Współczesna farmakoterapia osteoporozy - e-dukacja · 2007. 10. 20. · • Osteoporoza pierwotna...

Cele leczenia

• Zapobieganie zmniejszaniu się masy kostnej• Stabilizacja rozpoznanej już osteoporozy u osób ze

skłonnością do złamań• Zmniejszenie dolegliwości bólowych• Zwiększenie aktywności ruchowej• Złagodzenie objawów depresji

Leczenie farmakologiczne osteoporozy

1. Leki zmniejszające resorpcję kości• Bisfosfoniany• Kalcytonina• Estrogeny i gestageny (HTZ)• Wybiórcze modulatory receptora estrogenowego

(SERM)• Fitoestrogeny (Flawonoidy – Ipriflawon)

1. Leki pobudzające kościotworzenie• Parathormon• Sole strontu• Fluorek sodu• Steroidy anaboliczne, androgeny


1. Leczenie wspomagające• Wapń• Witamina D


Bisfosfoniany• Analogi naturalnych pirofosforanów, w których grupa

PO32OPO3

2 została zastąpiona grupą PO32CPO3

2

• Obecne na rynku bisfosfoniany należą do dwóch grup: Aminobisfosfoniany, zawierające jeden lub więcej

atomów azotu (np. alendronian, ibandronian, zoledronian, pamidronian, rizedronian)

Bisfosfoniany bezazotowe (np. etidronian, tiludronian, klodronian)

• Są najskuteczniejsze u chorych z nasiloną resorpcją kości (osteoporoza pierwotna i wtórna, choroba Pageta, choroby nowotworowe kości, reumatoidalne zapalenie stawów)

• Wiążą się na powierzchni kryształów hydroksyapatytu kostnego i tworząc kompleksy nie poddające się hydrolizie enzymatycznej, chemicznej ani fizycznej, hamują jednocześnie proces rozpuszczania kryształów hydroksyapatytu przez osteoklasty

• Zmniejszają aktywność i namnażanie się osteoklastów, nasilają ich apoptozę

• Osłabiają działanie parathormonu

• Zmniejszają syntezę prostaglandyn

Bisfosfoniany

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

• Tworzą w komórkach nieaktywne metabolicznie analogi adenozynotrójfosforanu (ATP), co prowadzi do zablokowania translokazy nukleotydów adeninowych i w efekcie zahamowania wszystkich procesów komórkowych zależnych od ATP, osłabienia aktywności osteoklastów i ich apoptozy, a w efekcie do obniżenia resorpcji kości

Bisfosfoniany bezazotowe

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

• Zmniejszają przeżywalność osteoklastów i indukują apoptozę dzięki hamowaniu szlaku przemian mewalonianu, co w konsekwencji prowadzi do zniesienia lub znacznego osłabienia prenylacji białek komórkowych (hamują aktywność syntazy bisfosforanu farnezylu i syntazy bisfosforanu geranylogeranylu)

Aminobisfosfoniany

Szlak przemian mewalonianuHydroksymetyloglutarylo koenzym A (HMGCoA)

Reduktaza HMGCoA

MewalonianIzomeraza IPPDMA

Bisfosforan izopentenylu (IPP) Bisfosforan dimetylallilu (DMA)

Bisfosforan geranylu (GPP) Reduktaza FPP

Syntaza FPP Syntaza skwalenu

Cholesterol Skawalen Bisfosforan farnezylu (FPP)Syntaza GGPP

Bisfosforan geranylogeranylu (GGPP)

• Bisfosforan farnezylu (FPP)

• Bisfosforan geranylogeranylu (GGPP) są używane w posttranslacyjnej modyfikacji – prenylacji małych białek G (GTPaz), należących do ważnych białek sygnałowych

• Obniżenie poziomu prenylacji małych białek G zaburza prawidłowe funkcjonowanie komórek

Małe białka G

• Ras – biorące udział w procesach rozmnażania komórek, regulacji cyklu komórkowego i apoptozy,

• Rho – biorące udział w organizacji cytoszkieletu, procesach apoptozy i przyleganiu osteoklastów do powierzchni kości za pomocą integryn,

• Rac – odgrywające rolę w fałdowaniu błony komórkowej i endocytozie,

• Rab – odpowiedzialne za transport pęcherzyków

• Wykazują zróżnicowaną siłę działania i natężenie objawów niepożądanych

• Względna aktywność: minodronian, zoledronian > 10 000

ibandronian, rizedronian – 1000 – 10 000

aledronian, inkadronian, klimadronian, olpadronian – 1001000

neridronian, pamidronian – 100

klodronian, tiludronian – 10

etidronian 1

Bisfosfoniany

• Źle wchłaniają się z przewodu pokarmowego; głównie w dwunastnicy (zaledwie 13% podanej dawki; poniżej 10%)

• Ich wchłanianie jest dodatkowo osłabione na skutek przyjmowania z pokarmem, zwłaszcza bogatym w wapń lub inne dwuwartościowe kationy, prowadzące do chelatacji w przewodzie pokarmowym (Fe)

• Nie ulegają metabolizmowi, są wydalane z moczem i kałem w stanie niezmienionym

• Okres półtrwania w surowicy = ½ 2 h

• Nie wchodzą w interakcje z innymi lekami

Bisfosfoniany

• Powinny być przyjmowane na czczo, • 30 min przed pierwszym posiłkiem czy napojem,• W pozycji pionowej (aledronian, etidronianm rizedronian) lub 2

godz. przed i po jakimkolwiek posiłku lub napoju w dowolnym czasie w ciągu dnia i co najmniej 30 min przed położeniem się spać (rizedronian)

• Popite szklanką czystej, odwapnionej, przegotowanej wody (120200 ml)

• Sok pomarańczowy lub kawa zmniejszają wchłanianie alendronianu

Bisfosfoniany

• Etydronian – terapii nie należy stosować dłużej niż 2 lata i prowadzić ją w sposób cykliczny (400 mg/24h przez 2 tyg., następnie 76 dni przerwy, podczas której podaje się wapń i wit. D)

• Aledronian – podawany w dawce 10 mg/24 h lub 70 mg raz w tygodniu – skuteczność porównywalna

• Rizedronian – podawany w dawce 5 mg/24 h lub 3550 mg raz na tydzień

Bisfosfoniany

• Pamidronian – podany jednorazowo dożylnie, ulega eliminacji z surowicy w ciągu 24 godz. od iniekcji; śladowe ilości wykrywane po 6 mcach; wlewy dożylne 30 mg w odstępach 3 mcznych lub leczenie doustne w dawce 300 mg dziennie; stosowany głównie w leczeniu przerzutów osteolitycznych, hiperkalcemii nowotworowej i choroby Pageta kosci

Bisfosfoniany

• Zodronian – najsilniejszy z tej grupy;dawkowanie – wlewy dożylne – 0.25, 0.5 lub 1 mg co 3 miesiące; ze wskazań onkologicznych – podawanie leku co 34 tygodnie

Spośród preparatów podawanych doustnie najlepsze wyniki terapii osteoporozy – alendronian i rizedronian.

Bisfosfoniany

• Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego(działanie drażniące w górnym odcinku przewodu pokarmowego; nudności, zgaga, wymioty, luźne stolce, biegunki, zapalenie przełyku, owrzodzenia)

• Podane dożylnie mogą tworzyć trudno rozpuszczalne agregaty w nerkach i potencjalnie uszkadzać nerki

• Bisfosfoniany bezazotowe mogą: zaburzać mineralizację, powodować nadmierny przerost chrząstki nasadowej upośledzając jej wapnienie; nie powinny być stosowane u dzieci

• Przeciwwskazania: niemożność utrzymania pozycji pionowej, przepuklina rozworu przełykowego, refluksowe zapalenie przełyku oraz czynna choroba wrzodowa

Bisfosfoniany – działania niepożądane

• Odkryta w 1962 r., zwalnia czas działania osteoklastów i skraca ich czas przeżycia

• Kalcytonina ludzka – zbudowana z 32 aminokwasów• Kalcytonina wieprzowa• Kalcytonina łososiowa (syntetyczna):

30krotnie silniejsza od wieprzowiny25krotnie silniejsza od kalcytoniny ludzkiej

Drogi podania: dożylnie, domięśniowo, podskórnie (injekcje 100 IU/dz.) i donosowo (200 IU/dz.) w postaci aerozolu w cyklach trzymiesięcznych

Kalcytonina

Wskazania:• Osteoporoza pierwotna i wtórna• Hiperkalcemia (przedawkowanie wit. D)• Choroba Pageta• Plamisty zanik kości – algodystrofia• Przerzuty nowotworowe do kości (działanie p/bólowe

kalcytoniny jest bardzo korzystnym działaniem ubocznym)

• Nadczynność przytarczyc

Kalcytonina

• Nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunki• Zaczerwienienie skóry, wypryski, świąd skóry lub reakcje alergiczne• Podwyższona temperatura• Objawy naczyniowe: zaczerwienienie twarzy, uczucie gorąca (twarz,

dłonie), drętwienie kończyn• Nieprzyjemny metaliczny smak w ustach• Zaczerwienienie i ból w miejscu wstrzyknięcia• Objawy nerkowe: częste oddawanie moczu, wielomocz• Objawy niepożądane nie są uciążliwe i szybko mijają; największe ich

nasilenie obserwuje się po podaniu dożylnym, słabsze po podskórnym, znikome po donosowym.

Kalcytoniana – działania niepożądane

Wskazania• Osteoporoza

zapobiega pomenopauzalnej utracie kości• Niedobór estrogenów

menopauza naturalna interwencja chirurgiczna

Hormonalna terapia zastępcza HTZ

Wprowadzenie terapii HTZ wymaga

• badań ginekologicznych z wymazem cytologicznym• ultrasonograficznych z oceną grubości endometrium • mammograficznych• densytometrycznych (gęstość kości)• określenia poziomu estradiolu i FSH, cholesterolu całkowitego,

HDL, LDL i triglicerydów• ocenę układu krzepnięcia• prób wątrobowych• powtarzania badań co rok

Estrogeny stosowane w HTZ mogą być podawane

• Doustnie (estradiol, estriol, sprzężone estrogeny)• Pozajelitowo (jako estry, w postaci undecylenianu, benzoesanu,

dipropionianu)• Dopochwowo (estriol)• Przezskórnie w postaci plastrów (estradiol)• W postaci implantu podskórnego (estradiol)


Korzyści• Skuteczne znoszenie wczesnych objawów pre i

pomenopauzalnych• Zmniejszone ryzyko wystąpienia osteoporozy• Zmniejszone ryzyko choroby Alzheimera• Poprawa wyglądu i elastyczności skóry• Wydłużenie czasu życia kobiety (o ok. 4 lata)• Obniżenie ryzyka raka okrężnicy• Kwestionowane działanie hipotensyjne, przeciwmiażdżycowe,

kardioprotekcyjne


• Częstsze wystąpienie inwazyjnego raka sutka jajnika błony śluzowej macicy

• Czerniaka (Melanoma)• Zapalenie pęcherzyka żółciowego (uszkodzenie wątroby)

Ryzyko stosowania HTZ

U kobiet po menopauzie stosujących jedynie estrogeny występuje

• Zwiększone ryzyko raka endometrium• Ryzyko to zmniejsza się wraz ze mniejszeniem dawki

estrogenów, lub jeśli przez 10 dni dodatkowo przyjmowane są także gestageny (pochodne progesteronu medroksyprogesteron

• pochodne 19nortestosteronu noretysteron)


• Zaburzenia zakrzepowozatorowe (zatory płucne, zawały, udary; szczególnie doustne preparaty zawierające estrogeny i gestageny III generacji – dezogestrel, gestoden).

Ryzyko 24 x wyższe w 1 roku stosowania

• Krwawienie z jamy macicy; występuje wówczas, gdy do HTZ włączone są podawane cyklicznie gestageny.

Ryzyko stosowania HTZ

• aktywny rak gruczołu piersiowego• aktywny rak endometrium• melanoma• ostra faza zakrzepicy głębokich naczyń krwionośnych• ostra niewydolność wątroby

Bezwględne przeciwwskazania

Skuteczność HTZSkuteczność HTZ

Ryzyko HTZRyzyko HTZ


?

• można stosować niskie dawki HTZ

• nie dłużej niż 510 lat

• dobór preparatu musi być indywidualny, po szczegółowej ocenie klinicznej i wykonaniu wszystkich zalecanych badań kontrolnych

Hormonalna terapia zastępcza – HTZa osteoporoza

• ograniczyć do kobiet, u których stwierdza się objawy ostrej menopauzy

• preparaty HTZ stosować w możliwie najmniejszych dawkach

• maksymalne skrócić czas ich stosowania

Hormonalną terapię zastępczą zaleca się

• Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SERM) – raloksyfen, tamoksyfen, doloksyfen, idoksyfen

• Fitoestrogeny pochodzenia naturalnego izoflawony, flawony, lignany, kumestany

Terapia alternatywna do HTZ

Wyeliminowanie działania stymulującego na: • gruczoł sutkowy• błonę śluzową macicy

Zachowanie korzystnego działania na:• pochwę• układ sercowonaczyniowy• kostny• centralny układ nerwowy

Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SERM)

Tamoksyfen• Działa antagonistycznie na gruczoł sutkowy• Zwiększa gęstość kości• Działa agonistycznie na macicę (przerost endometrium)• Stosowany w leczeniu estrogenozależnego raka sutka, zapobiega

osteoporozie

Doloksyfen w leczeniu raka sutkaRaloksyfen – w leczeniu osteoporozyKlomifen, cyklofenil – w leczeniu bezpłodności spowodowanej brakiem owulacji

Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SERM)

• Działa agonistycznie na receptory zlokalizowane w tkance kostnej, zwiększa gęstość mineralną kości i wykazuje skuteczność przeciwzłamaniową

• Jest antagonistą receptorów estrogenowych w macicy i w gruczole sutkowym; redukcja częstości występowania nowotworów sutka i macicy

• Stymuluje ekspresję genu dla TGF beta3 – białka o właściwościach antyosteoklastycznych, występujące obficie w macierzy kostnej

Raloksyfen

• Nie zwiększa stężenia triglicerydów, nie wpływa na stęż. frakcji HDL cholesterolu, zmniejsza stęż. cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL

• Działa przeciwoksydacyjnie

Wady• Nie likwiduje pomenopauzalnych objawów wypadowych:

uderzenia gorąca, występowanie kurczy łydek

• Częstość incydentów zakrzepowozatorowych identyczna jak po stosowaniu estrogenów

Raloksyfen

• Idoksyfen – pochodna jodowa tamoksyfenu• Lewormeloksyfen – pochodna benzopiranu• Lasofoksyfen• Basedoksyfen• MDW 103323• TSE424• LY353381HCL

(SERM) w toku badań

Rośliny lecznicze zawierające fitoestrogeny

• Fitoestrogeny – selektywne modulatory aktywności receptorów estrogenowych występują w wielu roślinach (np.warzywa stączkowe, granat, koper włoski, nawrot lekarski, janowiec barwierski, marchew, cebula, czosnek, różne gatunki czerwonej koniczyny, lukrecja, orzeszki ziemne, kiełki alfalfa, wiśnie, gruszki, jabłka itp.)

• Najbardziej poznane i opisane to: soja uprawna (izoflawony genisteina, daidzeina, kumestrol), pluskwica groniasta (izoflawony – formomonetynę, glikozydy triterpenowe – acteina, cimifugozyd, kwasy aromatyczne), niepokalanek mnisi (lipofilne flawony, ketosteroidy)

Dieta sojowa (poziom zawartości izoflawonów 20100 mg/dobę) skutkuje:

• wielokrotnie niższą zapadalnością na nowotwory (szczególnie hormonozależne)

• niższym poziomem zagrożenia osteoporozą i chorobami układu krążenia • spożywanie białka i oleju sojowego prowadzi do zmniejszenia stężenia LDL

C o 615%

Wyciąg z soi (genisteina, daidzenina) – łagodzi objawy pomenopauzalne, działa chemo prewencyjnie (rak sutka, gruczołu krokowego, jelita grubego)

Soja uprawna

Fitoestrogeny

STANOWIĄ SKUTECZNĄ I BEZPIECZNĄ ALTERNATYWĘ DO HORMONALNEJ TERAPII ZASTĘPCZEJ

• w łagodnych i umiarkowanie nasilonych objawach menopauzy

• w zmniejszeniu obrotu kostego w osteoporozie• jeśli istnieją przeciwwskazania do HTZ• pacjentka preferuje leczenie środkami pochodzenia

naturalnego

• Wydzielany w nadmiarze przez przytarczyce w sposób ciągły, nasila resorpcję kości (nadczynność przytarczyc)

• Podawany cyklicznie, pulsacyjnie, we wstrzyknięciach podskórnych (20 mg lub 40 mg) przejawia

silne działanie anaboliczne na kość przywraca odporność tkanki kostnej na złamania poprzez stymulację

kościotworzenia na powierzchni kości, pogrubienie warstwy korowej i zwiększenie średnicy zachowanych beleczek kostnych

• Stosowany jest rekombinowany ludzki parathormon, fragment 134 (rhPTH 134, teraparatyd ), wraz z doustną podażą wapnia i witaminy D; w Polsce jeszcze nie stosowany

Parathormon

• Otrzymywany na drodze inżynierii genetycznej fragment ludzkiego parathormonu (134 PTH)

• Wykazuje działanie anaboliczne Nasila aktywność osteoblastów w większym stopniu niż

osteoklastów, obrót kostny oraz zwiększa przestrzeń remodelingową

Moduluje wydzialanie czynników parakrynnych (transformujący czynnik wzrostu b)

Teriparatide (Forteo) Eli Lilly

• Podawany podskórnie jest szybko absorbowany i eliminowany

• Szczyt stężenia osiągany po ok. 30 min• Dawka 20 mg, biodostępność ok. 95%• Metabolizm: wątroba, nerki i kości• Całkowity wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa –

13%, w kości udowej – 2.7%• Czas leczenia – od 18 do 24 miesięcy

Teriparatide (Forsteo)

• Działania niepożądane Kurcze łydek Nudności Zawroty głowy Podwyższone stężenia wapnia w surowicy, moczu

(hiperkalcemia) U zwierząt – wzrost częstości występowania osteosarcoma Nadwrażliwość na lek

Teriparatide (Forteo, Forsteo)

• Przeciwwskazania: Niezrośnięte nasady (dzieci, nastolatki) Choroba Pageta Niewyjaśnione podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej Choroby metaboliczne kości inne niż osteoporoza Pierwotna nadczynność przytarczyc Osteosarcoma Przebyte leczenie radioterapeutyczne Ciąża i okres karmienia piersią Niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min)

Teriparatide (Forsteo)

• Najstarszy lek używany w anabolicznej terapii osteoporozy (zawiera 45.2% fluoru elementarnego)

• Zwiększa liczbę i aktywność metaboliczną osteoblastów• Zastąpienie grup hydroksylowych w hydroksyapatycie zwiększa

odporność na kwas solny, stymuluje wytwarzanie i mineralizację kolagenu

• Skuteczność terapii zależy od preparatu, jego dawki (powyżej 75 mg liczba nowych złamań nie zmniejsza się), czasu leczenia oraz indywidualnej reakcji pacjenta (2530% pacjentów reaguje pozytywnie na leczenie)

Fluorek sodu (NaF)

• Powoduje głównie wzrost masy kości gąbczastej (zwiększenie gęstości kręgów od 3 do 24% rocznie, masa kości długich nie zmienia się)

• Ryzyko złamań obwodowych można zminimalizować przez równoczesne podawanie wapnia i witaminy D.

Działanie niepożądane Zaburzenia żołądkowojelitowe (niestrawność, silne bóle w nadbrzuszu,

nudności, wymioty, owrzodzenia błony śluzowej żołądka) Silne bóle stawowe, niekiedy osteomalacja Niedokrwistość

Przeciwwskazanianiewydolność nerek, osteomalacja, czynna choroba wrzodowa, okres przed zakończeniem wzrastania i zarośnięciem chrząstek nasadowych

Fluorek sodu (NaF)

• Stront wywiera działanie pobudzające kościotworzenie, jak i na procesy resorpcyjne

• Ranelinian strontu (S12911) – Protelos podawany doustnie w dawce 2.0 g/24 h kobietom z osteoporozą pomenopauzalną zmniejszał ryzyko nowych złamań kręgów o 4941% oraz wzrost BMD o 8.314.4%, a złamań pozakręgowych o 16%, w tym złamań biodra o 41% (badania SOTI i TROPOS)

• Preparat do leczenia osteoporozy zarejestrowany na zasadach wzajemnego zaufania

Sole strontu

• Metandrostenolon• 17bDekanian nandrolonu• Stanazolol• Metandienon (Metanabol)

Stosowane rzadko i niechętnie z powodu znanych działań niepożądanych (działanie wirylizujące, zaburzenia czynności wątroby i ryzyko raka wątroby)

Steroidy anaboliczne, androgeny

• Preparaty wapnia: węglan wapnia, cytrynian wapnia, mleczan wapnia, glukonian wapnia, glukobionian wapnia, fosforan triwapniowy

• Ilość wymaganego spożycia wapnia zależy od wieku: 0 – 0.5 roku 400 mg/24h 0.5 – 1 roku 600 mg/24 h 1 – 3 lat 800 – 1000 mg/24 h 4 9 lat 800 mg/24 h 10 – 18 lat 1200 mg/24 h

• Jedna szklanka mleka = 240 mg wapnia

Lecznie wspomagające

• Witamina D3 (cholekalcyferol) – prekursor aktywnych postaci witaminy D powstających w wątrobie i nerkach tj. 25(OH)D3, 1,25(OH)2D3, 24,25 (OH)2D3; dzienne zapotrzebowanie 400800 jm. co odpowiada 10 mg cholekalcyferolu

• Przyczyną niedoboru wit. D może być: Niedostateczna podaż z pokarmem (400 j.m./24 h) Niedostateczna ekspozycja skóry na promieniowanie słoneczne Zaburzenia wchłaniania Upośledzone wytwarzanie 25(OH)D3 w wątrobie Upośledzone wytwarzanie 1,25(OH)2D3 w nerkach

Lecznie wspomagające

• Przedawkowanie: Kamica nerkowa i uszkodzenie nerek (poliuria, upośledzenie filtracji) Odkładanie się złogów soli wapniowych w naczyniach krwionośnych i

w tkankach miękkich Osteopenia jako wynik zwiększonej resorpcji wapnia w obrębie układu

kostnego Przy znacznym zwiększeniu stęż. wapnia we krwi: zmęczenie, senność,

zaburzenie pracy serca, psychozy i niekiedy nawet śpiączka• Niedobór:

Krzywica (nadmierny rozrost chrząstki na skutek zaburzenia jej wapnienia i zaburzenia mineralizacji tkanki kostnej)

Osteomelacja (zaburzenie mineralizacji tkanki kostnej)

Witamina D

• Ostatnio zwraca się uwagę na• Witaminę K

bierze udział w karboksylacji osteokalcyny – białka produkowanego przez osteoblasty, a niezbędnego w procesie tworzenia kości

blokuje apoptozę osteoblastów ( Japonki spożywające duże ilości witaminy K2 występującej w sfermentowanej soi mają znacznie zredukowane ryzyko złamań kości)

Inne opcje leczenia osteoporozy

• Osteoporozę można skutecznie leczyć

• Sole wapnia i wit. D odgrywają ważną rolę zarówno w profilaktyce jak i w leczeniu osteoporozy

• Bisfosfoniany są lekami pierwszego wyboru w leczeniu osteoporozy; postępem jest wprowadzenie doustnych preparatów podawanych raz w tygodniu oraz podawanych dożylnie (zoledronian) w odstępach 312 miesięcy

Podsumowanie

Współczesna farmakoterapia osteoporozy - e-dukacja · 2007. 10. 20. · • Osteoporoza pierwotna...

Documents

Transcript of Współczesna farmakoterapia osteoporozy - e-dukacja · 2007. 10. 20. · • Osteoporoza pierwotna...