• Urodził się 19 listopada 1915 r., Burlingame w stanie Kansas, zmarł 9 marca, 1974 r. fizjolog amerykański. Był m.in. profesorem Vanderbilt University w Nashville. Prowadził badania naukowe dotyczące mechanizmów działania hormonów. Za badania dotyczące roli cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w regulacji hormonalnej otrzymał w 1971 r. Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny.

• cAMP - cykliczny adenozynomonofosforan jest nukleotydem składającym się z adeniny, rybozy i fosforanu, w którym reszta fosforanowa jest przyłączona do rybozy dwoma wiązaniami estrowymi. Nukleotydy są fosforanowymi pochodnymi nukleozydów, które są połączeniem zasady azotowej z pentozą. Wiązanie estrowe łączy resztę ortofosforanową (V) przy węglu 5’ rybozy z grupą hydroksylową przy węglu 3’ tej samej cząsteczki rybozy.

• cAMP jest syntetyzowany na wewnętrznej stronie błony plazmatycznej, w drodze cyklizacji ATP uruchamianej poprzez liczne hormony (adrenalina, noradrenalina, glukagon, serotonina, somatotropina), w której grupa 3`-OH jednostki rybozy atakuje -fosforanową grupę ATP tworząc wiązanie fosfodiestrowe z równoczesnym uwolnieniem pirofosforanu. Tę wewnątrz molekularną reakcję katalizuje cyklaza adenylanowa w obecności jonów Mg2+, integralne białko błonowe o masie 120 kDa i wielu segmentach transbłonowych. Synteza cAMP jest reakcją słabo endoergiczną. Energii do tej reakcji dostarcza następująca po niej hydroliza pirofosforanu katalizowana przez pirofosfatazę. Po spełnieniu swoich funkcji cAMP hydrolizowany jest do 5`-AMP przez fosfodiesterazę nukleotydów cyklicznych (PDE). Hydroliza jest silnie egzoergiczna.

• Układy umiejscowione w błonie komórkowej i uczestniczące w przeniesieniu informacji z jej zewnętrznej strony do wnętrza komórki określa się jako układy transdukcji. Mechanizm funkcjonowania systemu transdukcji obrazuje hipoteza tzw. drugiego (wtórnego) przekaźnika (cAMP) zgodnie, z którą w działaniu hormonu na komórkę można wyróżnić cztery etapy: rozpoznanie informacji, przeniesienie jej, transmisja i odpowiedź.

• Hormon (H)- pierwszy przekaźnik wiąże się z receptorem na zewnętrznej stronie błony komórkowej. Pod wpływem kompleksu hormon-akceptor następuje zmiana konformacyjna w białku sprzęgającym G, tak że jest ono zdolne do oksydacji sektora występującego po wewnętrznej stronie plazmolemy. Gdy efektorem jest cyklaza adenylanowa (CA) prowadzi to do zwiększenia przepuszczalności cAMP pełniącego rolę drugiego przekaźnika. Związek ten powoduje przekształcenie nieaktywnej kinazy białkowej (kn) w jej aktywna postać (Ka). Następnie kinaza ta przez fosforylację aktywuje kolejny enzym (en i Ea – odpowiednio nieaktywna i aktywna postać enzymu), co wywołuje ciąg następnych reakcji związanych z wystąpieniem ostatecznej odpowiedzi komórkowej.

• Kinaza PKA zbudowana jest w mięśniach z dwóch rodzajów podjednostek: regulacyjnej R oraz katalitycznej C. W nieobecności cAMP podjednostki te tworzą kompleks R2C2, który nie wykazuje aktywności enzymatycznej. Wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP powoduję aktywację kinazy A (PKA). Wiązanie cAMP do regulatorowych podjednostek kinazy aktywuje podjednostki katalityczne enzymu. Związanie cAMP z łańcuchami R przesuwa allosterycznie sekwencję przypominająca substrat poza miejsce katalityczne. Uwolnione łańcuchy C są zatem zdolne do wiązania i fosforylacji białkowego substratu.

• Kinazy te następnie stymulują enzymy i białka regulatorowe w chromatynie jądrowej, powodując ich ufosforylowanie.

• Przykładem może być proces glikolizy i tlenowe przemiany ufosforylowanych

monoz, zachodzące dzięki przekształcaniu się glukozy w glukozo-6-fosforan spowodowanym glikokinazą. Aktywne kinazy niezależne od cAMP odgrywają kluczową rolę w powstawaniu odpowiedzi komórkowej.

• Zwiększony poziom cAMP uruchamia serię reakcji, które powodują aktywacje fosforylazy, a równocześnie hamują działanie syntezy glikogenowej.

• Aktywacja fosforylazy polega na fosforylowaniu specyficznych reszt seryny.Fosforylaza w mięśniu jest aktywowana przez adrenalinę za pośrednictwem cAMP. Zwiększenie poziomu cAMP aktywuje następnie kinazę białek, zależna od cAMP która katalizuje z udziałem ATP fosforylację nieaktywnej kinazy B fosforylazy do aktywnej kinazy A fosforylazy. Z kolei kinaza A w wyniku kolejnej fosforylacji aktywuje fosforylazę B do fosforylazy alfa.

• Wykazano również że aktywność fosforylazy, a tym samym nasilenie glikogenolizy w mięśniach są zsynchronizowane z przejściowym wzrostem stężenia Ca2+ w cytoplazmie oraz ze skurczem mięśni.

• Rozpad glikogenu w mięśniach zwiększa się kilkaset razy bezpośrednio po rozpoczęciu jego skurczu. Obserwuje się wówczas uwolnienie jonów wapnia,

które powodują szybka aktywację kinazy fosforylazy.

• Hormony powodujące wyraźne przyspieszenie lipolizy, (np.: aminy katecholowe, adrenalina, noradrenalina), czynią to przez pobudzenie aktywności cyklazy adenylanowej, enzymu przekształcającego ATP w cAMP.

• Mechanizm ten jest analogiczny do warunkującego stymulację hormonalną glikogenolizy. cAMP przez stymulację kinazy białek przekształca nieaktywną, wrażliwą na hormon, lipazę triacyloglicerolową w jej formę aktywną. Tak wiec natężenie lipolizy jest głównie kontrolowane przez ilość cAMP w tkance. Procesy, które powodują rozkład tego nukleotydu lub chronią go przed rozkładem, wywierają wpływ na lipolizę. cAMP jest przekształcany w 5’-AMP przez fosfodiestrazę cyklicznego 3’5’-nukleotydu. Aktywność tego enzymu jest hamowana prze pochodne ksantyny, takie jak kofeina i teofilina. Wiadomo, że picie kawy lub podawanie kofeiny powoduje u ludzi wyraźny i długotrwały wzrost stężenia WKT w osoczu krwi.

• cAMP uwalnia jony Ca2+ z kompleksu ATP-Ca2+ i powoduje przemieszczenie innych jonów, co jest przyczyną zwiększenia przepuszczalności błon komórkowych.

• Powoduje przemieszczanie w komórce jonów Na+ i K+

• Duża zawartość cAMP w plemniku koreluje z dobrą ruchliwością tych komórek, co ma uzasadnienie w kontroli aktywności tubuliny. Wzrost ruchliwości plemników, stymulowany przez cAMP, powoduje zmniejszenie wewnątrzkomórkowego ATP i tym samym przyśpiesza metabolizm komórkowy.

• W przypadku niedoboru glukozy glukagon stymuluje syntezę cAMP. Adrenalina i glukagon hamują glikolizę a pobudzają glukogenezę w wątrobie. Gdy zwiększa się ilość cAMP zwiększa się glukogeneza wątrobowa. Glukoza zmniejsza stężenie cAMP. cAMP w wielu indukowanych operonach może stymulować inicjację transkrypcji i służyć jako sygnał głodu np. u bakterii i ssaków.

• POBUDZA DEGRADACJĘ ZAPASOWYCH SUBSTRATÓW ENERGETYCZNYCH

• ZWIĘKSZA WYDZIELANIE KWASU PRZEZ BŁONĘ ŚLUZOWĄ ŻOŁADKA• POWODUJE DYSPERSJE (ROZPROSZENIE) ZIARNISTOŚCI BARWNIKA

MELANINY• ZMNIEJSZA AGREGACJĘ PŁYTEK KRWI• WYWOŁUJE OTWARCIE KANAŁÓW CHLORKOWYCH• ACTH DZIAŁAJĄC POPRZEZ cAMP STYMULUJE PRZEMIANĘ

CHOLESTEROLU DO PREGENENOLONU

• cGMP - cykliczny guanozynomonofosforan, jest nukleotydem składającym się z guaniny, rybozy i fosforanu, w którym reszta fosforanowa jest przyłączona do rybozy dwoma wiązaniami estrowymi.

• cGMP syntetyzowany jest z GTP przez cyklazę guanylanową, której najwyższą aktywność obserwowana jest u ssaków w płucach. Do zabezpieczenia aktywności cyklazy guanylowej niezbędna jest obecność Mn2+ .

• CG jest stymulowana przez sekretynę. • Fosfodiesteraza cGMP hydrolizuje cGMP do 5’-GMP

Wielokrotnie wzmocnioną odpowiedzią zewnętrznego odcinka komórki pręcikowej na bodziec świetlny jest zamkniecie kanałów specyficznych wobec kationów powodujące hiperpolaryzację komórki. Przepływ ponad miliona jonów sodu zostaje zablokowany w

efekcie absorpcji pojedynczego fotonu przez komórkę pręcikową zaadoptowaną do ciemności. W ciemności kanały błony komórkowej specyficzne wobec kanałów są

utrzymywane otwarte przez cGMP, cykliczny nukleotyd powstający z GTP. Pobudzona światłem rodopsyna uruchamia kaskadę enzymatyczną prowadzącą do hydrolizy

cyklicznego GMP. W zarysie, przepływ informacji przy pobudzeniu wzroku następuje od pobudzonej światłem rodopsyny (R*) do transducyny (T-GTP)i dalej do fosfodiesterazy (PDE*), która hydrolizuje cykliczny GMP. Wywołane w ten sposób bodźcem świetlnym

zmniejszenie stężenia cGMP zamyka kanały.

Otwarcie kanału jest wysoce kooperatywne względem wiązania cGMP. Otwarcie kanału wymaga związania przynajmniej trzech cząsteczek cGMP. Część swobodnej energii wiązania zostaje zużyta na zmianę

konformacji kanału z formy zamkniętej na formę otwarta. Wysoki stopień kooperatywnosci zwiększa wrażliwość kanału na niewielkie zmiany w

stężeniu cGMP, co pozwala mu działać jako przełącznik. Kanał otwiera się i zamyka w ciągu milisekund w odpowiedzi na fizjologiczne zmiany

poziomu cGMP. Tak więc, błona komórkowa jest swego rodzaju elektrodą cGMP. Podobny kanał bramkowany przez cAMP odgrywa

kluczową role w powstawaniu wrażeń węchowych.