Problemy hematologiczne w praktyce

reumatologicznej

Przypadek Nr 3

Klinika Reumatologii

Kliniczny Szpital Wojewódzki Nr 2 w Rzeszowie

Kontrowersje i Postępy w Reumatologii - Kraków 24-26.05.2018

CHORA AKTUALNIE LAT 36

• WYWIAD: • W 24 roku życia rozpoznana niedokrwistość atoimunohemolityczna oraz małopłytkowość

immunologiczna (Zespół Evansa), leczona GKS + AZA nieskutecznie, w 27 roku życia splenektomia (2009), po której uzyskano 3-letnią remisję

• W 2012 r. nawrót małopłytkowości, ponownie wdrożono GKS (Poradnia Hematologiczna), stabilny poziom PLT na podtrzymującej dawce prednizonu (Encorton 5mg/d)

• OBRAZ KLINICZNY • Hospitalizowana w Oddziale Reumatologii w kwietniu 2013 roku z powodu bólu, obrzęku

i ograniczenia ruchomości drobnych stawów rąk, rumienia na twarzy, nadwrażliwości na światło słoneczne, siności siatkowatej skóry kończyn dolnych (livedo reticularis)

• WYNIKI BADAŃ: • OB 12mm/h, CRP 3,1mg/l, WBC 5,95 tys/mm3,Hg 14,7g/dl, PLT 172tys/mm3;

eGFR 136 ml/min, mocz b. ogólne (N) • C3 0,89g/l (N: 0,9-1,8), C4 (N), białkomocz dobowy 253mg/24h • Liczba Addisa: leukocyty 12 mln/24h (<5), erytrocyty 4 mln (<2), wałeczki nieobecne • Immunoglobuliny: IgA 2,1 g/l; IgG 10,7 g/l; IgM 1,01 (N) • ANA (Hep-2) miano 1:320 (typ jądrowy, ziarnisy), 1:80 (homogenny) • ANA Profil 3: obecne PMScl 100, nukleosomy - wynik graniczny, anty-ds. DNA nieobecne

I. HOSPITALIZACJA - 04.2013

I. HOSPITALIZACJA - 04.2013

• WYNIKI BADAŃ cd. • APLA: obecne antykardiolipinowe (IgG,IgM) i anty β2-glikoproteinie-I w wysokim mianie,

nieobecne anty- ds. DNA, RF (-), a-CCP (-) • Rtg klatki piersiowej – wynik prawidłowy • RTG rąk i stóp – pojedyncze drobne torbielki w kościach nadgarstka lewego i kościach

niektórych paliczków • USG jamy brzusznej – wynik prawidłowy • • DIAGNOZA: • Rozpoznano TRU /ACR 1997/: zapalenie stawów, zmiany skórne, nadwrażliwość na

słońce, małopłytkowość/niedokrwistość hemolityczna w wywiadzie, obecność ANA, APLA • Nie spełnia rozpoznania ZAF (brak zakrzepicy i utraty ciąży w wywiadzie) • LECZENIE: • Encorton 10 – 5 mg/d + Plaquenil 200mg/d + Acard 75mg/d

• W dalszej obserwacji - w czerwcu 2016 r. istotne obniżenie C3 0,64g/l (0,9-1,8), C4 0,06g/l

(0,1-0,4), potwierdzono obecność p-ciał aCL i anty β2 glikoproteinie I, wzrost miana ANA 1:640, obecne anty-ds. DNA 340IU/ml (Cut –off 100) !!!

• Klinicznie – brak nowych wykładników choroby, osad moczu i białkomocz dobowy w normie

- w leczeniu: Encorton 15 – 12,5mg/d, Plaquenil 400mg/d, Acard 75mg/d

II. Hospitalizacja 10.08 – 22.09.2017

• Lipiec 2017 – gorączka do 38,5 st. C przez 14 dni, bez cech infekcji, nocne poty, utrata masy ciała (2kg), osłabienie, w badaniu fizykalnym: limfadenopatia (szyjna, pola nadobojczykowe, doły pachowe), livedo reticularis

• WYNIKI BADAŃ: • OB. 112mm Hg, CRP 206,7 mg/l (<5,0) • posiewy krwi (ujemne), posiewy moczu – ujemne • C3 1,89 g/l (0,9-1,8), C4 0,14 (0,1-0,4) – N, eGFR 131ml/min/1,73 • Morfologia: WBC 14,5 tys/mm3 (Neu 75 %, Lim 13 %, Mon 10%) • Hb 10,3 g/dl – 9,4g/dl, RBC 3,69 mln/mm3, PLT 780tys/mm3 • Alat 123 – 167 – 60 U/l; Aspat 140 – 167 – 59 U/l • Markery WZW t. B ujemne; p-ciała anty HCV ujemne, EBV (-), CMV (-) • Białko całkowite 8,1 g/dl (Elektroforeza: Alb-29,7%, Alpha1-6,9%, Alpha2-21,5%, Beta-

10,7%, Gamma-31,2%); IgA 3,10 (0,7-4,0), IgG 21,4 (7,0-16,0), IgM 2,32g/l (0,4-2,30) Immunofiksacja: stwierdzono obecność białka monoklonalnego IgG kappa oraz IgG typu Lambda

• W surowicy obecne wolne łańcuchy lekkie Kappa 68,20 mg/l (N: 3,3 -19,4),Lambda 82,2 mg/l (N: 5,7-26,3); Kappa/lambda 0,82 (N: 0,26-1,65)

• W moczu obecne lekkie łańcuchy Kappa 20,40 mg/l (<7,3) Lambda 6,83 mg/l (<4,0);

[2017-08-10 - Patomorfologia]: NR 1992645

Biopsja reprezentatywnej długości, obejmuje 15 mm szpiku. Komórkowość ok. 85-90 % (wyższa w stosunku do wieku). Topografia częściowo rozchwiana. M:E ok. 6:1. Erytropoeza z cechami odnowy megaloidnej. Megakariocyty licznejsze, o zróżnicowanej wielkości, w tym liczniejsze duże, w części o obłoczkowatych lub hipersegmentowanych jądrach. Granulopoeza z zaznaczonym przesunięciem obrazu w lewo. Plazmocyty (CD138+), pojedyncze z aberrantną ekspresją CD56+, nie wykazujące cech monotypii (kappa:lambda ok. 1,5 : 1), rozproszone, okołonaczyniowe i tworzące pojedyncze śródmiąższowe grupy stanowią ok. 5-6% komórek szpiku.Pojedyncze rozproszone małe limfocyty B (CD20+). Nieco liczniejsze rozproszone małe limfocyty T (CD3+) stanowią do 5 %. Nier stwierdza się obecności komórek CD30+.Wzrost depozytów żelaza. Nieznaczne pomnożenie włókien retikulinowych zrębu (I). Beleczki kostne bez istotnych zmian.(W bioptacie nie stwierdza się dostrzegalnej hemofagocytozy - wskazana korelacja z obrazem cytologicznym).

Wn. Obraz histologiczny szpiku nie jest charakterystyczny, nie tłumaczy gorączek (wtórne do choroby zasadniczej - SLE?). Nie stwierdza się populacji monoklonalnych plazmocytów lub nacieku chłoniaka B-komórkowego o intensywności uchwytnej w badaniu histologicznym.

W diagnostyce różnicowej należy rozważyć anemię w przebiegu chorób przewlekłych (ewentualnie z towarzyszącym niedoborem B12/kw. foliowego).

[2017-08-18 - Mielogram]:

Ukł. czer.krwin = 12,0 % [10 - 30]; Proerytoblast = <brak wyniku>; Eryt. Zasad. = 1,0 % [0,5-5]; Eryt. wielob = 4,0L % [5 - 15]; Eryt. kwaso = 7,0 % [5 - 15]; Ukł. biał. krwin = 69,0 % [60 - 75]; Mieloblasty = 0,5 % [0,5 - 3]; Promielocyty = 3,5 % [0,5 - 5]; Miel. obojetn. = 13,0 % [5 - 18]; Miel. kwaso = <brak wyniku>; Miel. zasa = <brak wyniku>; Metam. oboj = 10,0 % [8 - 25]; Metam. kwas. = <brak wyniku>; Metam. zasad = <brak wyniku>; Gran. paleczk = 18,0 % [10 - 30]; Gran. paleczk.k = <brak wyniku>; Gran. paleczk.z = <brak wyniku>; Gran. oboj = 23,0 % [10 - 30]; Gran. podz.kw = 1,0 % [0,4- 3]; Gran. podziel.z = <brak wyniku>; Limfoblasty = <brak wyniku>; Prolimfocyty = <brak wyniku>; Limfocyty = 14,0 % [3 - 15]; Komórki limfoida = <brak wyniku>; Plazmoblasty = <brak wyniku>; Plazmocyty = 4,0H % [0,2 - 2]; Monoc = 1,0 % [0 - 2,5]; Kom. monocytoid = <brak wyniku>; Kom. siatecz = <brak wyniku>; Kom. przez = <brak wyniku>; Kom. niezróżnic = <brak wyniku>; Nagie jądra = <brak wyniku>; Różne = <brak wyniku>;

OPIS = Preparaty o bogatej cytozie, nierównomierne, grubsze na końcach. Obecne komórki wszystkich układów mielopoetycznych.; Układ erytroblastyczny stanowi około 12% komórkowości szpiku. Erytropoeza przebiega torem normoblastycznym. Obecna rulonizacja erytrocytów.; Układ granulocytarny (~69%) z zachowanym dojrzewaniem.; Układ chłonny reprezentowany głównie przez limfocyty (~14%).; Zwiększony do około 3-4% odsetek komórek plazmatycznych. Napotkano na skupiska plazmocytów oraz formy kilku-jądrzaste.; Ponadto w preparatach obecne nieliczne monocyty.; Megakariocyty liczne, niektóre płytkujące. Liczne płytki krwi obecne w większych skupiskach.

II. Hospitalizacja 10.08 – 22.09.2017

• WYNIKI BADAŃ:

• ANA: 1: 10240 (typ jądrowy, ziarnisty), homogenne 1:640, p-błonie jądrowej 10240

• Immunoblot profil wątrobowy (–), obecne APLA (aCL, a-β2 glik I), obecne a-ds. DNA (>300 IU/ml)

• Gastroskopia – naloty grzybicze w przelyku, kał na krew utajoną (-); Echokardiografia: w normie

• USG węzłów chłonnych: W okolicy nadobojczykowej lewej 3 okrągłe węzły średnicy do 10mm o zachowanej, dyskretnie zatartej wnęce, bez patologicznego unaczynienia.

• KT jamy brzusznej: W seg VIII wątroby naczyniak 11mm. Wzdłuż aorty i tętnic biodrowych dość liczne węzły chłonne do 9mm. Stan po splenektomii. Ślad płynu w zatoce Douglasa.

• KT klatki piersiowej: W obu dołach pachowych widoczne węzły chłonne – w prawym 22 x 13mm, w lewej 17 x 10mm. Niewielka ilość płynu w obu jamach opłucnowych.

• Cholangio-MR wątroby: Potwierdzono obraz naczyniaka wątroby. Poza tym bez patologii.

• Konsultacja hematologiczna: Gammapatia monoklonalna prawdopodobnie w przebiegu TRU.

• LECZENIE: empiryczna antybiotykoterapia (cefuroksym, lewofloxacyna) - bez efektu, następnie pulsy Solu-Medrolu (2,0g), w kontynuacji Encorton 0,5mg/kg + azatiopryna 1mg/kg + Proursan+ Acard

• Ustąpienie objawów ogólnych, redukcja OB, CRP, częściowa normalizację parametrów wątrobowych

Hospitalizacje 10.2017 – 02.2018

Hospitalizacja 14.10-17.11.2017 z powodu: nawrót gorączki, zlewne poty, anemizacja, bóle w klatce piersiowej, kaszel. Wykonano Rtg, a następnie KT kl. Piersiowej: Prawostronne zapalenie płuc

• LECZENIE: antybiotykoterapia, 2j KKcz, następnie pulsy Solu-Medrolu 875 mg, utrzymano Encorton 0,5mg/kg (25mg/d) + azatiopryna (wzrost dawki do 2,0mg/kg)

W Grudniu 2017: Klinicznie stan stabilny – utrzymywanie się wysokich wykładników zapalenia (OB.-99mmHg, CRP-148mg/l). Pobrano wycinek błony śluzowej w kierunku amyloidozy (wynik negatywny) oraz kontrolne oznaczenie immunofiksacji (surowica, mocz).

LECZENIE: Solu-Medrol 500mg, AZA (2,5mg/kg) redukcja GKS do 22,5mg/d W styczniu 2018: Przy każdej dalszej redukcji GKS stany podgorączkowe, utrzymuje się

niedokrwistość, nadal wysokie wartości OB 120 mmHg i CRP 205 mg/l , IL-6 78,2 pg/ml; KT jamy brzusznej: obecne powiększone węzły wzdłuż aorty i tętnic biodrowych oraz pojedyncze we wnęce wątroby. Ponadto obecność płynu w jamach opłucnowych, osierdziu i zatoce Douglasa. LECZENIE: kolejne 2 pulsy Solu-Medrolu - 1,0g, AZA 3mg/kg

Elektroforeza: Ślad białka monoklonalnego na końcu strefy gamma. Wysoka strefa gammaglobulin poliklonalnych. Wynik badania immunofiksacji surowicy i moczu (Szpital Uniwersytecki w Krakowie) : Obecność białka monoklonalnego IgG kappa.

- wolne łańcuchy lekkie Kappa 143,00 mg/l (N: 3,3-19,40) - wolne łańcuchy lekkie Lambda 71 mg/l (N: 5,71-26,3) - stosunek Kappa/Lambda-f 2,0056 (N: 0,26-1,65) - łańcuchy lekkie Kappa w moczu 11,90 mg/l (N: < 7,3) - łańcuchy lekkie Lambda w moczu < 3,690 mg/l (N: < 4,0)

W lutym 2018 – pacjentka przyjęta po kolejnej ocenie hematologicznej. Klinicznie: limfadenopatia obustronnie w okolicy pachowej, nadobojczykowej lewej (brak zgody na pobranie węzła), osłabienie, stany podgorączkowe.

• WYNIKI: Hb: 10,2g/dl, RBC: 3,24mln, WBC: 6,63tys (Neu 70%, Lim 13%, Mon 10,7%), PLT 794tys, OB: 105mmHg, CRP: 110 mg/l, IL-90,5 pg/ml

• LECZENIE 1,5g Solu-Medrolu, redukcja Encortonu do 20mg/d, odstawiono AZA, podano IVIG (Kiovig 20g), włączono cyklosporynę 1-2 mg/kg/d

Hospitalizacja 03.04-11.04.2018 • Klinicznie: poprawa, brak gorączki, ustąpienie livedo reticularis. • WYNIKI BADAŃ: OB. 99mmHg, CRP 120 – 83 mg/dl, Białko całkowite: 9,0g/dl, IgG 38,80 (7,0-

16,0), IgA, IgM (N) • Morfologia: WBC 12,7 tys/mm3, Hb 10,9g/dl, PLT 670 tys/mm3 • C3 1,8 g/l (0,9-1,8), C4 0,13 g/l (0,1-0,4) • LECZENIE: Pulsy Solu-Medrolu (1,5g), Encorton 17,5mg (redukcja), cyklosporyna 3 mg/kg/d

• ELEKTROFOREZA: Na końcu strefy gamma widoczny ślad białka monoklonalnego. • Wynik badania immunofiksacji surowicy i moczu (Szpital Uniwersytecki w Krakowie) • Stwierdzono obecność białka monoklonalnego: IgG kappa. Słaba strefa na końcu obszaru

gamma. Wysoka strefa poliklonalna. - wolne łańcuchy lekkie Kappa 203,00 mg/l (N: 3,3-19,40) - wolne łańcuchy lekkie Lambda 139 mg/l (N: 5,71-26,3) - stosunek Kappa/Lambda-f 1,46 (N: 0,26-1,65) - normalizacja - łańcuchy lekkie Kappa w moczu 4,99 mg/l (N: < 7,3) - łańcuchy lekkie Lambda w moczu 1,48 mg/l (N: < 4,0)

Elektroforeza i immunofiksacja - kwiecień 2018

ROZPOZNANIE: TRU + Gammapatia monoklonalna towarzysząca innym chorobom ? - nowotworom, - UCHTł (RZS, TRU, ZS, PM, TU) - chorobom układu nerwowego (SM, miastenia, Ch. Gauchera), - przeszczepom narządu lub komórek hematopoetycznych, - zakażeniom bakteryjnym i wirusowym

TRU ze zwiększonym stężeniem łańcuchów lekkich w przebiegu aktywnej choroby ?

Obecność białka monoklonalnego w UCHTŁ

- obserwacje własne

U 152 chorych z układową chorobą tkanki łącznej hospitalizowanych w Klinice Reumatologii w latach 2014-2017 z przetrwałym podwyższeniem OB i/lub wysokim stężeniem białka całkowitego lub immunoglobulin wykonano badanie elektroforezy białek surowicy i/ lub immunofiksacji surowica/mocz.

56

20 17 18

10 7 7

5 4 3 2 1 1 1 1

RZS TRU ZS PMR TU UZN UCTD Ch. Stilla

PM MCTD TU+ZS TU+PM TU+RZS DM EZP

0

10

20

30

40

50

60

liczba c

hory

ch

Badani chorzy z UCHTŁ

Obecność dodatkowego prążka we frakcji gamma lub beta w elektroforezie białek wykazano u 16 osób, w tym obecność białka monoklonalnego (BM) u 15 osób, u 2 dodatkowo obecność łańcuchów lekkich Kappa/Lambda w moczu. Białko monoklonalne wykryto u chorych : zespół Sjögrena - 3/16 -18,7%, RZS - 7/56 -12,5%, toczeń rumieniowaty układowy -2/20 -10%.

ZS RZS TRU

0

10

20

30

40

50

60

liczba c

hory

ch

chorzy bez BM chorzy z BM

Obecność białka monoklonalnego / łańcuchów lekkich

immunglobulin w UCHTŁ - obserwacje własne

Obserwacje własne

Ostatecznie u 2 chorych (RZS-1, TRU-1) rozpoznano szpiczaka plazmocytowego. Obecność BM stwierdzono ponadto u 1 chorego na twardzinę układową, zapalenie skórno-mięśniowe, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic.

Najczęściej stwierdzano BM w klasie IgG t.Kappa.

TRU ZS RZS OZT DM TU

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

liczba o

sób

IgG κ

IgG λ

IgM κ

IgM λ

IgA κ

46%

27%

13%

7% 7%

Stwierdzone BM

Znaczenie wolnych łańcuchów lekkich kappa

i lambda (FLC) w chorobach zapalnych

FLC są produkowane przez limfocyty B podczas prawidłowej syntezy mmunoglobulin. Uczestniczą w wielu kluczowych procesach odpowiedzi immunologicznej, stymulują degranulację mastocytów, nasilają stres oksydacyjny oraz uszkodzenie komórek śródbłonka nerek i serca. Prawidłowa sekrecja dobowa FLC wynosi ok. 500 mg.

Stężenie FLC wykazuje silny związek z aktywacją komórek B (typowa dla RZS i TRU) oraz może być biomarkerem aktywności TRU (Żychowska I., Majdan M. i wsp. Wiad Lek. 2018; Hrncir Z. i wsp. Ann Rheum Dis. 2013; Aggarwal R. i wsp. Arthritis Care Res. 2011). Hopper JE i wsp. J Clin Immunol. 2000: wysokie stężenia FLC w moczu korelują z aktywnością TRU oraz ryzykiem nawrotu. Komerlink TG i wsp. Ann Rheum Dis. 2010 - wykazali ponadto istotny spadek FLC u chorych na RZS po leczeniu RTX oraz brak zmian po leczeniu anty-TNF. Ważnym markerem złośliwej transformacji jest nieprawidłowy stosunek Kappa/Lambda.

Czynniki ryzyka limfoproliferacji u tej chorej

• zmęczenie

• utrata masy ciała

• limfadenopatia

• niedokrwistość

• utrzymujące się wysokie wskaźniki stanu zapalnego

• rosnące wartości IgG

• rosnące stężenia FLC w surowicy

• obecność zwiększonego odsetka plazmocytów w mielogramie

Jakie zastosować leczenie

• Powtarzalne wlewy GKS + IVIG ?

• Cyklofosfamid ?

• Rituximab ??

Dziękuję za uwagę