Prof. Dr. Ahmed Madisch Gastroenterologie ... · Prof. Dr. Ahmed Madisch Gastroenterologie,...
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Prof. Dr. Ahmed Madisch
Gastroenterologie, Interventionelle Endoskopie,
Diabetologie, Akutgeriatrie
KRH Klinikum Siloah
Hannover
Transparenzerklärung
Hiermit lege ich offen, dass ich von folgenden Firmen finanzielleUnterstützung erhalten habe, die sich auf Vorträge, die Teilnahmean Advisory Boards, allgemeine Beratung, ungebundeneForschungsunterstützung oder sonstige medizinisch-wissenschaftliche Leistungen bezieht:
▪ Almirall
▪ Astellas
▪ Falk Pharma
▪ OmniaMed
▪ Norgine
▪ Schwabe
▪ Reckitt Benckiser
▪ Allergan
Leberzirrhose in Deutschland
▪ Leberzirrhose (gesamt) 1.000.000
1,7% der Erwachsenen
▪ Tod durch Leberzirrhose 20.000 pro Jahr
2,2% aller Todesfälle
▪ Dekompensation bei Erstdiagnose* 75%
*Gesundheitsberichterstattung des Bundes 2011, Jepsen et al, Hepatology 2010
Viel seltener als aus Autopsiestudien zu erwarten
Leberzirrhose unterdiagnostiziert
Screening auf „stumme Zirrhosen“ wünschenswert
Leberzirrhose: Ursachenspektrum
Fremdstoffe/Arzneimittel
• Alkohol
• Methotrexat
• Amiodaron
• Isoniazid
• andere
Infektionen• Hepatitis B, C und D
Stoffwechselerkrankungen
• Hämochromatose
• Morbus Wilson
• α1-Antitrypsin-Mangel
• Glykogenose IV
• Galaktosämie
• Tyrosinose
• Mukoviszidose
• Abetalipoproteinämie
• erythropoetische Porphyrie
• NASH
Autoimmunerkrankungen• autoimmune Hepatitis
• primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
• primäre biliäre Zirrhose (PBC)
Venöse Abflussstörung
• Rechtsherzinsuffizienz
• Pericarditis constrictiva
• Budd-Chiari-Syndrom
• Venenverschlusskrankheit
Cholestase
• Gallengangsatresie
• chronische Cholangitis/Cholestase
• PSC/PBC
• Ischäm. sklerosierendeCholangitis
Idiopathisch / Andere• intestinaler Bypass
• kryptogene Zirrhose
Entwicklung von Leberzirrhose und
Komplikationen
Manns, Hepatology 2010; Chen, Gastroenterology 2011
Progression ohne Therapie
Variabler Verlauf, abhängig von Ätiologie (HBV, HCV), Individual- (Alter,
Geschlecht, Genetik) und Umweltfaktoren (Alkohol, Rauchen)
Chronische
LebererkrankungLeberfibrose
Kompensierte
LeberzirrhoseHCC
Dekompensierte Leberzirrhose
(zB Ikterus, Aszites, Ösophagusvarizenblutung)
HCC
Reversion durch Therapie Reversion durch Therapie 1-7% / Jahr
Therapie der Leberzirrhose
Behandlung derKomplikationen
allgemeineMaßnahmen
ätiologie-spezifischeTherapie
Ultima ratio: Lebertransplantation
Behandlung der Grunderkrankung reduziert HCC-Risiko
sowie leber- und nicht leberbezogene Mortalität
37Lee MH et al. J Infect Dis 2012; 206: 469
Portale Hypertension
→ Ösophagusvarizen ca. 50% bei Erstdiagnose
→ Aszites im Verlauf bei 60-70%
→ spontan bakterielle Peritonitis 15-20% im Verlauf bei Aszites
→ hepatorenales Syndrom Spätstadium
hepatische Enzephalopathie latent bei bis zu 70%
hepatogener Diabetes mellitus 20-30%
Malnutrition, Kachexie 10-30%
hepatopulmonales Syndrom 4-29%
hepatozelluläres Karzinom ca. 2-5% / Jahr, variabel
Komplikationen der Leberzirrhose
Aszites
Ascitestherapie bei Leberzirrhose:
Allgemeinmaßnahmen
▪ Eiweißreiche Ernährung (1,2 – 1,5 g pro kg KG)
▪ Ausreichend kalorische Ernährung (25 Kcal pro kg KG
Nicht-Eiweiß-Energie)
▪ Kochsalzrestriktion: Effekt bei gutem Ansprechen auf
Diuretika nicht belegt
▪ Refraktärer / schwierig zu behandelnder Ascites:
Kochsalzrestriktion auf max. 5 g/Tag
▪ Na >125 mmol/l: keine Flüssigkeitsrestriktion
▪ Na <125 mmol/l: Flüssigkeitsrestriktion auf 1,5 l/Tag
Gerbes et al, Z Gastroenterol 2011 (S3-Leitlinie der DGVS)
Stufentherapie bei Ascites
Allgemeinmaßnahmen
Aldosteronantagonist
Spironolacton: 100 – 200 – 400 mg/d90%
Cave: K+
Cave: Kreatinin
Schleifendiuretika
Furosemid: 40 – 80 – 160 mg/d
(Xipamid: 10 – 20 – 40 mg/d)
35%
Cave: Na+ / K+
/ Kreatinin
Parazentese
4-6 l Aszites + Albumingabe 8-10 g i.v./l Punktat
10-15%
Cave: RR / Hypalbuminämie
TIPSS
Cave: HE
LTX
TIPSS
T ransjugulärer
I ntrahepatischer
P ortosystemischer
S tentgestützer
S hunt
Ösophagusvarizen
im Verlauf bis zu 90% der Patienten mit Leberzirrhose
bei Erstdiagnose ca. 50% der Patienten betroffen
20-40% der Varizen bluten irgendwann
Letalität der ersten Blutung ca. 15-20%
Rezidivblutung bei 2/3 der Patienten innerhalb eines Jahres
30% der Todesfälle bei Leberzirrhose durch obere GI-Blutung
Ösophagus- und Fundusvarizen
keine –
geringgradig
hochgradig
Z.n. Varizenblutung
(nichtselektive-Blocker)
nichtselektive-Blocker
Kontrolle nach24 - 36 Monaten
Ösophagusvarizen MedikamenteEndoskopie
interventionell
Kontrolle nach12 - 24 Monaten
Ligatur
nichtselektive-Blocker
Ligatur(TIPS)
de Franchis R, J Hepatol 2000 | 2005 | 2010 | 2015
Blutungsrisiko
Strategie bei ÖsophagusStrategie bei Ösophagusvarizen
HCC
HCC-Risiko
Malek et al. DÄB 2014
Calle et al. NEJM 2003
Metabolisches Syndrom und HCC
HCC: NASH der neue Risikofaktor(Dyson et al., J. of Hepatology 2014;60:110-117)
HCC Früherkennung
▪ Sonographie und AFP-Bestimmung
alle 6 Monate
▪ Zirrhose
▪ Chron Virushepatitis
▪ NASH
DGVS S-3 Leitlinie HCC Greten et al. 2013
Hepatische Enzephalopathie
▪ Definition: Neuropsychiatrische Komplikation von
Patienten mit akuten oder chronischen Leberkrankheiten
▪ Beeinträchtigungen von …
▪ Bewusstsein
▪ Gedächtnis und Kognition
▪ Motorischen Fähigkeiten
▪ Persönlichkeit
▪ Lebensqualität
Hepatische Enzephalopathie
Definition & Folgen
Sauerbruch et al, Dt Ärztebl 2013
HE entwickelt sich bei 50-70% der Zirrhotiker– Fahruntauglichkeit
– Stürzen
– reduzierter QoL
50% haben eine Progression von mHE in eine klinisch
manifeste HE
HE ist ein prognostisch ungünstiges Zeichen:– 1-JÜR 42%
– 3-JÜR 23% ohne OLT
Patienten im hepatischen Koma – Mortalität 80%
» Bajaj Jet al. World J Gastroenterol 2008
» Yen C et al. Hapeto-Gastroenterol 1990
» Bustamante J et al. J Hepatol 1999
» Schuppan D et al. Lancet 2008
Hepatische Enzephalopathie
HE: schlechte Prognose im Verlauf
Jepsen et al, Hepatology 2010
Hirn-
Ödem
Ammoniak
Entzündung
Glutamin
Blut-Hirn-Schranke
AstrozytenschwellungVeränderte
Neurotransmitter
nach Tapper et al., Mayo Reviews April 2015
Hepatische Enzephalopathie
Diagnostische Methoden
▪ Das Wichtigste: Daran denken!!!
▪ Es gibt keinen diagnostischen Goldstandard
Hepatische Enzephalopathie
Diagnostische Methoden
▪ Klinische Scores▪ z.B. West Haven Kriterien
▪ Neuropsychometrische Tests („Papier/Bleistift“)▪ z.B. Psychometrischer HE-Score
▪ Neurophysiologische Tests▪ z.B. Kritische Flimmerfrequenz
▪ z.B. EEG
▪ Bildgebung des Gehirns▪ MRT
▪ CT
Prakash & Mullen Nat Rev Gastro Hepatol 2011
Papier- und Bleistift-Tests
2
8Ferenci P et al. Hepatology 2002
Diagnostik - Kritische Flimmerfrequenz
▪ Retinale Gliazellen unterliegen bei hepatischer
Enzephalopathie den gleichen Einflüssen wie cerebrale
Gliazellen.
▪ Es werden zunächst Lichtblitze mit einer Frequenz von 60 Hz
ausgesandt, pro Sekunde wird die Frequenz um 0,1 Hz
gesenkt.
▪ Es wird die Frequenz bestimmt, ab der Lichtblitze erkannt
werden können.
▪ CFF unter 39 Hz diagnostisch für HE
▪ Hohe Sensitivität und Spezifität
2
9Kircheis G et al, Hepatology 2002
Hepatische Enzephalopathie:
Empirische Therapieoptionen
▪ Ernährung:
▪ Eiweißreich (1,2-1,5 g pro kg KG), bevorzugt pflanzlich
▪ Hyperkalorisch (40 kcal pro kg/KG)
▪ Lactulose (oral / rektal)
▪ Antibiotika
▪ Rifaximin
▪ Neomycin, Paromomycin, Metronidazol, Vancomycin (in
Ausnahmefällen)
▪ Ornithin-Aspartat i.v.
Warum Rezidivprophylaxe?
▪ Die HE ist mit reduzierter Lebensqualität assoziiert.
▪ Jeder Schub der HE / chronische HE führt zu
progredientem Verlust kognitiver Fähigkeiten.
▪ Die HE ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert
▪ Therapieziele bei HE:
➢ Verhinderung von erneuten Episoden
➢ Verbesserung der Lebensqualität
➢ Reduktion der Mortalität
Medikamentöse Prävention des HE-Rezidivs
▪ RCT; 299 Patienten mit ≥2 HE-Episoden in den letzten 6 Monaten
▪ Rifaximin 2 x 550 mg vs. Placebo für 6 Monate Lactulose erlaubt (91% in beiden Armen)
▪ Ausschluss: u.a. SBP, Blutung mit Transfusions-Bedarf, Niereninsuffizienz, Elektrolyt-Imbalance
▪ Primärer Endpunkt: Zeit bis HE-Rezidiv
R A
N D
O M
Bass et al, N Engl J Med 2010
ARR: 24%
RRR: 58%
NNT 4p<0.0001
Bass et al, N Engl J Med 2010
Medikamentöse Prävention des HE-Rezidivs
ARR: 12%
RRR: 48%
NNT 9p<0.04
Bass et al, N Engl J Med 2010
Medikamentöse Prävention des HE-Rezidivs
Management der HE mit Rifaximin
Systematische Review und Metaanalyse
▪ 19 RCTs mit 1.370 Patienten
▪ Akuttherapie manifeste und minimale HE, Rezidiv-
prophylaxe (nach manifester HE)
▪ Akuttherapie: RR 0,59 (0,46-0,76)
Mortalität: RR 0,68 (0,48-0,97)
Rezidivprophylaxe: RR 1,32 (1,06-1,97)
Kimer et al, Aliment Pharmacol Ther 2014
Mortalität -32%
Wiest et al., J Hep 2014
Bakterielle Translokation
Qin et al., Nature 2014
„Zirrhose-Mikrobiom“
Mikrobiom
Verschiebung - weniger Reduktion der Gesamtmenge
Veränderung der Stoffwechselaktivität
Bajaj JS et al., Plos One 2013
Modifikation des Mikrobioms
Rezidivprophylaxe der HE
Wie ist die Evidenz?
▪ L-Ornithin-L-Aspartat
▪ Keine Langzeitdaten verfügbar
▪ Lactulose
▪ Rezidivraten halbiert – keine Daten zur Lebensqualität und
Mortalität
▪ Therapie nur bei Nebenwirkungen wirksam
▪ Probiotika (z.B. VSL#3)
▪ In der Primärprävention wirksam
▪ Rifaximin
▪ Rezidivraten halbiert – Hospitalisierung ↓ – kosteneffektiv
▪ Verbesserung der Lebensqualität
▪ Senkung der Mortalität (Sekundäreffekte)
Hepatische Enzephalopathie
Algorithmus
Leberzirrhose
Manifeste HE
JA
Therapie
Rezidivprophylaxe
NEIN
Keine kognitive
Störung
Überprüfung
alle 6 Mo.
Minimale HE
Lebensqualität
Ereignisse ?
(z.B. Stürze, Unfall)
NEIN
Therapie
Reevaluation
(4 Wochen)
JA
Screening
Labenz, UEGW 2014 (oral presentation)
Zusammenfassung
Klinische Verlaufskontrollen bei chronischen Lebererkrankung
• Progress
• Komplikationen der Leberzirrhose
• HCC
Bei Vorliegen einer Leberzirrhose klinische Verlaufskontrollen
alle 6 Monaten
• Körperliche Untersuchung (HE....)
• Labor inkl. AFP
• Sonographie (HCC...)
• Gastroskopie je nach Ausgangsbefund alle 12 – 24
Monate
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit