trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych...

58
Historia trazodonu ...................................................................................................................................................... 3 Budowa chemiczna i farmakodynamika .......................................................................................... 5 Farmakokinetyka ........................................................................................................................................................... 11 Wskazania terapeutyczne ................................................................................................................................. 15 Trazodon w zaburzeniach depresyjnych ........................................................................................ 17 Trazodon w zaburzeniach l´kowych .................................................................................................... 25 Trazodon w zaburzeniach snu ..................................................................................................................... 31 Trazodon w zaburzeniach seksualnych ............................................................................................ 37 Zastosowanie trazodonu u pacjentów geriatrycznych ................................................. 41 Bezpieczeƒstwo stosowania ............................................................................................................................ 47 Dawkowanie TRITTICO ® CR ........................................................................................................................ 53 Bibliografia ............................................................................................................................................................................. 55 Charakterystyka produktu leczniczego ........................................................................................... 61 MONOGRAFIA LEKU trazodon

Transcript of trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych...

Page 1: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

Historia trazodonu ...................................................................................................................................................... 3

Budowa chemiczna i farmakodynamika .......................................................................................... 5

Farmakokinetyka ........................................................................................................................................................... 11

Wskazania terapeutyczne ................................................................................................................................. 15

Trazodon w zaburzeniach depresyjnych ........................................................................................ 17

Trazodon w zaburzeniach l´kowych .................................................................................................... 25

Trazodon w zaburzeniach snu ..................................................................................................................... 31

Trazodon w zaburzeniach seksualnych ............................................................................................ 37

Zastosowanie trazodonu u pacjentów geriatrycznych ................................................. 41

Bezpieczeƒstwo stosowania ............................................................................................................................ 47

Dawkowanie TRITTICO® CR ........................................................................................................................ 53

Bibliografi a ............................................................................................................................................................................. 55

Charakterystyka produktu leczniczego ........................................................................................... 61

MONOGRAFIA LEKUtrazodon

Page 2: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

3

Trazodon jest substancjà, której w∏aÊciwoÊci przeciwdepresyjne zosta∏y odkryte i przedstawione

przez Silvestriniego w programie badawczym fi rmy Angelini w 1968 roku (1). Pierwsze badania kli-

niczne przeprowadzono we W∏oszech, a nied∏ugo potem w pozosta∏ej kontynentalnej cz´Êci Europy.

W 1972 roku fi rma Angelini wprowadzi∏a TRITTICO® do sprzeda˝y na rynek w∏oski i by∏ to pierw-

szy preparat trazodonu na Êwiecie. W Anglii przeprowadzono badania kliniczne leku po raz pierwszy

w 1976 roku, a w Stanach Zjednoczonych dwa lata póêniej.

W latach szeÊçdziesiàtych i siedemdziesiàtych dominowa∏y w psychiatrii dwie grupy leków prze-

ciwdepresyjnych (LPD) – trójpierÊcieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD) oraz nieodwracalne

inhibitory monoaminooksydazy (IMAO).

Zastosowanie w praktyce klinicznej trazodonu oznacza∏o wprowadzenie nowej generacji leków

przeciwdepresyjnych – pochodnych triazolopirydyny, których w∏asnoÊci ró˝ni∏y si´ w sposób zasad-

niczy od TLPD i IMAO.

Przedkliniczne badania na zwierz´tach potwierdza∏y odmiennoÊç dzia∏ania przeciwdepresyjnego

trazodonu od typowych TLPD. Trazodon nie wykazywa∏ aktywnoÊci w niektórych testach przesie-

wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

bodêce – hamowa∏ warunkowe odruchy emocjonalne. Wp∏ywa∏ uspokajajàco, zmniejsza∏ agresj´, l´k

i pobudzenie psychomotoryczne (1,2).

W badaniach klinicznych w przeciwieƒstwie do TLPD i nieodwracalnych IMAO trazodon prak-

tycznie nie wykazywa∏ niepo˝àdanych dzia∏aƒ antycholinergicznych i kardiotoksycznych oraz stwa-

rza∏ minimalne ryzyko przedawkowania. Z powodu odmiennego profi lu farmakologicznego, zosta∏

okreÊlony jako lek „atypowy”.

Obecnie trazodon klasyfi kowany jest jako lek przeciwdepresyjny o podwójnym mechanizmie

dzia∏ania: antagonista receptorów serotoninowych 5–HT2 i inhibitor wychwytu zwrotnego seroto-

niny (Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor; SARI) (13).

W drugiej po∏owie lat osiemdziesiàtych, trazodon by∏ najcz´Êciej przepisywanym lekiem prze-

ciwdepresyjnym w Stanach Zjednoczonych (3). O jego popularnoÊci zadecydowa∏y: szeroki zakres

zastosowaƒ terapeutycznych, bezpieczeƒstwo stosowania oraz przyst´pna cena. Pomimo wprowa-

dzenia nowych leków, trazodon pozostaje wcià˝ w grupie najcz´Êciej stosowanych leków przeciw-

depresyjnych (USA, Austria, Belgia, Wlk. Brytania itd.). W roku 2002 spo˝ycie trazodonu na Êwiecie

wzros∏o o 11% w stosunku do roku poprzedniego!

Trazodon wykazuje wysokà skutecznoÊç w leczeniu depresji (57–74,105–109).

Dowiedziona jest jego wysoka skutecznoÊç u chorych pobudzonych oraz z zaburzeniami snu

w przebiegu depresji (34–36), jak równie˝ b´dàcymi wynikiem stosowania innych leków przeciwde-

presyjnych (4).

Wykazano skutecznoÊç trazodonu w zaburzeniach l´kowych o typie l´ku uogólnionego (79),

czy pourazowego zaburzenia stresowego (151,152), jak równie˝ w redukowaniu l´ku w depresji

(43–45).

Trazodon stanowi bezpiecznà alternatyw´ dla leków przeciwl´kowych o du˝ym potencjale

uzale˝niajàcym (7,196) i dzia∏aniu depresyjnym na oÊrodek oddechowy (8). JednoczeÊnie u∏atwia

przerwanie uzale˝nienia od tych Êrodków (7,49).

HISTORIA

TRAZODONU

Page 3: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

4

Potwierdzona zosta∏a skutecznoÊç trazodonu w zaburzeniach seksualnych

towarzyszàcych depresji, przede wszystkim w psychogennych zaburzeniach

wzwodu (5,42,167).

Trazodon to bezpieczny lek dla pacjentów w wieku podesz∏ym (63,174,177).

Wykazuje skutecznoÊç w stanach niepokoju i agresji u chorych z objawami

ot´piennymi i chorobami organicznymi mózgu (6,197).

Mo˝e korzystnie wp∏ywaç na pacjentów z objawami negatywnymi w schizofrenii (9,50) oraz byç

stosowany w leczeniu bulimii (10), dr˝eƒ i dyskinez polekowych (11), czy przewlek∏ych zespo∏ów

bólowych (12).

Trazodon to lek dobrze poznany i posiadajàcy obszernà dokumentacj´ klinicznà. Na jego temat

w bazie Medline mo˝na znaleêç ponad 1170 publikacji (w tym 122 nowe – od 2000 roku i ponad 80

badaƒ porównawczych z innymi lekami przeciwdepresyjnymi).

Aktualnie zarejestrowanych jest 138 ró˝nych preparatów trazodonu pod tak znanymi nazwa-

mi jak: TRITTICO®, Desyrel®, Molipaxin®, Trazolan®, Thombran®, Pragmarel®, Deprax®, Reslin®,

Sideril® i in.. Trazodon obecny jest w blisko pi´çdziesi´ciu krajach Êwiata, mi´dzy innymi w USA,

Kanadzie, Japonii, wi´kszoÊci krajów Unii Europejskiej.

W roku 2002 TRITTICO® CR zosta∏ zarejestrowany równie˝ w Polsce jako pierwszy dost´pny

w naszym kraju lek z grupy SARI.

Page 4: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

5

Budowa chemiczna

Trazodon, chemicznie 2–{3–[4–(m.chlorofenylo)–1–piperazynylo]–propylo}–1,2,4–triazolo[4,3–a]

pirydy–3(2H)–non jest substancjà czynnà leku TRITTICO® CR, u˝ywanà pod postacià chlorowo-

dorku. Chlorowodorek trazodonu to bia∏y, bezwonny, gorzkawy proszek, stopniowo rozpuszczalny

w chloroformie, metanolu, etanolu i wodzie (26). Masa czàsteczkowa trazodonu wynosi 408.33,

temperatura topnienia 231–232,5 oC.

Wykres 1: Budowa chemiczna trazodonu.

Dzia∏anie biochemiczne

Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym o podwójnym mechanizmie dzia∏ania, klasyfi kowanym

(13) jako antagonista receptorów serotoninowych i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny

– Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor (SARI). Trazodon, oprócz zdolnoÊci hamo-

wania wychwytu zwrotnego serotoniny posiada powinowactwo do niektórych receptorów w OUN.

Zahamowanie wychwytu monoamin

Trazodon hamuje wychwyt zwrotny serotoniny z mniejszà si∏à ni˝ leki z grupy SSRI. Wykres 2

przedstawia si∏´, z jakà trazodon i inne leki przeciwdepresyjne hamujà wychwyt serotoniny

w zwierz´cych modelach doÊwiadczalnych.

Wykres 2: Si∏a blokowania wychwytu serotoniny przez leki przeciwdepresyjne. Dane przedstawione jako iloczyn

odwrotnoÊci sta∏ej Ki i czynnika 107. Wg Richelsona (53), 1994.

BUDOWA CHEMICZNA

I FARMAKODYNAMIKA

SI¸A

Page 5: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

6

Hamowanie wychwytu serotoniny jest bardzo selektywne, poniewa˝ trazodon

wp∏ywa w minimalnym stopniu na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy.

Wykres 3: SelektywnoÊç leków przeciwdepresyjnych w blokowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny w stosunku

do wychwytu noradrenaliny. SelektywnoÊç wyra˝ona jako iloraz sta∏ej Ki wychwytu noradrenaliny i sta∏ej Ki wychwytu

serotoniny. Wg Richelsona, 1994.

Powinowactwo do receptorów

• Uk∏ad serotoninergiczny

Trazodon wykazuje wysokie powinowactwo oraz dzia∏anie antagonistyczne w stosunku do

receptorów 5–HT2 (14). Antagonizm do receptorów 5–HT2 jest g∏ównà cechà odró˝niajàcà

trazodon od innych leków przeciwdepresyjnych dzia∏ajàcych poprzez uk∏ad serotoninergiczny (15)

i dzielonà z niektórymi TLPD; np. z imipraminà, amitryptylinà.

Wykres 4: Blokowanie receptorów 5–HT2 przez leki przeciwdepresyjne. Dane o powinowactwie do receptorów

przedstawione jako iloczyn odwrotnoÊci sta∏ej dysocjacji Kd i czynnika 102.

Wg Cusacka (75), 1994.

SELE

KTYW

NOÂå

POW

INOW

ACTW

O

Page 6: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

7

CzynnoÊciowe znaczenie blokowania receptora 5–HT2 nie jest w pe∏ni

wyjaÊnione. Wiadomo, ˝e powoduje z∏agodzenie zaburzeƒ snu, objawów l´ku

i wed∏ug niektórych autorów popraw´ nastroju u chorych z depresjà.

Ustalono, ˝e poÊrednia stymulacja receptora 5–HT2 (np. poprzez nag∏y

wzrost st´˝enia serotoniny w synapsie wtórny do hamowania wychwytu

zwrotnego) wywo∏uje efekty odwrotne. Szczególnie na poczàtku leczenia, leki nasilajàce trans-

misj´ serotoninergicznà (np. z grupy SSRI) mogà spowodowaç nieprzyjemne efekty zwiàzane

z pobudzeniem takie jak: niepokój, agitacj´, bezsennoÊç u osób z depresjà (16) oraz niektóre

zaburzenia seksualne (anorgazmia, spadek libido). Przypuszcza si´, ˝e te ostatnie wynikajà ze

stymulacji receptorów serotoninowych w rdzeniu kr´gowym.

Zablokowanie receptorów postsynaptycznych 5–HT2 hamuje wyst´powanie tych niepo˝àdanych

dzia∏aƒ. Trazodon szybko zmniejsza bezsennoÊç oraz nadmierne pobudzenie i l´k u chorych na

depresj´. Ponadto nie wywo∏uje istotnego przyrostu masy cia∏a, wykazujàc s∏abszy antagonizm do

receptorów 5–HT2C, ni˝ niektóre inne leki przeciwdepresyjne np. mirtazapina. Silne blokowanie

5–HT2C wywo∏uje przyrosty masy, natomiast stymulacja receptora np. przez fl uoksetyn´, powodu-

je na poczàtku kuracji przejÊciowy (do 6 miesi´cy) spadek masy cia∏a.

Trazodon wykazuje równie˝ wysokie powinowactwo do receptora 5–HT1A, któremu przypisuje

si´ potencjalny zwiàzek z dzia∏aniem przeciwdepresyjnym i przeciwl´kowym leków.

• Uk∏ad adrenergiczny

Trazodon stosunkowo silnie blokuje receptory α1–adrenergiczne, silniej ni˝ imipramina. Z zablo-

kowaniem obwodowego uk∏adu adrenergicznego wià˝à si´ korzystne efekty kliniczne, jak poprawa

zaburzeƒ wzwodu u pacjentów z depresjà, jak równie˝ wyst´powanie niektórych dzia∏aƒ niepo˝à-

danych: ortostatycznych spadków ciÊnienia, zawrotów g∏owy, czy bardzo rzadko - priapizmu (17).

Z nieznanych powodów spadki ciÊnienia po trazodonie ró˝nià si´ od wywo∏anych przez TLPD i majà

zwiàzek z maksymalnym st´˝eniem leku w surowicy.

Wykres 5: Blokowanie receptorów α1–adrenergicznych przez leki przeciwdepresyjne.

Dane o powinowactwie przedstawione jako iloczyn odwrotnoÊci sta∏ej dysocjacji Kd i czynnika 107.

Wg Richelsona, 1994.

Trazodon blokuje receptory α2–adrenergiczne 8 razy s∏abiej ni˝ receptory α1. Niektórzy bada-

cze (18) sugerujà, ˝e zablokowanie przez trazodon receptorów α2 w korze czo∏owej mo˝e mieç

dzia∏anie przeciwdepresyjne i przeciwl´kowe.

POW

INOW

ACTW

O

Page 7: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

8

• Uk∏ad cholinergiczny

Trazodon wykazuje wyjàtkowo niskie powinowactwo do receptorów

muskarynowych i nie wp∏ywa na receptory nikotynowe. To t∏umaczy brak

antycholinergicznych dzia∏aƒ niepo˝àdanych podczas stosowania trazodonu.

Ta w∏aÊciwoÊç jest szczególnie korzystna w geriatrii, np. u chorych z ∏agodnym rozrostem stercza,

czy z jaskrà z wàskim kàtem przesàczania (19). W przeciwieƒstwie do amitryptyliny trazodon nie

zaburza funkcji poznawczych u starszych pacjentów (20).

Wykres 6: Blokowanie receptorów muskarynowych przez leki przeciwdepresyjne.

Dane o powinowactwie przedstawione jako iloczyn odwrotnoÊci sta∏ej dysocjacji Kd i czynnika 107.

Wg Richelsona, 1994.

• Uk∏ad histaminergiczny

Trazodon blokuje receptor histaminowy H1 z niewielkà si∏à i jest ma∏o prawdopodobne, aby jego

uspokajajàce dzia∏anie odbywa∏o si´ za poÊrednictwem uk∏adu histaminergicznego.

Mechanizm dzia∏ania psychotropowego

Pomimo, ˝e mechanizm dzia∏ania psychotropowego trazodonu nie jest dotàd w pe∏ni poznany,

wi´kszoÊç podr´czników psychofarmakologii podkreÊla wag´ jego po∏àczonego antagonistyczno–

agonistycznego wp∏ywu na uk∏ad serotoninergiczny.

Pierwsi badacze (21,22) sugerowali, ˝e przeciwdepresyjne dzia∏anie trazodonu jest spowodowa-

ne zahamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny (selektywnym wobec wychwytu zwrotnego

noradrenaliny i dopaminy). Jednak, jak widaç na wykresie nr 2, trazodon hamuje wychwyt zwrotny

5–HT o rzàd wielkoÊci s∏abiej ni˝ leki z grupy SSRI. Majàc to na uwadze, niektórzy autorzy sàdzà, ˝e

jest ma∏o prawdopodobne, aby to dzia∏anie mia∏o podstawowe znaczenie kliniczne w odniesieniu do

mechanizmu dzia∏ania przeciwdepresyjnego (15,23,24).

Trazodon mo˝e wykazywaç efekt przeciwdepresyjny równie˝ poprzez inne mechanizmy. Jego

d∏ugotrwa∏e podawanie, podobnie jak w przypadku wielu innych leków przeciwdepresyjnych,

powoduje obni˝enie wra˝liwoÊci presynaptycznych receptorów serotoninowych (25). Podczas gdy

pobudzanie ich zmniejsza aktywnoÊç bioelektrycznà komórek serotoninowych, desensytyzacja - na-

sila neurotransmisj´.

POW

INOW

ACTW

O

Page 8: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

9

Trazodon posiada tak˝e wysokie powinowactwo do receptorów 5-HT1A,

co prawdopodobnie ma zwiàzek z jego w∏aÊciwoÊciami przeciwdepresyjnymi

i przeciwl´kowymi.

Najbardziej widoczne dzia∏anie farmakologiczne trazodonu to antagonistyczny

wp∏yw na receptory 5-HT2 (zw∏aszcza 5-HT2A (15)) oraz hamowanie

modyfi kowanych przez nie reakcji behawioralnych. W wielu badaniach doÊwiadczalnych (29,30)

wykazano, ˝e trazodon hamuje wyst´powanie reakcji typowych dla stymulacji receptorów 5-HT2

(28).

Niezale˝nie od antagonizmu farmakologicznego d∏ugotrwa∏e podawanie trazodonu powoduje

zmniejszenie liczby i wra˝liwoÊci („down-regulacj´”) receptorów 5-HT2. To, ˝e antagoniÊci

wywo∏ujà takà zmian´ jest zastanawiajàce, poniewa˝ „down-regulacja” wià˝e si´ zazwyczaj

z przed∏u˝onà stymulacjà agonistami. Nieznane sà mechanizmy tego zjawiska. Antagonizm fi zyczny

po∏àczony z „down-regulacjà” wywo∏ujà silne czynnoÊciowe zablokowanie transmisji modyfi -

kowanej przez receptory 5-HT2.

Mo˝na zatem stwierdziç, ̋ e psychotropowy mechanizm dzia∏ania trazodonu wià˝e si´ z podwójnym

oddzia∏ywaniem na uk∏ad serotoninergiczny: poprzez silny antagonizm 5-HT2 i umiarkowane

zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny. Z tego powodu trazodon zosta∏ zakwalifi kowany

jako antagonista receptorów serotoninowych (5-HT2) i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny

- Serotonin (5-HT2) Antagonist and Reuptake Inhibitor (SARI).

Prawdopodobnie istotne, aczkolwiek wcià˝ nie potwierdzone znaczenie dla powstawania efek-

tu przeciwdepresyjnego i przeciwl´kowego majà tak˝e dzia∏ania farmakologiczne na inne uk∏ady:

adrenergiczny (blokowanie receptorów presynaptycznych α2 (18)) czy uk∏ad GABA-ergiczny.

Wykazano w badaniach na zwierz´tach, ̋ e trazodon powoduje zwi´kszenie uwalniania noradrenaliny

w OUN (27).

Obserwowana podczas d∏ugotrwa∏ego stosowania trazodonu „down-regulacja” receptorów

β-adrenergicznych (29,31,32), wyst´puje jako epifenomen i nie ma zwiàzku z jego przeciwdepre-

syjnym dzia∏aniem.

Page 9: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

11

FARMAKOKINETYKA

Trójdzielne tabletki TRITTICO® CR (Controlled Release – kontrolowane uwalnianie) zawierajà

sprasowane mikrogranulki, wystandaryzowane pod wzgl´dem zawartoÊci trazodonu i posiadajàce

mikro–pow∏ok´, dzi´ki której trazodon uwalniany jest stopniowo. Dowolne dzielenie tabletki nie

zmienia jej w∏aÊciwoÊci.

W przypadku TRITTICO® CR zalecane jest podawanie leku raz na dob´, wieczorem.

Wch∏anianie

Przy podaniu doustnym nast´puje prawie ca∏kowita resorpcja leku. Biodost´pnoÊç trazodonu jest

niezale˝na od wieku.

Dane z krzywych rozk∏adu st´˝eƒ (wykres 7) pokazujà ró˝nice w st´˝eniach osoczowych trazo-

donu konwencjonalnego o natychmiastowym uwalnianiu i postaci CR.

Wykres 7: Porównanie st´˝eƒ trazodonu w osoczu u zdrowych ochotników po jednorazowym podaniu 75 i 150 mg

postaci konwencjonalnej o natychmiastowym uwalnianiu lub trazodonu CR. Wg Monteleone (136), 1993.

Dzi´ki postaci CR maksymalne st´˝enie leku w surowicy jest ni˝sze i narasta wolniej w stosunku

do konwencjonalnej formy trazodonu, co poprawia tolerancj´ leku (118,136). Pole pod krzywà

zale˝noÊci st´˝enia od czasu (AUC 0–24) nie prezentuje znamiennej ró˝nicy, co znaczy, ˝e ca∏kowita

iloÊç zresorbowanej substancji przy podawaniu obu postaci leku pozostaje prawie jednakowa.

Page 10: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

12

FARMAKOKINETYKA

TRAZODONU

75 mg 150 mg

postaç

klasycznaCR

postaç

klasycznaCR

Tmax (h) czas potrzebny do osiàgni´cia

st´˝enia maksymalnego2 4 2 4

Cmax (µg/ml) maksymalne st´˝enie

osiàgane w osoczu0,98 0,75 1,71 1,20

AUC 0-24 (µgh/ml) pole pod

krzywà zale˝noÊci st´˝enia od czasu

okreÊlajàce stopieƒ absorpcji leku

9,6 8,8 16,5 17,5

T½ (h) czas po∏owicznej eliminacji 7 12 7 12

Tabela 1: Porównanie podstawowych parametrów farmakokinetycznych trazodonu konwencjonalnego o natychmiasto-

wym uwalnianiu i postaci CR. Wg Monteleone (136), 1993.

Kinetyka stanu stabilnego

Po oko∏o trzech dobach podawania TRITTICO® CR ustala si´ stan stabilny na poziomie zerowym

0,16 µg/ml. Nie wyst´puje kumulacja leku podczas d∏ugotrwa∏ego stosowania.

Wykres 8: Porównanie przebiegu krzywych st´˝eƒ trazodonu w osoczu (w piàtej dobie leczenia) przy podawaniu 3 razy

na dob´ 50 mg konwencjonalnego trazodonu lub 150 mg trazodonu CR w jednej dawce. Wg Marzo (dane u producenta).

Page 11: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

13

FARMAKOKINETYKA STANU STABILNEGO

3 x 50 mg 1 x 150 mg CR

Cmax (µg/ml) 1,15 1,37

Cmin (µg/ml) 0,38 0,16

AUCSS (µgh/ml) 14,60 13,50

Tabela 2: Porównanie podstawowych parametrów farmakokinetycznych stanu stabilnego dla dawki dobowej trazodonu

– 150 mg: przy podawaniu 3 razy na dob´ klasycznych tabletek 50 mg lub 150 mg trazodonu CR w jednej dawce.

Wg Marzo (dane u producenta).

Dystrybucja

Trazodon wià˝e si´ silnie (89–95%) z bia∏kami osocza, g∏ównie albuminami (114). Obj´toÊç dystry-

bucji (Vd) wykazuje ró˝nice w zale˝noÊci od p∏ci, wieku i masy cia∏a. WartoÊci te sà wi´ksze u kobiet,

osób w wieku starszym i oty∏ych (111).

Metabolizm

Metabolizm trazodonu odbywa si´ w wàtrobie poprzez reakcje hydroksylacji, oksydacji i N–oksy-

dacji przy udziale enzymów nale˝àcych do systemu cytochromu P450 (114). Lek jest substratem dla

enzymów: CYP3A4 i CYP2D6, nie posiada natomiast w∏aÊciwoÊci indukujàcych je lub hamujàcych.

W wyniku przemian powstajà g∏ównie nieaktywne metabolity (ok. 99%), wydalane nast´pnie

z moczem i ˝ó∏cià. Jedynym aktywnym spoÊród pi´ciu metabolitów trazodonu jest meta–chloro-

fenylopiperazyna (m–CPP) (112). St´˝enie m–CPP w osoczu osiàga wg ró˝nych autorów od 0,15

do 1% st´˝enia trazodonu i nie wywiera istotnego farmakodynamicznego wp∏ywu po zastosowaniu

trazodonu w dawkach terapeutycznych (110,115,116).

Wydalanie

Czas po∏owicznej eliminacji (t½) dla trazodonu CR wynosi oko∏o 12 godzin. Trazodon wydalany

jest w wi´kszoÊci w postaci metabolitów (poni˝ej 1% w postaci niezmienionej) w 75% z moczem

i 25% z ˝ó∏cià do przewodu pokarmowego.

Badania u osób starszych wskazujà na wyd∏u˝enie czasu po∏owicznej eliminacji trazodonu. Wy-

nika ono ze zmniejszenia szybkoÊci oczyszczania (klirensu) leku, na skutek os∏abienia aktywnoÊci

metabolicznej wàtroby, jak i zwi´kszenia obj´toÊci dystrybucji w tej grupie wiekowej (111,179).

Powy˝sze obserwacje sk∏oni∏y do ustalenia ni˝szych dawek terapeutycznych trazodonu u pacjentów

geriatrycznych.

Podsumowanie

• TRITTICO® CR – trójdzielne tabletki trazodonu o przed∏u˝onym uwalnianiu, dzi´ki zmniejszeniu

maksymalnego st´˝enia leku w osoczu (Cmax) i wyd∏u˝eniu czasu, w którym st´˝enie leku utrzymu-

je si´ w osoczu w granicach st´˝eƒ terapeutycznych umo˝liwiajà stosowanie leku raz na dob´.

• Powy˝sze w∏aÊciwoÊci postaci CR decydujà o lepszej tolerancji leku, uproszczonym dawkowaniu

i wi´kszej wspó∏pracy pacjentów.

Page 12: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

15

WSKAZANIA

TERAPEUTYCZNE

wskazaniem do stosowania trazodonu (TRITTICO® CR)

sà stany depresyjne o ró˝nej etiologii,

w tym depresja przebiegajàca z niepokojem.

SkutecznoÊci trazodonu w grupie zaburzeƒ depresyjnych dowodzà badania kliniczne ró˝nego

typu: otwarte, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie Êlepà próbà oraz porównawcze

z innymi lekami (43–45,57–76,105–109 i in.).

Obszerna dokumentacja kliniczna oraz powszechnoÊç stosowania trazodonu na ca∏ym Êwiecie

(kilkadziesiàt milionów ukoƒczonych terapii lekiem), umo˝liwi∏y zebranie bogatych doÊwiadczeƒ te-

rapeutycznych dotyczàcych leczenia trazodonem depresji, jak równie˝ innych zaburzeƒ.

DOÂWIADCZENIA TERAPEUTYCZNE

• Zaburzenia snu w depresji

Pacjenci z depresjà cierpià powszechnie z powodu obni˝onej jakoÊci snu, zmniejszenia odsetka snu

g∏´bokiego, skrócenia latencji i skracania porannej fazy REM. Trazodon zmienia korzystnie architek-

tur´ snu u pacjentów z depresjà, wyd∏u˝a czas trwania snu ca∏kowitego i g∏´bokiego oraz zwi´ksza

efektywnoÊç snu (33–38).

• BezsennoÊç zwiàzana z przyjmowaniem leków przeciwdepresyjnych

Wiele skutecznych leków przeciwdepresyjnych, mo˝e byç nieefektywnych w leczeniu bezsennoÊci

lub wr´cz jà wywo∏ywaç. W takim przypadku, mo˝na stosowaç benzodiazepiny, jednak efektem ich

d∏ugotrwa∏ego podawania mo˝e byç uzale˝nienie i wzrost tolerancji wobec dzia∏ania nasennego.

Szereg badaƒ (4,39,40,124) wskazuje na to, ˝e trazodon jest skutecznym lekiem u pacjentów depre-

syjnych z przewlek∏à, zaostrzonà lub nabytà bezsennoÊcià w zwiàzku z terapià innymi preparatami

przeciwdepresyjnymi.

• Zaburzenia l´kowe oraz l´k w depresji

W wielu badaniach wykazano skutecznoÊç trazodonu w zaburzeniach l´kowych o typie l´ku

uogólnionego – GAD (79,193,194) i pourazowego zaburzenia stresowego – PTSD (151,152), jak

równie˝ wyraêne i szybko wyst´pujàce dzia∏anie anksjolityczne u pacjentów z pierwotnym rozpozna-

niem depresji (43,44,45) lub mieszanych zaburzeƒ l´kowo–depresyjnych (76,78).

• Zaburzenia seksualne (w depresji i jatrogenne)

Wyd∏u˝enie czasu trwania wzwodu i poprawa funkcji seksualnych u chorych leczonych trazodo-

nem z powodu depresji sta∏y si´ powodem jego zastosowania w doustnej terapii zaburzeƒ wzwodu.

Szereg badaƒ prowadzonych w po∏owie lat dziewi´çdziesiàtych wykaza∏o du˝à skutecznoÊç trazodo-

nu w monoterapii (5,41,167,169) lub stosowanego razem z johimbinà (42) u pacjentów z zaburze-

niami wzwodu pochodzenia psychogennego.

Page 13: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

16

• Przerwanie d∏ugotrwa∏ej terapii benzodiazepinami

SkutecznoÊç trazodonu w redukowaniu l´ku i bezsennoÊci czyni go lekiem

ch´tnie stosowanym u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi o du˝ym nasile-

niu tych objawów. Dodatkowo, terapia trazodonem mo˝e okazaç si´ pomocna

w przerwaniu przewlek∏ego leczenia benzodiazepinami. Niektóre badania (49,86,149,196) wykaza∏y

zdolnoÊç trazodonu do leczenia uzale˝nieƒ od benzodiazepin, mi´dzy innymi na drodze zmniejszania

intensywnoÊci objawów odstawiennych (7).

• Zespo∏y abstynencyjne

Liczne badania potwierdzajà, ˝e trazodon mo˝e pe∏niç pomocniczà rol´ w leczeniu alkoholizmu

(46,47,126). Ostatnie badanie otwarte z udzia∏em pacjentów, którzy przeszli wczeÊniej intensywnà

detoksykacj´ wskazuje na to, ˝e 3–miesi´czna terapia trazodonem w znacznym stopniu redukuje

g∏ód alkoholowy oraz towarzyszàce objawy depresyjne i l´kowe (48).

• Bulimia nervosa

Ukaza∏o si´ dotychczas kilka publikacji na temat stosowania trazodonu w leczeniu bulimii. Wyniki

jednego z badaƒ klinicznych (10) kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z udzia∏em 42 kobiet

wskazujà na znaczàcà skutecznoÊç terapeutycznà trazodonu w zakresie zmniejszenia cz´stoÊci epi-

zodów bulimicznych i wymiotów.

• Niepokój i agresja u pacjentów z ot´pieniami i zaburzeniami organicznymi

Wyniki oÊmiu badaƒ otwartych mówià o poprawie u 82% pacjentów z ot´pieniami i uszkodzeniem

mózgu, leczonych trazodonem. W badaniu klinicznym (6) z podwójnie Êlepà próbà porównujàcym

skutecznoÊç trazodonu i haloperidolu u 28 starszych pacjentów z demencjà, oba leki wywo∏a∏y

podobnà popraw´ w zakresie niepokoju i agresji, przy lepszej ogólnej tolerancji trazodonu.

• Objawy negatywne w przebiegu schizofrenii

Trazodon stosowany ∏àcznie z neuroleptykami ∏agodnie redukuje ci´˝koÊç objawów negatywnych

(wycofania, bladoÊci afektu, alogii) u pacjentów ze schizofrenià rezydualnà, bez zaostrzania objawów

wytwórczych psychozy (9,50,51). Potencjalne korzyÊci pomocniczej terapii trazodonem w tej grupie

chorych sà znacznie wi´ksze, ni˝ ewentualne ryzyko jego zastosowania.

• Przewlek∏e zespo∏y bólowe

Trazodon zosta∏ przebadany w ró˝nych schorzeniach przebiegajàcych z przewlek∏ym bólem. Po-

dobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, trazodon okaza∏ si´ bardziej skuteczny ni˝ placebo w zwal-

czaniu zespo∏ów bólowych u pacjentów z chorobami nowotworowymi, przynoszàc ulg´ w objawach

takich jak ból, bezsennoÊç, l´k i depresja (12).

• Dr˝enia i dyskinezy pochodzenia jatrogennego

Trazodon jest z powodzeniem stosowany w leczeniu dr˝eƒ ró˝nego typu i jatrogennych dyskinez.

Jego dzia∏anie przeciwdr˝enne jest zwiàzane z oÊrodkowym dzia∏aniem adrenolitycznym oraz przy-

najmniej w cz´Êci dzia∏aniem przeciwl´kowym (52). Dyskinezy wywo∏ane przez lewodop´, szczegól-

nie dotyczàce: ust, twarzy i szyi zmniejszajà si´ w znacznym stopniu w trakcie leczenia trazodonem

(11,117). Dyskinezy póêne, wtórne do przewlek∏ego leczenia neuroleptykami równie˝ cofajà si´, ale

w mniejszym stopniu i w niektórych przypadkach tylko przejÊciowo (50,52,54,55,56).

Page 14: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

17

G∏ównym wskazaniem do stosowania trazodonu (TRITTICO® CR) sà stany depresyjne o ró˝nej

etiologii, w tym depresja przebiegajàca z niepokojem. Zespó∏ depresyjny jest jednà z najcz´stszych

sytuacji klinicznych w praktyce psychiatrycznej, jednak jego symptomatologia nie zawsze u∏atwia

rozpoznanie i odpowiednie leczenie przyczynowe. Wielu psychiatrów zwraca uwag´ na

ró˝norodnoÊç postaci subklinicznych i atypowych form depresji, które wymagajà szczególnej

uwagi i zindywidualizowanego podejÊcia. TrudnoÊci diagnostycznych i terapeutycznych nastr´czajà

zw∏aszcza pacjenci z dominujàcymi objawami somatycznymi (tzw. depresja maskowana), l´kiem oraz

objawami poznawczymi.

Trazodon w zaburzeniach depresyjnych

Przeprowadzone w wielu krajach porównawcze badania kliniczne oceniajàce skutecznoÊç

przeciwdepresyjnà trazodonu wykaza∏y, ˝e jest ona znamiennie wi´ksza od placebo i porówny-

walna ze skutecznoÊcià leków trój– i czteropierÊcieniowych oraz nowych leków przeciwdepresyj-

nych (SSRI - Selektywnych Inhibitorów Wychwytu Zwrotnego Serotoniny, SNRI - Selektywnych

Inhibitorów Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny i in.). WÊród osób przyjmujàcych

trazodon wyst´puje znaczàca poprawa w zakresie objawów depresji (definiowana najcz´Êciej jako

ponad 50%–owa redukcja punktacji w Skali Depresji Hamiltona). Ponadto w przeciwieƒstwie do

leków trójpierÊcieniowych (TLPD) trazodon nie ma dzia∏ania antycholinergicznego i kardiotoksycz-

nego, nie wp∏ywa na zmian´ masy cia∏a a tak˝e wolny jest od typowych dzia∏aƒ niepo˝àdanych leków

serotoninergicznych.

Dzia∏anie przeciwdepresyjne trazodonu jest zwiàzane z unikalnym po∏àczeniem silnego antagoni-

zmu wobec receptorów 5–HT2 oraz s∏abszego, ale specyficznego hamowania wychwytu zwrotnego

serotoniny. Dzi´ki temu trazodon wraz z podwy˝szaniem podstawowego nastroju, doÊç szybko

poprawia objawy depresji pod postacià l´ku i zaburzeƒ snu, nie wywo∏ujàc jednoczeÊnie typowych

dzia∏aƒ niepo˝àdanych zwiàzanych z nasileniem przewodnictwa serotoninergicznego (niepokoju,

pobudzenia, bezsennoÊci i zaburzeƒ seksualnych). Ponadto trazodon wykazuje wysokie powinowac-

two do receptora 5–HT1A, któremu przypisuje si´ zwiàzek z jego dzia∏aniem przeciwdepresyjnym

i przeciwl´kowym. Niektórzy badacze sugerujà, ˝e blokowanie przez trazodon receptorów α2

mo˝e mieç równie˝ dzia∏anie przeciwdepresyjne.

SkutecznoÊç trazodonu w porównaniu

z klasycznymi lekami przeciwdepresyjnymi

Leki trójpierÊcieniowe

Porównawcze badania kliniczne wykaza∏y, ˝e skutecznoÊç trazodonu jest podobna do leków

trójpierÊcieniowych, zarówno w depresji endogennej jak i nieendogennej, a tak˝e u osób star-

szych (57–59,82). Trazodon w porównaniu z lekami I generacji charakteryzuje si´ znacznie rzadziej

wyst´pujàcymi dzia∏aniami niepo˝àdanymi i lepszà tolerancjà w d∏ugotrwa∏ej terapii.

TRAZODON

W ZABURZENIACH

DEPRESYJNYCH

Page 15: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

18

Tabela 3: Badania porównawcze trazodonu z trójpierÊcieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Wg Schatzberga (59), 1987.

Trazodon charakteryzuje si´ zwykle szybszym dzia∏aniem przeciwl´kowym i przeciwdepresyjnym

w stosunku do imipraminy (43,60,105–wykres 9,120) i amitryptyliny (44,45,106). Znaczàca redukcja

objawów nast´puje najcz´Êciej w ciàgu kilkunastu dni leczenia. W pierwszych dobach poprawie

ulegajà zaburzenia snu, od oko∏o 4 doby ujawnia si´ dzia∏anie przeciwl´kowe, a po zakoƒczeniu

pierwszego tygodnia leczenia – przeciwdepresyjne. Dzia∏ania cholinolityczne sà znacznie s∏abiej

wyra˝one ni˝ przy stosowaniu TLPD.

Niektórzy badacze (107) wykazali, ˝e zmiana leczenia z TLPD na trazodon spowodowa∏a wzrost

wyleczeƒ w grupie pacjentów nie odpowiadajàcych na poprzednie leczenie o 56%, inni zaÊ (108), ˝e

trazodon jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu w przypadkach, gdy zawiod∏y inne próby

leczenia.

Poczyniono te˝ obserwacj´, ˝e zbyt nag∏e podnoszenie dawki w fazie poczàtkowej mo˝e byç

przyczynà cz´stszego przerywania kuracji (43,182).

Badanie Liczba pacjentów

Tygodnie Leki Dawki poczàtkowe

Dawki maksymalne

Rozpoznanie Wspó∏czynnik poprawy Dzia∏ania niepo˝àdane

Uwagi o skutecznoÊci

Mann1981

30 4 TRAIMIPLA

200100

600300

depresje endogenneAmb

≥50% HAM-D ↓

TRA 70%IMI 22%PLA 11%

AC: IMI>TRA>PLA TRA skuteczniejszyw 1 tygodniuTRA i IMI>PLA w 2 tygodniu

Gershon1981

263 4 TRAIMIPLA

200100

600300

depresje endogenneSzp

≥50% HAM-D ↓

TRA 47%IMI 57%PLA 25%

AC: IMI>TRA=PLA TRA=IMI

Goldberg1981

387 6 TRAAMIPLA

150 75

400 200

depresje nerwicoweAmb

Êrednio-silna poprawa

TRA 63% AMI 68%PLA 34%

AC: AMI=TRA>PLA TRA>AMI w spowolnieniu

Rickels, Case 1982

202 6 TRAAMIPLA

200 100

400 200

depresje45% endogenne55% reaktywne

Êrednio-silna poprawa

TRA 72% AMI 78%PLA 34%

AC: AMI>TRA>PLASed: AMI=TRA>PLA

AMI vs. TRAtrudne do oszacowania

Fabre, Feighner 1983

110 52 TRAIMI

200 100

600 300

depresje 89% Êrednie i ci´˝kie

≥50% HAM-D ↓

TRA 67% IMI 37%

AC: IMI>TRA Sed: TRA>IMI

AA: TRA>IMI AD: TRA=IMI

Al - Yassiri 1981

26 6 TRAIMI

150 75

600 300

g∏´bokie depresjeSzp i Amb

HAM-D ↓ TRA 83% IMI 71%

AC: IMI>TRA Sed: TRA>IMI

AA, AD: TRA>IMIdzieƒ 4 i 22

Kerr 1984

75 6 TRAAMI

150 75

300 225

depresje 39% endogenne 61% nieendogenneSzp i Amb

Êrednio-silna poprawa

TRA 80% AMI 83%

suchoÊç w ustach:AMI>TRA

TRA=AMI w depresjach endogennych i nieendogennych

Carney1984

50 6 TRAAMI

15075

300150

depresje67% Szp80% endogenne

pozytywna odpowiedê

TRA 71%AMI 73%

suchoÊç w ustach:AMI>TRA

AD: TRA=AMIAA: TRA>AMI w pierwszych 4 tygodniach

TRA - Trazodon

IMI - Imipramina

AMI - Amitryptylina

PLA - Placebo

Szp - pacjenci hospitalizowani

Amb - pacjenci ambulatoryjni

HAM-D - Skala Depresji Hamiltona

Sed - sennoÊç

AD - dzia∏anie przeciwdepresyjne

AA - dzia∏anie przeciwl´kowe

AC - dzia∏anie antycholinergiczne

Page 16: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

19

Wykres 9: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z imipraminà.

Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 4 tygodni leczenia. Wg Feighnera (105), 1980.

Leki czteropierÊcieniowe

Z szeregu badaƒ przeprowadzonych w Europie (61–65,109) wynika, ˝e skutecznoÊç trazodonu

jest porównywalna ze skutecznoÊcià mianseryny. WÊród badanych znaleêli si´ pacjenci z ró˝nych

grup wiekowych (w tym starsi), pozostajàcy pod opiekà placówek psychiatrycznych lub leka-

rzy rodzinnych. Przebadano ∏àcznie 780 pacjentów i wykazano zbli˝onà skutecznoÊç obu leków

w zakresie zwalczania depresji i l´ku. W badaniach porównawczych (64,65,109) prowadzonych

wÊród pacjentów lekarzy rodzinnych (478 osób), zaobserwowano nieco lepszà tolerancj´ trazodo-

nu wyra˝ajàcà si´ mniejszà cz´stoÊcià dzia∏aƒ niepo˝àdanych (65) i zwiàzanym z nià mniejszym odset-

kiem przerwanych kuracji (64). U cz´Êci pacjentów (141) trazodon wykaza∏ wi´kszà skutecznoÊç

w poprawie jakoÊci snu.

Wykres 10: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z mianserynà i amitryptylinà.

Ârednia wyników w Skali HAM-D w okresie 5 tygodni leczenia. Wg Altamury (63), 1989.

Dwa badania (66,67) porównywa∏y trazodon z maprotylinà w grupie 288 pacjentów. Przy zbli˝onej

skutecznoÊci trazodon prezentowa∏ mniej dzia∏aƒ antycholinergicznych.

HAM

-D

Page 17: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

20

SkutecznoÊç trazodonu w porównaniu

z nowymi lekami przeciwdepresyjnymi

Badania porównawcze z nowymi lekami przeciwdepresyjnymi (sertralinà,

fluoksetynà, fluwoksaminà, wenlafaksynà i bupropionem) wykaza∏y, ˝e majà one

podobnà do trazodonu skutecznoÊç przeciwdepresyjnà. Wyniki badaƒ (68,69) sugerujà, ˝e trazodon

dzia∏a szybciej, ni˝ niektóre nowe leki przeciwdepresyjne.

• Badania z sertralinà

Trazodon porównywano z sertralinà w badaniu z podwójnie Êlepà próbà trwajàcym 6 tygodni

przy udziale 218 pacjentów z depresjà (72). Obydwie kuracje by∏y skuteczne a w grupie pacjentów

przyjmujàcych trazodon obserwowano nieznacznie wi´kszà popraw´, mierzonà w Skali Depresji

Hamiltona.

Wykres 11: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z sertralinà.

Ârednia wyników w Skali HAM-D w okresie 6 tygodni leczenia. Wg Tsutsui (72), 1996.

• Badania z fluoksetynà

Wykres 12: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z fl uoksetynà.

Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 6 tygodni leczenia. Wg Perry’ego (68), 1989.

HAM

-D

Page 18: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

21

W kilku badaniach porównawczych z podwójnie Êlepà próbà (68,70,71,178)

trazodonu i fluoksetyny w ∏àcznej grupie 238 pacjentów ambulatoryjnych, wyka-

zano podobnà skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo obu leków. W jednym z badaƒ (68)

stwierdzono wi´kszà popraw´ wyników w Skali HAM–D w grupie leczonej tra-

zodonem pod koniec 3 tygodnia leczenia (wykres 12), w innym po 6 tygodniach

(71). W czasie pozosta∏ego okresu leczenia nie zaobserwowano znamiennych statystycznie ró˝nic

w skutecznoÊci obu leków. W dwóch badaniach (70,71) trazodon wykaza∏ wi´kszà efektywnoÊç ni˝

fluoksetyna w terapii zaburzeƒ snu.

• Badania z fluwoksaminà

Badanie wielooÊrodkowe z podwójnie Êlepà próbà porównujàce dzia∏anie trazodonu i fluwok-

saminy u 223 pacjentów z depresjà wykaza∏o równowa˝nà skutecznoÊç terapeutycznà obu leków

(73). W tym badaniu wspó∏czynnik poprawy wynosi∏ 61.4% przy leczeniu trazodonem i 63% przy

leczeniu fluwoksaminà.

Wykres 13: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z fl uwoksaminà.

Ârednia wyników w Skali HAM-D w okresie 4 tygodni leczenia. Wg Namikiego (73), 1996.

• Badania z wenlafaksynà

Wykres 14: SkutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z wenlafaksynà.

Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 6 tygodni leczenia. Wg Cunninghama (74), 1994.

HAM

-D

Page 19: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

22

W wielooÊrodkowym badaniu z podwójnie Êlepà próbà, kontrolowanym

placebo, przeprowadzonym przy udziale 225 pacjentów ambulatoryjnych ogólne

dzia∏anie przeciwdepresyjne trazodonu by∏o porównywalne z dzia∏aniem wenla-

faksyny (74). Wenlafaksyna wykaza∏a wi´kszà skutecznoÊç w zakresie zaburzeƒ

poznawczych i spowolnienia, natomiast trazodon w zaburzeniach snu.

SkutecznoÊç trazodonu wobec specyficznych objawów

zespo∏u depresyjnego i ró˝nych form depresji

Bioràc pod uwag´ zarówno przes∏anki farmakodynamiczne, jak i doÊwiadczenia terapeutyczne

trazodon powinien byç stosowany zw∏aszcza w umiarkowanych i ci´˝kich przypadkach depresji

przybiegajàcej z nasilonym l´kiem, niepokojem, pobudzeniem oraz ró˝nymi formami bezsennoÊci

(123). Mo˝e byç lekiem alternatywnym w depresji lekoopornej i z cz´stymi nawrotami (107,108).

Wskazany jest jako uzupe∏nienie terapii innymi lekami przeciwdepresyjnymi, które mogà powodowaç

zaburzenia snu (4,39,124) lub funkcji seksualnych, zw∏aszcza w postaci zaburzeƒ erekcji (SSRI,

wenlafaksyna). Jest równie˝ wskazany w przypadkach wspó∏wyst´powania depresji z zaburzeniami

l´kowymi (zw∏aszcza w mieszanym zaburzeniu l´kowo–depresyjnym) oraz z przewlek∏ymi zespo∏ami

bólowymi.

Jest szeroko stosowany jako skuteczny lek w terapii uzale˝nienienia od benzodiazepin i alko-

holu wspó∏wyst´pujàcych z zaburzeniami nastroju. Trazodon redukuje bowiem niepokój, l´k

i zaburzenia snu zwiàzane z odstawieniem tych substancji, ale tak˝e ze wzgl´du na swoje g∏ówne

dzia∏anie przeciwdepresyjne dzia∏a korzystnie u osób, u których obni˝enie nastroju jest jednym

z czynników sprzyjajàcych nadu˝ywaniu alkoholu lub anksjolityków (48,125,126). JednoczeÊnie

w przeciwieƒstwie do wi´kszoÊci leków przeciwl´kowych i nasennych trazodon nie wywo∏uje tole-

rancji i nie ma dzia∏ania uzale˝niajàcego (86).

Leczenie d∏ugoterminowe i zapobieganie nawrotom

Trazodon to lek skuteczny oraz dobrze tolerowany w terapii d∏ugoterminowej i rzadko odsta-

wiany przez pacjentów z powodu dzia∏aƒ niepo˝àdanych.

Wykres 15: D∏ugotrwa∏a skutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z imipraminà.

Ârednia wyników w Skali HAM–D w okresie 12 miesi´cy leczenia. Wg Fabre’a i Feighnera (76), 1983.

HAM

-D

Page 20: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

23

Jego d∏ugotrwa∏a skutecznoÊç przeciwdepresyjna oceniana by∏a w 12-mie-

si´cznym badaniu z podwójnie Êlepà próbà w porównaniu z imipraminà

u pacjentów ambulatoryjnych z umiarkowanà i ci´˝kà depresjà (76). Wyniki

44 pacjentów, którzy ukoƒczyli pe∏ne badanie (wykres 15) wykaza∏y wy˝szà

skutecznoÊç trazodonu we wszystkich pomiarach. Wyraêne ró˝nice by∏y widocz-

ne w poszczególnych wynikach Skali HAM–D oraz CGI. Ponadto pacjenci leczeni imipraminà wyma-

gali wi´kszej modyfikacji dawek podczas kuracji ni˝ pacjenci leczeni trazodonem. Zaobserwowano

znacznie cz´stsze wyst´powanie dr˝eƒ i dzia∏aƒ antycholinergicznych w grupie z imipraminà, nato-

miast sennoÊci u pacjentów stosujàcych trazodon.

Trwa∏a poprawa kliniczna utrzymywa∏a si´ u 12–tu pacjentów stosujàcych trazodon przez kolejne

36 miesi´cy w warunkach badania otwartego.

Powy˝sze wyniki potwierdzajà rezultaty wczeÊniejszego 12–to miesi´cznego badania porównaw-

czego z imipraminà, z u˝yciem podwójnie Êlepej próby (127).

W jednej z metaanaliz (80) oceniono skutecznoÊç trazodonu w profilaktyce nawrotów epizodów

depresyjnych w porównaniu do klasycznych leków trójpierÊcieniowych. Odsetek nawrotów po

12–tu miesiàcach leczenia dla trazodonu wyniós∏ 16% a dla imipraminy – 29%.

Wykres 16: D∏ugotrwa∏a skutecznoÊç przeciwdepresyjna trazodonu w porównaniu z imipraminà.

Odsetek nawrotów po 12 miesiàcach leczenia. Wg Fabre’a (80), 1989.

Minimalny okres kontynuacji leczenia trazodonem powinien wynosiç 6 miesi´cy. W czasie konty-

nuacji leczenia dawka trazodonu powinna byç nie mniejsza ni˝ stosowana w fazie aktywnej.

Objawy depresyjne w schizofrenii i zaburzeniu schizoafektywnym

Ze wzgl´du na w∏asnoÊci farmakologiczne trazodon posiada pewne istotne cechy upodobniajàce

go do atypowych neuroleptyków, takich jak klozapina, olanzapina i risperidon (antagonizm wobec

receptorów 5–HT2A). Nie wykazuje jednak dzia∏ania przeciwpsychotycznego, natomiast ma zazna-

czony korzystny wp∏yw na objawy depresyjne towarzyszàce tym zaburzeniom (depresja popsycho-

tyczna, typ depresyjny zaburzenia schizoafektywnego) (138). W kolejnych badaniach wykazano, ˝e

trazodon mo˝e zmniejszaç nasilenie objawów negatywnych, nie niosàc ze sobà jednoczeÊnie ryzyka

zaostrzenia objawów wytwórczych (9,50,51).

% N

AWRO

TÓW

PO

12 M

IESI

ÑCAC

H LE

CZEN

IA

Page 21: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

24

Podsumowanie

• Trazodon to lek przeciwdepresyjny o szybko wyst´pujàcym i wyraênym efekcie przeciwdepresyj-

nym, przeciwl´kowym i normalizujàcym sen.

• Jest dobrze tolerowany w leczeniu d∏ugoterminowym, nie wymaga cz´stego dostosowywania

dawki i charakteryzuje si´ niskim odsetkiem nawrotów.

• Ma minimalne dzia∏anie antycholinergiczne i kardiotoksyczne, co wraz z niskim ryzykiem

zwiàzanym z przedawkowaniem i stosunkowo rzadko wyst´pujàcymi interakcjami czyni go lekiem

z wyboru w wielu grupach osób, tak˝e ze schorzeniami somatycznymi i w wieku podesz∏ym.

Page 22: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

25

L´k nale˝y do najcz´Êciej spotykanych objawów zaburzeƒ psychicznych. Wyst´puje jako objaw

osiowy w zaburzeniach l´kowych i towarzyszy wi´kszoÊci innych zaburzeƒ – w psychozach, zaburze-

niach afektywnych, zaburzeniach zwiàzanych z przyjmowaniem substancji psychoaktywnych.

L´k jest z∏o˝onym objawem. Obejmuje zarówno sk∏adniki poznawcze, somatyczne jak i emocjo-

nalne i behawioralne. Sk∏adnikami poznawczymi sà myÊli o zagro˝eniu i wyolbrzymianie rzeczywistej

wielkoÊci niebezpieczeƒstwa. Sk∏adniki somatyczne to m.in. bladoÊç skóry, „g´sia skórka”, napinanie

si´ mi´Êni, wzrost t´tna, przyspieszenie oddechu, rozszerzenie naczyƒ obwodowych, pocenie si´,

suchoÊç w ustach. Elementy sk∏adowe emocjonalne to uczucie silnej obawy, przera˝enia, paniki,

uczucie dreszczy przechodzàcych po ciele. Behawioralne przejawy l´ku obejmujà g∏ównie unikanie,

wycofanie, zastygniecie lub agresj´. W ró˝nych zaburzeniach l´kowych objawy te wyst´pujà w cha-

rakterystycznych uk∏adach.

Zaburzenia l´kowe

Ostatnie dekady zmieni∏y sposób myÊlenia o zaburzeniach l´kowych. Poniewa˝ przez lata trakto-

wano je jako „nerwice” utrwali∏o si´ przekonanie, ˝e metodà leczenia z wyboru jest psychoterapia.

Pionierskie prace Kleina (190) wykaza∏y, ˝e w leczeniu zaburzeƒ l´kowych skuteczne mogà byç leki

psychotropowe. Osiàgni´cia wspó∏czesnej neurobiologii dostarczajàce szeregu danych o biologicz-

nym pod∏o˝u zaburzeƒ l´kowych uzasadniajà podejÊcie farmakoterapeutyczne.

W etiologii zaburzeƒ l´kowych postulowana jest zaburzona transmisja bodêców poprzez postsynap-

tyczne receptory serotoninowe takie jak: 5–HT2A/2C i 5–HT3 oraz cz´Êciowo tak˝e 5–HT1A.

Udzia∏ tego uk∏adu uzasadniajà dane oparte o zwierz´ce modele zaburzeƒ l´kowych, gdzie m.in.

obserwowano zmniejszenie zachowaƒ unikajàcych po podaniu serotoniny oraz przede wszystkim

skutecznoÊç inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny w leczeniu wszystkich zaburzeƒ l´kowych

(85).

Druga koncepcja wià˝e powstawanie i przewodzenie reakcji l´kowej z uk∏adem noradrenergicz-

nym, zw∏aszcza drogami zwiàzanymi z jàdrem miejsca sinawego (locus coeruleus), poprzez substancj´

szarà oko∏owodociàgowà i jàdrami cia∏a migda∏owatego. Za koncepcjà tà przemawiajà: stwierdzenie

terapeutycznego dzia∏ania leków hamujàcych zwrotny wychwyt noradrenaliny (NA) oraz wyzwalanie

napadów paniki poprzez podawanie antagonisty receptora α2 – johimbiny lub agonisty receptorów

β – izoproterenolu.

Dzia∏anie farmakologiczne trazodonu

Trazodon nale˝y do grupy leków antydepresyjnych okreÊlanej jako SARI.

Silnie blokuje postsynaptyczne receptory 5–HT2 oraz ma umiarkowany wp∏yw hamujàcy na wy-

chwyt zwrotny serotoniny. Blokowanie receptorów 5–HT2A zmniejsza nasilenie l´ku i pobudzenia,

wyd∏u˝a i pog∏´bia sen, poprawia nastrój oraz funkcje seksualne (orgazm, libido).

Innym dzia∏aniem receptorowym trazodonu jest wp∏yw na presynaptyczne receptory serotonino-

we 5–HT1A, os∏abiajàcy przewodzenie l´ku.

Trazodon mo˝e tak˝e modyfi kowaç uwalnianie noradrenaliny poprzez antagonistyczne dzia∏anie

w stosunku do presynaptycznych, hamujàcych receptorów adrenergicznych typu α2.

TRAZODON

W ZABURZENIACH

L¢KOWYCH

Page 23: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

26

Dzia∏anie leków aktywnych w obu uk∏adach: serotoninergicznym i noradre-

nergicznym mo˝na okreÊliç jako dzia∏anie o szerokim zakresie terapeutycznym

i jest to uzasadnienie stosowania tych leków (w tym trazodonu) w ró˝nych za-

burzeniach.

Zastosowanie trazodonu w leczeniu l´ku w depresji

i zaburzeƒ l´kowych

Trazodon z racji wy˝ej wspomnianych w∏aÊciwoÊci farmakologicznych znalaz∏ zastosowanie w lecze-

niu l´ku towarzyszàcego depresji oraz zaburzeƒ l´kowych. Istnieje szereg danych potwierdzajàcych

jego skutecznoÊç w tych wskazaniach. G∏ównie z racji d∏ugiej historii leku, ocena wczeÊniejszych

badaƒ trazodonu w zaburzeniach l´kowych jest utrudniona ze wzgl´du na stosowanie ró˝norodnych

kryteriów diagnostycznych wobec tej grupy zaburzeƒ. Nowsze badania dotyczà g∏ównie leczenia

pourazowego zaburzenia stresowego, zaburzenia z l´kiem panicznym oraz uogólnionego zaburzenia

l´kowego.

Zastosowanie trazodonu w mieszanym zaburzeniu l´kowo–depresyjnym

oraz w leczeniu l´ku towarzyszàcego depresji

W codziennej praktyce lekarskiej cz´sto trudne jest rozró˝nienie pomi´dzy zaburzeniem l´kowym

a afektywnym, poniewa˝ depresja i l´k sà ze sobà mocno powiàzane. Istotny jest wi´c taki dobór

leku przeciwdepresyjnego, który nie nasila∏by l´ku pacjenta.

W badaniach porównawczych trazodonu (43,44) u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi

i towarzyszàcym l´kiem wykazano, ˝e trazodon posiada wczeÊniejsze, porównywalne z imipraminà

i bardziej skuteczne od amitryptyliny – dzia∏anie anksjolityczne.

W badaniu porównujàcym trazodon z amitryptylinà i diazepamem u pacjentów z depresjà w wie-

ku podesz∏ym (45) wykazano, ˝e powoduje on szybkie – obserwowane ju˝ w 2 tygodniu leczenia

– zmniejszenie l´ku, oraz najwi´kszà wÊród wymienionych leków popraw´ w zakresie nasilenia l´ku

po 6 tygodniach leczenia, ocenianà przy u˝yciu Wizualnej Skali Analogowej.

Wykres 17: Wizualna Skala Analogowa i ocena nasilenia l´ku u pacjentów z depresjà leczonych diazepamem,

amitryptylinà lub trazodonem. Wg Athera (45), 1985.

W 6–tygodniowym badaniu (78) z podwójnie Êlepà próbà prowadzonym u 228 pacjentów podstawo-

wej opieki zdrowotnej z mieszanymi zaburzeniami l´kowo–depresyjnymi porównywano skutecznoÊç

i tolerancj´ trazodonu i dotiepiny. Zaobserwowano znamiennà popraw´ stanu klinicznego pacjentów

Page 24: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

27

w obu grupach (spadek nasilenia l´ku mierzonego w Skali L´ku Hamiltona z 21,3

do 7,1 pkt. u pacjentów leczonych trazodonem), bez istotnych ró˝nic pomi´dzy

nimi i podobny profi l dzia∏aƒ niepo˝àdanych obu leków.

W innym badaniu (77) porównywano skutecznoÊç trazodonu i chlordiazepok-

sydu u 83 pacjentów z mieszanymi zaburzeniami l´kowymi. Oba leki wykaza∏y

porównywalnà i wysoce znamiennà popraw´ (p<0,00001) w zakresie redukcji

l´ku.

Zastosowanie trazodonu w leczeniu pourazowego zaburzenia stresowego (PTSD)

Szereg aktualnych badaƒ na zwierz´tach potwierdza udzia∏ uk∏adu serotoninergicznego w regulacji

funkcji jàdra migda∏owatego. Wynikajà z tego istotne wnioski, co do leczenia PTSD. Wzrasta liczba

danych wskazujàcych na skutecznoÊç leków z grupy SSRI u pacjentów z tym zaburzeniem. Dotyczy

to równie˝ stosowania trazodonu w tym wskazaniu (130). Jego udokumentowany wp∏yw na sen

(pog∏´bienie snu, zmniejszenie iloÊci snu REM) jest dodatkowym argumentem przemawiajàcym za

stosowaniem w PTSD. Zaburzenia snu, koszmary senne odgrywajà cz´sto wiodàcà rol´ w przebiegu

pourazowego zaburzenia stresowego (131).

W badaniu Hertzberga i wsp. (152) stwierdzono znaczàcà popraw´ jakoÊci i ca∏kowitego czasu

snu od 2-go miesiàca, jak równie˝ innych objawów PTSD w kolejnych miesiàcach leczenia (powtór-

nego prze˝ywania, nadmiernej czujnoÊci i unikania).

Wykres 18: Poprawa kliniczna u pacjentów z zaburzeniem stresowym pourazowym podczas leczenia trazodonem:

A - redukcja objawów mierzona w Skali Urazu Davidsona (DTS-total), B - wyd∏u˝enie ca∏kowitego czasu snu.

Wg Hertzberga (152), 1996.

W innym badaniu Warner i wsp. (151) oceniali wp∏yw trazodonu na zaburzenia snu i wyst´powanie

koszmarów sennych u pacjentów z PTSD. Stwierdzili, ̋ e u 72% pacjentów trazodon zmniejsza∏ liczb´

koszmarów sennych, u 92% poprawia∏ zasypianie, a u 78% obserwowano popraw´ w zakresie utrzy-

mania ciàg∏oÊci snu.

Trazodon w zaburzeniu z l´kiem panicznym

Istnieje niewiele badaƒ klinicznych z zastosowaniem trazodonu u pacjentów z tym rozpoznaniem.

Charney i wsp. (192) przeprowadzili badanie porównawcze trazodonu, imipraminy i alprazolamu.

KONIECBADANIA

KONTYNUACJADO 3 MIESI¢CY

Page 25: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

28

W badaniu tym wykazali, ˝e trazodon po oÊmiu tygodniach stosowania

w Êredniej dawce 250 mg nie jest skutecznym lekiem w leczeniu l´ku napadowe-

go. Odmienne wnioski wynikajà z badania Mavissakaliana i wsp. (129), w którym

stwierdzano znaczàcà popraw´ wszystkich ocenianych wskaêników nasilenia

zaburzenia (liczba ataków paniki, fobiczne unikanie, nasilenie l´ku mierzone

w Skali L´ku Hamiltona) w czasie oÊmiotygodniowego leczenia. Stosowano w nim wy˝szà dawk´

trazodonu 300 mg dziennie. Ograniczeniem obu badaƒ jest to, ˝e zosta∏y przeprowadzone na ma∏ej

grupie pacjentów.

Wyniki obu badaƒ mia∏y potwierdzaç udzia∏ bàdê uk∏adu noradrenergicznego, bàdê serotoniner-

gicznego w etiologii l´ku napadowego. Wspó∏czeÊnie podejÊcie to wydaje si´ nie mieç uzasadnienia,

bioràc pod uwag´ funkcjonalnà zale˝noÊç obu uk∏adów. Trazodon poprzez dzia∏anie na receptory

α nasila równie˝ transmisj´ noradrenergicznà. SkutecznoÊç trazodonu w leczeniu l´ku napadowego

wymaga sprawdzenia w dalszych randomizowanych i kontrolowanych badaniach.

Trazodon w uogólnionym zaburzeniu l´kowym (GAD)

Mechanizmy receptorowe i przekaênikowe zwiàzane z uogólnionych zaburzeniem l´kowym nie

sà do koƒca poznane. SkutecznoÊç buspironu - cz´Êciowego agonisty 5–HT1A i leków z grupy SSRI

wskazuje na udzia∏ uk∏adu serotoninergicznego w GAD. Stwierdzano równie˝ - choç wyniki badaƒ

nie sà spójne - rol´ uk∏adu noradrenergicznego w tym zaburzeniu: obserwowano wzrost st´˝enia

noradrenaliny i jej metabolitów w osoczu, zmniejszonà liczb´ p∏ytkowych receptorów α2, jak rów-

nie˝ zmniejszonà wra˝liwoÊç receptorów adrenergicznych.

Przeglàd badaƒ z u˝yciem leków przeciwdepresyjnych w leczeniu GAD potwierdza, ˝e trazodon

obok imipraminy i wenlafaksyny wykazuje w porównaniu do placebo wy˝szà skutecznoÊç w terapii

uogólnionego zaburzenia l´kowego (193,194).

W badaniu Rickelsa i wsp. (79) porównywano skutecznoÊç trazodonu, imipraminy, diazepamu

oraz placebo u 230 pacjentów z zaburzeniami o typie leku uogólnionego. U pacjentów leczonych

diazepamem zaobserwowano najwi´kszà popraw´ w zakresie l´ku podczas 2 pierwszych tygodni,

z najlepszà odpowiedzià na leczenie w zakresie objawów somatycznych.

Od 3 do 8–ego tygodnia badania trazodon i imipramina osiàgn´∏y skutecznoÊç przeciwl´kowà

porównywalnà, bàdê lepszà od diazepamu, z wi´kszà poprawà w zakresie objawów psychicznych:

napi´cia, niepokoju i postrzegania (wykres 19).

WÊród pacjentów, którzy ukoƒczyli leczenie umiarkowanà i znacznà popraw´ obserwowano

u 69% pacjentów leczonych trazodonem, 66% – diazepamem, 73% – imipraminà i 47% – placebo.

Wykres 19: SkutecznoÊç dzia∏ania przeciwl´kowego trazodonu w porównaniu z diazepamem. Ârednia wyników w Skali

HAM–A (Podskala objawów psychicznych) w okresie 8 tygodni leczenia. Wg Rickelsa (79), 1993.

Page 26: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

29

Trazodon w zaburzeniach obsesyjno–kompulsyjnych

Kilka nie kontrolowanych badaƒ klinicznych z drugiej po∏owy lat 80–tych

(119,121,122,134,135) donosi∏o o poprawie w zakresie zaburzeƒ obsesyj-

no–kompulsyjnych towarzyszàcych zaburzeniom depresyjnym podczas leczenia

trazodonem. Jednak póêniejsze kontrolowane badanie Pigotta (195) z podwójnie

Êlepà próbà nie potwierdzi∏o tych obserwacji.

Trazodon w zaburzeniach przystosowawczych

L´k jest cz´stym objawem w zaburzeniach przystosowawczych, równie˝ tych zwiàzanych

z doÊwiadczeniem ci´˝kiej czy nieuleczalnej choroby. Dwa pilota˝owe badania wskazujà na mo˝liwoÊç

leczenia trazodonem tych stanów. Trazodon wykaza∏ wi´kszà skutecznoÊç w porównaniu do klora-

zepatu w zwalczaniu l´ku u pacjentów z rozpoznanà chorobà nowotworowà (133) oraz u pacjentów

– nosicieli wirusa HIV (132).

We wszystkich badaniach z u˝yciem trazodonu u pacjentów z zaburzeniami l´kowymi obserwo-

wano ma∏e nasilenie dzia∏aƒ niepo˝àdanych.

Trazodon, który jest alternatywà dla stosowania benzodiazepin, nie wykazuje dzia∏ania uza-

le˝niajàcego (86). Szczególnie istotne jest to w przypadku pacjentów z PTSD, u których bardzo

cz´sto stwierdzane jest wspó∏istniejàce uzale˝nienie.

Ponadto trazodon mo˝e byç z powodzeniem stosowany w leczeniu uzale˝nienia od benzodiazepin

(7,49,196).

Podsumowanie

• Trazodon stanowi interesujàcà i wiele obiecujàcà alternatyw´ dla leków stosowanych dotychczas

w Polsce w farmakoterapii zaburzeƒ l´kowych.

• Celowe jest zastosowanie trazodonu w leczeniu pourazowego zaburzenia stresowego i uogólnio-

nego zaburzenia l´kowego.

• Trazodon znajduje zastosowanie w leczeniu pacjentów reagujàcych niepokojem i zaburzeniami

snu na terapi´ lekami z grupy SSRI oraz uzale˝nionych jatrogennie od benzodiazepin.

• Jest skuteczny w leczeniu l´ku u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi, a tak˝e – jako lek dodat-

kowy – u pacjentów z psychozami (w odró˝nieniu od TLPD nie nasila objawów psychozy).

Page 27: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

31

Zaburzenia snu, depresja, bezsennoÊç

Zaburzenia snu sà jednà z najcz´stszych dolegliwoÊci psychicznych zg∏aszanych przez pacjentów,

ale jednoczeÊnie jest to objaw ma∏o specyfi czny. Wi´kszoÊç pacjentów z zaburzeniami snu ma tak˝e

inne problemy psychologiczne i psychiatryczne. Najcz´Êciej sà to zaburzenia z kr´gu depresji: epizod

„du˝ej” depresji, dystymia, zaburzenia adaptacyjne przebiegajàce pod postacià reakcji depresyjnej,

a tak˝e inne zaburzenia psychiczne (w tym nadu˝ywanie Êrodków psychotropowych) i somatyczne.

Jedynie ok. 13% pacjentów z zaburzeniami snu cierpi na bezsennoÊç psychofi zjologicznà, co sta-

nowi 1–2% populacji. Skargi na zbyt krótki sen lub z∏à jego jakoÊç zg∏asza natomiast od 10 do 40%

populacji.

Wykres 20: Przyczyny przewlek∏ej bezsennoÊci. Wg Sateii (156), 2000, modyfi kacja.

Kolorem ˝ó∏tym zaznaczone sà grupy zaburzeƒ snu, w których trazodon wykazuje skutecznoÊç leczenia.

Zaburzenia snu, a zw∏aszcza bezsennoÊç, mogà byç pierwszym, wczesnym objawem depre-

sji wyprzedzajàcym jej wystàpienie o wiele lat. Odpowiednio wczesne rozpoznanie i leczenie

bezsennoÊci mo˝e zapobiec wystàpieniu zaburzeƒ depresyjnych. Z drugiej zaÊ strony, niew∏aÊciwe

leczenie zaburzeƒ snu w czasie depresji sprzyja jej nawrotom.

Zwiàzek pomi´dzy depresjà i bezsennoÊcià nie jest do koƒca wyjaÊniony. Neurofi zjologiczne

pod∏o˝e obustronnych powiàzaƒ mi´dzy depresjà i bezsennoÊcià mo˝e byç zwiàzane z czynnika-

mi osobowoÊciowymi, hormonalnymi (nadmierne wydzielanie kortykoliberyny – CRF), wspólnym

pod∏o˝em neuroanatomicznym i genetycznym.

BezsennoÊç w ró˝nych formach jest jednym z g∏ównych objawów zespo∏u depresyjnego.

Najcz´Êciej wyst´pujà trudnoÊci z zasypianiem (wyd∏u˝ona latencja snu), ale najbardziej typowe

jest przedwczesne wybudzanie si´, trudnoÊci z utrzymaniem ciàg∏oÊci snu oraz sen nieregenerujàcy.

TRAZODON

W ZABURZENIACH SNU

Page 28: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

32

Pacjent z zespo∏em depresyjnym mo˝e równie˝ zg∏aszaç subiektywne skargi na

bezsennoÊç, która nie zostaje potwierdzona w badaniu polisomnografi cznym

(PSG), nie mniej jednak stanowi wa˝ny dla pacjenta objaw, ust´pujàcy w trakcie

leczenia. Procentowo szacuje si´, ˝e 80 do 90% osób z depresjà doÊwiadcza

bezsennoÊci, 80% ma trudnoÊci w zasypianiu, a 70% skar˝y si´ na trudnoÊci

w utrzymaniu snu i wczesne wybudzanie si´ (35). Sporadycznie u pacjentów

z depresjà (zw∏aszcza m∏odych) mo˝e wyst´powaç nadmierna sennoÊç.

W trakcie badania polisomnografi cznego obserwuje si´ charakterystyczne zmiany neurofi zjolo-

giczne Êwiadczàce o zaburzeniach struktury (architektury) snu pacjentów z depresjà (wykres 21).

Najcz´Êciej potwierdzajà one typowe skargi pacjentów. Sen jest skrócony (do 6 godz. i mniej), jego

latencja wyd∏u˝ona (60 min. i wi´cej), wi´cej jest wybudzeƒ i mikrowybudzeƒ, zmiany stadiów sà

cz´stsze. Potwierdzenie znajduje równie˝ przedwczesne wybudzanie si´. EfektywnoÊç snu (stosunek

ca∏kowitego czasu snu do czasu sp´dzonego w ∏ó˝ku) jest zmniejszona.

Zmiany dotyczà równie˝ snu REM. Jego czas trwania wyd∏u˝a si´ w stosunku do innych stadiów

snu, a latencja (tj. czas od zaÊni´cia do wystàpienia snu REM) jest skrócona. W przeciwieƒstwie do

osób zdrowych u pacjentów z depresjà wi´kszoÊç epizodów snu REM wyst´puje w pierwszej po∏owie

nocy i zamiast wyd∏u˝aç si´ z up∏ywem snu, epizody te si´ skracajà (tzw. odwrócenie snu REM).

U pacjentów depresyjnych sen jest równie˝ p∏ytszy. Wi´cej jest snu NREM1 (stadium „przejÊciowego”

mi´dzy czuwaniem a snem) i snu NREM2, natomiast mniej g∏´bokiego snu wolnofalowego – NREM3

i NREM4.

Wykres 21: Porównanie prawid∏owego polisomnogramu (B) oraz zapisów u pacjenta z bezsennoÊcià w depresji (A)

i po 100 mg trazodonu (C). Wyraêna normalizacja architektury snu po zastosowaniu trazodonu.

Wg Saletu-Zyhlarz (143), 2002.

Wp∏yw leków przeciwdepresyjnych na sen

Prawie wszystkie leki stosowane w leczeniu depresji wp∏ywajà na sen. Wp∏yw ten uzale˝niony jest

od klasy leku, mechanizmu dzia∏ania, d∏ugoÊci terapii i dawkowania.

Najefektywniej nasennie dzia∏ajà leki z grupy benzodiazepin. Dzia∏ajà szybko i skutecznie, skracajàc

czas zasypiania i wyd∏u˝ajàc ca∏kowity czas snu. Niestety wzrost tolerancji, bezsennoÊç z odbicia i ry-

zyko uzale˝nienia, a tak˝e nasilanie pierwotnych objawów depresyjnych ograniczajà ich zastosowanie

do krótkoterminowego leczenia uzupe∏niajàcego. Benzodiazepiny znaczàco zaburzajà struktur´ snu:

zmniejszajà odsetek snu REM oraz snu wolnofalowego, zwi´kszajà zaÊ odsetek snu NREM2.

Page 29: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

33

W d∏u˝szej perspektywie prawie wszystkie leki przeciwdepresyjne mogà

∏agodziç skargi dotyczàce bezsennoÊci. Jednak ich wp∏yw na sen jest ró˝ny, a czas

wystàpienia oczekiwanego efektu odmienny.

Wiele leków trójcyklicznych (klomipramina, amitryptylina) charakteryzuje

si´ dzia∏aniem antyhistaminowym, wywo∏ujàcym sedacj´ (utrzymujàcà si´ nie-

stety tak˝e w ciàgu dnia) i z tego powodu mogà u∏atwiaç zasypianie. Dzi´ki wp∏ywowi na receptory

5–HT2A (np. amitryptylina) zmniejszajà równie˝ iloÊç wybudzeƒ oraz zwi´kszajà odsetek snu wol-

nofalowego. Silnie zmniejszajà odsetek snu REM i wyd∏u˝ajà jego latencj´.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) ró˝nià si´ od leków trójcyklicznych

wp∏ywem na sen g∏ównie ze wzgl´du na silniejsze dzia∏anie aktywizujàce. Ich dzia∏anie na jakoÊç snu

jest jednak niejednorodne. Wi´kszoÊç z nich pogarsza subiektywnie i obiektywnie jakoÊç snu u pa-

cjentów z depresjà. W wielu badaniach bezsennoÊç wskazywana jest jako cz´ste (5–16%) dzia∏anie

niepo˝àdane leków z tej grupy, zw∏aszcza w poczàtkowym okresie stosowania. Pogorszenie jakoÊci

snu dotyczy zw∏aszcza fl uoksetyny, paroksetyny i sertraliny. Badania polisomnografi czne jedno-

znacznie potwierdzajà te obserwacje zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów (tabela 4). SSRI

wyd∏u˝ajà zasypianie, skracajà ca∏kowity czas snu (TST) i zwi´kszajà iloÊç wybudzeƒ w ciàgu nocy,

zmniejszajàc efektywnoÊç snu. Leki te „sp∏ycajà” sen: zwi´kszajà odsetek stadium NREM1 (a tak˝e

NREM2) na niekorzyÊç snu g∏´bokiego (NREM3+4), cz´stsze sà równie˝ zmiany stadiów snu. Nieco

mniej pogarszajàcy wp∏yw na efektywnoÊç snu majà fl uwoksamina i citalopram.

Równie˝ wenlafaksyna (lek z grupy SNRI), wykazuje podobne niekorzystne dzia∏ania na sen.

Leki serotoninergiczne powodujà supresj´ snu REM. IloÊç epizodów snu REM i jego odse-

tek sà zmniejszone, latencja wyd∏u˝ona i pod tym wzgl´dem leki te dzia∏ajà podobnie do leków

trójcyklicznych. Nie jest jasne, na ile wp∏yw na architektur´ snu jest zwiàzany ze skutecznoÊcià

przeciwdepresyjnà leków. Dotychczas uwa˝ano, ˝e redukcja snu REM i wyd∏u˝enie jego latencji

jest miarà poprawy klinicznej depresji. Trazodon a szczególnie nefazodon, których wp∏yw na sen

REM ró˝ni si´ od innych leków przeciwdepresyjnych podwa˝ajà t´ opini´. Ponadto wielu pacjentów

w stanie remisji ma nadal zwi´kszony odsetek snu REM, u innych zaÊ wraca on do normy.

Tabela 4: W czasie stosowania leków z grupy SSRI architektura snu pacjentów z depresjà nadal si´ pogarsza, podczas

gdy trazodon dzia∏a korzystnie na wi´kszoÊç parametrów snu: porównanie wp∏ywu trazodonu i grupy SSRI na zmiany

architektury snu u pacjentów z depresjà.

Wg Oberndorfera (139), 2000, modyfi kacja.

Parametry snu u pacjentów z depresjà leczonych SSRIleczonych

Trazodonem

Latencja snu

EfektywnoÊç snu

Ca∏kowity czas snu

Ca∏kowity czas wybudzeƒ

Liczba wybudzeƒ

NREM1

NREM2 N.S.

NREM3

NREM4

Sen REM

Latencja snu REM

Liczba epizodów snu REM N.S.

- znamienny wzrost - znamienne zmniejszenie N.S. - zmiana nieznamienna statystycznie

Page 30: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

34

Wp∏yw trazodonu na sen

Wp∏yw trazodonu na sen jest odmienny w stosunku do SSRI i leków trójcyk-

licznych. Wià˝e si´ to z jego dzia∏aniem antagonistycznym wobec receptorów

5–HT2, dzi´ki czemu nie powoduje tak silnych dzia∏aƒ niepo˝àdanych jak SSRI

zwiàzanych z aktywacjà uk∏adu serotoninergicznego, hamujàc jednoczeÊnie wy-

chwyt zwrotny serotoniny.

Trazodon wp∏ywa na wyd∏u˝enie ca∏kowitego czasu snu oraz skrócenie okresu zasypiania

(4,34,35,65,143,157) obserwowane ju˝ w pierwszych dniach leczenia.

Wykres 22: Wyd∏u˝enie ca∏kowitego czasu trwania snu u pacjentów z du˝à depresjà,

zaburzeniami l´kowymi i snu leczonych trazodonem. Wg Moureta (34), 1988.

Zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z depresjà trazodon znaczàco pog∏´bia sen,

wyd∏u˝ajàc sen wolnofalowy NREM3 i NREM4 (33–35,37,38,143,157) oraz zmniejsza iloÊç wybudzeƒ

(33–35,143,157). Odsetek snu NREM1 spada (33,34,38,157), natomiast wp∏yw na sen NREM2

wydaje si´ niesta∏y.

Wykres 23: Wyd∏u˝enie czasu trwania snu g∏´bokiego (NREM3 i NREM4) u pacjentów z depresjà

w trakcie 28-dniowego leczenia trazodonem. Wg Moureta (34), 1988.

CA¸

KOW

ITY

CZAS

TRW

ANIA

SNU

(MIN

UTY)

OKRES KONTROLNY OKRES POCZÑTKOWY OKRES KO¡COWY

POCZÑTEK LECZENIA TRAZODONEM

OKRES KONTROLNY OKRES POCZÑTKOWY OKRES KO¡COWY

POCZÑTEK LECZENIA TRAZODONEM

CZAS

TRW

ANIA

SNU

G¸¢

BOKI

EGO

(MIN

UTY)

Page 31: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

35

Trazodon nie wp∏ywa na d∏ugoÊç snu REM (34,35,37,38) lub wp∏ywa umiar-

kowanie w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, nieznacznie

zmniejszajàc jego iloÊç (33,140). Wyd∏u˝a natomiast latencj´ snu REM (34–36)

i „przenosi” go na drugà po∏ow´ nocy (35) co bardziej odzwierciedla prawid∏owà

struktur´ snu.

Korzystny wp∏yw trazodonu na efektywnoÊç i jakoÊç snu u pacjentów z depresjà lub bezsennoÊcià

psychofi zjologicznà jest potwierdzony w wielu badaniach (4,33–35,65,141,143,157). W cz´Êci z nich

(34,35) ju˝ w pierwszych dniach nastàpi∏a poprawa efektywnoÊci snu ze stanu klinicznej bezsennoÊci

do poziomu normy (wykres 24).

Wykres 24: Poprawa efektywnoÊci snu u pacjentów z depresjà w trakcie 5-tygodniowego

leczenia trazodonem. Wg Scharfa (35), 1990.

W badaniu z podwójnie Êlepà próbà porównujàcym trazodon, amitryptylin´, mianseryn´ i dotie-

pin´, trazodon w dawce 150mg/dob´ charakteryzowa∏ si´ najlepszà poprawà parametrów snu (65).

W innym badaniu porównawczym z mianserynà oba leki cechowa∏y si´ takà samà skutecznoÊcià

przeciwdepresyjnà i tolerancjà, natomiast poprawa jakoÊci snu nast´powa∏a szybciej w grupie pacjen-

tów stosujàcych trazodon w dawce 150 mg/dob´ (141).

Trazodon okaza∏ si´ tak˝e skutecznym lekiem w bezsennoÊci towarzyszàcej dystymii, w zakresie

efektywnoÊci snu a tak˝e w redukowaniu objawów l´kowych i objawu „niespokojnych nóg” (restless

legs) (142,143).

W poszczególnych badaniach stosowano trazodon w szerokim przedziale dawek od 50 do 600

mg/dob´, w wi´kszoÊci jednak powy˝ej 150 mg/dob´.

Zastosowanie kliniczne trazodonu w leczeniu bezsennoÊci

Badania nad wp∏ywem trazodonu na sen wskazujà, i˝ lek ten modyfi kuje sen w sposób najbar-

dziej zbli˝ony do fi zjologicznego (34,35,143 - wykres 21). Jego unikalnà cechà jest zwi´kszanie iloÊci

g∏´bokiego snu wolnofalowego, czego nie powodujà tradycyjne leki nasenne z grupy benzodiazepin

i inne leki wp∏ywajàce na uk∏ad GABA–ergiczny (zopiklon, zolpidem i in.). Wp∏yw ten nie anga˝uje

równie˝ uk∏adu histaminergicznego, dzi´ki czemu nie wyst´puje sedacja cz´sto zwiàzana z tradycyj-

nymi lekami przeciwdepresyjnymi, neuroleptykami i lekami antyhistaminowymi stosowanymi spora-

dycznie jako leki u∏atwiajàce zasypianie.

EFEK

TYW

NOÂå

SNU

(%)

Page 32: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

36

Trazodon mo˝e byç bezpiecznie stosowany u osób starszych, u których prze-

ciwwskazane sà z ró˝nych przyczyn inne leki: benzodiazepiny ze wzgl´du na silny

efekt amnestyczny, kumulacj´ i ryzyko paradoksalnego pobudzenia, leki trójcyk-

liczne ze wzgl´du na interakcje, dzia∏ania antycholinergiczne i kardiotoksyczne

oraz leki antyhistaminowe g∏ównie ze wzgl´du na wywo∏ywanie sedacji w ciàgu

dnia (144).

W leczeniu zaburzeƒ depresyjnych zasadniczym wskazaniem do stosowania trazodonu jest de-

presja zw∏aszcza o cechach endogennych, przebiegajàca z trudnoÊciami w zasypianiu, sp∏yceniem snu

i bezsennoÊcià drugiej po∏owy nocy, a tak˝e z objawami nasilonego l´ku i niepokoju. Inne wskazania

to: depresja maskowana z dominujàcymi objawami somatycznymi (w tym bezsennoÊcià) oraz dysty-

mia z bezsennoÊcià (145). Trazodon w tego typu zaburzeniach okazuje si´ skuteczny w monoterapii

(stosowany jednorazowo wieczorem lub dwukrotnie w ciàgu dnia z wi´kszà dawkà wieczornà)

(146,147).

U wielu pacjentów wskazaniem do zastosowania trazodonu jest uporczywa bezsennoÊç, b´dàca

cz´sto pozosta∏oÊcià epizodu depresyjnego, który uleg∏ remisji dzi´ki zastosowaniu innego leku

przeciwdepresyjnego. Terapia do∏àczona trazodonem dzia∏a nie tylko stabilizujàco na sen, ale wzma-

ga dzia∏anie przeciwdepresyjne leku podstawowego.

Równie˝ w bezsennoÊci psychofi zjologicznej leki przeciwdepresyjne o dzia∏aniu antagonistycznym

na receptory 5–HT2, a wÊród nich trazodon, okaza∏y si´ lekami skutecznymi.

Wiele leków przeciwdepresyjnych mo˝e zarówno wywo∏ywaç, jak i nasilaç istniejàce wczeÊniej:

bezsennoÊç, niepokój i pobudzenie (SSRI, wenlafaksyna, klomipramina i in.), których nie udaje si´

uniknàç poprzez modyfi kacj´ dawkowania. Wystàpienie dzia∏aƒ niepo˝àdanych tego rodzaju cz´sto

sk∏ania do zamiany leku na inny, o odmiennym profi lu, podczas gdy w wielu przypadkach terapia

do∏àczona trazodonem (w dawce 50–150 mg wieczorem) wystarcza do ich ustàpienia (148). Rów-

nie˝ w leczeniu zaburzeƒ snu wywo∏anych przyjmowaniem bupropionu i fl uoksetyny (4) oraz inhibi-

torów monoaminooksydazy (39,40), trazodon wykazuje skutecznoÊç i dobrà tolerancj´.

Trazodon jest pomocny w redukowaniu bezsennoÊci wtórnej do innych zaburzeƒ, zw∏aszcza

bezsennoÊci z odbicia po odstawieniu benzodiazepin lub alkoholu (126,149).

Dost´pne sà publikacje dowodzàce jego skutecznoÊci w leczeniu bezsennoÊci i koszmarów noc-

nych wyst´pujàcych w zaburzeniu stresowym pourazowym (151,152) oraz w leczeniu bezsennoÊci

o pod∏o˝u organicznym (153).

Opisano równie˝ skuteczne stosowanie trazodonu w innych zaburzeniach snu takich, jak l´ki

nocne i narkolepsja (154,155).

Podsumowanie

• Wykazane powy˝ej normalizujàce sen dzia∏anie trazodonu, szybkie wystàpienie poprawy oraz

bezpieczeƒstwo stosowania powodujà, ̋ e trazodon jest jednym z najkorzystniej dzia∏ajàcych leków

w zaburzeniach snu ró˝nego pochodzenia: bezsennoÊci w chorobach afektywnych, psychofi zjolo-

gicznej oraz o innym pod∏o˝u (wykres 20).

• Liczne badania opierajàce si´ na polisomnografi i wykaza∏y, ˝e trazodon ma okreÊlony i powtarzal-

ny wp∏yw na parametry snu (tabela 4), z czego wynika jego skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo w tej

grupie zaburzeƒ.

• Powy˝sze wnioski pozwalajà stwierdziç, ˝e zastosowanie trazodonu (TRITTICO® CR) jest lecze-

niem z wyboru w zaburzeniach snu ró˝nego pochodzenia.

Page 33: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

37

TRAZODON

W ZABURZENIACH

SEKSUALNYCH

Zaburzenia seksualne w depresji

Rosnàcy wachlarz nowych metod farmakoterapii zaburzeƒ seksualnych, zw∏aszcza zaburzeƒ

erekcji, nadaje szczególnego znaczenia kwestii ich w∏aÊciwej diagnostyki. Wiele wskazuje na to, ˝e

cz´stoÊç pierwotnych i wtórnych (w tym jatrogennych) zaburzeƒ seksualnych by∏a dotàd znacznie

niedoszacowana. Na podstawie badaƒ amerykaƒskich ocenia si´ obecnie, ˝e ponad po∏owa (52%)

m´˝czyzn w wieku 40–70 lat cierpi na zaburzenia erekcji lub impotencj´. Znaczàca wi´kszoÊç z nich

(82%) to zaburzenia o lekkim i umiarkowanym nasileniu i stosunkowo krótkim okresie trwania,

prawdopodobnie najlepiej reagujàce na farmakoterapi´ (158).

Spadek zainteresowaƒ seksualnych i ogólnie zaburzenia tej sfery funkcjonowania sà cz´stym ob-

jawem wyst´pujàcym w depresji. Zarówno u kobiet jak i u m´˝czyzn odnosiç si´ one mogà prak-

tycznie do wszystkich faz pobudzenia seksualnego. U kobiet ponadto wyst´powaç mogà zwiàzane

z depresjà zaburzenia miesiàczkowania.

Najcz´stszym objawem jest spadek libido zwiàzany z niemo˝noÊcià czerpania satysfakcji oraz brak

prawid∏owej reakcji na bodêce seksualne. W rezultacie prowadzi to do unikania kontaktów seksu-

alnych, co negatywnie rzutuje na sytuacj´ rodzinnà i mo˝e doprowadziç do konfl iktu ma∏˝eƒskiego.

Tego typu trudnoÊci cz´sto przes∏aniajà pierwotny problem jakim jest depresja.

U m´˝czyzn obni˝enie lub brak libido prowadziç mo˝e do zaburzeƒ erekcji, co jest cz´sto

przyczynà konsultacji endokrynologicznej lub urologicznej. Niejednokrotnie wystàpienie objawów

depresyjnych mylnie uwa˝ane jest za wtórne do zaburzeƒ seksualnych, a odpowiednie leczenie prze-

ciwdepresyjne jest odroczone ze wzgl´du na nadmiernà koncentracj´ lekarza na zg∏aszanych przez

pacjenta objawach seksualnych. W tego typu przypadkach standardowe metody leczenia zaburzeƒ

wzwodu bez odpowiedniego leczenia zaburzeƒ nastroju rzadko sà skuteczne (159).

Wp∏yw leków przeciwdepresyjnych na funkcje seksualne

Cz´sto wyst´pujàce dysfunkcje oraz brak satysfakcji seksualnej zwiàzane ze stosowaniem leków

przeciwdepresyjnych stanowià szczególne wyzwanie dla lekarza, tak˝e ze wzgl´du na fakt, i˝ pacjenci

rzadko zg∏aszajà spontanicznie tego typu dolegliwoÊci. Obni˝one libido i dysfunkcje poszczególnych

faz pobudzenia seksualnego w trakcie prowadzonego leczenia mogà mieç zwiàzek z resztkowymi

objawami depresji lub Êwiadczyç o nawrocie jej objawów. Pewnà rol´ mogà odgrywaç tak˝e choroby

somatyczne, uzale˝nienia, nak∏adajàce si´ pierwotne zaburzenia seksualne lub przyjmowanie innych

leków, poza przeciwdepresyjnymi.

Mechanizm polekowych dysfunkcji seksualnych mo˝e byç z∏o˝ony, ze wzgl´du na fakt, ̋ e w kolejne

fazy pobudzenia seksualnego zaanga˝owane sà ró˝ne uk∏ady przekaêników. W przypadku wi´kszoÊci

leków przeciwdepresyjnych g∏ówny mechanizm wynika z poÊredniej lub bezpoÊredniej stymulacji

receptorów 5–HT2A (zw∏aszcza w przypadku leków hamujàcych wychwyt zwrotny serotoniny

z przestrzeni synaptycznej). Prowadzi to do obni˝enia libido, zmniejszenia reaktywnoÊci seksualnej

i zaburzeƒ orgazmu. Negatywny wp∏yw na funkcje seksualne odbywa si´ równie˝ poprzez redukcj´

st´˝enia dopaminy oraz dzia∏anie antycholinergiczne lub nadmiernà sedacj´. Niektóre leki przeciw-

depresyjne mogà tak˝e wp∏ywaç na os∏abienie dzia∏ania syntetazy tlenku azotu (NO) (160).

Page 34: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

38

Cz´stoÊç wyst´powania zaburzeƒ seksualnych w trakcie leczenia lekami prze-

ciwdepresyjnymi jest szacowana w szerokich granicach od kilku do 80% pacjen-

tów.

Najcz´stsze zaburzenia zwiàzane z terapià to opóêniona ejakulacja oraz brak lub

opóênienie orgazmu. Wp∏yw niektórych leków na funkcje seksualne mo˝e byç

równie˝ zwiàzany z ich sk∏onnoÊcià do kumulowania si´ w czasie d∏ugotrwa∏ego

stosowania.

TLPD – leki trojpierÊcieniowe

Liczne badania wskazujà na to, i˝ zarówno u m´˝czyzn, jak i u kobiet leki te mogà upoÊledzaç

wszystkie fazy cyklu seksualnego. U m´˝czyzn redukujà libido, upoÊledzajà erekcj´ i ejakulacj´,

hamujà orgazm. Na tle ca∏ej grupy najsilniejszy negatywny wp∏yw wywiera klomipramina. U kobiet

zaburzenia orgazmu i spadek libido obserwowano po wszystkich TLPD. Niestety wi´kszoÊç publika-

cji na ten temat nie ma charakteru systematycznego.

SSRI i SNRI – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego

W tej grupie leków prawie wszystkie mogà u m´˝czyzn obni˝aç libido oraz upoÊledzaç erekcj´

i ejakulacj´. Niektóre publikacje wskazujà, i˝ obni˝one libido stanowi najcz´Êciej problem w trakcie

leczenia fl uoksetynà i citalopramem. Natomiast zaburzenia erekcji powodujà g∏ównie wenlafaksyna

i paroksetyna, rzadziej fl uwoksamina i citalopram (wenlafaksyna > paroksetyna > fl uoksetyna

> sertralina > fl uwoksamina > citalopram) (199). Wi´kszoÊç SSRI mo˝e opóêniaç ejakulacj´ lub

powodowaç anorgazmi´. Brak jest wiarygodnych danych na temat wp∏ywu SSRI na libido u kobiet:

zaburzenia orgazmu mogà wyst´powaç po ka˝dym z leków tej grupy, ponadto po fl uoksetynie spo-

radycznie obserwowano spontaniczne orgazmy.

SARI oraz inne leki przeciwdepresyjne

Trazodon, mirtazapina i mianseryna wydajà si´ nie mieç negatywnego wp∏ywu na funkcje sek-

sualne. Trazodon, g∏ównie ze wzgl´du na wp∏yw na receptory α1, α2 i 5–HT2 mo˝e powodowaç

u m´˝czyzn wzrost libido, wyd∏u˝enie czasu erekcji oraz opóênienie ejakulacji. DoÊç cz´sto dysfunk-

cje seksualne wyst´pujà po reboksetynie (impotencja).

Farmakoterapia polekowych zaburzeƒ seksualnych

W leczeniu polekowych zaburzeƒ seksualnych post´powanie powinno byç zawsze zindywiduali-

zowane.

Cz´Êç zaburzeƒ seksualnych wywo∏anych lekami przeciwdepresyjnymi mo˝e mieç charakter

samoograniczajàcy, poprzez pojawienie si´ tolerancji wobec tego typu dzia∏ania niepo˝àdanego.

Druga mo˝liwoÊç to redukcja dawki lub okresowa przerwa w przyjmowaniu leku.

Najcz´Êciej konieczna jest zmiana lub do∏àczenie innego leku przeciwdepresyjnego o bezpoÊrednim

dzia∏aniu antagonistycznym na receptory 5–HT2A oraz α2 (trazodon, mirtazapina i inne) lub agoni-

stycznym na receptory dopaminergiczne (bupropion).

Kolejnà mo˝liwoÊcià jest do∏àczenie leku niepsychotropowego ∏agodzàcego objawy dysfunkcji,

jednak wiele z tych leków mo˝e mieç negatywne dzia∏anie na przebieg depresji: johimbina (antago-

nista rec. α2) – l´kotwórcze, a cyproheptadyna (antagonista rec. 5–HT2A) – nasilajàce inne objawy

depresji.

Wreszcie mo˝liwe jest zastosowanie inhibitorów fosfodiesterazy (PDE5) np. sildenafi lu oraz

innych leków (papaweryny, PGE1, fentolaminy), których skutecznoÊç ogranicza si´ jedynie do

zaburzeƒ erekcji (160–162).

Page 35: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

39

Zastosowanie trazodonu w leczeniu zaburzeƒ seksualnych

Trazodon nale˝y do leków ∏àczàcych w sobie dzia∏anie hamujàce wychwyt

zwrotny serotoniny i antagonizm wobec receptorów 5–HT2A, co pozbawia go

wielu typowych niepo˝àdanych dzia∏aƒ serotoninergicznych przy zachowanej

jednoczeÊnie skutecznoÊci przeciwdepresyjnej. Nie hamuje przewodnictwa histaminergicznego, do-

paminergicznego i cholinergicznego w OUN. Dzi´ki tym cechom jego wp∏yw na libido jest mniejszy,

ni˝ wi´kszoÊci innych leków przeciwdepresyjnych. Ponadto bezpoÊrednie dzia∏anie antagonistyczne

trazodonu na receptory α1 i α2 jest g∏ównym mechanizmem nasilajàcym erekcj´ (163). Jego wp∏yw

na mechanizm powstawania zaburzeƒ erekcji, zwiàzany z tlenkiem azotu (NO), nie jest jeszcze

dok∏adnie poznany (164).

Pierwsze sugestie na temat mo˝liwoÊci wykorzystania leku w terapii zaburzeƒ wzwodu powsta∏y

w wyniku obserwacji leków o podobnym dzia∏aniu α–adrenergicznym oraz na podstawie doniesieƒ

o przypadkach przed∏u˝ajàcych si´ erekcji podczas leczenia trazodonem.

Badania kontrolowane trazodonu na szerszej populacji w kierunku jego skutecznoÊci w zabu-

rzeniach seksualnych, poprzedzone zosta∏y badaniami in vivo na izolowanej tkance cia∏a jamistego,

badaniami przedklinicznymi na zwierz´tach, jak i otwartymi badaniami kontrolowanymi z udzia∏em

zdrowych ochotników i pacjentów z dysfunkcjami seksualnymi (166). Potwierdzono dodatni wp∏yw

trazodonu na erekcj´, nie tak silny jak papaweryny (wywo∏ujàcej relaksacj´ mi´Êni g∏adkich), ale

zbli˝ony do innych substancji o dzia∏aniu receptorowym (johimbina, prazosyna).

Kurt i wsp. przeprowadzili badanie randomizowane, z podwójnie Êlepà próbà, kontrolowane

placebo, w którym badali dzia∏anie trazodonu (150 mg), ketanseryny i mianseryny. W trwajàcym

30 dni badaniu udzia∏ wzi´∏o 100 pacjentów w wieku od 23 do 68 lat, u których stwierdzono zabu-

rzenia wzwodu o pod∏o˝u nieorganicznym. Chocia˝ wszystkie 3 testowane leki przejawia∏y dzia∏anie

antyserotoninergiczne, jedynie w przypadku trazodonu dowiedziono wyraênà popraw´ w zakresie

funkcji seksualnych. Odsetek osób, u których zaobserwowano pozytywne skutki leczenia wynosi∏

w przypadku trazodonu 65.2%, ketanseryny – 19.1%, mianseryny – 31.6% a w przypadku placebo

– 13.6% (167).

Podobnà skutecznoÊç (67% vs placebo 39%) odnotowano równie˝ w kontrolowanym badaniu

Aydina i wsp. (41) w grupie 79 pacjentów z nieorganicznymi zaburzeniami wzwodu.

W otwartym badaniu przeprowadzonym przez Lance’a i wsp. prawie 78% ze 127 pacjentów

skar˝àcych si´ na zaburzenia wzwodu odnotowa∏o popraw´; najlepszà skutecznoÊç uzyskano u osób

o wzgl´dnie krótkim okresie trwania zaburzeƒ (poni˝ej 12 mieÊ.) i pozbawionych czynników ryzyka

choroby naczyniowej (5).

W badaniu Montorsiego i wsp. (42), odsetek skutecznoÊci leczenia impotencji psychogennej

trazodonem w po∏àczeniu z johimbinà wyniós∏ oko∏o 71% ze znamiennà przewagà wobec placebo.

Wykonano równie˝ badanie (169) w grupie pacjentów z zaburzeniami organicznymi wzwodu.

Efekt poprawy po 5–tygodniowym leczeniu wystàpi∏ u 68.6% pacjentów leczonych trazodonem

i u 11.4% w grupie placebo.

W zakresie zaburzeƒ libido u kobiet zosta∏o dotychczas przedstawionych wiele opisów przypadków,

jak równie˝ wyniki badania otwartego (170), z udzia∏em 30 kobiet z rozpoznaniem utraty potrzeb sek-

sualnych (I.S.D. - Inhibited Sexual Desire) w wieku od 20 do 40 lat. W ciàgu 4 miesi´cy przyjmowa∏y one

codziennie 100 mg trazodonu. 60% kobiet bioràcych udzia∏ w badaniu zaobserwowa∏o wzrost libido,

podczas gdy pozosta∏e nie zauwa˝y∏y zmiany w zakresie doznaƒ seksualnych. Podobne badanie na 17

pacjentkach wykona∏a dr Hirch otrzymujàc zbli˝one wyniki, jednak dane te wymagajà potwierdzenia

w kolejnych badaniach kontrolowanych.

Page 36: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

40

Podczas leczenia trazodonem mo˝e powstaç bolesna, nie ust´pujàca erekcja

czyli priapizm – zjawisko niepo˝àdane, ale na szcz´Êcie bardzo rzadkie. Wyst´puje

jako dzia∏anie uboczne podczas stosowania ró˝nych leków. Dla trazodonu ryzy-

ko wystàpienia waha si´ od 1 na 10.000 (165) do 1 na ok. 34.000 (okresowe

raporty producenta) leczonych m´˝czyzn. Dla porównania incydenty priapizmu

w populacji ogólnej wyst´pujà z cz´stoÊcià ok. 1:66.000 m´˝czyzn (200). Ryzyko wystàpienia priapi-

zmu, w przypadku trazodonu nie ma zwiàzku z wysokoÊcià stosowanych dawek.

Trazodon jest lekiem z wyboru w sytuacjach, gdy dotychczas stosowane leczenie przeciwde-

presyjne wywo∏uje dysfunkcje seksualne: zarówno w postaci spadku libido, jak i zaburzeƒ erekcji

i orgazmu. Zale˝nie od nasilenia objawów ubocznych trazodon mo˝e byç alternatywà wobec sto-

sowanego leku lub mo˝e byç bezpiecznie i skutecznie do∏àczony do wi´kszoÊci leków o dzia∏aniu

serotoninergicznym.

W przypadku ca∏kowitej zmiany innego leku przeciwdepresyjnego na trazodon, powinien byç

on zastosowany w indywidualnie dostosowanej dawce skutecznej (maksymalnie do 600 mg/d).

W przypadku, gdy jest stosowany jako lek do∏àczony (np. do fl uoksetyny), skutecznoÊç zapewnia

zwykle dawka rz´du 150 mg/d (168).

Podsumowanie

• AktywnoÊç seksualna uwarunkowana jest dzia∏aniem neurotransmiterów. Pobudzenie serotoni-

nergicznych, oÊrodkowych zakoƒczeƒ nerwowych mo˝e prowadziç do zmniejszenia aktywnoÊci

dopaminergicznej i wp∏ywaç na os∏abienie libido. W ten sposób mo˝na wyt∏umaczyç najcz´stsze

dzia∏ania niepo˝àdane w zakresie sfery seksualnej, podczas stosowania leków nasilajàcych trans-

misj´ serotoninergicznà np. SSRI.

• Dzia∏anie trazodonu opiera si´ na hamowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny i jednoczesnym

blokowaniu receptorów 5–HT2, dzi´ki czemu nie dochodzi do wystàpienia wy˝ej wspomnianych

dzia∏aƒ niepo˝àdanych. Za pozytywne dzia∏anie trazodonu na funkcje seksualne odpowiedzialne

jest jego wyraênie zaznaczone dzia∏anie α–adrenolityczne, powodujàce rozluênienie ∏o˝yska na-

czyniowego w obr´bie pràcia.

• Powy˝sze w∏asnoÊci farmakologiczne trazodonu sprawiajà, ˝e stanowi on alternatyw´ zarówno

w pierwotnych czynnoÊciowych zaburzeniach wzwodu, jak i w dysfunkcjach seksualnych

zwiàzanych z leczeniem przeciwdepresyjnym, g∏ównie lekami serotoninergicznymi. Charaktery-

zuje si´ wówczas korzystnym wp∏ywem zarówno na obni˝one libido, jak i zmniejszonà sprawnoÊç

seksualnà. Z tego wzgl´du mo˝e byç stosowany jak lek zamienny lub w terapii dodanej do innych

leków przeciwdepresyjnych.

Page 37: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

41

ZASTOSOWANIE

TRAZODONU U PACJENTÓW

GERIATRYCZNYCH

Szacuje si´, ˝e zaburzenia psychiczne u osób starszych (po 65 r.˝.) wyst´pujà u ok. 25% populacji,

co stanowi w Polsce ponad 1,2 mln osób (171). Rozpowszechnienie konkretnych zaburzeƒ psychicz-

nych w tej grupie chorych nie zawsze jest ∏atwe do oceny, g∏ównie ze wzgl´du na niejednorodnoÊç

kategorii diagnostycznych stosowanych w badaniach epidemiologicznych.

Nie istniejà zaburzenia psychiczne specyfi czne dla wieku podesz∏ego, natomiast zmieniajà si´

proporcje wyst´powania: cz´stsze sà ot´pienia i zaburzenia depresyjne, natomiast inne zaburzenia

wyst´pujà rzadziej ni˝ w pozosta∏ych grupach wiekowych. Czynnikami szczególnie obcià˝ajàcymi ry-

zykiem wystàpienia zaburzeƒ psychicznych w tym wieku sà cz´ste przewlek∏e choroby somatyczne:

cukrzyca, choroby uk∏adu krà˝enia, choroby neurologiczne oraz samotnoÊç i izolacja spo∏eczna.

Przeci´tny pacjent w wieku podesz∏ym przyjmuje Êrednio 4 leki na recept´ i 4 leki bez recep-

ty (OTC). Dzia∏ania niepo˝àdane leków oraz interakcje sà istotnym problemem, któremu mo˝na

jednak zaradziç poprzez racjonalnà farmakoterapi´. Osoby po 70 r.˝. siedmiokrotnie cz´Êciej skar˝à

si´ na dzia∏ania niepo˝àdane ni˝ 30–latkowie, zaÊ co szósty starszy pacjent przyjmowany jest do

szpitala z powodu dzia∏aƒ niepo˝àdanych leków. Nie sam wiek jednak warunkuje koniecznoÊç zmian

w dawkowaniu leków, lecz tak˝e wspó∏istniejàce choroby (niewydolnoÊç nerek, wàtroby, choroby

uk∏adu krà˝enia) oraz przyjmowane równolegle leki.

Dobór w∏aÊciwego leku w terapii zaburzeƒ psychicznych wieku podesz∏ego, zale˝y wi´c szcze-

gólnie od wiedzy na temat cz´stoÊci wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych oraz ryzyka interakcji

z innymi lekami. Idealny lek dla osoby starszej to taki, który oprócz skutecznoÊci charakteryzuje

si´ dobrà tolerancjà, jest bezpieczny, ma prosty tor metaboliczny i rzadko wchodzi w interakcje

z innymi lekami. Dodatkowo powinien posiadaç mo˝liwoÊç prostego dawkowania.

Zaburzenia depresyjne u osób starszych

Depresja u osób starszych, pomimo du˝ego rozpowszechnienia (w zale˝noÊci od autorów

i przyj´tych kryteriów: od kilku do 40% populacji) jest cz´sto zaniedbywana (niektóre dane wskazujà,

˝e poni˝ej 10% chorych otrzymuje leczenie przeciwdepresyjne). Jej oznaki bywajà przypisywane

procesowi starzenia si´, a na pierwszy plan wysuwajà si´ zwykle objawy somatyczne, „maskujàce”

obni˝enie nastroju. Cz´sto równie˝ depresja pojawia si´ w nast´pstwie przewlek∏ej choroby

somatycznej (przewlek∏ej obturacyjnej choroby p∏uc, zawa∏u mi´Ênia sercowego, nowotworów) lub

zaburzenia neurologicznego.

Depresja towarzyszy prawie po∏owie pacjentów z ot´pieniem, zarówno typu alzheimerowskiego

(17–31%), jak i naczyniowego (ok. 25%), a zw∏aszcza w przebiegu choroby Parkinsona (50%) (172).

Coraz cz´stsze sà sugestie, ̋ e depresja wieku podesz∏ego u wielu pacjentów mo˝e byç zapowiedzià

choroby organicznej mózgu i ot´pienia, które w pierwszej chwili sà trudno uchwytne. Sugestie te

oparte sà na obserwacji pewnych ró˝nic pomi´dzy depresjà wieku podesz∏ego o wczesnym i póênym

poczàtku; w tej drugiej rzadsze jest obcià˝enie rodzinne chorobami afektywnymi, natomiast cz´stsze

s∏abe wyniki w testach neuropsychologicznych, defi cyty s∏uchu, poszerzenie przestrzeni p∏ynowych

mózgu w badaniach obrazowych i wreszcie wi´ksza cz´stoÊç narastania objawów ot´pienia w czasie

d∏ugoletniej obserwacji.

Ponadto niektóre zespo∏y czo∏owe mogà cz´Êciowo przypominaç depresj´, zw∏aszcza gdy w ich

symptomatologii dominuje apatia, spowolnienie, pobudzenie lub zaburzenia koncentracji.

Page 38: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

42

Jak wynika z powy˝szego, zacieranie si´ ró˝nic mi´dzy „depresjà” jako obja-

wem i chorobà oraz nak∏adanie si´ ró˝nych jednostek chorobowych mo˝e byç

przyczynà trudnoÊci diagnostycznych w depresji wieku podesz∏ego.

Zastosowanie trazodonu u osób starszych

Decyzja o zastosowaniu trazodonu w grupie pacjentów geriatrycznych wià˝e si´ z jego profi lem

klinicznym: przeciwdepresyjnym z silnie zaznaczonym dzia∏aniem uspokajajàco–przeciwl´kowym

i normalizujàcym w zaburzeniach snu (szczególnie cz´sto wyst´pujàcych w wieku podesz∏ym).

W zastosowaniach geriatrycznych stawia go to na wyjàtkowej pozycji, gdy˝ w tej grupie pacjentów

bardzo ograniczone zastosowanie majà benzodiazepiny (g∏ównie ze wzgl´du na ryzyko kumulacji

i reakcje paradoksalnego pobudzenia).

Badania porównujàce skutecznoÊç leków przeciwdepresyjnych w populacji geriatrycznej majà

najcz´Êciej doÊç ograniczony liczebnie charakter. Najcz´Êciej w∏àczani sà do nich pacjenci w dobrym

stanie ogólnym i w wieku poni˝ej 80 lat, a ró˝nice w kryteriach w∏àczenia pacjentów utrudniajà po-

równanie wyników, niemniej jednak mo˝liwe sà pewne uogólnienia.

W metaanalizie 5 badaƒ z 1994 roku (114), oceniono skutecznoÊç trazodonu w populacji ge-

riatrycznej w porównaniu do 4 innych leków przeciwdepresyjnych: amitryptyliny, imipraminy,

mianseryny i fl uoksetyny. We wszystkich badaniach trazodon wykaza∏ równowa˝nà skutecznoÊç

przeciwdepresyjnà z lekami porównywanymi (tabela 5). Charakteryzowa∏ si´ natomiast lepszà lub

porównywalnà tolerancjà, wykazujàc mniej dzia∏aƒ niepo˝àdanych szczególnie w zakresie uk∏adu

autonomicznego i sercowo–naczyniowego (63,174).

Tabela 5: Porównanie skutecznoÊci i tolerancji trazodonu i innych LPD u starszych pacjentów z zaburzeniami depresyj-

nymi w randomizowanych badaniach z podwójnie Êlepà próbà. Wg Harii (114), 1994.

Badanie Liczba pacjentów

Wiek Stosowany lek

Dawki Tygodnie leczenia

Skale oceny SkutecznoÊç Tolerancja

Altamura et al.1989

(63)

106 60-83 TRAAMIMIA

1507560

5 HAMD, GDS TRA = AMI = MIA TRA > AMI = MIA

Ather et al.1985

(45)

149 >59 TRAAMI

100-30050-150

6 HAMD, VAS TRA = AMI TRA = AMI

Falk et al.1989

(178)

27 >62 TRAFLU

50-400 20-60

6 HAMD, CGI TRA = FLU TRA = FLU

Gerner et al. 1980

(174)

60 60-90 TRAIMIPLA

100-40050-200

4 HAMD, HAMA,BDS

TRA = IMI > PLA PLA ≥ TRA ≥ IMI

Skardigli & Jans 1982

(62)

87 51-88 TRAMIANOM

202-40530-6075-150

4 HAMD, BDS TRA = MIA = NOM MIA ≥ TRA ≥ NOM

AMI - amitryptylina

IMI - imipramina

TRA - trazodon

MIA - mianseryna

NOM - nomifenzyna (wycofana w 1986)

FLU - fl uoksetyna

PLA - placebo

BDS - Skala Depresji Becka

CGI - Ogólne Wra˝enie Kliniczne

GDS - Geriatryczna Skala Depresji

HAMA - Skala L´ku Hamiltona

HAMD - Skala Depresji Hamiltona

VAS - Wizualna Skala Analogowa

= wskazuje równowa˝nà skutecznoÊç

lub tolerancj´

> wskazuje, ˝e pierwszy lek mia∏

znamiennie wi´kszà skutecznoÊç lub

lepszà tolerancj´ (p <0.05)

≥ wskazuje, ˝e pierwszy lek wykaza∏

tendencj´ do lepszej tolerancji

Page 39: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

43

Wyniki kilku innych badaƒ klinicznych i analiz w lecznictwie otwartym

i zamkni´tym (19,57,175) sà zbie˝ne z przedstawionymi powy˝ej. Trazo-

don prezentuje w nich równowa˝nà skutecznoÊç w leczeniu depresji wieku

podesz∏ego z lekami przeciwdepresyjnymi z innych grup, jednak zakres i cz´stoÊç

wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych sà w porównaniu z nimi (zw∏aszcza lekami

I generacji) zdecydowanie mniejsze.

Ponad 2400 mieszkaƒców domów spokojnej staroÊci w wieku Êrednio 82 lat wzi´∏o udzia∏

w wielooÊrodkowym badaniu (177), w którym porównywano leki trójcykliczne (nortryptylin´,

amitryptylin´, doksepin´, imipramin´), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (parokse-

tyn´, fl uoksetyn´, sertralin´) oraz trazodon. Szczególnà uwag´ zwrócono na cz´stoÊç upadków,

które zdarzajà si´ cz´Êciej u ludzi starszych poddawanych leczeniu przeciwdepresyjnemu, ni˝

w przeci´tnej populacji. Badanie wykaza∏o, ˝e pacjenci przyjmujàcy leki trójpierÊcieniowe dozna-

wali dwa razy wi´cej upadków w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali ˝adnych leków

przeciwdepresyjnych. Wraz ze wzrostem dawki zwi´ksza∏a si´ cz´stoÊç upadków, a jednoczesne

podawanie leków kardiologicznych wywiera∏o negatywny wp∏yw w tym zakresie. U pacjentów

przyjmujàcych leki z grupy SSRI, cz´stoÊç upadków by∏a wi´ksza o 80% w porównaniu z grupà nie

otrzymujàcà leczenia przeciwdepresyjnego, równie˝ w tym przypadku wzrost dawek zwiàzany by∏

z cz´stszymi upadkami. Podczas terapii trazodonem wzrost cz´stoÊci upadków w porównaniu

z grupà nie przyjmujàcà leków przeciwdepresyjnych wynosi∏ zaledwie 20%, niezale˝nie od stoso-

wanej dawki dziennej. Okaza∏o si´ równie˝, ˝e dodatkowe leczenie kardiologiczne nie wywiera∏o

wp∏ywu na cz´stoÊç upadków. Wyniki trwajàcego 4 lata badania pokazujà, ˝e trazodon pomi-

mo dzia∏ania α–adrenolitycznego wp∏ywa w mniejszym stopniu ni˝ leki z innych grup na wzrost

cz´stoÊci upadków wÊród starszych pacjentów leczonych przeciwdepresyjnie.

Wykres 25: Cz´stoÊç upadków w grupie starszych pacjentów (Êrednia wieku 82 lata) leczonych ró˝nymi lekami przeciw-

depresyjnymi w porównaniu do grupy pacjentów nie leczonych. Populacja badana - 2428 osób.

Wg Thapy (177), 1998.

Oceniano równie˝ skutecznoÊç trazodonu w farmakoterapii pobudzenia behawioralnego

u pacjentów z ot´pieniem. W badaniu z podwójnie Êlepà próbà trazodon (50–250 mg/d) wykaza∏

porównywalnà skutecznoÊç do haloperidolu i lepszà tolerancj´. Zaobserwowano przewag´ tra-

zodonu w ∏agodzeniu agresji werbalnej i zachowaƒ negatywistycznych, natomiast haloperidolu

w redukcji treÊci o charakterze oskar˝ajàcym oraz pobudzenia ruchowego (6).

TRAZODON

WSK

AèNI

K CZ

¢STO

ÂCI U

PADK

ÓW

Page 40: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

44

Trazodon okaza∏ si´ tak˝e racjonalnà alternatywà wobec nieskutecznoÊci

neuroleptyków u pacjentów z organicznymi zespo∏ami behawioralnymi, bez ewi-

dentnego pod∏o˝a depresyjnego (176).

Korzystny efekt odnotowano w badaniu oceniajàcym przydatnoÊç leków

o dzia∏aniu antagonistycznym wobec receptorów 5–HT2, w tym trazodonu,

jako uzupe∏niajàcych wobec neuroleptyków w przewlek∏ej schizofrenii u osób starszych. Trazodon

(podobnie jak mianseryna) nie wp∏ywa∏ na nasilenie objawów pozytywnych, ale redukowa∏ takie ob-

jawy negatywne jak „bladoÊç afektywna” i „alogia”. Ponadto trazodon zmniejsza∏ nasilenie dyskinez

póênych (50).

Trazodon okaza∏ si´ tak˝e bezpieczny i skuteczny w leczeniu abstynencji benzodiazepinowej

u pacjentów geriatrycznych. ¸agodzi∏ objawy abstynencyjne, a ogólna subiektywna jakoÊç snu po

trazodonie by∏a podobna, jak w grupie przyjmujàcej lormetazepam (149).

Farmakokinetyka i farmakodynamika

trazodonu u osób starszych

Badania oceniajàce farmakokinetyk´ trazodonu nie wykazujà zale˝nej od wieku ró˝nicy w jego

biodost´pnoÊci po podaniu doustnym.

Obj´toÊç dystrybucji jest nieznacznie wi´ksza u kobiet, osób starszych i oty∏ych (111).

Metabolizm trazodonu odbywa si´ w wàtrobie poprzez hydroksylacj´, oksydacj´ i N–oksydacj´

przy udziale enzymów nale˝àcych do systemu cytochromu P450. Lek jest substratem dla enzymów:

CYP3A4 i CYP2D6, nie posiada natomiast w∏aÊciwoÊci indukujàcych je lub hamujàcych.

W wyniku przemian w wàtrobie powstajà g∏ównie nieaktywne metabolity (ok. 99%), wydalane

nast´pnie z moczem i ˝ó∏cià. Badania u osób starszych wskazujà na wyd∏u˝enie czasu po∏owicznej

eliminacji trazodonu (t½). Wynika ono ze zmniejszenia szybkoÊci oczyszczania (klirensu) leku,

os∏abienia aktywnoÊci metabolicznej wàtroby, jak i zwi´kszenia obj´toÊci dystrybucji w tej grupie wie-

kowej (111,179). Efekt anksjolityczno–sedatywny mo˝e byç u osób starszych nieco przed∏u˝ony.

Powy˝sze obserwacje sk∏oni∏y do ustalenia ni˝szych dawek terapeutycznych trazodonu u pacjen-

tów geriatrycznych. W badaniach w tej grupie chorych stosowano maksymalnie do 300–400 mg leku

na dob´ i dawkowanie takie wydaje si´ ca∏kowicie bezpieczne w leczeniu przewlek∏ym. Wykazano

równie˝, ˝e dawka dobowa – 150 mg mo˝e byç skuteczna i wystarczajàca (173).

Bezpieczeƒstwo stosowania trazodonu

w populacji pacjentów geriatrycznych

Trazodon charakteryzuje si´ niskà cz´stoÊcià wyst´powania i ∏agodnym profi lem dzia∏aƒ

niepo˝àdanych. Nie dzia∏a, lub dzia∏a minimalnie kardiotoksycznie (89–91,174) i antycholinergicznie

(76,174,180–183), w bardzo niewielkim stopniu wp∏ywa na funkcje poznawcze (20 – wykres 27,

83,84,184) i nie wp∏ywa na mas´ cia∏a (174).

Page 41: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

45

Wykres 26: Cz´stoÊç wyst´powania antycholinergicznych dzia∏aƒ niepo˝àdanych w grupie 379 pacjentów w trakcie

leczenia depresji endogennej: trazodonem, imipraminà lub placebo. Wg Newtona (183), 1981.

Wykres 27: Ocena zdolnoÊci gromadzenia i odtwarzania informacji u zdrowych ochotników (w wieku 60-75 lat) na pod-

stawie testu przypominania s∏ów Bushkego. Trazodon w przeciwieƒstwie do klasycznych leków przeciwdepresyjnych ma

niewielki wp∏yw na funkcje poznawcze, nie wywo∏uje znacznych ubytków w czasie reakcji, nauce i odtwarzaniu informacji

z pami´ci trwa∏ej.

Wg Branconniera (20), 1981.

Trazodon wykazuje du˝e bezpieczeƒstwo w populacji pacjentów geriatrycznych ze wzgl´du na

rzadkie wyst´powanie interakcji lekowych w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Ryzyko interakcji farmakokinetycznych jest niewielkie. Interakcje farmakodynamiczne ograniczajà si´

do dzia∏ania synergistycznego z lekami o dzia∏aniu sedatywnym i hipotensyjnym.

Trazodon jest bezpieczny w przypadku przedawkowania, co jest istotne w odniesieniu do pacjen-

tów mogàcych mieç k∏opoty z przestrzeganiem zaleceƒ lekarskich lub z tendencjami samobójczymi

(53,96,185–189).

Page 42: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

46

Tabela 6: Ocena wzgl´dnej toksycznoÊci leków przeciwdepresyjnych przy przedawkowaniu.

Wg Richelsona (53), 1994.

Szczególnie korzystnie w zakresie bezpieczeƒstwa stosowania i skutecznoÊci przedstawia si´

forma trazodonu o kontrolowanym uwalnianiu – TRITTICO® CR. W badaniu na 166 pacjentach

w starszym wieku (118) zaobserwowano popraw´ wyników w Skali HAM–D o 10% wi´kszà po zasto-

sowaniu postaci CR, w stosunku do formy konwencjonalnej. Wykazano, ̋ e przy podawaniu trazodonu

w postaci CR cz´stoÊç pojawiania si´ sennoÊci (jako dzia∏ania niepo˝àdanego) zmniejsza si´ dwu-

krotnie (136). Równie˝ stosowanie klasycznego trazodonu wieczorem, w jednej dawce dobowej

redukuje cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych przy zachowanej skutecznoÊci (137,147,150).

Podsumowanie

Z kilku powodów trazodon uznawany jest za lek z wyboru w leczeniu depresji wieku

podesz∏ego:

• Wiele badaƒ w grupie pacjentów geriatrycznych wykaza∏o wysokà skutecznoÊç trazodonu

– równowa˝nà w stosunku do innych grup leków przeciwdepresyjnych.

• W obrazie depresji u osób starszych, wi´kszà rol´ ni˝ w innych grupach wiekowych odgrywajà

takie objawy, jak bezsennoÊç, l´k, hipochondria, czy myÊlenie obsesyjne, wymagajàce nierzad-

ko stosowania farmakoterapii ∏àczonej. Nale˝y dà˝yç do ograniczania iloÊci leków u pacjentów

geriatrycznych, majàc na uwadze równie˝ preparaty stosowane z powodu schorzeƒ somatycznych.

Redukcja iloÊci leków pociàga za sobà wiele pozytywnych skutków: mniej interakcji, mniej dzia∏aƒ

niepo˝àdanych, uproszczonà procedur´ przyjmowania leków. Leczenie trazodonem pozostaje

w zgodzie z tendencjà do unikania polipragmazji, poniewa˝ poza dzia∏aniem przeciwdepresyjnym,

posiada tak˝e wp∏yw normalizujàcy na zaburzenia snu oraz zmniejsza l´k i pobudzenie i doskonale

sprawdza si´ jako lek wy∏àczny w ró˝nych postaciach zaburzeƒ depresyjnych.

• Kolejnym wa˝nym powodem dla stosowania trazodonu u pacjentów geriatrycznych jest jego dobra

tolerancja i bezpieczeƒstwo stosowania. Trazodon wykazuje niskie ryzyko dzia∏aƒ niepo˝àdanych

wobec uk∏adu sercowo–naczyniowego, bardzo niskie ryzyko zwiàzane z przedawkowaniem, brak

objawów antycholinergicznych (mo˝liwoÊç stosowania w jaskrze i ∏agodnym rozroÊcie stercza),

niewielki wp∏yw na sfer´ poznawczà i brak wp∏ywu na mas´ cia∏a.

• Trazodon posiada postaç o kontrolowanym uwalnianiu – TRITTICO® CR, umo˝liwiajàcà wygodne

i bezpieczniejsze ni˝ w postaci klasycznej dawkowanie (raz na dob´).

Lek przeciwdeprsyjny ToksycznoÊç

przy przedawkowaniu

MAOIs wysoka

TLPD bardzo wysoka

maprotylina bardzo wysoka

trazodon niska

bupropion niska

fl uoksetyna niska

sertralina niska

paroksetyna niska

wenlafaksyna niska

Page 43: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

47

Trazodon jest lekiem dobrze tolerowanym przez chorych i bezpiecznym w stosowaniu. Dzia∏ania

niepo˝àdane wyst´pujà z niskà cz´stoÊcià i majà ∏agodniejszy przebieg, ni˝ przy stosowaniu innych

leków przeciwdepresyjnych np. TLPD.

Bezpieczeƒstwo stosowania trazodonu wià˝e si´ z:

• niskà cz´stoÊcià wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych oraz ich ∏agodnym przebiegiem

• niewyst´powaniem uzale˝nienia i objawów abstynencyjnych

• bardzo niskà toksycznoÊcià przy przedawkowaniu

• niskim ryzykiem wyst´powania interakcji lekowych

• dobrà tolerancjà osiàganà poprzez stosowanie postaci CR leku

(Controlled Release – kontrolowane uwalnianie) i jednej dawki wieczorem

Dzia∏ania niepo˝àdane zwiàzane ze stosowaniem trazodonu

SennoÊç, zawroty g∏owy, zaburzenia ˝o∏àdkowo–jelitowe oraz suchoÊç b∏on Êluzowych jamy ust-

nej to najcz´stsze dzia∏ania niepo˝àdane wyst´pujàce przy stosowaniu trazodonu.

Tabela 7: Cz´stoÊç wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych w grupie 3047 pacjentów leczonych trazodonem.

Wg Agnoliego i wsp. (11), 1984.

W innej metaanalizie (114) u 1621 pacjentów leczonych trazodonem najcz´Êciej wyst´pujàcymi

dzia∏aniami niepo˝àdanymi by∏y: sennoÊç (5,6%), zm´czenie (3,1%), zaburzenia ˝o∏àdkowo–jelitowe

(3%), zawroty g∏owy (2,6%) oraz suchoÊç w ustach (2,5%).

Warto podkreÊliç, ˝e wcià˝ brakuje dostatecznej iloÊci publikacji do metaanalizy okreÊlajàcej

cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych trazodonu w formie CR w du˝ej populacji. Dost´pne badania kli-

niczne oraz badania farmakokinetyczne dostarczajà jednak informacji o lepszej tolerancji tej postaci

BEZPIECZE¡STWO

STOSOWANIA

Dzia∏ania niepo˝àdane %

sennoÊç 9.5

zawroty g∏owy 6.1

zaburzenia ˝o∏àdkowo–jelitowe 4.9

suchoÊç w ustach 4.5

zm´czenie 3.1

ból g∏owy 2.9

bezsennoÊç 1.9

spadek ciÊnienia 1.5

zamazane widzenie 1.3

nerwowoÊç 1.2

pobudzenie 1.1

Page 44: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

48

(dotyczà g∏ównie rzadszego wyst´powania sennoÊci i ortostatycznych spadków

ciÊnienia). Zebrane tutaj zestawienia opierajà si´ na badaniach formy konwencjo-

nalnej trazodonu o natychmiastowym uwalnianiu.

Poni˝sza tabela przedstawia najcz´stsze dzia∏ania niepo˝àdane wybranych

leków przeciwdepresyjnych:

DZIA¸ANIE NIEPO˚ÑDANE

❚ ❚ ❚ ❚ ❚ - bardzo silne ❚ ❚ ❚ - umiarkowane ❚ - bardzo s∏abe

❚ ❚ ❚ ❚ - silne ❚ ❚ - s∏abe - brak dzia∏ania

Tabela 8: Porównanie profi lu dzia∏aƒ niepo˝àdanych g∏ównych leków przecidepresyjnych.

Wg Puzantiana (198), 2002, modyfi kacja.

• Dzia∏anie na OUN

Trazodon mo˝e wywo∏ywaç uspokojenie zale˝ne od dawki leku. Nie dzia∏a depresyjnie na

oÊrodek oddechowy w OUN i nie powoduje niewydolnoÊci oddechowej u chorych ze spoczynkowà

hiperkapnià (8,81). Nie hamuje przewodnictwa dopaminergicznego w mózgu i nie nasila obja-

wów psychotycznych u chorych na schizofreni´. Nale˝y do grupy leków przeciwdepresyjnych

przedstawiajàcych najmniejsze ryzyko wywo∏ania napadów drgawkowych (93).

• Wp∏yw na funkcje poznawcze

Przeprowadzono wiele badaƒ dotyczàcych wp∏ywu trazodonu na funkcje poznawcze u zdrowych

ochotników oraz osób leczonych z powodu depresji. Pierwsze badania (20) dowiod∏y, ˝e trazodon

nie wp∏ywa na funkcje poznawcze potwierdzajàc hipotez´ antycholinergicznà uszkodzenia pami´ci

przez TLPD. Dalsze badania wykaza∏y brak (83,84) lub umiarkowany wp∏yw os∏abiajàcy trazodonu na

funkcje poznawcze oceniane w testach uczenia i pami´ci (86,87).

��������������� ������������������� ����������� ������������ �������

Profi l dzia∏aƒ niepo˝àdanych

�������� ����� ���� ������������ � ���������� �� ���������!����������������"�#��������� ���

�� ����������� ������������

$�� �����

��%� �� �

� AMITRYPTYLINA 100-300 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

DEZIPRAMINA 100-300 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

DOKSEPINA 100-300 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

IMIPRAMINA 100-300 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

KLOMIPRAMINA 100-250 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

$�� ������ ��� ��%�

� �� ��

MAPROTYLINA 150-225 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

��&'

CITALOPRAM 20-60 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

FLUOKSETYNA 10-80 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

FLUWOKSAMINA 100-300 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

PAROKSETYNA 20-60 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

SERTRALINA 50-200 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

�(&' TRAZODON 150-600 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ � ❚ ❚ ❚

��&' WENLAFAKSYNA 75-375 ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ ❚

Page 45: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

49

• Wp∏yw na autonomiczny uk∏ad nerwowy

Trazodon mo˝e wywo∏aç suchoÊç w ustach zale˝nà od zablokowania recepto-

rów α1 (jako, ̋ e wydzielanie Êliny jest kontrolowane zarówno przez uk∏ad adrener-

giczny jak i cholinergiczny). Cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych trazodonu zwiàzanych

z dzia∏aniem cholinolitycznym jest zbli˝ona do cz´stoÊci dzia∏aƒ zwiàzanych

z przyjmowaniem placebo.

Dzi´ki temu trazodon jest lekiem bezpiecznym dla pacjentów z grup ryzyka: starszych, z ∏agod-

nym rozrostem stercza, czy z jaskrà (z wàskim kàtem przesàczania). Niemniej jednak, jak wczeÊniej

wspomniano u pacjentów w podesz∏ym wieku nale˝y podawaç mniejsze dawki leku, w zale˝noÊci od

indywidualnej skutecznoÊci i tolerancji.

• Wp∏yw na uk∏ad sercowo-naczyniowy

Trazodon u niektórych pacjentów wywo∏uje ortostatyczne spadki ciÊnienia w wyniku zablokowa-

nia receptorów α1–adrenergicznych. W przeciwieƒstwie do spadków ciÊnienia wywo∏anych przez

TLPD sà one przejÊciowe i wià˝à si´ z maksymalnym st´˝eniem leku w osoczu (88). Stosowanie

jednej dawki wieczornej trazodonu w postaci o kontrolowanym uwalnianiu (TRITTICO® CR) po-

woduje, ˝e najwi´ksze ryzyko wystàpienia hipotonii ortostatycznej pojawia si´ w nocy, w okresie

ma∏ej aktywnoÊci pacjentów. U chorych leczonych z powodu nadciÊnienia t´tniczego nale˝y w czasie

stosowania trazodonu zmniejszyç odpowiednio dawki leków hipotensyjnych.

Wy˝ej opisanym spadkom ciÊnienia mo˝e towarzyszyç odruchowa tachykardia. Niemniej trazo-

don bezpoÊrednio, w dawkach terapeutycznych nie ma wp∏ywu na prac´ serca i nie jest uznawany

za kardiotoksyczny (89-91). Opisano 3 przypadki zaostrzenia istniejàcej wczeÊniej arytmii komoro-

wej w prawdopodobnym zwiàzku z leczeniem trazodonem (92). Mimo, ˝e dzia∏ania takie sà bardzo

rzadkie, u pacjentów z zaburzeniami rytmu i przewodzenia w wywiadzie nale˝y monitorowaç prac´

serca. Nie zaleca si´ równie˝ stosowania trazodonu u pacjentów z zawa∏em mi´Ênia sercowego

i w okresie wczesnej rekonwalescencji po zawale.

• Wp∏yw na funkcje seksualne

Dzi´ki w∏aÊciwoÊciom blokujàcym w stosunku do receptora α1, trazodon wykazuje korzystny

wp∏yw na funkcje seksualne, w szczególnoÊci zaburzenia wzwodu pochodzenia psychogennego. Nie-

mniej, w tym samym mechanizmie mo˝e powstawaç priapizm, czyli bolesna, nie ust´pujàca erekcja.

Jest to zjawisko bardzo rzadkie, wynikajàce z indywidualnych predyspozycji pacjenta. Wyst´puje

jako dzia∏anie niepo˝àdane podczas stosowania ró˝nych leków (oko∏o 70, w tym 10 LPD), w choro-

bach neurologicznych, uk∏adu krwiotwórczego lub najcz´Êciej samoistnie (50–70% wszystkich przy-

padków). Dla trazodonu ryzyko wystàpienia priapizmu waha si´ od 1 na 10.000 (165) do 1 na ok.

34.000 (okresowe raporty producenta) leczonych m´˝czyzn. Dla porównania incydenty priapizmu

w populacji ogólnej wyst´pujà z cz´stoÊcià ok. 1:66.000 m´˝czyzn (200). Ryzyko jego wystàpienia,

w przypadku trazodonu nie ma zwiàzku z wysokoÊcià stosowanych dawek.

Cz´sto zwiastunem priapizmu jest pojawianie si´ spontanicznych, przed∏u˝ajàcych si´ erekcji.

M´˝czyêni powinni byç uprzedzeni o mo˝liwoÊci wystàpienia takiego dzia∏ania oraz pouczeni

o koniecznoÊci przerwania leczenia i kontaktu z lekarzem. Zaprzestanie przyjmowania trazodonu

w tym okresie zwykle jest wystarczajàce, aby zapobiec rozwini´ciu si´ pe∏no objawowego priapizmu

(58). W przeciwnym razie konieczna jest konsultacja urologa.

Page 46: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

50

• Wywo∏anie hipomanii

Jak przy wszystkich lekach przeciwdepresyjnych, tak i po trazodonie obserwo-

wano przypadki hipomanii zarówno w chorobie afektywnej jedno– i dwubiegu-

nowej (94). Niemniej nie ma wystarczajàcej iloÊci danych, ˝eby okreÊliç cz´stoÊç

wyst´powania manii w zwiàzku z leczeniem trazodonem lub innymi lekami prze-

ciwdepresyjnymi.

Uzale˝nienie i objawy abstynencyjne

W badaniach przedklinicznych i klinicznych wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania uzale˝nienia

od leku. Objawy abstynencyjne dla trazodonu sà praktycznie nieznane, jednak zalecane jest jego

ostro˝ne, stopniowe odstawianie.

Przedawkowanie

Najwa˝niejsze objawy przedawkowania trazodonu to: uczucie sennoÊci, utrata ÊwiadomoÊci,

nudnoÊci, wymioty, suchoÊç b∏on Êluzowych jamy ustnej, zaburzenia oddychania, drgawki. Wskaênik

ÊmiertelnoÊci po celowym lub przypadkowym przedawkowaniu trazodonu jest minimalny i po-

równywalny z benzodiazepinami (95,96). ZejÊcia Êmiertelne sà bardzo rzadkie nawet przy du˝ym

przedawkowaniu i zawsze zwiàzane z polipragmazjà. Opisano pe∏ne wyzdrowienie bez nast´pstw po

spo˝yciu od 6 000 do 9 200 mg (97). Najwy˝sze opisane st´˝enia trazodonu w surowicy to 15–19

µg/ml. Dominujàcymi objawami w tych przypadkach by∏y zawroty g∏owy i ataksja (98). Przy przedaw-

kowaniu nale˝y jak najszybciej udzieliç choremu pomocy: we wczesnym okresie opró˝niç ˝o∏àdek

pacjenta (poprzez sprowokowanie wymiotów lub wykonanie p∏ukania) a nast´pnie zastosowaç lecze-

nie objawowe z uzupe∏nieniem p∏ynów ustrojowych. W razie koniecznoÊci stosowaç podtrzymanie

oddychania oraz monitorowaç prac´ serca i ciÊnienie. Wyzdrowienie jest zwykle szybkie i ca∏kowite

przy zastosowaniu typowych metod interwencyjnych. Nie jest znane specyfi czne antidotum.

Interakcje farmakologiczne

Interakcje farmakologiczne obejmujàce trazodon sà rzadkie i majà niewielkie znaczenie kliniczne.

W porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi trazodon ma ma∏à mo˝liwoÊç wchodzenia

w interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne.

Tabela 9: Ryzyko interakcji niektórych leków przeciwdepresyjnych. Wg Richelsona (53), 1994.

Lek Ryzyko in

FARMAKOKINETYCZNYCH

terakcji

FARMAKODYNAMICZNYCH

Inh. MAO niskie Êmiertelne z SSRI

TLPD Êrednie Êrednie

maprotylina Êrednie Êrednie

trazodon niskie niskie

fl uoksetyna wysokie Êmiertelne z inhibitorami MAO

sertralina Êrednie/niskie Êmiertelne z inhibitorami MAO

paroksetyna wysokie Êmiertelne z inhibitorami MAO

wenlafaksyna niskie Êmiertelne z inhibitorami MAO

Page 47: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

51

Podanie trazodonu równoczeÊnie z substancjami wp∏ywajàcymi depresyjnie na

OUN np. z alkoholem mo˝e spowodowaç dzia∏anie synergistyczne. U szczurów

obserwuje si´ wyd∏u˝enie czasu snu wywo∏anego barbituranami (1). Stosowanie

trazodonu w skojarzeniu z lekami z grupy benzodiazepin jest bezpieczne, nale˝y

jednak wziàç pod uwag´ wzmo˝enie dzia∏ania uspokajajàcego. Trazodon mo˝e

nasilaç dzia∏anie Êrodków zwiotczajàcych mi´Ênie szkieletowe oraz lotnych Êrodków znieczulajàcych.

Przeciwdzia∏a w∏aÊciwoÊciom hipotensyjnym klonidyny i α–metyldopy (99). Z drugiej strony tra-

zodon sam mo˝e wywo∏ywaç ortostatyczne spadki ciÊnienia szczególnie w po∏àczeniu z lekami

adrenolitycznymi takimi jak chlorpromazyna (100). Opisano mo˝liwe interakcje farmakokinetyczne

trazodonu z digoksynà (101) i fenytoinà (102) przebiegajàce ze wzrostem st´˝eƒ w surowicy tych

dwóch leków.

Trazodon ∏àczono z fenelzynà (nieodwracalny inhibitor MAO), fl uoksetynà oraz litem i nie

obserwowano dzia∏aƒ niepo˝àdanych. Niemniej nie zaleca si´ jednoczesnego stosowania trazodonu

i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) lub stosowania trazodonu w ciàgu dwóch tygodni od

ich odstawienia. Nie zaleca si´ tak˝e podawania inhibitorów MAO w ciàgu tygodnia po odstawieniu

trazodonu. Niezmiernie rzadko (103,104) po∏àczenie trazodonu ze Êrodkami serotoninergicznymi

wywo∏uje zespó∏ serotoninowy (na który sk∏ada si´ l´k, niepokój, dr˝enie, poty i wzrost tempera-

tury).

Dobra tolerancja przy zwolnieniu wch∏aniania

Wzrost tolerancji osiàga si´ przez stosowanie postaci CR (formy o kontrolowanym uwalnianiu leku)

(136), w jednej dawce dobowej – wieczorem i przestrzeganie niskich dawek poczàtkowych, stopnio-

wo zwi´kszanych do dawek terapeutycznych. Preparat TRITTICO® wyst´puje w Polsce wy∏àcznie

w postaci CR.

Ârodki ostro˝noÊci dotyczàce stosowania

• Stosowanie u dzieci

Brak odpowiednich badaƒ skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa stosowania trazodonu w postaci table-

tek o przed∏u˝onym uwalnianiu u pacjentów poni˝ej 18 lat.

• Stosowanie w okresie cià˝y i laktacji

Kategoria bezpieczeƒstwa stosowania leku w cià˝y C.

Lek mo˝e byç stosowany w cià˝y jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyÊç dla matki

przewa˝a nad potencjalnym zagro˝eniem dla p∏odu (nie przeprowadzono odpowiednich badaƒ kli-

nicznych u kobiet ci´˝arnych).

Trazodon przenika w niewielkich iloÊciach do mleka i nie nale˝y stosowaç go u kobiet karmiàcych

piersià.

• Wp∏yw na zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi maszyn

Leki przeciwdepresyjne mogà zaburzaç sprawnoÊç psychofi zycznà niezb´dnà do wykonywania

czynnoÊci potencjalnie niebezpiecznych. Dlatego pacjent powinien byç poinformowany, ˝e lek mo˝e

zaburzaç zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi urzàdzeƒ mechanicznych.

Page 48: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

53

DAWKOWANIE

TRITTICO® CR

Dawkowanie leku ustala si´ w zale˝noÊci od nasilenia choroby, masy cia∏a, wieku i ogólnego stanu

zdrowia pacjenta. Dzi´ki temu, ̋ e tabletki TRITTICO® CR (75 mg i 150 mg) sà trójdzielne, ∏atwe jest

dobranie indywidualnej dawki terapeutycznej.

Leczenie rozpoczyna si´ od ma∏ych dawek, stopniowo powi´kszanych wed∏ug poni˝szego schematu:

Dawka Obserwowane efekty 1-3 dzieƒ 50 mg wieczorem Poprawa jakoÊci snu (=1/3 tabletki)

4-6 dzieƒ 100 mg wieczorem Ust´powanie objawów l´kowych (=2/3 tabletki)

7-14 dzieƒ 150 mg wieczorem Ust´powanie objawów depresji (=1 tabletka)

od 15 dnia utrzymanie dawki lub podwy˝szenie do 300 mg (=2 tabl.)

Sugerowane dawkowanie 100 mg (=2/3 tabl.) ok. 16.00

+ 200 mg (=1 1/3 tabl.) wieczorem.

Najcz´stsze dawki docelowe w leczeniu depresji to 150–300 mg/dob´.

W ci´˝kich przypadkach w lecznictwie zamkni´tym mo˝na podawaç do 600 mg/dob´, w dwóch

dawkach podzielonych.

W leczeniu ambulatoryjnym nie nale˝y przekraczaç 400 mg/dob´.

U pacjentów geriatrycznych stosuje si´ ten same zasady i schemat dawkowania, ale dawki do dwóch

razy ni˝sze (w zale˝noÊci od indywidualnej skutecznoÊci i tolerancji). Z tego powodu dost´pne sà

tabletki 75 mg. Maksymalna dawka dobowa dla pacjentów w wieku podesz∏ym to 300 mg.

W leczeniu zaburzeƒ erekcji w przebiegu depresji zaleca si´ stosowanie dawek 150–200 mg/dob´.

Leczenie depresji powinno trwaç przynajmniej pó∏ roku.

Podczas odstawiania leku nale˝y stopniowo zmniejszaç stosowanà dawk´.

Tabletki nale˝y po∏ykaç nie rozgryzajàc, popijajàc niewielkà iloÊcià p∏ynu.

Zaleca si´ przyjmowanie dawki dobowej jednorazowo wieczorem lub w 2 dawkach podzielonych:

jeÊli po˝àdany jest efekt sedacji w ciàgu dnia – rano i wieczorem, w przeciwnym razie – po po∏udniu

i wieczorem, przy czym wi´kszà cz´Êç dawki nale˝y przyjmowaç wieczorem.

Page 49: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

55

BIBLIOGRAFIA

1. Silvestrini B, Cioli V, Burberi S et al.: Phar macological properties of AF 1161, a new psychotropic agent. Int J Neuropharmacol

7:587-599, 1968.

2. Silvestrini B: Trazodone - a new type of antidepressant: a discussion of pharmacologi cal data and their clinical implications.

In: Typical and Atypical Antidepressants: Mol ecular Mechanisms. Costa E, Racagni G (eds) Raven Press, New York, 327-340,

1982.

3. Burke MJ, Preskorn SEE: Short-term treatment of mood disorders with standard antidepressants. In: Bloom FE, Kupfer DJ

(eds) Psychopharmacology: The Fourth Genera tion of Progress. Raven Press. New York, 1053-1065, 1995.

4. Nierenberg AA, Adler LA, Peselow E et al.: Tra zodone for antidepressant-associated in somnia. Am J Psychiatry 151: 1069-

1072, 1994.

5. Lance R, Albo M, Costabile RA et al.: Oral tra zodone as empirical therapy for erectile dys function: a retrospective review.

Urology 46:117, 1995.

6. Sultzer DL, Gray KF, Gunay I et al.: Double-blind comparison of trazodone and haloperidol in the treatment of agitation in

patients with dementia. Am J Ger Psychiatry 5:60-69, 1997.

7. Ansseau M, De Roeck J: Trazodone in benzodiazepine dependence. J Clin Psychiatry 54:189-191, 1993.

8. Salazar-Grueso EF, Rosenberg RS, Roos RP: Sleep apnea in olivopontocerebellar de generation: treatment with trazodone. Ann

Neurol 23, 399-401, 1988.

9. Decina P, Mukherjee S, Bocola V et al.: Adjunctive trazodone in the treatment of negative symptoms of schizophrenia. Hosp

Com Psychiatry 45:1220-1223, 1994.

10. Hudson JI, Pope HG, Keck PE et al.: Treatment of bulimia nervosa with trazodone: short-term response and long-term follow-

up. Clin Neuropharmacol 12(sl):38-46, 1989.

11. Agnoli A, De Gregorio M, Dionisio A: Tra zodone, a review of clinical literature and personal experience. Psychopathology 17,

suppl. 2, 88-103, 1984.

12. Ventafridda V, Caraceni A, Saita L, Bonezzi C, De Conno F, Guarise G, Ramella G, Silvani V, Tamburini M, Toscani F:

Trazodone for deafferentation pain. Comparison with amitriptyline. Symposium on trazodone - Re cent advances in psychiatric

treatment, J. Gerlach, Psychopharmacology 95

13. Stahl SM: Essential Psychopharmacology. Cambridge University Press, 1996.

14. Dubovsky SL et al.: Beyond specificity: effects of serotonin and serotonergic treatments on psychobiological dysfunction.

J Psychosom Res 1995 May; 39(4):429-44.

15. Marek GJ, McDougle CJ, Price LH et al.: A comparison of trazodone and fluoxetine: im plications for a serotonergic mechanism

of antidepressant action. Psychopharmacology 109:2-11,1992.

16. Sharpley AL, Cowen PJ: Effect of pharmacologic treatments on the sleep of depressed patients. Biol Psychiatry 37:645-652,

1995.

17. Scher M, Krieger JN, Juergens S: Trazodone and priapism. Am J Psychiatry 140:1362-1363, 1983.

18. Smith TM, Suckow RF: Trazodone and m-chlorophenylpiperazine: concentration in brain and receptor activity in regions in the

brain associated with anxiety. Neuropharmacology 24:1067-1071, 1985.

19. Gershon S: Comparative side effects profile of trazodone and impramine: special refer ence to the geriatric population.

Psychopathology 17(s2):39-50, 1984.

20. Branconnier RJ, Cole JO: Effects of acute ad ministration of trazodone and amitriptyline on cognition, cardiovascular function

and salivation in the normal geriatric subject. J Clin Psychopharmacology 1:82-88, 1981.

21. Garattini S, De Gaetano G, Samanin R et al.: Effects of trazodone on serotonin in the brain and platelets of the rat. Biochem

Pharmacol 25:13-16, 1976.

22. Stefanini E, Fadda F, Medda L et al.: Se lective inhibition of serotonin uptake by trazodone, a new antidepressant agent. LifeSci

18:1459-1466, 1976.

23. Frazer A: Pharmacology of antidepressants. J Clin Psychopharmacology 17(2s):2-18, 1997.

24. Maes M, Westenberg H, Vandoolaeghe E et al.: Effects of trazodone and fluoxetine in the treatment of major depression:

thera peutic pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions through formation of m-chlorophenylpiperazine. J Clin

Psychopharmacology 17:358-364, 1997.

25. Blier P, de Montigny C, Chaput Y: Modifica tions of the serotonin system by antidepressant treatments: implications for the

therapeutic response in major depression. J Clin Psychopharmacology 7(2s):24-35, 1987.

26. Palazzo G: Chemistry of trazodone. Cur Ther Res 15:745-748, 1973.

27. Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ et al.: Neurotransmitter receptor and transporter bind ing profile of antidepressants and their

metabolite. J Pharmacol Exp Ther 283:1305-1322, 1997.

28. Leysen JE, De Chaffoy, De Courcelles D, De Clerk F et al.: Serotonin-S2 receptor bind ing sites and functional correlates.

Neuropharmacology 23:1493-1501, 1984.

29. Clements-]ewery S, Robson PA, Chidley EJ: Biochemical investigation into the mode of action of trazodone. Neuropharmacology

19:1165-1173,1980.

30. Friedman E, Cooper TB, DallobA: Effects of chronic antidepressant treatments on sero tonin receptor activity in mice. EurJ

Pharmacol 86:69-76, 1983.

31. Sulser F: Mode of action of antidepressant drugs. J Clin Psychiatry 44:14-20, 1983.

32. Riblet EA, Taylor DP: Pharmacology and neurochemistry of trazodone. J Clin Psy chopharmacology l(s): 17-22, 1981.

Page 50: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

56

33. Montgomery I, Oswald I, Morgan K et al.: Tra zodone enhances sleep in subjective qual ity but not in

objective duration. Br J Clin Pharmacol 16:139-144, 1983.

34. Mouret J, Lemoine P, Minuit MP, Benkelfat C, Renardet M: Effects of trazodone on the sleep of

depressed subjects - A polygraphic study. Symposium on trazodone - Recent advances in psychiatric

treatment, Gerlach J Psychopharmacology 95 (suppl.), S37-S43, 1988.

35. Scharf MB, Sachais BA: Sleep laboratory evaluation of the effects and efficacy of tra zodone in depres-

sed insomniac patients. J Clin Psychiatry 51/9 (Suppl.), 13-17, 1990.

36. Van Bemmel AL, Havermans RG, van Diest R: Effects of trazodone on EEC sleep and clinical state in major depression. Psy-

chopharmacology 107:569-574, 1992.

37. Ware JC, Pittard JT: Increased deep sleep af ter trazodone use: a double blind placebo-controlled study in healthy adults.; J Clin

Psy chiatry 51 (s) 18-22, 1990.

38. Yamadera H, Nakamura S, Suzuki H et al.: Ef fects of trazodone hydrochloride and imipramine on polysomnography in healthy

subjects. Psychiatry Clin Neurosci 52:439-443, 1998.

39. Jacobsen FM: Low-dose trazodone as a hyp notic in patients treated with MAOI’s and other psychotropics: a pilot study. J Clin

Psychiatry 51:298-302, 1990.

40. Nierenberg AA, Keck PE Jr: Management of monoamine oxidase inhibitor-associated insomnia with trazodone. J Clin Psy-

chopharmacology 9:42-45, 1989.

41. Aydin S, Obadas O, Ercan M et al.: Efficacy of testosterone, trazodone and hypnotic sug gestion in the treatment of non-organic

male sexual dysfunction. Br J Urol 77:256, 1996.

42. Montorsi F, Strambi EF, Guazzoni G et al.: Ef fect of yohimbine-trazodone on psychogenic impotence: a randomized a double-

blind, placebo controlled trial. Urology 44:732, 1995.

43. Al-Yassiri MM, Ankier SI, Bridges PK: Tra zodone: a new antidepressant. Life Sci 28, 2449-2458, 1981.

44. Carney PA, Healy D, Leonard BE: A double-blind study to compare trazodone with amitriptyline in depressed patients.

The role of trazodone in antidepressant therapy: safety and clinical efficacy. Psychapathology 17, suppl. 2, 37-38, 1984.

45. Ather SA, Ankier SI, Middleton RSW: A double-blind evaluation of trazodone in the treatment of depression in the elderly.

Br J Clin Pract 39 / 5, 192-199, 1985.

46. Ivanets NN, IgoninAE, Savchenko LM: Tra zodone in chronic alcoholism. In: Depres sion and the role of trazodone in antide-

pressant therapy, 105-108, 1978, G. Morozov, J. Saarma, B. Silvestrini, Edizioni Luigi Pozzi.

47. Santos O, Rodrigues AM: O emprego de tra zodone no tratamento auxiliar de pacientes farmaco-dependentes e alcoolatras.

Folha Med 75, 597-602, 1977.

48. Janiri 1, Hadjichristos A, Buonanno R et al.: Ad juvant trazodone in the treatment of alcoholism: an open study. Alcohol

Alcoholism 33:362-365, 1998.

49. Rickels K, Schweizer E, Garcia Espana F et al.: Trazodone and valproate in patients dis continuing long term benzodiazepine

ther apy: effects on withdrawal symptoms and ta per outcome. Psychopharmacology 141:1-5, 1999.

50. Hayashi T, Yokota N, Takahashi T et al.: Ben efits of trazodone and mianserin for patients with late life chronic schizophrenia

and tar dive dyskinesia: an add-on, double blind, placebo controlled study. Int Clin Psychopharmacol 12:199-205, 1997.

51. Singh AN, Saxena B, Nelson HE: A controlled study of trazodone in chronic schizophrenic patients with pronounced depres-

sive symp tomatology. Cur Ther Research 23:485-499, 1978.

52. Loeb C, Roccatagliata G: Clinical evaluation of the effect of trazodone on involuntary movements. In: Depression and the role

of trazodone in antidepressant therapy, 124-130, 1978, G. Morozov, J. Saarma, B. Silvestrini, Edizioni Luigi Pozzi.

53. Richelson E: Pharmacology of antidepressants characteristics of the ideal drug. Mayo Clin Proc 69: 1069-1081, 1994.

54. Fimiani C, Mundo P: Trittico nelle discinesie tardive da neurolettici. Convivia Med. 3, 186-190, 1982.

55. Papini M, Martinetti MG, Pasquinelli A, Milani Comparetti A, Gidoni EA, Fantini ME: Primi risultati di una ricerca sull’uso del

trazodone nel trattamento delle discinesie. Riv Neurobiol 27, 591-596, 1981.

56. Rubino R, Provera P, Gilardengo P, Penza MT: Il trazodone nei movimenti involontari patologici. Riv Neurol 54, 52-73, 1984.

57. Gerner RH: Geriatric depression and treat ment with trazodone. Psychopathology 20(sl):82-91, 1987.

58. Lader M: Recent experience with trazodone. Psychopathology 20(sl):39-47, 1987.

59. Schatzberg AF: Trazodone: a 5-year review of antidepressant efficacy. Psychopathology 20(sl):48-56, 1987.

60. Mann J, Georgotas A, Newton R, Gershon S: A controlled study of Trazodone, Imipramine, and Placebo in outpatients with

endogenous depression. J ClinPsychopharmacol 1, 75-80, 1981.

61. Bennie EH, Khan MC, Tyrer SP, Siddiqui U, Ankier SI: Comparison of trazodone and mi anserin in depressive illness. Current

Med ical Research and Opinion 9/4, 253-258, 1984.

62. Scardigli G, Jans G: Comparative double-blind study on efficacy and side-effects of tra zodone, nomifensine, mianserin in elderly-

patients. Adv Biochem Psychopharmacol. 32, 229-236, 1982.

63. Altamura AC, Mauri MC, Rudas N et al.: Clin ical activity and tolerability of trazodone, mianserin and amitriptyline in elderly

subjects with major depression: a controlled multicenter trial. Clin Neuropharmacol 12(sl):25-33, 1989.

64. Beaumont G, Gringras M, Ankier SI: Tra zodone and mianserin in general practice. The role of trazodone in antidepressant

ther apy: safety and clinical efficacy. Psychopatology 17, suppl. 2, 24-29, 1984.

65. Blacker R, Shanks NJ, Chapman N et al.: The drug treatment of depression in general prac tice: a comparison of nocte admi-

nistration of trazodone with mianserin, dothiepin and amitriptyline. Psychopharmacology 95(s): 18-24, 1988.

66. Aprile F, Dionisio A, De Gregorio M: Etoperidone, maprotiline and trazodone for the ther apy of severe depressive conditions

requir ing hospital admission - A standard con trolled study - Acta Ther 9, 353-366, 1983.

67. Robinson DS, Corcella J, Feighner JP, Pohl R, Kelwala S, Mann JJ, Chien CP, Gerner RH: A comparison of trazodone, amoxa-

pine and maprotiline in the treatment of endogenous depression: results of a multicenter study. Curr. Ther. Res. 35, 549-560,

1984.

68. Perry PP, Garvey MJ, Kelly MW et al.: A com parative trial of fluoxetine versus trazodone in outpatients wit major depression.

J Clin Psychiatry 50:290-294, 1989.

Page 51: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

57

69. Weisler RH, Johnston JA, Lineberry CG et al.: Comparison of bupropion and tra zodone for the

treatment of major depres sion. J Clin Psychopharmacology 14:170-179, 1994.

70. Beasley CM, Dornseif BE, Pultz JA et al.: Fluoxetine versus trazodone: efficacy and ac tivating sedating

effects. J Clin Psychiatry 52:294-299,1991.

71. Debus JR, Rush A, Himmel C et al.: Fluoxetine versus trazodone in the treatment of out patients with

major depression. J Clin Psy chiatry 49:422-426, 1988.

72. Tsutsui S: A clinical evaluation of sertraline hydrochloride, a selective serotonin reuptake inhibitor

in the treatment of depression and depressive state; A double-blind, group com parison study of sertraline HC1 vs. trazodone

HC1. Jpn J Neuropsychopharmacol 19, 549-568, 1997.

73. Namiki M et al.: A clinical phase III Study of SME3110 (Fluvoxamine Maleate) in De pressed Patients at the Department of

Internal Medicine. A Double-blind, Compar ative Study with Trazodone Hydrochloride. Rinsho Iyaku (Journal of Clinical Ther-

apeutics and Medicines) vol.12, no.4, pp. 651-677, 1996.

74. Cunningham EA, Borison RE, Carman JS et al.: A comparison of venlafaxine, trazodone and placebo in major depression. J Clin

Psy chopharmacology 14:99-106, 1994.

75. Cusack B, Nelson A, Richelson E: Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds.

Psychopharmacology 114:559-565, 1994.

76. Fabre LF, Feighner JP: Long-term therapy for depression with trazodone. J Clin Psychia try 44, 17-21, 1983.

77. Wheatley D: Evaluation of trazodone in the treatment of anxiety. Curr Ther Res 20:74-83, 1976.

78. Moon CA, Chapman JP, Healey JC, Hannington JA: The treatment of mixed affective disorders in general practice: a compari-

son of trazodone and dothiepin. Curr Med Res Opin; 12(1):34-42, 1990.

79. Rickels K, Downing R, Schweizer E et al.: An tidepressants for the treatment of general ized anxiety disorder: a placebo con-

trolled comparison with imipramine, trazodone and diazepam. Arch Gen Psychiatry 50:884-895, 1993.

80. Fabre LF Jr: United States Experience and Perspective with Trazodone. Clinical Neuropharmacology Vol. 12, Suppl. 1, pp. S11-

S17, 1989.

81. Gunnella G: Trazodone’s effects on patients with partial or total ventilatory insufficien cy. Mod Probl Pharmacopsychiatry 9:

167-172,1974.

82. Patten SB et al.: The comparative efficacy of trazodone and imipramine in the treatment of depression. Can Med Assoc J

146(7):1179-1182, 1992.

83. Rush CR, Madakasira S, Haves Ca et al.: Tra zodone and triazolam: acute subject-rated and performance-impairing effects in

healthy volunteers. Psychopharmacology 131:9-18, 1997.

84. Fudge JL, Perry PJ, Garvey MJ, Kelly MW: A comparison of the effect of fluoxetine and trazodone on the cognitive functioning

of de pressed outpatients. J Affective Disorders 18, 275-280, 1990.

85. Kent JM, Coplan JD, Gorman JM: Clinical utility of the selective serotonin reuptake inhibitors in the spectrum of anxiety. Biol

Psychiatry 44:812– 824, 1998.

86. Rush CR, Baker RW, Wrigth K: Acute be havioral effects and abuse potential of tra zodone, zolpidem and triazolam in hu mans.

Psychopharmacology 144:220-233, 1999.

87. Sakulsripong M, Curran HV, Lader M: Does tolerance develop to the sedative and amnestic effects of antidepressants. Eur J

Phychopharmacol 40:43-48, 1991.

88. Glassman AH: The new antidepressant drugs and their cardiovascular effects. Psychopharmacol Bull 2:72-79, 1984.

89. Hayes RL, Gerner RH, Fairbanks L et al.: EGG findings in geriatric depressives given trazodone, placebo or imipramine. J Clin

Psychiatry 44:180-183, 1983.

90. Himmelhoch JM, Schechtman K, Auchenback R: The role of trazodone in the treatment of depressed cardiac patients.

Psychopathology 17, suppl. 2, 51-63, 1984.

91. Van der Merwe TJ, Silverstone T, Ankier SI: Electrophysiological and haemodynamic changes with trazodone, amitriptyline and

placebo in depressed outpatients. Curr Med Res Opin 9:339-352, 1984.

92. Janowski D, Curtis G, Zisook S et al.: Ven tricular arrhythmias possibly aggravated by trazodone. Am J Psychiatry 140:796-797,

1983.

93. Pisani F et al.: Effects of Psychotropic Drugs on Seizure Threshold Drug Safety 25(2):91-110, 2002.

94. Warren M, Bick PA: Two case reports of trazodone-induced mania. Am J Psychiatry 141,1103-1104,1984.

95. De Jonghe F, Swinkles JA: The safety of antidepressants. Drugs 43(s2):40-47. 1992.

96. Crome P: The toxicity of drugs used for sui cide. Acta Psychiat Scand 371(s):33-37, 1993.

97. Ayd FJ: Which antidepressant to choose - part II. The overdose factor. Psychiatr Ann 14:212-214, 1984.

98. Hayes PE, Kristoff CA: Adverse reactions to five new antidepressants. Clin Pharm 5:471-480, 1986.

99. Van Zweiten PA: Inhibition of the central hypotensive effects of clonidine by trazodone, a novel antidepressant. Pharmacology

15:331-336, 1977.

100. Asayesh K: Combination of trazodone and phenothiazines: a possible additive hypotensive effect. Can J Psychiatry 31:857,

1986.

101. Rauch PK, Jenike MA: Digoxin toxicity pos sibly precipitated by trazodone. Psychosomatics 25, 334-335, 1984.

102. Dorn JM: A case of phenytoin toxicity possi bly precipitated by trazodone. J Clin Psychiatry 47:89-90, 1986.

103. Nisijima K: A case of serotonin syndrome in duced by concomitant treatment with low dose trazodone and amitriptyline and

lithi um. Int Clin Psychopharmacol 11:289-290, 1996.

104. Reeves RR, Bullen JA: Serotonin syndrome produced by paroxetine and low-dose tra zodone. Psychosomatics 36:159-160,

1995.

105. Feighner JP: Trazodone, a triazolopyridine derivative, in primary depressive disorder. J Clin Psychiatry, 41(7):250-255, 1980.

106. Goldberg HL, Finnerty RJ: Trazodone in the treatment of neurotic depression. J Clin Psychiatry, 41(12Pt 1):430-434, 1980.

107. Thase MA and Rush AJ: Treatment - Resistant Depression - The Fourth Generation of Progress. Bloom & Kupfer, Raven Press,

New York, 1081, 1995.

Page 52: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

58

108. Phillips KA: The assessment and treatment of refractory depression. J Clin Psychitary, 55, (2) suppl.,

20-26, 1994.

109. Richards HH et al.: A Double-Blind Study of Trazodone and Mianserin in the Treatment of

Depression in General Practise. The Journal of International Medical Research, 10(3), 147-156,

1982.

110. Caccia S, Fong MH, Garattini S et al.: Plas ma concentration of trazodone and m-chlorophenylpipe-

razine in man after single dose of trazodone. J Pharm Pharmacol 34:605-606, 1982.

111. Greenblatt DJ, Friedman H, Burstein ES et al.: Trazodone kinetics: effect of age, gender and obesity. J Clin Pharmacol Ther,

42:193-200, 1987.

112. Rotzinger S, Fang J, Baker GB: Trazodone is metabolised to m-chlorophenylpiperazine by CYP3A4 from human sources. Drug

Met Dis 26:572-575, 1998.

113. Nilsen OG, Dale O: Single dose pharmacokinetics of trazodone in healthy subjects. Pharmacol Toxicol 71:150-153, 1992.

114. Haria M, Fitton A, McTavish D: Trazodone. A review of its pharmacology, therapeutic use in depression and therapeutic

potential in other disorders. Drugs Aging, 4:331-355, 1994.

115. Lawlor BA, Radcliffe J et al.: Plasma levels of m-chlorophenylpiperazine following single oral dose administration of m-chloro-

phenylpiperazine and trazodone in human volunteers. Biol Psychiatry, 41(6):756-757, 1997.

116. Mihara K et al.: Relationship between plasma concentrations of trazodone and its active metabolite, m-chlorophenylpiperazine,

and its clinical effect in depressed patients. Ther Drug Monit, 24(4):563-566, 2002.

117. El-Awar M, Freedman M, Seeman P: Response of tardive dyskinesia and L-Dopa-induced dyskinesia to antidepressants. Can J

Neurol Sci 14:629-631, 1987.

118. Bayer AJ et al.: A comparative study of conventional and controlled-release formulations of Trazodone in elderly depressed

patients. Clin Neuropharmacology Vol 12, suppl 1, 1989.

119. Kim SW: Trazodone in the treatment of ob sessive-compulsive disorder: a case report. J Clin Psychopharmacology 7:278-279,

1987.

120. Al-Yassiri MM et al.: A double blind comparison of the effi cacy and safety of trazodone and imipramine in endogenous

depression. Journal of Affective Disorders 5(4):333-40, 1983.

121. Lydiard RB: Obsessive-compulsive disorder successfully treated with trazodone. Psychosomatics 27:858-859, 1986.

122. Prasad AJ: Obsessive-compulsive disorder and trazodone. Am ] Psychiatry 141:612-613, 1984.

123. Thase ME: Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia. The Journal of Clinical Psychiatry 60 Suppl 17:

28-31; discussion 46-8, 1999.

124. Nierenberg AA et al.: Possible trazodone potentiation of fl uoxetine: a case series. The Journal of Clinical Psychiatry 53(3):83-5,

1992.

125. Katkov YA et al.: Antidepressants suppress bulbectomy-induced augmentation of voluntary alcohol consumption in C57B1/6j

but not in DBA/2j mice. Physiology & Behavior 56(3):501-9, 1994.

126. Roccatagliata G et al.: Alcohol withdrawal syndrome: treatment with trazodone. International Pharmacopsychiatry 15(2):105-

10, 1980.

127. Feighner JP et al.: Maintenance Antidepressant Therapy: A Double–Blind Comparison of Trazodone and Imipramine. J Clin

Psychopharmacol 1(6,Suppl):35-38S, 1981.

128. Casacalenda N et al.: Pharmacologic treatments effective in both generalized anxiety disorder and major depressive disorder:

clinical and theoretical implications. Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne de Psychiatrie 43(7):722-30, 1998.

129. Mavissakalian M et al.: Trazodone in the treatment of panic disorder and agoraphobia with panic attacks. The American Journal

of Psychiatry 144(6):785-7, 1987.

130. Silvestrini B: The paradoxical stress response: a possible common basis for depression and other conditions. The Journal of

Clinical Psychiatry 51 Suppl:6-8, 1990.

131. Singareddy RK et al.: Sleep in posttraumatic stress disorder. Annals of Clinical Psychiatry: Offi cial Journal of the American

Academy of Clinical Psychiatrists 14(3):183-90, 2002.

132. De Wit S et al.: Effi cacy and safety of trazodone versus clorazepate in the treatment of HIV-positive subjects with adjustment

disorders: a pilot study. The Journal of International Medical Research 27(5):223-32, 1999.

133. Razavi D et al.: Comparative study of the effi cacy and safety of trazodone versus clorazepate in the treatment of adjustment

disorders in cancer patients: a pilot study. The Journal of International Medical Research 27(6):264-72, 1999.

134. Jackson CW et al.: Pharmacologic management of obsessive-compulsive disorder. Southern Medical Journal 87(3):310-21,

1994.

135. Baxter LR et al.: Trazodone treatment response in obsessive-compulsive disorder correlated with shifts in glucose metabolism

in the caudate nuclei. Psychopathology 20 Suppl 1:114-22, 1987.

136. Monteleone P, Delrio G: Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of a con trolled release formulation of trazo-

done versus the conventional formulation in healthy volunteers. Ital J Neurol Sci 14:443-449, 1993.

137. Mungavin JM, Ankier SI: Comparison of two dosage regimens of trazodone in the treatment of depression. Clin Trials J 20:

181-188, 1983.

138. Klieser E et al.: Experimental examination of trazodone. Clinical Neuropharmacology 12 Suppl 1:S18-24, 1989.

139. Oberndorfer S, Saletu-Zyhlarz G and Saletu B: Effects of selective serotonin reuptake inhibitors on objective and subjective

sleep quality. Neuropsychobiology 42(2):69-81, 2000.

140. Ware JC, Rose FV and McBrayer RH: The acute effects of nefazodone, trazodone and buspirone on sleep and sleep-related

penile tumescence in normal subjects. Sleep 17(6):544-50, 1994.

141. Moon CA and Davey A: The effi cacy and residual effects of trazodone (150 mg nocte) and mianserin in the treatment of

depressed general practice patients. Psychopharmacology 95 Suppl:S7-13, 1988.

142. Saletu-Zyhlarz GM et al.: Insomnia related to dysthymia: polysomnographic and psychometric comparison with normal controls

and acute therapeutic trials with trazodone. Neuropsychobiology 44(3):139-49, 2001.

Page 53: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

59

143. Saletu-Zyhlarz GM et al.: Insomnia in depression: differences in objective and subjective sleep

and awakening quality to normal controls and acute effects of trazodone. Progress in Neuro-

Psychopharmacology & Biological Psychiatry 26(2): 249-60, 2002.

144. Jones D et al.: Sleep and depression. Psychopathology 20 Suppl 1:20-31, 1987.

145. Parrino L et al.: Clinical and polysomnographic effects of trazodone CR in chronic insomnia

associated with dysthymia. Psychopharmacology 116(4): 389-95, 1994.

146. Davey A: A comparison of two oral dosage regimens of 150 mg trazodone in the treatment of

depression in general practice. Psychopharmacology 95 Suppl: S25-30, 1988.

147. Wheatley D: Trazodone: alternative dose regimens and sleep. Pharmatherapeutica 3(9): 607-12, 1984.

148. Zajecka JM: Clinical issues in long-term treatment with antidepressants. The Journal of Clinical Psychiatry 61 Suppl 2:20-5,

2000.

149. Petrovic M et al.: A programme for short-term withdrawal from benzodiazepines in geriatric hospital inpatients: success rate

and effect on subjective sleep quality. International Journal of Geriatric Psychiatry 14(9):754-60, 1999.

150. Brooks D et al.: Trazodone: a comparison of single nighttime and divided daily dosage regimens. Psychopharmacology 84:1-4,

1984.

151. Warner MD, Dorn MR and Peabody CA: Survey on the usefulness of trazodone in patients with PTSD with insomnia or

nightmares. Pharmacopsychiatry 34(4):128-31, 2001.

152. Hertzberg MA et al.: Trial of trazodone for posttraumatic stress disorder using a multiple baseline group design. Journal of

Clinical Psychopharmacology 16(4):294-8, 1996.

153. Fedoroff JP and Robinson RG: Tricyclic antidepressants in the treatment of poststroke depression. The Journal of Clinical

Psychiatry 50 Suppl:18-23; discussion 24-6, 1989.

154. Sandyk R: Effi cacy of trazodone in narcolepsy. European Neurology 24(5):335-7, 1985.

155. Balon R: Sleep terror disorder and insomnia treated with trazodone: a case report. Annals of Clinical Psychiatry: Offi cial Journal

of the American Academy of Clinical Psychiatrists 6(3):161-3, 1994.

156. Sateia MJ et al.: Evaluation of chronic insomnia. An American Academy of Sleep Medicine review. Sleep 23(2):243-308, 2000.

157. Muratorio A et al.: Polygraphic study of the all-night sleep pattern in neurotic and depressed patients treated with trazodone.

Mod Probl Pharmacopsychiatry 9:182-189,1974.

158. Feldman HA et al.: Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. The

Journal of Urology 151(1): 54-61, 1994.

159. Akiskal HS: Mood disorders: clinical features, in Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, BJ Sadock and VA

Sadock, Editors. 2000, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia.

160. Rosen RC, Lane RM and Menza M: Effects of SSRIs on sexual function: a critical review. Journal of Clinical Psychopharmacology

19(1):67-85, 1999.

161. Vitezic D, Pelcic JM: Erectile dysfunction: oral pharmacotherapy options. International Journal of Clinical Pharmacology and

Therapeutics 40(9):393-403, 2002.

162. Becker AJ et al.: Pharmakologische Therapie der erektilen Dysfunktion. Der Urologe. Ausg. A, 37(5):503-8, 1998.

163. Krege S et al.: Affinity of trazodone for human penile α1- and α2- adrenoceptors. Bju International 85(7):959-61, 2000.

164. Maura G et al.: Serotonin inhibition of the NMDA receptor/nitric oxide/cyclic GMP pathway in human neocortex slices: invo-

lvement of 5-HT(2C) and 5-HT(1A) receptors. British Journal of Pharmacology 130(8):1853-8, 2000.

165. Warner MD et al.: Trazodone and priapism. The Journal of Clinical Psychiatry 48(6):244-5, 1987.

166. Azadzoi KM et al.: Effects of intracavernosal trazodone hydrochloride: animal and human studies. The Journal of Urology

144(5):1277-82, 1990.

167. Kurt U et al.: The efficacy of anti-serotoninergic agents in the treatment of erectile dysfunction. The Journal of Urology 152(2

Pt 1):407-9, 1994.

168. Michael A, O’Donnell EA: Fluoxetine-induced sexual dysfunction reversed by trazodone. Canadian Journal of Psychiatry. Revue

Canadienne de Psychiatrie 45(9):847-8, 2000.

169. Chiang PH et al.: The role of trazodone in the treatment of erectile dysfunction. Kaohsiung J Med Sci 10:287-294, 1994.

170. Tordjman G: Treatment of inhibition of sexual desire in woman by trazodone. Contraception fertilite sexualite Vol.14:935-939,

1986.

171. Regier DA et al.: One-month prevalence of mental disorders in the United States. Based on five Epidemiologic Catchment

Area sites. Archives of General Psychiatry 45(11):977-86, 1988.

172. Alexopoulos GS: Psychiatric disorders of late life: mood disorders, in Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of

Psychiatry, BJ Sadock and VA Sadock, Editors. 2000, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia.

173. Mukherjee PK, Davey A: Differential dosing of trazodone in elderly depressed patients: a study to investigate optimal dosing.

The Journal of International Medical Research 14(5):279-84, 1986.

174. Gerner R et al.: Treatment of geriatric depression with trazodone, imipramine and placebo. A double-blind study. J Clin

Psychiatry 41:216-220, 1980.

175. Flint AJ: Choosing appropriate antidepressant therapy in the elderly. A risk-benefit assessment of available agents. Drugs &

Aging 13(4):269-80, 1998.

176. Simpson DM, Foster D: Improvement in organically disturbed behavior with trazodone treatment. The Journal of Clinical

Psychiatry 47(4):191-3, 1986.

177. Thapa PB et al.: Antidepressants and the risk of falls among nursing home residents: a comparison study of tricyclics antide-

pressants with SSRI and Trazodone. The New England Journal of Medicine 13 Vol.339:875-882, 1998.

178. Falk WE et al.: Fluoxetine versus trazodone in depressed geriatric patients. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology

2:208-214, 1989.

179. Bayer AJ, Pathy MS, Ankier SI: Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of trazodone in the elderly. British

Journal of Clinical Pharmacology 16(4):371-6, 1983.

Page 54: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

60

180. Richelson E: Pharmacology of antidepressants in use in the United States. The Journal of Clinical

Psychiatry 43: 4-11, 1982.

181. Gershon S, Newton R: Lack of anticholinergic side effects with a new antidepressant - trazodone.

The Journal of Clinical Psychiatry 41:100-104, 1980.

182. Gershon S, Newton R et al.: Evaluation of trazodone in the treatment of endogenous depression.

Results of a multicenter double-blind study. Journal of Clinical Psychopharmacology 1/6:39s-44s,

1981.

183. Newton R: The side effect profile of trazodone in comparison to an active control and placebo. Journal of Clinical

Psychopharmacology 1/6:89s-93s, 1981.

184. Moskowitz H et al.: Cognitive performance in geriatric subjects after acute treatment with antidepressants. Neuropsychobiology

15,suppl.1:38-43, 1986.

185. Henry JA, Ali CJ: Trazodone overdosage: experience from a poisons information service. Hum. Toxicol. 2:353-356, 1983.

186. Henry JA, Ali CJ: Acute trazodone poisoning: clinical signs in plasma concentrations. Psychopathology 17,suppl.2:77-81, 1984.

187. Lesar T et al.: Trazodone overdosage. Ann. Emerg. Med. 12:221-223, 1983.

188. Lippman S et al.: A trazodone overdose. Am J Psychiat 139: 1373, 1982.

189. Hassan E et al.: Toxicity and elimination of trazodone after overdosage. Clin Pharmacol 4:97-100, 1985.

190. Klein DF, Fink M: Psychiatric reaction patterns to imipramine. Am J Psychiatry 119:432-438, 1962.

191. Friedman MJ: Current and future drug treatment for posttraumatic stress disorder patients. Psychiatric Annals 28:462-468,

1998.

192. Charney DS et al.: Drug treatment of panic disorder: The comparative efficacy of imipramine, alprazolam and trazodone. J Clin

Psychiatry 47:580-586, 1986.

193. Gale C: „Clinical Review”.Extracts from Clinical Evidence: Anxiety Disorder. BMJ 321:1204-1207, 2000.

194. Kapczinski F et al.: The use of antidepressants for generalized anxiety disorder (Cochrane Review). In: The Cochrane Library,

Issue 2, 2002.

195. Pigott TA et al.: A double-blind, placebo controlled study of trazodone in patients with obsessive-compulsive disorder. J Clin

Psychopharmacology 12(3):156-162, 1992.

196. Liebowitz NR, El-Mallakh RS: Trazodone for the treatment of anxiety symptoms in substance abusers. J Clin Psychopharmacol

9:449-451, 1989.

197. Lebert F et al.: Behavioral Effecs of Trazadone in Alzheimer’s Disease. J Clin Psychiatry 55:536-538, 1994.

198. Puzantian T, Stimmel G: Review of Psychotropic Drugs. CNS News Special Edition. December 2002.

199. Montejo AL et al.: Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of

1022 outpatients. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction. Journal of Clinical Psy-

chiatry 62 Suppl 3: 10-21, 2001.

200. Eland IA et al.: Incidence of priapism in the general population. Urology 57:970-972, 2001.

Page 55: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

61

CHARAKTERYSTYKA

PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA HANDLOWA PRODUKTU LECZNICZEGO

TRITTICO® CR

2. SK¸AD JAKOÂCIOWY I ILOÂCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ

Jedna tabletka o przed∏u˝onym uwalnianiu zawiera:

Trazodoni hydrochloridum (chlorowodorek trazodonu) 75 mg lub 150 mg.

3. POSTAå FARMACEUTYCZNA

Tabletki o przed∏u˝onym uwalnianiu

4. SZCZEGÓ¸OWE DANE KLINICZNE

4.1.Wskazania

Stany depresyjne o ró˝nej etiologii, w tym depresja przebiegajàca z niepokojem.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Tabletki preparatu Trittico® CR sà podzielne na trzy cz´Êci, co u∏atwia indywidualne dobranie dawki leku w zale˝noÊci od nasilenia

choroby, masy cia∏a, wieku i ogólnego stanu zdrowia pacjenta.

Zwykle podaje si´ 150 do 300 mg/ dob´ w jednej lub dwóch dawkach podzielonych.

W ci´˝kich przypadkach podaje si´ 300 do 600 mg/ dob´ w dwóch dawkach podzielonych, natomiast w l˝ejszych wystarcza podawa-

nie leku raz na dob´, wieczorem, w dawce 75 do150 mg.

Zaleca si´ rozpoczàç leczenie od podania wieczornej dawki. W razie potrzeby dawk´ leku mo˝na stopniowo zwi´kszaç. Lek nale˝y

przyjmowaç po posi∏ku a leczenie powinno trwaç co najmniej miesiàc.

Pacjentom w podesz∏ym wieku nale˝y podawaç mniejsze dawki, w zale˝noÊci od indywidualnej skutecznoÊci i tolerancji. Zaleca si´

w tych przypadkach rozpoczynaç leczenie od najmniejszych dawek leku.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwra˝liwoÊç na substancj´ czynnà lub inne sk∏adniki preparatu.

4.4. Ostrze˝enia i Êrodki ostro˝noÊci dotyczàce stosowania

Nie zaleca si´ stosowania trazodonu u pacjentów z zawa∏em mi´Ênia sercowego i w okresie wczesnej rekonwalescencji po zawale.

Nale˝y zachowaç ostro˝noÊç stosujàc preparat u pacjentów z chorobami serca, w szczególnoÊci z: zaburzeniami przewodnictwa,

blokiem przedsionkowo–komorowym ka˝dego stopnia i po przebytym zawale mi´Ênia sercowego.

Ostro˝noÊç równie˝ nale˝y zachowaç stosujàc lek u pacjentów z chorobami wàtroby i nerek.

Wystàpienie bolesnego, d∏ugotrwa∏ego i nieprawid∏owego wzwodu pràcia (priapizm) jest wskazaniem do natychmiastowego odsta-

wienia leku.

W zwiàzku z dzia∏aniem α–adrenolitycznym, trazodon mo˝e zmniejszaç obwodowy opór naczyniowy, a u osób szczególnie wra˝liwych

mo˝e spowodowaç wystàpienie hipotonii i ortostatycznych spadków ciÊnienia t´tniczego. Dlatego te˝, u pacjentów leczonych z po-

wodu nadciÊnienia t´tniczego, nale˝y w czasie stosowania trazodonu odpowiednio zmniejszyç dawki leków hipotensyjnych.

W przypadku pojawienia si´, w trakcie leczenia trazodonem, goràczki, bólu gard∏a lub innych objawów infekcji, nale˝y skontrolowaç

iloÊç leukocytów we krwi obwodowej ze wzgl´du na mo˝liwoÊç wystàpienia leukopenii.

Stosowanie u dzieci.

Brak odpowiednich badaƒ skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa stosowania trazodonu w postaci tabletek o przed∏u˝onym uwalnianiu

u pacjentów poni˝ej 18 lat.

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Trazodon mo˝e nasilaç dzia∏anie Êrodków zwiotczajàcych mi´Ênie szkieletowe oraz lotnych Êrodków znieczulajàcych.

Trazodon podawany jednoczeÊnie z pochodnymi fenotiazyny mo˝e powodowaç nasilenie dzia∏ania hipotensyjnego. Jednoczesne sto-

sowanie trazodonu wraz z guanetydynà, prazosynà, hydralazynà lub pochodnymi fenotiazyny zwi´ksza ryzyko wystàpienia zaburzeƒ

erekcji.

Istniejà doniesienia o zwi´kszeniu st´˝enia digoksyny i fenytoiny w surowicy krwi u pacjentów otrzymujàcych równoczeÊnie trazodon.

Trazodon mo˝e nasilaç dzia∏anie alkoholu, barbituranów oraz innych leków dzia∏ajàcych hamujàco na OUN.

Nie zaleca si´ jednoczesnego stosowania trazodonu i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) lub stosowania trazodonu w ciàgu

dwóch tygodni od ich odstawienia. Nie zaleca si´ tak˝e podawania inhibitorów MAO w ciàgu tygodnia po odstawieniu trazodonu.

Donoszono o wahaniach czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujàcych równoczeÊnie warfaryn´ i trazodon. Stosowanie

trazodonu w skojarzeniu z lekami z grupy benzodiazepin jest bezpieczne, nale˝y jednak wziàç pod uwag´ wzmo˝enie dzia∏ania

uspokajajàcego.

4.6. Stosowanie w okresie cià˝y i laktacji

Kategoria bezpieczeƒstwa stosowania leku w cià˝y C.

Lek mo˝e byç stosowany w cià˝y jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyÊç dla matki przewa˝a nad potencjalnym

zagro˝eniem dla p∏odu (nie przeprowadzono odpowiednich badaƒ klinicznych u kobiet ci´˝arnych).

Trazodon przenika w niewielkich iloÊciach do mleka i nie nale˝y stosowaç go u kobiet karmiàcych piersià

Page 56: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

62

4.7. Wp∏yw na zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi maszyn

Leki przeciwdepresyjne mogà zaburzaç sprawnoÊç psychofi zycznà niezb´dnà do wykonywania czynnoÊci

potencjalnie niebezpiecznych. Dlatego pacjent powinien byç poinformowany, ˝e lek mo˝e zaburzaç

zdolnoÊç prowadzenia pojazdów i obs∏ugi urzàdzeƒ mechanicznych.

4.8. Dzia∏ania niepo˝àdane

Najcz´Êciej obserwowano: sennoÊç i zm´czenie, bóle i zawroty g∏owy, os∏abienie, nudnoÊci, suchoÊç b∏on

Êluzowych jamy ustnej.

Sporadycznie zg∏aszane dolegliwoÊci to: bezsennoÊç, brak apetytu, wymioty, zaparcia lub biegunka, leukopenia o niewielkim nasileniu,

hipotonia (spowodowana niewielkim dzia∏aniem α–adrenolitycznym), zmniejszenie koncentracji, splàtanie, wysypka skórna oraz ze-

spó∏ serotoninergiczny zw∏aszcza podczas stosowania trazodonu w skojarzeniu z innymi lekami psychotropowymi.

W rzadkich przypadkach opisywano: zaburzenia rytmu serca (tachykardia, bradykardia) i zaburzenia przewodnictwa (np. bloki

A–V), zmiany morfologii krwi (leukocytopenia, trombocytopenia i niedokrwistoÊç) oraz zaburzenia czynnoÊci wàtroby (˝ó∏taczka,

uszkodzenie komórek wàtrobowych). Podobnie jak inne leki o dzia∏aniu α–adrenolitycznym, trazodon mo˝e w rzadkich przypad-

kach spowodowaç wystàpienie priapizmu. W razie wystàpienia takich dzia∏aƒ niepo˝àdanych nale˝y natychmiast przerwaç leczenie

trazodonem.

Donoszono o pojedynczych przypadkach wystàpienia: delirium, manii, psychozy paranoidalnej z omamami, drgawek kloniczno–to-

nicznych, jednak ich zwiàzek przyczynowy z podawaniem trazodonu nie zosta∏ jednoznacznie ustalony.

Trazodon nie hamuje przewodnictwa dopaminergicznego w mózgu i nie nasila objawów psychotycznych u chorych na schizofreni´.

Cz´stoÊç dzia∏aƒ niepo˝àdanych zwiàzanych z dzia∏aniem cholinolitycznym jest zbli˝ona do cz´stoÊci dzia∏aƒ zwiàzanych z przyjmo-

waniem placebo.

4.9. Przedawkowanie

Najwa˝niejsze objawy przedawkowania trazodonu to: uczucie sennoÊci, utrata ÊwiadomoÊci, nudnoÊci, wymioty, suchoÊç b∏on

Êluzowych jamy ustnej, zaburzenia oddychania, drgawki lub zmiany w EKG.

W przypadku przedawkowania nale˝y najszybciej jak to mo˝liwe opró˝niç ˝o∏àdek pacjenta (poprzez sprowokowanie wymiotów

lub wykonanie p∏ukania ˝o∏àdka) i nast´pnie zastosowaç leczenie objawowe z uzupe∏nieniem p∏ynów ustrojowych. Nie jest znane

specyfi czne antidotum.

5. W¸AÂCIWOÂCI FARMAKOLOGICZNE

Kod ATC: N06AX05

5.1 W∏aÊciwoÊci farmakodynamiczne

Trazodon jest lekiem o dzia∏aniu przeciwdepresyjnym z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Trazodon zmniej-

sza zahamowanie psychomotoryczne, wp∏ywa korzystnie na popraw´ nastroju, a tak˝e dzia∏a anksjolitycznie i przywraca fi zjologiczny

rytm snu. Trazodon wp∏ywa na przewodnictwo serotoninergiczne w mózgu; hamuje specyfi cznie synaptyczny wychwyt zwrotny

serotoniny (wykazuje du˝e powinowactwo do receptorów typu 5HT2, dzia∏ajàc na nie antagonistycznie oraz pobudza receptory

5HT1a). Ponadto wywiera pewne dzia∏anie α–adrenolityczne, poprzez blokowanie receptorów α1–adrenergicznych. Trazodon jest

praktycznie pozbawiony powinowactwa do receptorów muskarynowych i dopaminergicznych.

Tabletki o przed∏u˝onym uwalnianiu, dzi´ki zmniejszeniu maksymalnego st´˝enia leku w osoczu (Cmax) i wyd∏u˝eniu czasu, w którym

st´˝enie leku w osoczu utrzymuje si´ w granicach st´˝eƒ terapeutycznych (Tmax) – w porównaniu z konwencjonalnymi postaciami

farmaceutycznymi trazodonu – umo˝liwiajà stosowanie leku raz na dob´.

5.2 W∏aÊciwoÊci farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki 75 mg preparatu Trittico® CR maksymalne st´˝enie leku w osoczu (Cmax) wynoszàce oko∏o 0,7 µg/ ml

jest osiàgane po oko∏o 4 godzinach przy wartoÊci AUC wynoszàcej oko∏o 8 µg/ ml /h. Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg prepa-

ratu Trittico® CR, Cmax wynoszàce oko∏o 1,2 µg/ ml jest osiàgane po oko∏o 4 godzinach od podania. Okres pó∏trwania leku wynosi

oko∏o 12 godzin, a wartoÊç AUC oko∏o 18 µg/ ml/ h.

Trazodon wydala si´ g∏ównie z moczem, w wi´kszoÊci w postaci metabolitów.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeƒstwie

ToksycznoÊç ostra: WartoÊç LD50 trazodonu po podaniu doustnym wynosi∏a u myszy 610 mg/ kg masy cia∏a, u szczura 486 mg/ kg

masy cia∏a a u królika 560 mg/ kg masy cia∏a. Po podaniu du˝ych dawek leku obserwowano takie dzia∏ania, jak dzia∏anie sedatywne,

nadmierne wydzielanie Êliny, opadanie powiek i drgawki kloniczne.

Dzia∏anie toksyczne powtarzanych dawek: Badania dotyczàce toksycznoÊci podostrej trazodonu przeprowadzono na szczu-

rach, królikach i psach a badania nad toksycznoÊcià przewlek∏à na szczurach, psach i ma∏pach. Lek podawano doustnie: szczurom

w dawkach od 15 do 450 mg/ kg mc. na dob´, królikom w dawkach od 15 do 100 mg/ kg mc. na dob´, psom w dawkach od 3 do 100

mg/ kg mc. na dob´ oraz ma∏pom w dawkach od 20 do 80 mg/ kg mc. na dob´. W badaniach na szczurach stwierdzono wyst´powanie

przerostu komórek wàtrobowych oraz g∏adkiej siateczki endoplazmatycznej, czego nast´pstwem by∏o powi´kszenie wàtroby.

Dzia∏anie to jest nast´pstwem nasilenia si´ procesów metabolicznych i nie mo˝e byç interpretowane jako zdarzenie patologiczne.

Ponadto, dawki Êmiertelne powodowa∏y dzia∏ania obserwowane tak˝e w badaniach nad toksycznoÊcià ostrà. Maksymalna dawka,

po której nie obserwowano ˝adnych dzia∏aƒ niepo˝àdanych (No Observed Adverse Effect Level = NOEL), wynosi∏a 30 mg/ kg mc.

na dob´. W badaniach na królikach obserwowano jedynie dzia∏anie hamujàce na oÊrodkowy uk∏ad nerwowy ze wzgl´dnà wartoÊcià

NOEL 50 mg/ kg mc. na dob´. W badaniach na psach objawy obserwowane po zatruciu ostrym nasila∏y si´ po wielokrotnym przyj-

mowaniu trazodonu, a wartoÊç NOEL wynosi∏a 10 mg/ kg mc. na dob´.

U ma∏p dzia∏anie toksyczne leku by∏o mniej zaznaczone ni˝ u psów, stwierdzono jedynie zaburzenia wynikajàce z profi lu farmakody-

namicznego leku. WartoÊç NOEL wynosi∏a 20 mg/ kg mc. na dob´.

Dzia∏anie toksyczne na p∏odnoÊç i rozwój p∏odu. Niekorzystny wp∏yw na p∏odnoÊç i rozwój p∏odu obserwowano po dawce

300 mg/ kg mc. na dob´. Badania dotyczàce dzia∏ania teratogennego leku, przeprowadzone na szczurach, wykaza∏y zwi´kszenie

liczby zgonów p∏odów po stosowaniu dawek, które sà toksyczne dla organizmu matki (300 – 450 mg/ kg mc. na dob´). W bada-

Page 57: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

63

niach na królikach, zwi´kszenie liczby zgonów p∏odów i rzadkie przypadki wad rozwojowych obserwo-

wano po stosowaniu dawek, które sà toksyczne dla organizmu matki (210 – 450 mg/ kg mc. na dob´).

Brak bezpoÊredniego dzia∏ania toksycznego na p∏ód potwierdzono w badaniach na szczurach, które

wykaza∏y, ˝e trazodon przenika przez barier´ ∏o˝yskowà w minimalnym stopniu. W tkankach p∏odów

oraz w p∏ynie owodniowym stwierdzono jedynie nieistotne st´˝enia leku. Badania przeprowadzone

w okresie przed porodem i po porodzie, na szczurach, wykaza∏y zmniejszenie masy cia∏a noworodków po

dawkach powy˝ej 30 mg/ kg mc. na dob´.

Dzia∏anie mutagenne: testy in vitro dotyczàce mutagennoÊci (na komórkach bakteryjnych, komórkach V77 chomików chiƒskich,

mysich komórkach ch∏oniaka, testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/ IU oraz na ludzkich limfocytach) oraz

testy in vivo dotyczàce mutagennoÊci (test mikrojàderkowy na komórkach myszy oraz analiza metafazy chromosomowej u szczura)

nie wykaza∏y ˝adnego dzia∏ania mutagennego leku.

Potencjalne dzia∏anie karcynogenne: badania przeprowadzone na myszach i na szczurach nie wykaza∏y ˝adnego potencjalnego

ryzyka powstawania guzów.

W∏aÊciwoÊci antygenowe. Wykazano, ˝e trazodon nie ma w∏aÊciwoÊci antygenowych.

Dzia∏anie toksyczne na serce. Wp∏yw trazodonu na uk∏ad sercowo–naczyniowy badano na szczurach, Êwinkach morskich, kotach

i psach. Lek prawie w ogóle nie wykazywa∏ dzia∏ania kardiotoksycznego – nie stwierdzono ˝adnych zaburzeƒ zapisu elektrokardiogra-

fi cznego po podawaniu w dawkach, które nie powodujà hipotonii.

Wp∏yw na czynnoÊç gruczo∏ów dokrewnych. Po wstrzykni´ciu pojedynczych dawek 20 mg trazodonu na kg mc. dootrzewnowo

samicom szczura stwierdzono niewielkie zwi´kszenie st´˝enia prolaktyny. Dzia∏anie to ust´powa∏o przy d∏ugotrwa∏ym podawaniu

leku z pokarmami.

Uzale˝nienie od leku. W dwóch badaniach przeprowadzonych na szczurach wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania

uzale˝nienia od leku.

6. SZCZEGÓ¸OWE DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Sk∏ad i wykaz substancji pomocniczych

Trittico® CR, 75 mg:

Sacharoza 42 mg

wosk Carnauba 12 mg

poliwinylopirolidon 12 mg

stearynian magnezu 3 mg

Trittico® CR, 150 mg:

Sacharoza 84 mg

wosk Carnauba 24 mg

poliwinylopirolidon 24 mg

stearynian magnezu 6 mg

6.2 NiezgodnoÊci Nie sà znane

6.3 Okres trwa∏oÊci 3 lata

6.4 Przechowywanie W temperaturze pokojowej tj. od 15ºC do 25ºC.

6.5 Rodzaj i zawartoÊç pojemnika

Trittico® CR, 75 mg:

Opakowanie bezpoÊrednie:

blister Al/ PVC zawierajàcy 30 tabletek.

Opakowanie zewn´trzne:

kartonowe pude∏ko zawierajàce 1 blister

(30 tabletek w opakowaniu)

Trittico® CR, 150 mg:

Opakowanie bezpoÊrednie:

blister Al/ PVC zawierajàcy 20 tabletek

Opakowanie zewn´trzne:

kartonowe pude∏ko zawierajàce 1 blister po 20 tabletek

(20 tabletek w opakowaniu)

6.6 Instrukcja dotyczàca u˝ytkowania leku zatwierdzona

7. Wytwórca posiadajàcy Êwiadectwo rejestracji

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF S.p.A.

Viale Amelia 70

00181 Rzym, W∏ochy.

Informacja naukowa

Medagro International ul. PodleÊna 83, 05–552 ¸azy k. Warszawy

8. Nr Êwiadectwa rejestracji 9186, 9187

9. Data pierwszego wpisu do rejestru 21.01.2002

10. Data sporzàdzenia tekstu Charakterystyki produktu leczniczego 3.10.2001

Page 58: trazodon MONOGRAFIA LEKU - server.activeweb.plserver.activeweb.pl/ · Farmakokinetyka ... wowych dla leków przeciwdepresyjnych a w badaniach oceniajàcych reakcje zwierzàt na szkodliwe

20 tabletek - 150 mg30 tabletek - 75 mg

...dla Ciebie te˝ zaÊwieci s∏oƒce

...dla Ciebie te˝ zaÊwieci s∏oƒce