colonization: results of a  randomized controlled study. Wounds 2008;20(6):158–166.

76. Lazarus GS, Cooper DM, Knighton DR et al. Definitions and guidelines for assessment of wounds and evaluation of healing. Arch Dermatol 1994;130(4):489–493.

77. Levine S, Nass P, Rogstad T. Effectiveness Guidance Document: Metho-dological Guidance for the Design of Comparative Effectiveness Studies, Devices for Local Treatment of Chronic Wounds(version 1.0). Center for Medical Technology Policy, 2009.

78. Lindholm C, Bjellerup M, Christensen OB, Zederfeldt B. Quality of life in chronic leg ulcer patients: an assessment according to the Nottingham Health Profile. Acta Derm Venereol 1993;73(6):440–443.

79. Lipsky BA, Giordano P, Choudhri S, Song J. Treating diabetic foot infec-tions with sequential intravenous to oral moxifloxacin compared with pi-peracillin–tazobactam/amoxicillin–clavulanate. J Antimicrob Chemother 2007;60(2):370–376.

80. Lipsky BA, Polis AB, Lantz KC et al. The value of a wound score for diabetic foot infections in predicting treatment outcome: a  prospective analysis from the SIDESTEP trial. Wound Repair Regen 2009;17(5):671–677.

81. Little C, McDonald J, Jenkins MG, McCarron P. An overview of techniques used to measure wound area and volume. J Wound Care 2009;18(6):250–253.

82. Liu PY, Eriksson E, Mustoe TA. Wound healing: practical aspects. In: Russels RC (ed). PSEF Instructial Courses. Mosby, 1991.

83. Lobmann R, Ambrosch A, Schultz G et al. Expression of matrix-metalloproteinases and their inhibitors in the wounds of diabetic and non-diabetic patients. Diabetologia 2002;45(7):1011–1016.

84. Margolis DJ, Gross EA, Wood CR, Lazarus GS. Planimetric rate of healing in venous ulcers of the leg treated with pressure bandage and hydrocolloid dressing. J Am Acad Dermatol 1993;28(3):418–421.

85. Matousek S, Deva AK, Mani R. Outcome measurements in wound healing are not inclusive: a way forward. Int J Low Extrem Wounds 2007;6(4):284–290.

86. Meaume S, Vallet D, Morere MN, Téot L. Evaluation of a  silver-releasing hydroalginate dressing in chronic wounds with signs of local infection. J Wound Care 2005;14(9):411–419.

87. Meijer JW, Trip J, Jaegers SM et al. Quality of life in patients with diabetic foot ulcers. Disabil Rehabil 2001;23(8):336–340.

88. Michaels JA, Campbell B, King B et al. Randomized controlled trial and cost-effectivness analysis of silver-donating antimicrobial dressings for venous leg ulcers(VULCAN trial). Br J Surg 2009;96(10):1147–1156.

89. Moher D, Schulz KF, Altman DG. The CONSORT statement: revised recom-mendations for improving the quality of reports of parallel-group rando-mised trials. Lancet 2001;357(9263):1191–1194.

90. Moore K, McCallion R, Searle RJ et al. Prediction and monitoring the thera-peutic response of chronic dermal wounds. Int Wound J 2006;3(2):89–96.

91. Moore K. Using wound area measurement to predict and monitor respon-se to treatment of chronic wounds. J Wound Care 2005;14(5):229–232.

92. Moses MA, Marikovsky M, Harper JW et al. Temporal study of the activity of matrix metalloproteinases and their endogenous inhibitors during wo-und healing. J Cell Biochem 1996;60:(3):379–386.

93. Mwaura B, Mahendran B, Hynes N et al. The impact of differential expres-sion of extracellular matrix metalloproteinase inducer, matrix metallo-proteinase-2, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2 and PDG-F-AA on the chronicity of venous leg ulcers. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006;31(3):306–310.

94. NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence, UK): www.gu-idance.nice.org.uk/.

95. NPUAP-EPUAP Guidelines for pressure ulcer prevention and treatment. www.npuap.org/www.epuap.org/.

96. O ’Meara S, Cullum NA, Nelson EA. Compression for venous leg ulcers. Co-chrane Database Syst Rev 2009;1:CD000265.

97. Paddock HN, Schultz GS, Perrin KJ et al. Clinical assessment of silver-co-ated antimicrobial dressings on MMPs and cytokine levels in non-healing wounds. Annual meeting presentation. Wound Healing Society, Baltimo-re, MD, May 28–June 1,2002.

98. Palfreyman S, Nelson EA, Michaels JA. Dressings for venous leg ulcers: sys-tematic review and meta-analysis. BMJ 2007;335(7613):244.

99. Partsch H, Clark M, Mosti G et al. Classification of compression bandages: practical aspects. Dermatol Surg 2008;34(5):600–609.

100. Peinemann F, McGauran N, Sauerland S, Lange S. Negative pressure wo-und therapy: potential publication bias caused by lack of access to unpu-blished study results data. BMC Med Res Methodol 2008;11(8):4.

101. Penhallow K. A review of studies that examine the impact of infection on the normal wound-healing process. J Wound Care 2005;14(3):123–126.

102. Persoon A, Heinen MM, van der Vleuten CJ, de Rooij MJ. Leg ulcers: a re-view of their impact on daily life. J Clin Nurs 2004;13(3):341–354.

103. Phillips T, Stanton B, Provan A, Lew R. A study of the impact of leg ulcers on quality of life: financial, social, and psychologic implications. J Am Acad Dermatol 1994;31(1):49–53.

104. Phillips TJ, Machado F, Trout R et al. Prognostic indicators in venous ulcers. J Am Acad Dermatol 2000;43(4):627–630.

105. Pitrou I, Boutron I, Ahmad N, Ravaud P. Reporting safety results in published reports of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2009;169(19):756–761.

106. Posnett J, Gottrup F, Lundgren H, Saal G. The resource impact of wounds on health-care providers in Europe. J Wound Care 2009;18(4):154–161.

107. Prentice RL. Surrogate endpoints in clinical trials: definition and operatio-nal criteria. Stat Med 1998; 8(4):431–440.

Page 32: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

44 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

108. Price PE, Fagervik-Morton H, Mudge EJ. Dressing-related pain in pa-tients with chronic wounds: an international perspective. Int Wound J 2008;5(2):159–171.

109. Price P. The challenge of outcome measures in chronic wounds. J Wound Care 1999;8(6):306–308.

110. Price PE. Education, psychology and „compliance”. Diabetes Metab Res Rev 2008;24(Suppl. 1):S101–S105.

111. Prompers L, Huijberts M, Apelqvist J et al. Delivery of care to diabetic foot ulcer patients in daily practice: results of the EURODIALE study, a prospec-tive cohort study. Diabet Med 2008;25(6):700–707.

112. Prompers L, Schaper N, Apelqvist J et al. Prediction of outcome in indivi-duals with diabetic foot ulcers: focus on the differences between indivi-duals with and without peripheral arterial disease. The EURODIALE study. Diabetologia 2008;51(5):747–755.

113. Prompers, L, Huijberts M, Apelqvist J et al. High prevalence of ischemia, infection and serious comorbitity in patients with diabetic foot disease in Europe. Baseline results from the EURODIALE study. Diabetologia 2007;50(1):18–25.

114. Prompers, L, Huijbert M., Apelqvist J et al. Prediction of outcome in indi-viduals with diabetic foot ulcers: focus on the differences between indivi-duals with and without peripheral artery disease. The EURODIALE study. Diabetologia 2008;51(5):747–55.

115. Prompers L, Huijberts M, Schaper N et al. Resource utilisation and costs as-sociated with the treatment of diabetic foot ulcers. Prospective data from the EURODIALE study. Diabetologia 2008;51(10):1826–1834.

116. Ragnarsson-Tennvall G, Apelqvist J. Cost-effective management of diabe-tic foot ulcers: a review. Pharmacoeconomics 1997;12(1):42–53.

117. Ravanti L, Kahari VM. Matrix metalloproteinases in wound repair. Int J Mol Med 2000;6(4):391–407.

118. Robson, MC, Dubay DA, Wang X, Franz MG. Effect of cytokine growth factors on the prevention of acute wound failure. Wound Repair Regen 2004;12(1):38–43.

119. Robson MC, Maggi SP, Smith PD et al. Original articles: ease of wo-und closure as an endpoint of treatment efficacy. Wound Repair Regen 1999;7(2):90–96.

120. Ryan S, Eager C, Sibbald RG et al. Venous leg ulcer pain. Ostomy Wound Manage 2003;49(Suppl. 4):16–23.

121. Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM. Evidence-based medicine: what is and what isn´t. BMJ 1996;312(7023):71–72.

122. Schanzer A, Goodney PP, Li Y et al. Validation of the PIII CLI risk score for the prediction of amputation-free survival in patients undergoing infra-inguinal autogenous vein bypass for critical limb ischemia. J Vasc Surg 2009;50(4)769–775.

123. Schanzer A, Mega J, Meadows J et al. Risk stratification in critical limb ischemia: derivation and validation of a  model to predict amputation-free survival using multicenter surgical outcomes data. J Vasc Surg 2008;48(6):1464–1471.

124. Schmutz JL, Meaume S, Fays S et al. Evaluation of the nano-oligosaccharide factor lipido-colloid matrix in the local management of venous leg ulcers: results of a randomised, controlled trial. Int Wound J 2008;5(2):172–182.

125. Sheehan P, Jones P, Caselli A  et al. Percent change in wound area of diabetic foot ulcers over a  4-week period is a  robust predictor of complete healing in a  12-week prospective trial. Plast Reconstr Surg 2006;117(Suppl. 7):239S–244S.

126. Siebert, M, Clauss LC, Carlisle M et al. Health technology assessment for medical devices in Europe. What must be considered. Int J Technol Assess Health Care 2002;18(3):733–740.

127. Steed DL, Hill DP, Woodske ME et al. Wound-healing trajectories as outcome measures of venous stasis ulcer treatment. Int Wound J 2006;3(1):40–47.

128. Svensjo T, Yao F, Pomahac B et al. Cultured autologous fibroblasts au-gment epidermal repair. Transplantation 2002;73(7):1033–1041.

129. Tallman P, Muscare E, Carson P et al. Initial rate of healing predicts comple-te healing of venous ulcers. Arch Dermatol 1997;133(10):1231–1234.

130. Tarlton, JF, Bailey AJ, Crawford E et al. Prognostic value of markers of colla-gen remodeling in venous ulcers. Wound Repair Regen 1999;7(5):347–355.

131. Vaneau M, Chaby G, Guillot B et al. Consensus panel recommendations for chronic and acute wound dressing. Arch Dermatol 2007;143(10):1291–1294.

132. Vowden K. Common problems in wound care: wound and ulcer measure-ment. Br J Nurs 1995;4(13):775–776.

133. Vuerstaek, J, Vainas T, Wuite J et al. State-of-the-art treatment of chronic leg ulcers: a randomized controlled trial comparing vacuum-assisted closure-(V.A.C.) with modern wound dressings. J Vasc Surg 2006;44(5):1029–1038.

134. Walters SJ, Morrell CJ, Dixon S. Measuring health-related quality of life in patients with venous leg ulcers. Qual Life Res 1999;8(4):327–336.

135. Williams C. The Verge Videometer wound measurement package. Br J Nurs 2000;9(4):237–239.

136. Wissing U, Ek AC, Unosson M. Life situation and function in elderly people with and without leg ulcers. Scand J Caring Sci 2002;6(1):59–65.

137. Wolcott RD, Rhoads DD, Bennett ME et al. Chronic wounds and the medi-cal biofilm paradigm. J Wound Care 2010;19(2):45–53.

Page 33: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

Słownik

Opracowanie: mgr Adam Junka, Akademia Medyczna im. Piastów Śląskich, Wrocław

Słownik użytecznych terminówAppendix do Dokumentu Grupy ds. Dokumentacji Wyników Pacjenta Europejskiego Towarzystwa Leczenia Ran (EWMA Patient Outcome Group)

Ekonomika zdrowia

Analiza kosztów użyteczności

specyficzna postać analizy efektywności kosztów, w której wyniki alternatywnych programów zdrowotnych wyrażone są w latach życia skorygowanych o jakość (Quality of Life Adjusted Life Years – QALYs). Analizę użyteczności kosztów powinno się stosować, gdy:• zależna od zdrowia jakość życia jest jednym z istotnych wyników analizowanych programów;• wyniki programów są bardzo różnorodne i konieczne jest znalezienie dla nich wspólnej jednostki, umożliwiającej porównanie;• dany program porównuje się z innym, ocenionym już za pomocą analizy użyteczności.

Analiza kosztów-zysków (ang. Cost-Benefit Analysis)

analiza wykonywana dla określonego projektu i dostosowana do jego rozmiaru, złożoności i kosztu. Celem CBA jest wsparcie procesu decyzyjnego poprzez zapewnienie, że zasoby są wykorzystane z punktu widzenia organizacji, dla której projekt jest realizowany. CBA musi wykazać, że co najmniej trzy alternatywy były rozważane i że wybrana alternatywa jest najbardziej efektywna kosztowo w kontekście budżetu lub innych uwarunkowań. Procesem CBA powinna kiero-wać jedna osoba, będąca odpowiedzialną za skompletowanie kompetentnego zespołu.

Ilość lat życia skorygowana jego jakością QALY (ang. Quality-Adjusted Life Year)

metoda ta stanowi jedną z  prób analizy użyteczności procedur medycznych w  służbie zdrowia. Opiera się na liczbie lat zyskanej dzięki danej interwencji medycznej oraz jakości życia uzyskanych lat. Wynik jest uzyskiwany poprzez pomnożenie obu współczynników. Pierwsza zmienna oznacza ilość lat, o które wy-dłużone zostanie życie pacjenta dzięki danej procedurze (na przykład jeśli będzie to 7 lat, współczynnik ten wyniesie 7). Druga zmienna oznacza subiektywne odczucie satysfakcji z życia w skali od 0 (śmierć) do 1 (pełne zdrowie). Uwzględnia ona w sposób spójny status zdrowotny, psychospołeczny oraz socjologiczny badanej osoby. Uzyskuje się ją, pytając pacjenta na ile lat życia w pełnym zdrowiu zamieniłby 10 lat życia przy obecnym stanie zdrowia? Przykładowo, jeśli osoba sparaliżowana wolałaby żyć 1 rok w całkowitym zdrowiu (zamiast 10 lat przy obecnym stanie zdrowia), to stan zdrowia ma dla niej wartość 0,1.

Jakość życia uwarunkowana zdrowiem (ang. Health Related Quality of Life)

jakość życia uwarunkowana zdrowiem; określa, w jaki sposób zdrowie i choroba wpływa na różne sfery funkcjonowania (fizyczne, psychiczne i społeczne), a w efekcie na subiektywną ocenę jakości całego życia. HRQoL uwzględnia naturalny przebieg choroby, jej następstwa i wyniki leczenia oraz odzwierciedla indywidualny punkt widzenia chorego na całokształt choroby. Obiektywny stan zdrowia i życia stanowią kwestię drugorzędową, ale wywierającą wpływ na subiektywną ocenę jakości życia.

Kalkulacja kosztów (ang. costing)

pakiet metod zarządzania i instrumentów wspomagających formułowanie i realizację celów dotyczących kosztów w fazie koncepcyjno-rozwojowej nowego produktu, dla ustalenia podstawy odniesienia dla kontroli kosztów w fazie realizacji i dla zapewnienia realizacji celów dotyczących zysków w całym cyklu życia produktu.

Koszt alternatywny

koszt alternatywny danego dobra to ilość innego dobra, z której trzeba zrezygnować, aby możliwe stało się wytworzenie dodatkowej jednostki tego pierwsze-go. Definiowany także jako koszt potencjalnie utraconych możliwości (lub jako koszt utraconych korzyści).

Medycyna oparta na faktach

Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ang. absolute risk reduction – ARR)

bezwzględna różnica pomiędzy ryzykiem w  grupie kontrolnej i  ryzykiem w  grupie eksperymentalnej. Określa bezwzględną wielkość „usuniętego” ryzyka. Pojęcie stosowane w badaniach, w których ekspozycja na dany czynnik lub interwencję zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego. W piśmiennictwie spotyka się także używany zamiennie z ARR skrót RD (risk difference, różnica ryzyka).

Korzyść względna (ang. relative benefit – RB)

iloraz prawdopodobieństwa wystąpienia danego korzystnego punktu końcowego w grupie eksperymentalnej i tego prawdopodobieństwa w grupie kontro-lnej. Określa stopień zwiększenia prawdopodobieństwa wystąpienia pożądanego punktu końcowego.

Medycyna oparta na faktach (ang. Evidence Based Medicine)

według D. L. Sacketta (1997): Rozumne, celowe, proste zastosowanie najnowszych i najbardziej rzetelnych danych naukowych w podejmowaniu decyzji do-tyczących opieki zdrowotnej nad indywidualnym pacjentem. Medycyna oparta na dowodach jest systemem naukowym. Stanowi zbiór twierdzeń, poglądów i metod postępowania, który stwarza szansę zasadniczej zmiany sposobu pracy lekarzy praktyków i lekarzy zajmujących się nauczaniem i badaniami.

Przedział ufności (ang. confidence interwal – CI)

określa stopień precyzji (a  raczej braku precyzji) danego oszacowania. Zwykle podaje się 95% CI, czyli przedział, w  którym z  95% pewnością znajduje się prawdziwa wartość danego parametru (np. RRR, NNT itd.) w badanej populacji. Jeśli w tym przedziale zawarte jest 0 dla różnicy ryzyka, a 1 dla ryzyka względ-nego albo ilorazu szans, to jest to równoznaczne z brakiem istotności statystycznej danego wyniku (p>0,05). Forma przedstawiania wyników niosąca więcej informacji niż poziom istotności statystycznej (wartość p), gdyż dodatkowo informuje o najbardziej prawdopodobnej wielkości, kierunku i zakresie możliwych wartościach zaobserwowanego efektu.

Leczenie Ran 2010;7(1–2):45–46© Evereth Publishing, 2010

Page 34: Wyniki badań nad ranami niegojącymi się

46 © Evereth Publishing, 2010

Leczenie Ran 2010;7(1–2)

Względne zwiększenie korzyści (ang. relative benefit increase – RBI)

część prawdopodobieństwa wystąpienia korzystnego punktu końcowego „dodana” w wyniku zastosowania interwencji. Iloraz „dodanej” korzyści (różnicy ko-rzyści [ABI]) i korzyści w grupie kontrolnej.

Złoty standard

test referencyjny, z którym badany test się porównuje. Test referencyjny to przeważnie takie badanie, którego wykonanie wiąże się z niewygodą, ryzykiem lub znacznym kosztem – w przeciwnym wypadku nie byłoby potrzeby wygodniejszego, bezpieczniejszego lub tańszego testu, który miałby ten test referencyjny zastąpić.

Metodologia

Błąd drugiego rodzaju

polegający na przyjęciu hipotezy zerowej, gdy w rzeczywistości jest ona fałszywa; prawdopodobieństwo popełnienia błędu drugiego rodzaju oznacza się grecką literą beta.

Błąd pierwszego rodzaju

polega na odrzuceniu hipotezy zerowej, mimo że jest ona prawdziwa; prawdopodobieństwo popełnienia błędu pierwszego rodzaju nazywa się poziomem istotności i oznacza przez alfa; najczęściej przyjmuje się wartości 0,05; 0,01 lub 0,001.

Błąd systematyczny

wynikający z zastosowanej metody pomiaru lub innych przyczyn (np. nie dających się wykluczyć, ale znanych zjawisk mających wpływ na pomiar), zwykle zmieniający wyniki pomiaru jednostronnie.

Trafność wewnętrzna

taka cecha pomiaru, że uzyskane wyniki są wyłącznie rezultatem wpływu zmiennej niezależnej na zmienną zależną, a nie jakichś innych czynników, które mogłyby powodować powstanie tej zależności (np. zmiennej zniekształcającej).

Warstwowanie

jest to dobór próby badawczej bardziej złożony od doboru losowego. Stosowany bywa w  przypadku niejednorodnej i  wyraźnie zróżnicowanej populacji. Polega na wyodrębnieniu w niej względnie rozłącznych i wyczerpujących podgrup zwanych inaczej warstwami. Ważna jest tu dobra znajomość populacji, bo umożliwia to podział na wyraźne różniące się warstwy. Po wyodrębnieniu warstw określonej populacji dobiera się próbę losową oddzielnie z każdej warstwy.

Różne

Biorównoważność

równoważność biologiczna. Dwa środki farmaceutyczne są równoważne biologicznie, jeżeli są równoważne farmaceutycznie, a ich dostępność biologiczna po podaniu w takiej samej dawce jest na tyle zbliżona, że można oczekiwać od obu środków zasadniczo takich samych efektów terapeutycznych.