Kazuistyka/Case report

Wrodzona naczyniakowatość krwotocznarozpoznana u 13-miesięcznego dziecka:opis przypadku i przegląd literatury

Hereditary hemorragic teleangiectasia in 13-month agedchildren: case report and review of the literature

Magdalena Ćwiklińska 1,*, Walentyna Balwierz 1, Łukasz Wyrobek 2,Wanda Król-Jawień 3

1Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii, UJ Collegium Medium,Kierownik: prof. dr hab. Walentyna Balwierz, Kraków, Polska2Odział Kardiologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Krakowie, Kraków, Polska3Pracownia Radiologii Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Krakowie, Kraków, Polska

a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 5 ( 2 0 1 4 ) 2 0 7 – 2 1 1

i n f o r m a c j e o a r t y k u l e

Historia artykułu:Otrzymano: 18.03.2014

Zaakceptowano: 02.04.2014

Dostępne online: 13.04.2014

Słowa kluczowe:� wrodzona naczyniakowatość

krwotoczna� dzieci� przetoki płucne tętniczo-żylne

Keywords:� Hemorrhagic hereditary

telangiectasia� Children� Pulmonary arteriovenous

malformations

a b s t r a c t

Hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT) is an autosomal dominant, rare and severe

disease that results from vascular dysplasia. It is characterised by recurrent epistaxis,

teleangiectasias of skin and mucosa and arteriovenous malformations in: lungs, brain,

liver, gastrointestinal tract and spinal cord. Diagnosis of HHT is rarely done in early

childhood, because of the gradual appearance of vascular malformations. Patients with

HHT require complex, multidisciplinary management, because of heterogeneity of clini-

cal manifestations, risk of potentially life-threatening complications and poor prognosis

especially in case of multiple visceral teleangiectasia. Here we report a case of severe

HTT with diffuse pulmonary arteriovenous malformations in 13-month-old child with

negative family history, who presented with polyglobulia and development retardation.

On the basis of literature review we present current recommendations for diagnosis and

management in HHT, in particularly in the case of diffuse pulmonary arteriovenous mal-

formations, disqualified from any interventional procedures and associated with a poor

prognosis.

© 2014 Polskie Towarzystwo Hematologów i Transfuzjologów, Instytut Hematologii i

Transfuzjologii. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

* Adres do korespondencji: Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii UJ Collegium Medi-cum w Krakowie, ul Wielicka 265, 30-663 Kraków, Polska.

Adres email: mcwikli@op.pl (M. Ćwiklińska).

Contents lists available at ScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage: www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.04.0160001-5814/© 2014 Polskie Towarzystwo Hematologów i Transfuzjologów, Instytut Hematologii i Transfuzjologii. Published by ElsevierUrban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 5 ( 2 0 1 4 ) 2 0 7 – 2 1 1208

Wrodzona naczyniakowatość krwotoczna (Hereditary Haemorr-hagic Telangiectasia; HHT) jest uwarunkowaną genetyczniechorobą naczyń krwionośnych, którą cechują nawracające,uporczywe krwawienia z nosa, obecność patologicznie posze-rzonych drobnych naczyń (teleangiektazji) na skórzei śluzówkach oraz malformacji tętniczo-żylnych w narządachwewnętrznych [1–6]. Objawy choroby narastają wraz z wie-kiem osób obarczonych mutacją i mogą prowadzić do prze-wlekłej niedokrwistości z niedoboru żelaza, uzależnienia odprzetoczeń masy czerwonokrwinkowej, a niekiedy zagrażają-cych życiu powikłań, w tym niedokrwiennych incydentówOUN i ropni mózgu. Choroba zazwyczaj jest rozpoznawanaw okresie 3.–4. dekady życia, a opisy HHT u małych dzieci sąbardzo rzadkie [2, 4, 6, 7].

Celem pracy jest prezentacja przypadku ciężkiej wrodzo-nej naczyniakowatości krwotocznej z obecnością mnogichprzetok tętniczo-żylnych w obu płucach, uniemożliwiają-cych ich embolizację i resekcję, którą rozpoznano u małegodziecka, oraz przegląd aktualnej literatury.

Opis przypadku

13-miesięczny chłopiec z nieobciążającym wywiadem około-porodowym został hospitalizowany w Klinice Onkologiii Hematologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecię-cego w Krakowie z powodu nadkrwistości. Wywiad w kie-runku przebytych zakażeń i alergii był ujemny. Wykonaniemorfologii krwi zlecił pediatra, do którego zgłosiła sięmatka zaniepokojona faktem, że dziecko nie próbuje jeszczestawać. W badaniu fizykalnym stwierdzono: objawy sinicycentralnej, palce pałeczkowate, teleangiektazje na jednympoliczku (Ryc. 1), uogólnione obniżenie napięcia mięśniowegoi opóźnienie rozwoju motorycznego (chłopiec sam nie siadał).W wykonanych badaniach laboratoryjnych stwierdzono mię-dzy innymi: podwyższenie wartości hematokrytu (Ht – 56,9%),hemoglobiny (Hb – 19,2 g/dl) i retikulocytów (12-30%), hipok-semię krwi tętniczej (pO2 – 51,3 mmHg), podwyższenie stęże-nia erytropoetyny (186 mIU/ml), brak patologii hemoglobiny,

Ryc. 1 – Wstępne objawy choroby obecne u dziecka w wieku13-miesięcyFig. 1 – Prodromal signs of disease in 13-month aged child

niskie stężenia Fe i ferrytyny, cechy wyrównanej kwasicymetabolicznej i prawidłowy obraz szpiku kostnego. Wyniki:CK, profilu aminokwasów i acylokarnityn w suchej kropli krwi(tandem MS), profilu kwasów organicznych w moczu (GC-MS),badania EMG oraz MRI mózgowia i rdzenia kręgowegow odcinku Th-S były prawidłowe. Wykluczono siniczą wadęserca i dużych naczyń oraz ektopową produkcję erytropoetynyi nieprawidłowość naczyń nerkowych. Próba tlenowaz wentylacją tlenem 6 l/min powodowała szybki wzrostsaturacji Hb tlenem z 85% do 95%. Wykonano TK HR płuc,które wykazało wzmożony rysunek zrębu płuc o niejasnejetiologii (Ryc. 2). Dziecko zakwalifikowano do cewnikowaniaserca z angiografią naczyń płucnych, która uwidoczniła obec-ność licznych, rozsianych malformacji tętniczo-żylnych w obupłucach (Ryc. 3). Obecność mnogich zmian naczyniowychw obu płucach i teleangiektazji na policzku, mimo ujemnegowywiadu rodzinnego i braku krwawień z nosa, pozwoliławysunąć podejrzenie rzadkiej wrodzonej skazy naczyniowej,choroby Rendu-Osler-Webera. Po wyjaśnieniu przyczyny nad-krwistości odstąpiono od upustów krwi, włączono kwasacetylosalicylowy i preparat żelaza, rozpoczęto rehabilitacjęruchową, zaplanowano diagnostykę molekularną oraz zale-cono profilaktykę antybiotykową przed inwazyjnymi procedu-rami i zabiegami. Chłopczyk wraz z zapisem obrazu angiogra-fii naczyń płucnych został skonsultowany w pediatrycznymośrodku kardiologii inwazyjnej. Mnogi i rozsiany charaktermalformacji naczyniowych obecnych w obu płucach unie-możliwił zarówno embolizację przetok i jakiekolwiek formyleczenia operacyjnego (resekcja zajętego miąższu płuc).W uzupełnieniu diagnostyki wykonano badanie MRI mózgo-wia z sekwencją gradientową, które wykluczyło obecnośćzmian naczyniowych w tej lokalizacji. W wyniku podjętejrehabilitacji ruchowej chłopiec w wieku 18 miesięcy zacząłwstawać. Zrealizowano rozszerzony kalendarz szczepieńochronnych. W trakcie ponad 3-letniej obserwacji stwierdzasię progresję objawów: w 2. roku życia u dziecka pojawiły siępierwsze, epizodyczne krwawienia z nosa, stopniowo narasta

Ryc. 2 – Obraz TK HR płuc: poszerzone naczynia obwodowew środkowym polu płuca prawego i liczne zmianydrobnoguzkowe podopłucnowo w tej lokalizacjiFig. 2 – CT scan imaging: dilated laterals blood vessels inmedian field of right lung and multiple subpleural nodules

Ryc. 3 – Obraz angiograficzny płuca w trakcie cewnikowaniaserca: obecność licznych małych przetok tętniczo-żylnychw płucu prawymFig. 3 – Pulmonary angiografic imaging of lung: multiple smallspulonary arteriovenous malformations in right lung

a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 5 ( 2 0 1 4 ) 2 0 7 – 2 1 1 209

ilość teleangiektazji na skórze (mnogie na obu policzkach,pojedyncze na kończynach i tułowiu). Nadal nie ma ich najęzyku, śluzówkach jamy ustnej ani palcach. Chłopiec pozo-staje w regularnej kontroli ambulatoryjnej: hematologa, kar-diologa, pulmonologa, neurologa i rehabilitanta. Rozwija sięprawidłowo, jest aktywny i rzadko choruje, a wtórna poliglo-bulia ma stabilny charakter (Ht – 68%, Hb – 22–24 g/dl). Dochwili obecnej z powodu braku możliwości wykonania badańgenetycznych nie udało się wyjaśnić charakteru mutacji,stanowiącej molekularne podłoże choroby u dziecka.

Omówienie

Izolowana nadkrwistość zdarza się rzadko u dzieci, zwykle maona charakter wtórny wobec przewlekłych zakażeń lub niedo-tlenienia w przebiegu siniczych wad serca i naczyń lub choróbpłuc. Początkowo tylko podejrzewana, do czasu pojawienia sięsamoistnych krwawień z nosa, a następnie zdiagnozowanau dziecka HHT, zwana także chorobą Rendu-Osler-Weberawystępuje z częstością 1:5000 i jest dziedziczona jako cechaautosomalna dominująca [1–3, 5, 8]. U rodziców ani rodzeń-stwa chłopca nie stwierdzono objawów HHT, a zatemu dziecka musiała mieć miejsce rzadko spotykana sponta-niczna mutacja. Warto podkreślić, że wywiad rodzinny doty-czący rodzeństwa i krewnych pierwszego stopnia nie powi-nien ograniczać się do pytania o teleangiektazje i krwawieniaz nosa. Należy uwzględnić w nim m.in. niewyjaśnione zgonywe wczesnym dzieciństwie, objawy neurologiczne, niewydol-ność serca czy epizody krwawienia z przewodu pokarmowego[9]. Defekt budowy endotelium naczyniowego tłumaczy główneobjawy choroby, do których należą zgodnie z opublikowanymiw 2000 roku kryteriami Curaçao: mnogie teleangiektazje

w charakterystycznej lokalizacji (wargi, jama ustna, nos, palce),spontaniczne i nawracające krwawienia z nosa, malformacjedrobnych naczyń krwionośnych narządów wewnętrznych(płuca, wątroba, przewód pokarmowy, OUN) oraz dodatniwywiad rodzinny dotyczący krewnych pierwszego stopnia(rodzice, rodzeństwo, dzieci) w kierunku naczyniakowatościkrwotocznej [1, 3, 5, 6, 9, 10]. Choroba najczęściej występujew typie 1 związanym z mutacją genu ENG na chromosomie9 (białka endogliny) lub typie 2 wywołanym mutacją genuALK1 na chromosomie 12 (kodującego białko związanez receptorem TGF-b). Te i rzadziej opisywane mutacje (jakSMAD4 pozostająca w związku z młodzieńczą polipowatością)dotyczą genów białek czynników wzrostu komórek endoteliumnaczyniowego (VEGF), pełniącego kluczową rolę w angiogeneziei procesach naprawczych naczyń. Dlatego prowadzone sąbadania kliniczne nad zastosowaniem w HHT bevazicimubu(Avastin), rekombinowanego przeciwciała monoklonalnegohamującego angiogenezę, a także thalidomidu, interferonui estrogenów [3]. Jak wykazano w badaniach na zwierzętach,nieprawidłowe dojrzewanie naczyń w tej chorobie prowadzido powstawania w skórze, błonach śluzowych, a takżew narządach wewnętrznym (płuca, mózg, wątroba, przewódpokarmowy, rdzeń kręgowy) bezpośrednich połączeń pomię-dzy małymi naczyniami tętniczymi i żylnymi z pominięciemłączących je fizjologicznie kapilar. Naczynia żylne i tętnicze sąznacząco poszerzone, a ich ściany przebudowane z brakiemwłókien kolagenowych. Na skórze i śluzówce języka, nosa,pod paznokciami te nieprawidłowe połączenia naczyniowewidoczne są pod postacią 1–2 mm czerwonych plamek, którew przeciwieństwie do wybroczyn znikają pod wpływemlekkiego ucisku [1, 3–5]. Przebieg choroby, początek objawówklinicznych i zakres zmian w narządach wewnętrznych sąindywidualnie zmienne. Typ 1 HHT charakteryzuje się wystę-powaniem u młodszych osób krwawień z nosa i objawówzwiązanych z obecnością malformacji tętniczo-żylnych płuc(PAVMs), a typ 2 cechują typowe objawy ze strony wątroby [1,4, 6, 11]. Niektórzy autorzy wysuwają hipotezę, że na tworze-nie się malformacji naczyniowych mogą mieć wpływ dodat-kowe czynniki, m.in. środowiskowe. Tłumaczyłoby to typowospotykaną lokalizację teleangiektazji: w nosie i na wargachnarażonych na urazy, przewlekłe stany zapalne i zranienia.Z kolei najczęstszą narządową lokalizację malformacji naczy-niowych typowych dla HHT w płucach i mózgu mogłabytłumaczyć stała, w tym przypadku nieprawidłowa angioge-neza zachodząca w nich po urodzeniu [1] W wielu przypad-kach HHT diagnostyka genetyczna nie jest wykonywana,podobnie jak u opisanego dziecka z powodu braku dostęp-ności, czasochłonności ,,skiringu’’, heterogenności locus muta-cji i kosztów testów molekularnych, które w około 70–90%przypadków mogą zidentyfikować charakter mutacji [1, 3, 6,9]. Testy genetyczne są szczególnie przydatne u dziecii młodych dorosłych, u których nie występują jeszcze krwa-wienia z nosa i nie są widoczne teleangiektazjew przypadkach obciążającego wywiadu rodzinnego [2, 6].Mutacje de novo są rzadkie, dlatego wnikliwy wywiad rodzinnystanowi kluczową rolę w diagnostyce HHT i winien skupiaćsię także na przypadkach subklinicznych, związanychz niepełną penetracją genową mutacji [3]. U dzieci z ujemnymwywiadem rodzinnym, podobnie jak w opisanym przypadku,diagnoza HHT jest szczególnie trudna, także dlatego, że

a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 5 ( 2 0 1 4 ) 2 0 7 – 2 1 1210

objawy choroby początkowo są nikłe, a narastają wrazz wiekiem i postępującą pełną penetracją defektu genetycz-nego [6]. U opisanego dziecka, zgodnie z kryteriami Curaçao,wstępnie do czasu pojawienia się w wieku 19 miesięcy samo-istnych nawracających krwawień z nosa możliwe było tylkopodejrzenie choroby (spełnione 2 kryteria).

Najczęstszym objawem HHT dotyczącym do 95% pacjentówsą krwawienia z nosa [2, 6, 11, 12]. Występują z różnączęstością, spontanicznie, w sposób nawracający, w różnychporach doby, ze zmiennym nasileniem i konsekwencjami(przewlekła niedokrwistość z niedoboru żelaza, obniżeniejakości życia, problemy społeczne). Krwawienia z nosa bardzorzadko występują u małych dzieci, jak w obecnie przedstawia-nym przypadku. Pojawiają się zwykle w okresie pokwitania,mediana wieku dla tego objawu według danych literaturowychto 12. rok życia; w 4. dekadzie życia występują już u wszystkichpacjentów, co wiąże się z pełną penetracją mutacji [2, 6, 11,13]. Postępowanie terapeutyczne poza stałą profilaktycznąhigieną śluzówki nosa (nawilżanie i oczyszczanie) polega nastosowaniu: miejscowych żeli i gąbek hemostatycznych, kwasutranksenamowego, estrogenów i progesteronu, wykonywaniutamponady, zabiegów koagulacji, embolizacji naczyń i dermo-plastyki nosa [2, 11]. Niestety żadna z tych metod nie jestw pełni skuteczna, a długotrwała opieka nad pacjentamiz ciężkimi, nawracającymi krwawieniami z nosa wciąż wy-maga optymalizacji [1, 2, 12].

Przetoki tętniczo-żylne obecne w licznych segmentach płuc(PAVMs) występują częściej u osób z mutacją genu endogliny(typ HHT 1) i dotyczą nawet 75% pacjentów [1]. Standardemdiagnostycznym PAVMs jest transtorakalna echokardiografiaz kontrastem i niskodawkowana spiralna tomografia płucwysokiej rozdzielczości, która wykazuje charakterystyczny,zmieniony obraz miąższu płuc, co zostało stwierdzone takżew opisywanym przypadku [1, 4, 6, 7, 9, 13]. Przetoki naczyńpłucnych mogą być asymptomatyczne lub powodować dusz-ność, hipoksemię i sinicę centralną związaną z przeciekiemprawo-lewym, podobnie jak u obecnie przedstawianego cho-rego. W takich przypadkach niezależnie od wieku istniejąwskazania do interwencji chirurgicznej, która ma zapobiegaćmożliwym powikłaniom, takim jak: krwawienia do opłucneji światła oskrzeli, nadciśnienie płucne, a nawet zagrażającymżyciu incydentom zatorowości naczyń mózgu, udarom niedo-krwiennym i ropniom mózgu [2–4, 7, 14]. Ryzyko tych powikłańjest szczególnie duże w przypadku mnogich PAVMs oraz gdyich średnica przekracza 3 mm. Badania publikowane przezLatino i wsp. [4] wykazały, że choć ilość PAVMs (podobnie jakteleangiektazji skórnych) zwykle narasta z wiekiem, podobniejak objawy związane z ich obecnością, to przetoki płucne, jeśliwystępują u pacjenta z HHT, to są obecne już u małych dzieci.Dlatego też podkreśla się konieczność diagnostyki w tymkierunku także u pacjentów z rozpoznaniem HHT obciążonychdodatnim wywiadem rodzinnym, a nie prezentujących jeszczeobjawów choroby. Tylko w przypadkach zlokalizowanychzmian możliwe jest leczenie z zastosowaniem: embolizacjiprzetok drogą cewnikowania, resekcji segmentów lub płatachorego płuca. Występowanie licznych, rozsianych przetok, takjak u opisanego dziecka, stanowi przeszkodę w wykonywaniutych zabiegów i istotnie pogarsza rokowanie [2, 4, 7, 8, 14].Obecność mnogich PAVMs w niektórych krajach, np. Japonii,stanowi wskazanie do kwalifikacji pacjenta do przeszczepienia

obu płuc i to nawet w przypadku współistnienia malformacjiw OUN lub przewodzie pokarmowym. Fukushima i wsp. [14],opisując sukces transplantacji obu płuc u 18-letniej pacjentkiz HHT, podkreślają, że w okresie 3 lat po przeszczepieniudoszło do niewyjaśnionej regresji malformacji naczyniowychw obrębie mózgu i wątroby. Opisy takich zabiegów, przeprowa-dzonych z sukcesem, należą jednak w dostępnej literaturze doniezwykle rzadkich, a już zupełnie wyjątkowo dotyczą dzieciz HHT [9, 14]. Dlatego optymalna strategia terapeutycznaw przypadkach mnogich przetok płucnych u dzieci jest wciążprzedmiotem kontrowersji. Jednoznaczne zalecenia dotycząnatomiast prewencyjnej antybiotykoterapii przed zabiegamioperacyjnymi i stomatologicznymi, podobnie jak w wadachzastawek serca [2, 7, 14].

Zaleca się, by dzieci z pewnym rozpoznaniem HHT miałyprzeprowadzoną po 6. roku życia diagnostykę obrazującąOUN z użyciem MRI z kontrastem celem wykrycia ewentual-nych malformacji naczyń w obrębie mózgu lub rzadszychw rdzeniu kręgowym. Te same wskazania dotyczą kobietz HHT, u których przed pierwszą ciążą należy także wyklu-czyć obecność PAVMs. Choć malformacje naczyniowew obrębie OUN dotyczą tylko około 23% pacjentów, z uwagina ryzyko zagrażających życiu powikłań, jakie mogą powodo-wać w każdym przypadku HHT, zaleca się diagnostykę w ichkierunku. Rozpoznane powinny być leczone metodami mikro-chirurgii, embolizacji, stereotaktycznego napromieniania [2].Ryzyko związane z wykonywaniem tych zabiegów jest istot-nym argumentem za tworzeniem ośrodków dysponującychwiedzą, możliwościami technicznymi i doświadczeniemw różnych metodach postępowania terapeutycznego w HHT.

Dostępna literatura związana z HHT rzadko dotyczy licz-nych grup pacjentów [10]. Na szczególną uwagę zasługujepraca Faughnana i wsp. [2] powstała na kanwie konferencjiw Toronto w 2006. Dzięki dyskusji panelu ekspertów i pracygrup roboczych wypracowano międzynarodowe rekomenda-cje postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w tejrzadkiej chorobie. Wiele krajów zachodnich realizuje zalece-nia tych ekspertów, którzy podkreślają celowość opieki nadchorym z HHT w wyspecjalizowanych ośrodkach, dysponują-cych doświadczeniem wielodyscyplinarnych zespołów z tąrzadką chorobą i jej powikłaniami [1, 2, 8, 12].

Wnioski

Wrodzona naczyniakowatość krwotoczna jest ciężkim, rzad-kim i heterogennym schorzeniem, w którym postępowanieterapeutyczne ogranicza się zazwyczaj po ustaleniu rozpo-znania do zapobiegania i leczenia powikłań, które mogąistotnie obciążać jakość życia i rokowanie. Z uwagi nastopniowe ujawnianie się malformacji naczyniowych choro-ba niezwykle rzadko jest rozpoznawana we wczesnymdzieciństwie. Istnieje konieczność wypracowania takżew naszym kraju, zgodnie z zaleceniami ekspertów i wzoremniektórych państw zachodnich, standardów kompleksowej,wielodyscyplinarnej opieki nad pacjentami z HHT. Wydajesię celowe stworzenie w Polsce dla pacjentów pediatrycz-nych z rozpoznaną chorobą Rendu-Osler-Webera jednegospecjalistycznego ośrodka, który zapewniłby im kontynuacjęopieki w wieku dorosłym.

a c t a h a e m a t o l o g i c a p o l o n i c a 4 5 ( 2 0 1 4 ) 2 0 7 – 2 1 1 211

Wkład autorów/Authors' contributions

Według kolejności.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Nie występuje.

Finansowanie/Financial support

Nie występuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadamiDeklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymiwymaganiami dla czasopism biomedycznych.

p i �s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s

[1] Dupuis-Girod S, Bailly S, Plauchu H. Hereditary hemorrhagictelangiectasia: from molecular biology to patient care. JTromb Haemost 2010;8:1447–1456.

[2] Faughnan ME, Thabet A, Mei-Zahav M, et al. Pulmonaryarteriovenous malformations in children: outcomesof transcatheter embolectomy. J Pediatr 2004;145:826–831.

[3] Sharathkumar AA, Shapiro A. Hereditary haemorhagictelangiectasia. Haemophilia 2008;14:1269–1280.

[4] Latino GA, Al-Saleh S, Alharbi N, et al. Prevalence ofpulmonary arteriovenous malformations in children versusadults with hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Pediatr2013;163:282–284.

[5] Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, et al. Diagnosticcriteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet 2000;91:66–67.

[6] Van Gent M, Velthuis S, Post MC, et al. Hereditaryhaemorrhagic telangiectasia: how accurate are the clinicalcriteria? Am J Med Genet 2013;161:461–466.

[7] Lacombe P, Lacout A, Marcy PY, et al. Diagnosis andtreatment of pulmonary arteriovenous malformations inhereditary hemorrhagic telangiectasia: an overview. SeminInterv Radiol 2011;28:24–31.

[8] Shovlin CL. Hereditary haemorrhagic telangiectasia:pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Reviews2010;24:203–219.

[9] Misra MV, Mullen MP, Vargas SO, Kim HB, Boyer D.Bilateral lung transplant for hereditary hemorrhagictelangiectasia in a pediatric patient.PediatrTranspantation 2012;1–4.

[10] Giordano P, Lenato GM, Suppressa P, et al. Hereditaryhaemorrhagic telangiectasia: artheriovenousmalformations in children. J Pediatr 2013;163:179–186.

[11] Skorek A, Stankiewicz C. Problemy w diagnostyce i leczeniuchoroby Rendu-Osler-Webera. Otolaryngologia 2010;9:155–159.

[12] Sautter NB, Smith TL. Hereditary haemorrhagictelangiectasia-related epistaxis: innovations inunderstanding and management. Int Forum Allergy Rhinol2012;2:422–431.

[13] Sekarski LA, Spangenberg LA. Hereditary hemorrhagictelangiectasia: children need screening too. Ped Nursing2011;37:163–169.

[14] Fukushima H, Mitsuhasi T, Oto T, et al. Successful lungtransplantation in a case with diffuse pulmonaryarteriovenous malformations and hereditary hemorrhagictelangiectasia. American J Transplat 2013;20:1–4.