Receptory Receptory estrogenówestrogenów

Niektóre receptory (Niektóre receptory (ER, AR, PRER, AR, PR) stymulują ekspresję ) stymulują ekspresję cykliny D, która aktywuje Cdk4. Prowadzi to do cykliny D, która aktywuje Cdk4. Prowadzi to do fosforylacji pRBfosforylacji pRB, które , które oddysocjowuje oddysocjowuje od kompleksu od kompleksu DPDP--E2F, co pozwala na transkrypcję genów E2F, co pozwala na transkrypcję genów nasilajacych nasilajacych proliferację.proliferację.

Inne receptory (Inne receptory (VDR, RARVDR, RAR) indukują ekspresję p21, ) indukują ekspresję p21, które blokuje aktywność które blokuje aktywność CdkCdk, co utrzymuje komórki , co utrzymuje komórki w fazie G1w fazie G1

Progesterone Progesterone ReceptorReceptor

Human Progesterone Receptor: Human Progesterone Receptor: A and B FormsA and B Forms

hPR-B

hPR-A

AF-3 AF-1 AF-2DBD HBD

AF-1 AF-2DBD HBD

•• From single gene by alternate transcriptionFrom single gene by alternate transcription initiation (different promoters)initiation (different promoters)•• Different activities Different activities

Interrelationships Between Estrogen and Interrelationships Between Estrogen and ProgestinProgestin Receptor Signaling PathwaysReceptor Signaling Pathways

ERER

PRPR

UterusUterus BreastBreast

++

––

PR OpposesPR OpposesER Stimulation

PR EnhancesPR EnhancesER StimulationER Stimulation ER Stimulation

Other Tissues?Other Tissues?

LigandsLigands for Progesterone Receptorfor Progesterone Receptor

O

H3C O

O

H3CO

O

O

H

O

H3C O

O

OHCH3

N CH3H3C

O

OH

NCH3H3C

Et

Et

Et

OAc

CH3

OH

Progestins Antiprogestins

R5020(Promegestone)

ORG2058

Progesterone[natural]

RU486 (Mifepristone)

ZK98299(Onapristone)

Medroxyprogesterone Acetate (MPA)

[HRT]

O

OH

HH

Norethindrone[oral contraceptives]

Actions of Progesterone: Selected ExamplesActions of Progesterone: Selected Examples(Female)(Female)

Together with Together with estradiolestradiol, regulates , regulates cyclicitycyclicity

Increases mammary gland alveolarIncreases mammary gland alveolar--lobular formationlobular formation

Secretion by corpus Secretion by corpus luteumluteum::

* * preparation of uterine preparation of uterine endometriumendometrium for possible pregnancy for possible pregnancy

* * inhibits new follicular development and uterine contractions durinhibits new follicular development and uterine contractions during pregnancy ing pregnancy

Maternal ovarian maintenance of pregnancy. Subsequent placental Maternal ovarian maintenance of pregnancy. Subsequent placental production. production.

Role of Progesterone in PregnancyRole of Progesterone in Pregnancy

CCorpus luteumorpus luteum secretes progesteronesecretes progesterone, , which playswhich plays sevseveraleral roles:roles:1) makes uterus wall (1) makes uterus wall (endometriumendometrium) more able to accept developing embryo ) more able to accept developing embryo

-- promotes implantationpromotes implantation2) relaxes muscles of uterine wall to stop contractions2) relaxes muscles of uterine wall to stop contractions3) firms cervix and inhibits dilation3) firms cervix and inhibits dilation

RU 486 actionRU 486 action1) initiates breakdown of 1) initiates breakdown of endometriumendometrium -- prevents embryo implantation prevents embryo implantation 2) promotes contraction of uterine wall and dilation of cervix, 2) promotes contraction of uterine wall and dilation of cervix, increased increased

sensitivity to PGFsensitivity to PGF22αα -- expulsion of embryo (early pregnancy termination)expulsion of embryo (early pregnancy termination)

RU 486 RU 486 (e(examplexample of hormone of hormone antagonistantagonist))

found to bind to progesterone receptor 3 times more strongly thafound to bind to progesterone receptor 3 times more strongly than progesteronen progesterone

Note: Mifepristone = RU486

”morning-after”

Early pregnancytermination

PGF2α

PGF2α

CONTROL

RU486

ProgesteroneProgesterone receptorreceptor (PR)(PR) positivity inpositivity in aa breast carcinomabreast carcinoma. . The usefulness of this The usefulness of this

determination isdetermination is not asnot as well establishedwell established as for estrogenas for estrogen receptorsreceptors. . Carcinomas that Carcinomas that

areare PRPR positivepositive, but not ER, but not ER positivepositive,, may havemay have aa worse prognosisworse prognosis

EstEstrogen rogen ReceptorReceptor

Estrogens Known Known SERMsSERMs Novel ERa/ERbSelective Ligands

EstradiolEstradiolTamoxifenTamoxifen

RaloxifeneRaloxifene

PPT (PPT (PyrazolePyrazole))ERERαα AgonistAgonist

HO

OH

OH

HO

ON

SOH

O

HO

N

O

N N

CH3

OH

OHHO

Et

Et

HO

OH

LigandsLigands for Estrogen Receptorsfor Estrogen Receptors

Me

NN

HO

O

OH

N

CN

OH

HO

DPN (DPN (NitrileNitrile))ERERββ AgonistAgonist

MPPMPPERERαα Antagonist

R,RR,R--THCTHCERERαα Agonist &Agonist &ERERββ Antagonist

DiethylstilbestrolDiethylstilbestrolAntagonist

Antagonist

Receptory estrogenReceptory estrogenóóww::-- ER znajdujER znajdująą sisięę w jw jąądrze komdrze komóórkowym i srkowym i sąą zwizwiąązane z biazane z białłkami szoku cieplnego. Po zwikami szoku cieplnego. Po zwiąązaniuzaniuliganduligandu formujformująą dimerdimer i i łąłączcząą sisięę z HRE promotorz HRE promotoróów genw genóóww targetowychtargetowych

-- ER zwiER zwiąązane do HRE szane do HRE sąą ubikwitynowaneubikwitynowane. . Prawdopodobnie ER przekazuje sygnaPrawdopodobnie ER przekazuje sygnałł tylko raz, tylko raz, a potem degraduja potem degradująą go go proteasomyproteasomy..

-- Są dwa typy receptory ER kodowane Są dwa typy receptory ER kodowane przez odrębne geny: przez odrębne geny: ERERαα i ERi ERββ..Oba typy receptorów występują w kilku Oba typy receptorów występują w kilku izoformachizoformach

EstrogenEstrogen

Cell membraneCell membrane

NucleusNucleus

+ or + or -- GeneGeneexpressionexpression

Aktywacja ER:Aktywacja ER:

-- Klasyczny sposób aktywacji ER to związanie Klasyczny sposób aktywacji ER to związanie liganda liganda (np. (np. estradioluestradiolu))

-- ER mogER mogąą bybyćć aktywowane bez udziaaktywowane bez udziałłuu ligandligandóóww np. na skuteknp. na skutek fosforylacjifosforylacji.. KinazyKinazy fosforylujfosforylująąceceER to np. PKA, PKCER to np. PKA, PKC, kinazy zależne od cyklin, MAPK, kinazy zależne od cyklin, MAPK.. FosforylacjiFosforylacji może ulegać zarówno domena może ulegać zarówno domena AFAF--1 jak i AF1 jak i AF--2.2.

-- FosforylacjaFosforylacja ma wpma wpłływ na wiyw na wiąązaniezanie liganduligandu,, dimeryzacjdimeryzacjęę, wi, wiąązanie do DNA i interakcje zzanie do DNA i interakcje zkofaktoramikofaktorami.. Prawdopodobnie, Prawdopodobnie, nawet jnawet jeślieśli fosforylacjafosforylacja momożże zachodzie zachodzićć bez obecnobez obecnośścici liganduligandu, to , to ligandligand jjąą nasila. nasila.

-- Aktywacja MAPK przez EGF moAktywacja MAPK przez EGF możże aktywowae aktywowaćć ER (zwiER (zwiąązek z nowotworami ukzek z nowotworami ukłładu adu rozrodczego?). rozrodczego?).

Wpływ ER na transkrypcję genów:Wpływ ER na transkrypcję genów:

ER mogER mogąą wpwpłływaywaćć na transkrypcjna transkrypcjęę gengenóów dziaw działłajająąc poprzez:c poprzez:

* * bezpośrednie działanie na HREbezpośrednie działanie na HRE (HRE (HRE –– hormone responsehormone response element, ERE element, ERE –– estrogen estrogen response response element)element)

* * oddziaływanie z oddziaływanie z NFNFκκBB ((tworzenie kompleksu z podjednostką tworzenie kompleksu z podjednostką cc--relrel) ) –– uuniemoniemożżliwia to dzialiwia to działłanie anie NFNFκκBB. Dzięki temu estrogeny mogą mieć działanie przeciwzapalne, hamu. Dzięki temu estrogeny mogą mieć działanie przeciwzapalne, hamując np. ekspresje ILjąc np. ekspresje IL--6.6.

* * oddziaływanie z oddziaływanie z Sp1Sp1 ((tworzenie tworzenie komplekskompleksuu z Sp1) z Sp1) -- nasila dzianasila działłanie Sp1anie Sp1,, indukujindukująąc np. ekspresjc np. ekspresjęę RARRARαα

* oddziaływanie z * oddziaływanie z APAP--11 (poprzez interakcje z (poprzez interakcje z koaktywatoramikoaktywatorami p160) p160) –– zwykle nasila aktywnozwykle nasila aktywnośćść APAP--1, ale 1, ale kierunek dziakierunek działłania moania możże zalee zależżeećć od typu receptoraod typu receptora ERER i rodzaju i rodzaju ligandaliganda

* * oddziaływanie z oddziaływanie z AREARE ((antioxidant responseantioxidant response element) element) –– w wiw więększokszośści przypadkci przypadkóów mogw mogąą nasilanasilaććaktywnoaktywnośćść promotorpromotoróów genw genóów chroniw chroniąących przed stresem oksydacyjnymcych przed stresem oksydacyjnym

Wpływ ER na transkrypcję genów:Wpływ ER na transkrypcję genów:

ARE - mode

Human Estrogen Receptors Human Estrogen Receptors αα and and ββ

•• DD ii ff ff ee rree nn tt tt ii ss ss uu ee // cc ee ll ll dd ii ss tt rr iibb uu tt iioo nn ss•• DD ii ff ff ee rree nn tt aa ff ff ii nn iitt yy ff oo rr ll iigg aa nn dd ss (?)(?)•• DD ii ff ff ee rree nn tt gg ee nn ee aa cc tt ii vv aa tt iioo nn ss (?)(?)

11 144144 227227 255255NN--

504504 530530--CCEE RR ββ

11 180180 263263 302302NN--

552552 595595--CCEE RR αα

AFAF--11 DNADNA LigandLigand / / AFAF--22A/BA/B CC DD EE FF

(18(18%%)) (97(97%%))(30(30%%)) (59(59%%)) (18)(18)

-- Znacznie wiZnacznie więęcej wiadomo o ERcej wiadomo o ERαα, a rola ER, a rola ERββ np. np. w nowotworach piersi jest niejasna.w nowotworach piersi jest niejasna.

-- ERERββ ma silnma silnąą ekspresjekspresjęę w ukw ukłładzie rozrodczym samcadzie rozrodczym samcóów.w.

-- ERERαα i ERi ERββ majmająą takie same DBD (identyczny Ptakie same DBD (identyczny P--boxbox), wi), więęc wic wiążąążą sisięę do tych samych HREdo tych samych HRE

-- ER tworzER tworząą homodimeryhomodimery, ale mog, ale mogąą bybyćć toto dimerydimery albo "czysto" homo, albo hetero REalbo "czysto" homo, albo hetero REαα--REREββ..

-- Nie sNie sąą znane jeszcze znane jeszcze żżadne lekarstwa ktadne lekarstwa któóre byre byłłyby selektywnymiyby selektywnymi ligandamiligandami jednego typu jednego typu receptorreceptoróów. Znane sw. Znane sąą jednak zwijednak zwiąązki syntetyczne (ale nie leki) ktzki syntetyczne (ale nie leki) któóre wire wiążąążą sisięę z jednym typem z jednym typem receptora z receptora z dużo (dużo (120120 xx)) wiwięększym powinowactwem nikszym powinowactwem niżż do drugiegodo drugiego oraz takie,oraz takie, ktktóóre sre sąą agonistagonistąąjednego, a antagonista drugiego jednego, a antagonista drugiego typu receptora.typu receptora.

-- W ERW ERαα aktywnoaktywnośćść AF1 jest bardzo duAF1 jest bardzo dużża, podczas gdy w ERa, podczas gdy w ERββ nie.nie.

Receptory Receptory ERERαα i i ERERββ::

Actions of Estradiol: Selected Examples(Female)

Growth / maintenance of female reproductive tract. Pubertal devGrowth / maintenance of female reproductive tract. Pubertal developmentelopment..

Increases Increases granulosagranulosa cell proliferation.cell proliferation.

Increases growth of Increases growth of endometriumendometrium and and myometriummyometrium..

Increases progesterone receptors in Increases progesterone receptors in endometriumendometrium..

Increases development of secondary sex characteristics.Increases development of secondary sex characteristics.

Stimulates duct development in mammary tissue.Stimulates duct development in mammary tissue.

Functions as a Functions as a neuroprotectantneuroprotectant and cardioprotectantand cardioprotectant

Miejsce syntezy estrogenówMiejsce syntezy estrogenów-- Przed menopauzPrzed menopauząą estrogeny produkowane sestrogeny produkowane sąą ww::

** jajnikach (jajnikach (granulosa cellsgranulosa cells) )

oraz w innych tkankach, takich jakoraz w innych tkankach, takich jak::** adipocyty poskórnej adipocyty poskórnej tkanki tkanki ttłłuszczuszczowej (zwłaszcza owej (zwłaszcza estradiolestradiol))* komórki stromy piersi (zwłaszcza * komórki stromy piersi (zwłaszcza estronestron))* * osteocyty osteocyty (zwłaszcza (zwłaszcza estronestron))* łożysko (zwłaszcza * łożysko (zwłaszcza estriolestriol))

-- Po menopauzie estrogeny nie sPo menopauzie estrogeny nie sąą produkowane w jajnikach, ale ciprodukowane w jajnikach, ale ciąągle pozostaje aktywnogle pozostaje aktywnośćśćaromatazyaromatazy w innych tkankach.w innych tkankach.

ERERββ w męskim układzie w męskim układzie rozrodczymrozrodczym

-- W jW jąądrach obecne sdrach obecne sąą oba ER: ERoba ER: ERαα i ERi ERββ, ale ich , ale ich lokalizacja komlokalizacja komóórkowa jest rrkowa jest róóżżnana::

* * ERERαα jestjest obecny obecny w komw komóórkachrkach LeydigaLeydiga, , * * ERERββ jest obecny jest obecny w komw komóórkach linii prkach linii płłciowej, ciowej, komkomóórkachrkach SartoliegoSartoliego i embrionalnych komi embrionalnych komóórkach rkach LeydigaLeydiga (dane dla szczur(dane dla szczuróów, nie ma pewnow, nie ma pewnośści jak ci jak jest u ludzi)jest u ludzi)

-- Brak syntezy estrogenBrak syntezy estrogenóów lub brak ER u samcw lub brak ER u samcóów w prowadzi do zaburzeprowadzi do zaburzeńń w funkcjonowaniu ukw funkcjonowaniu ukłładu adu rozrodczego.rozrodczego.

Normal prostateNormal prostateMajority of epithelial cells express ERMajority of epithelial cells express ERββ, , whereas stromal nuclei are negative

Prostate carcinomaProstate carcinomaBoth positive and negative cancer cells Both positive and negative cancer cells are seenare seenwhereas stromal nuclei are negative

ER w piersiachER w piersiach* estrogeny są* estrogeny są niezbniezbęędndnee do normalnego rozwoju piersido normalnego rozwoju piersi

* * komkomóórki rki nabłonka nabłonka w piersiach przechodzw piersiach przechodząą cykliczne okresy cykliczne okresy namnanamnażżaniaania sisięęi inwolucji w czasie cyklui inwolucji w czasie cyklu menstruacyjnego menstruacyjnego –– regulacja przez estrogenyregulacja przez estrogeny

BREAST CANCERBREAST CANCEROne One out of every out of every 12 12 womenwomen willwill develop breast cancerdevelop breast cancer..

Breast cancer is the second leading cause of death in women Breast cancer is the second leading cause of death in women ((commonest causecommonest cause ofof cancercancer deathdeathinin womenwomen, 6% , 6% of all deathsof all deaths))

WorldwideWorldwide, 600,000, 600,000 cases of breast cancer are diagnosed each yearcases of breast cancer are diagnosed each year

In UK In UK there are there are 24 000 24 000 newnew cases and cases and 12 800 12 800 deaths annually deaths annually

AboutAbout 80%80% of invasive breast cancer occurs in women over ageof invasive breast cancer occurs in women over age 50 50

Normal breast tissueNormal breast tissue TumorTumor--cell proliferation with cell proliferation with necrosisnecrosis

HyperplasiaHyperplasia:: An increase in the number of cells in anAn increase in the number of cells in an organorgan or tissue in responseor tissue in response to ato a stimulusstimulus..When the stimulus is removed the hyperplasia regressesWhen the stimulus is removed the hyperplasia regresses..

HypertrophyHypertrophy:: An increase in the size of cells within anAn increase in the size of cells within an organorgan in responsein response to ato a stimulusstimulus.. When When the stimulus is removed the cells returnthe stimulus is removed the cells return toto normal sizenormal size..

AtrophyAtrophy:: AA reduction in either the size of cells or number of cells withinreduction in either the size of cells or number of cells within aa tissuetissue.. This canThis can bebereversible when it represents part ofreversible when it represents part of aa responseresponse toto an external stimulus or it canan external stimulus or it can bebe part of the part of the normal aging processnormal aging process..

DysplasiaDysplasia:: AA premalignant change in cellspremalignant change in cells ((usually epitheliumusually epithelium)) characterized characterized byby disorderly disorderly growth and morphologic changes in cell nucleigrowth and morphologic changes in cell nuclei..

Classification of NeoplasiaClassification of Neoplasia

Benign tumorsBenign tumors::

-- Grow slowly and their growth remains localizedGrow slowly and their growth remains localized..

-- May pressMay press onon adjacent organsadjacent organs but do notbut do not invadeinvade,, destroy or metastasizedestroy or metastasize..

-- Simple excision is usually curativeSimple excision is usually curative. .

-- RarelyRarely,, they prove fatal if they occur inthey prove fatal if they occur in aa surgically inaccessible site of thesurgically inaccessible site of the body.body.

Malignant tumorsMalignant tumors

-- Grow rapidlyGrow rapidly:: they directly invade and destroy adjacent organsthey directly invade and destroy adjacent organs..

-- MetastasizeMetastasize i.e.i.e. spreadspread toto other parts of theother parts of the bodybody usuallyusually viavia the blood streamthe blood stream,, the lymphaticthe lymphaticsystemsystem or across serous membranesor across serous membranes ((peritoneumperitoneum,, pleurapleura,, pericardiumpericardium).).

-- Malignant tumors present with anMalignant tumors present with an organorgan of theof the bodybody maymay bebe primary or metastaticprimary or metastatic. .

WHO ClassificationWHO Classification of breast cancersof breast cancers

•• Epithelial Epithelial oo NonNon--invasiveinvasive

oo DuctalDuctal carcinoma incarcinoma in situsitu (DCIS) (DCIS) oo Lobular carcinoma inLobular carcinoma in situsitu (LCIS)(LCIS)

oo InvasiveInvasiveoo DuctalDuctal (85%) (85%) oo Lobular (1%) Lobular (1%) oo MucinousMucinous (5%) (5%) oo Papillary (<5%) Papillary (<5%) oo MedullaryMedullary (<5%)(<5%)

•• Mixed Connective tissue and EpithelialMixed Connective tissue and Epithelial

•• MiscellaneousMiscellaneous

Most symptomatic cancers present as a painless lumpMost symptomatic cancers present as a painless lump

Most Most symptomatic cancers symptomatic cancers presentpresent as aas a painlesspainless lump lump

Chronological prognostic factorsChronological prognostic factors in breast cancerin breast cancer

•• AgeAgeoo Younger women have poorer prognosis of equivalent stageYounger women have poorer prognosis of equivalent stage

•• TumourTumour sizesizeoo Diameter ofDiameter of tumourtumour correlates directly with survival correlates directly with survival

•• Lymph node statusLymph node statusoo Single best prognostic factor Single best prognostic factor oo Direct correlation between number and level of nodes involved anDirect correlation between number and level of nodes involved and survival d survival

•• Metastases Metastases oo Distant metastases worsen survival Distant metastases worsen survival

tumortumor lymph nodelymph node

Locally advanced breast carcinomaLocally advanced breast carcinoma

AA tumor accompanied tumor accompanied by by ulcerationulceration

LLymphoedema ymphoedema

Synteza estrogenów w nowotworach piersiSynteza estrogenów w nowotworach piersi

-- Estrogeny sEstrogeny sąą produkowane w wielu produkowane w wielu typach nowotworów typach nowotworów piersi, niezalepiersi, niezależżnie od nie od obecnoobecnośści lub braku receptorci lub braku receptoróów w dla estrogenów lub progesteronu dla estrogenów lub progesteronu i niezalei niezależżnie czy nie czy pacjentka jest przed czy po menopauzie.pacjentka jest przed czy po menopauzie.

-- Poziom estrogenPoziom estrogenóów w guzie piersi u kobiet po menopauzie jest ok. 20 razy wyw w guzie piersi u kobiet po menopauzie jest ok. 20 razy wyżższy niszy niżżw surowicy.w surowicy.

-- Ok. 70% rakOk. 70% rakóów piersi ma receptory estrogenw piersi ma receptory estrogenóów i progesteronu. Estrogen jest w i progesteronu. Estrogen jest ggłłóównymwnym mitogenemmitogenem dla tego typu nowotwordla tego typu nowotworóóww

-- Jest Jest silna korelacja misilna korelacja mięędzy poziomem estrogendzy poziomem estrogenóóww u u kobiet po menopauziekobiet po menopauzie, a , a ryzykiem ryzykiem rozwoju raka piersirozwoju raka piersi. .

Estrogen Effects in Mammary GlandEstrogen Effects in Mammary Glandand Breast Cancerand Breast Cancer

Cell Cycle Regulation --

↑ Proliferation ↓ Apoptosis

Rak piersiRak piersi –– terapia terapia antyestrogenowaantyestrogenowa

-- W 1896 W 1896 stwierdstwierdzonozono, , żże usunie usunięęcie jajnikcie jajnikóów bw bęędzie prowadzi do wyradzie prowadzi do wyraźźnego zmniejszenia raka piersi nego zmniejszenia raka piersi u kobietu kobiet ((GG.. BeadsonBeadson, Lancet), Lancet). .

-- Już w Już w 19001900 roku oszacowano jednakroku oszacowano jednak, , żże usunie usunięęcie jajnikcie jajnikóów pomaga tylko w ok. 1/3 przypadkw pomaga tylko w ok. 1/3 przypadkóóww,, aapoprawa trwa ok. 2 lata. Mimo to terapiapoprawa trwa ok. 2 lata. Mimo to terapia endokrynowaendokrynowa stastałła sia sięę standardem w leczeniu raka piersi.standardem w leczeniu raka piersi.Była to Była to chirurgicznachirurgiczna terapia terapia antyestrogenowaantyestrogenowa::

* * owarektomia owarektomia (u kobiet przed menopauzą)(u kobiet przed menopauzą)* * adrenalektomiaadrenalektomia ((u kobiet po menopauzieu kobiet po menopauzie))

-- OwarektomiaOwarektomia chirurgiczna została potem zastąpiona przez naświetlanie jajnikchirurgiczna została potem zastąpiona przez naświetlanie jajnikówów

-- Od około 20stu lat stosuje się Od około 20stu lat stosuje się farmakologiczną farmakologiczną terapię terapię antyestrogenowąantyestrogenową. Używane są:. Używane są:

* * blokeryblokery receptorów receptorów estrogenowychestrogenowych* inhibitory * inhibitory aromatazyaromatazy

Terapia Terapia antyestrogenowa antyestrogenowa –– dobór pacjentówdobór pacjentów-- W 1971 W 1971 roku stwierdzonoroku stwierdzono, , żże na terapie na terapięę przeciwhormonalnprzeciwhormonalnąą odpowiadajodpowiadająą nowotworynowotwory z z wysokim wysokim poziomempoziomem ER (ER (u u 60% 60% pacjentek obserwowano poprawę)pacjentek obserwowano poprawę)

-- Badania immunocytochemiczne Badania immunocytochemiczne wykazawykazałłyy, , żże kome komóórkirki w w guzie rguzie róóżżniniąą sisięę poziomempoziomem ER. ER. Dlatego Dlatego terapia antyestrogenowaterapia antyestrogenowa w w ppóóźźnych stadiach nowotworunych stadiach nowotworu ((wiwięększa rksza róóżżnorodnonorodnośćść komkomóórekrek) jest ) jest mniej mniej skutecznaskuteczna..

Nowotwór ERNowotwór ER--pozytywnypozytywny Nowotwór o różnym poziomie ERNowotwór o różnym poziomie ER

SERM (SERM (selective selective estrogenestrogen--receptorreceptor modulatorsmodulators))TamoksifenTamoksifen

-- TamoksifenTamoksifen jest jest antyestrogenemantyestrogenem, , ktktóóry blokuje przyry blokuje przyłąłączenie siczenie sięę estrogenuestrogenu do do jego receptorajego receptora..

-- ZZostaostałł opracowany podczas badaopracowany podczas badańń nad nad śśrodkami antykoncepcyjnymirodkami antykoncepcyjnymi w latach 1960w latach 1960--tychtych. .

-- W W latachlatach 19197070--tych opracowano laboratoryjne strategie tych opracowano laboratoryjne strategie podawania podawania tamoksifenu tamoksifenu w celu w celu leczenialeczenia i i zapobiegania nowotworom piersizapobiegania nowotworom piersi. . Nie budziNie budziłłoo to to jednak zainteresowania klinicystjednak zainteresowania klinicystóóww, , gdygdyżż bardziej bardziej ufano chemoterapiiufano chemoterapii. .

-- 25 lat 25 lat ppóóźźniej okazaniej okazałło sio sięę żże tamoksifen moe tamoksifen możże bye byćć skuteczny rskuteczny róówniewnieżż klinicznieklinicznie –– o o ile wybierze siile wybierze sięęodpowiednia grupodpowiednia grupęę pacjentpacjentóóww ((nowotworynowotwory z z wysokim poziomemwysokim poziomem ER) i ER) i stosuje tamoksifen przez dstosuje tamoksifen przez dłługi ugi czasczas ((ponad ponad 5 lat5 lat). ).

-- Tamoksifen mTamoksifen móóggłłby byby byćć uużżyteczny przy zapobieganiu nowotworomyteczny przy zapobieganiu nowotworom u u kobietkobiet o o wysokim ryzyku wysokim ryzyku zachorowazachorowańń..

Porównanie krótkotrwałego i długotrwałego podawania Porównanie krótkotrwałego i długotrwałego podawania tamoksifenu tamoksifenu na wzrost nowotworu piersi u szczurówna wzrost nowotworu piersi u szczurów

Nowotwór był indukowany farmakologicznieNowotwór był indukowany farmakologicznieLek wprowadzono 30 dni po indukcjiLek wprowadzono 30 dni po indukcji

Proc

ent z

wie

rząt

z n

owot

wor

em

TamoksifenTamoksifen –– próby klinicznepróby kliniczne

-- PPonadonad 13 000 13 000 kobietkobiet z z wysokim ryzykiem nowotworuwysokim ryzykiem nowotworu ((przedprzed i i po menopauziepo menopauzie) ) otrzymywaotrzymywałło przezo przez 5 5 lat lat tamoksifen lubtamoksifen lub placebo. placebo.

-- Tamoksifen Tamoksifen zmniejszazmniejszałł ryzyko zachorowania na raka piersiryzyko zachorowania na raka piersi o 50%.o 50%.

ByByłły jednak skutki uboczney jednak skutki uboczne::

--TTendencjaendencja do do wiwięększej kszej łłamliwoamliwośści koci kośścici

-- WWzrost zrost (2.6 (2.6 -- 4 razy) 4 razy) zachorowazachorowańń na na nowotwory macicynowotwory macicy u u kobiet po menopauziekobiet po menopauzie..

Pod koniec lat 1980Pod koniec lat 1980--tych ztych zalecany byalecany byłł jako lek zapobiegjako lek zapobiegaajjąącycy rozwojowi nowotworu rozwojowi nowotworu u u kobietkobiet z z wysokim ryzykiem raka piersiwysokim ryzykiem raka piersi, ale , ale nienie w w populacji ogpopulacji ogóólnejlnej, , ze wzglze wzglęędu na ryzyko rozwoju raka du na ryzyko rozwoju raka macicymacicy..

TamoksifenTamoksifen –– próby klinicznepróby kliniczne

-- Terapia tamoksifenem rozpoczTerapia tamoksifenem rozpoczęęta bezpota bezpośśrednio po chirurgicznym usunirednio po chirurgicznym usunięęciu wczesnych ciu wczesnych stadistadióóww nowotworu wrażliwego na estrogeny (mającego ekspresję ER) nowotworu wrażliwego na estrogeny (mającego ekspresję ER) zmniejszazmniejszałła a śśmiertelnomiertelnośćść popo 5 5 latachlatach o o 28%.28%.

-- W W ciciąągugu 1212 lat lat (1988(1988--2000) lat 2000) lat po wprowadzeniu po wprowadzeniu tamoksifenu tamoksifenu w w Wielkiej BrytaniiWielkiej Brytanii,, liczba liczba zgonów szgonów spowodpowodowanychowanych rakrakiemiem piersi spadpiersi spadłłaa z 16 000 do 12 800z 16 000 do 12 800..

TamoksifenTamoksifen –– właściwościwłaściwości

-- Tamoksifen Tamoksifen jest używany jako jest używany jako kompetycyjny antagonista kompetycyjny antagonista receptorów receptorów estrogenestrogenowych.owych.

-- PPo o zwizwiąązaniu tamoksifenuzaniu tamoksifenu ER ER mogmogąą dimeryzowadimeryzowaćć i i wiwiąązazaćć sisięę do HRE. do HRE. Zmieniona konformacja takiego Zmieniona konformacja takiego kompleksu prowadzikompleksu prowadzi jednakjednak do do innego innego oddziaoddziałływaniywaniaa z z korepresoramikorepresorami i i koaktywatoramikoaktywatorami niż w przypadku niż w przypadku związania estrogenu. związania estrogenu.

-- Efekty Efekty tamoksifenu tamoksifenu mogą być specyficzne tkankowo. W niektórych tkankach (w macicy) mogą być specyficzne tkankowo. W niektórych tkankach (w macicy) lek zachowuje lek zachowuje się jak się jak częściowy częściowy agonistaagonista. Decyduje top o. Decyduje top o ograniczeniograniczeniuu skutecznoskutecznośścici tamoksifenutamoksifenu....

-- Tamoksifen nie hamuje ekspresji receptorTamoksifen nie hamuje ekspresji receptoróóww PR (a PR (a nawet monawet możże e jjąą nasilanasilaćć). ). Progesteron Progesteron jest jest mitogenem mitogenem dla komdla komóórek raka piersirek raka piersi..

-- PacjenPacjentkitki u u ktktóórych nowotwrych nowotwóór utracir utraciłł receptorreceptoróóww ER ER nie snie sąą podatnpodatnee na leczenie tamoxifenemna leczenie tamoxifenem

-- Wiele nowotworWiele nowotworóów po okresie poprawy nabywa opornow po okresie poprawy nabywa opornośćść na lekna lek i i zaczyna ponownie rosnzaczyna ponownie rosnąćąć

Tissue SelectivityTissue Selectivity

•• AntagonistAntagonist -- bbreastreast, , uuterusterus

•• AgonistAgonist -- bbone, one, bbrain, rain, ccolonolon,, neuronsneurons, , bloodblood vesselsvessels

-- Ideal Profile for HRT Ideal Profile for HRT --

SERM (SERM (selectiveselective estrogenestrogen--receptorreceptor modulatorsmodulators))

RaloksifenRaloksifen

-- Lek podobny doLek podobny do tamoksifenutamoksifenu, ale z mniejszym dzia, ale z mniejszym działłaniemaniem proestrogennymproestrogennym w macicy. w macicy.

-- Utrzymuje prawidUtrzymuje prawidłłowowąą ggęęstostośćść kokośści u kobiet po menopauzie, a jednoczeci u kobiet po menopauzie, a jednocześśnie zmniejsza ryzyko nie zmniejsza ryzyko nowotwornowotworóów piersi. w piersi.

-- Sprawdza siSprawdza sięę jego potencjajego potencjałł w zapobieganiu rozwojowi w zapobieganiu rozwojowi choroby niedokrwiennej serca u kobiet po menopauziechoroby niedokrwiennej serca u kobiet po menopauzieWWyniki byniki bęęddąą znane znane w w roku roku 2005.2005.

SERM (SERM (selectiveselective estrogenestrogen--receptorreceptor modulatorsmodulators))

Model działaniaModel działania-- Model Model paszczy krokodylapaszczy krokodyla: : prawdopodobnieprawdopodobnie, , kiedy pkiedy płłaskiaski estrogen estrogen łąłączy siczy sięę z z domeną domeną LBD LBD receptorareceptora, , ER ER uaktywnia siuaktywnia sięę (LBD(LBD –– ””paszczapaszcza”” zamyka sizamyka sięę) i ) i uruchamia transkrypcje genuruchamia transkrypcje genóów targetowychw targetowych. .

-- RRaloksifenaloksifen i i ttamoksifen nieamoksifen nie sąsą ppłłaskiaski, co , co uniemouniemożżliwialiwia ""zamknizamknięęcie paszczycie paszczy" i " i pepełłnnąą aktywacjaktywacjęę ER.ER.

Precyzyjniej:Precyzyjniej:-- NiemoNiemożżliwaliwa jest jest zmiana lokalizacji helisyzmiana lokalizacji helisy 1212 LBDLBD, co , co uniemouniemożżliwia wiliwia wiąązanie sizanie sięę koaktywatorkoaktywatoróów przew przez z domenędomenę AF2.AF2.

estrogen SERM

Dlaczego tamoksifen dziaDlaczego tamoksifen działła jako proestrogena jako proestrogenw w macicymacicy, a , a raloksifen nieraloksifen nie??-- ŁŁaańńcuch boczny raloksifenu znajduje sicuch boczny raloksifenu znajduje sięę 1 A 1 A blibliżżejej D35D3511 niniżż łłaańńcuch bocznycuch boczny tamoksifenutamoksifenu

-- RaloksifenRaloksifen oddziaoddziałływujeywuje węc węc nie tylko na domenę AF2 w regionie LBD, ale równie na domenę nie tylko na domenę AF2 w regionie LBD, ale równie na domenę AF1 AF1 regionu A/B regionu A/B i i blokujeblokuje jej aktywacjjej aktywacjęę. . W przypadku W przypadku tamoksifenu tamoksifenu transaktywacjtransaktywacjęę przezprzez AF1AF1 jest jest możliwa.możliwa.

-- JeJeśślili w ER w ER dojdziedojdzie do do mutacjimutacji (D351Y), co (D351Y), co zdarza sizdarza sięę w w niektrniektróóych nowotworachych nowotworach, to , to raloksifen raloksifen zaczyna dziazaczyna działłaaćć jakjak estrogen estrogen zamiast jak antyestrogenzamiast jak antyestrogen..

raloksifentamoksifen

AromatazAromatazaa-- AromatazaAromataza ((mikrosomalny cytochrommikrosomalny cytochrom P450P450) ) jest jest enzymem przeksztaenzymem przekształłcajcająącym androgenycym androgeny do do estrogenestrogenóóww((testosterontestosteron do do estradioluestradiolu, , androstenedionandrostenedion do do estronuestronu) )

-- JJest jedynym est jedynym źźrróóddłłem wszystkich estrogenem wszystkich estrogenóów steroidowychw steroidowych..

AromatazAromatazaa-- Gen Gen aromatazyaromatazy (CYP19) jest (CYP19) jest na chromosomiena chromosomie 15 i ma 15 i ma 99 egzonegzonóóww. .

-- W W ludzkiej populacjiludzkiej populacji jest to jest to gen polimorficznygen polimorficzny i i polimorfizm mopolimorfizm możże miee miećć wpwpłływ na yw na poziom estrogenpoziom estrogenóóww u u kobietkobiet..

-- ZwiZwięększona kszona ekspresja ekspresja aromatazy aromatazy w w nowotworach wynikanowotworach wynika z z wykorzystania innego wykorzystania innego promotorapromotora ((zamiast promotora ktzamiast promotora któóry ury użżywanyywany jest w jest w adipocytach aktywuje siadipocytach aktywuje sięępromotor normalnie aktywnypromotor normalnie aktywny w w jajnikachjajnikach).).

-- Aktywacja syntezy aromatazyAktywacja syntezy aromatazy jest jest efektem stymulacji przez npefektem stymulacji przez np. PGE2 (via . PGE2 (via cAMPcAMP). ). ByByćć momożżee do jej hamowania do jej hamowania momożżnana będziebędzie wykorzystawykorzystaćć leki leki inhibująceinhibujące COXCOX--2.2.

-- OdmiennoOdmiennośćść regulacji ekspresji genuregulacji ekspresji genu w w rróóżżnych tkankach stwarza monych tkankach stwarza możżliwoliwośćśćopracowania inhibitora tkankowo specyficznegoopracowania inhibitora tkankowo specyficznego. . ByByćć momożże be bęędzie modzie możżna wykorzystana wykorzystaććleki hamujleki hamująącece COXCOX--2.2.

Inhibitory Inhibitory aromatazaromatazyy-- Inhibitory Inhibitory aromatazyaromatazy te mogte mogąą być steroidami lub być steroidami lub zwiazkami niesteroidowymizwiazkami niesteroidowymi

* * Inhibitory Inhibitory steroidowesteroidowe ((npnp. . exemestaneexemestane) ) ssąą pochodnymi androstenedionupochodnymi androstenedionu ((substratu substratu aromatazyaromatazy) i ) i dziadziałłajająą jakojako inhibitorinhibitoryy kompetycyjnkompetycyjnee. .

* * Inhibitory Inhibitory niesteroidoweniesteroidowe ((npnp. . letrozoleletrozole) ) wiwiążąążą sisięę do do poprzezpoprzez atom atom azotuazotu do do atomu atomu żżelazaelaza w w hemie aromatazyhemie aromatazy

-- Celem idealnym byCelem idealnym byłłoobyby cacałłkowite zahamowanie syntezy estrogenkowite zahamowanie syntezy estrogenóóww, ale , ale bez efektbez efektóów ubocznychw ubocznych. . Niestety Niestety początkowo początkowo leki nie byleki nie byłłyy w w pepełłni specyficzneni specyficzne lublub z z powodu efektpowodu efektóów ubocznych nie mow ubocznych nie możżna byna byłło o zastosowazastosowaćć w w pepełłni skutecznych dawekni skutecznych dawek....

-- Wiele Wiele inhibitorów inhibitorów aromatazy aromatazy (leki I i II generacji) (leki I i II generacji) wprowadzonych na rynek na poczwprowadzonych na rynek na począątkutku lat lat 19199090--tych tych zostazostałło wycofanycho wycofanych..

-- Leki trzeciej generacjiLeki trzeciej generacji ((npnp. . letrozolletrozol) ) momożżna podana podawawaćć w w dawkach ktdawkach któórere u u kobiet po menopauzie prawie kobiet po menopauzie prawie cacałłkowicie hamujkowicie hamująą aktywnoaktywnośćść aromatazyaromatazy ((nawetnawet 99%) i 99%) i nie dajnie dająą efektefektóów ubocznych innych niw ubocznych innych niżż te te wynikajwynikająące zahamowania syntezy hormonce zahamowania syntezy hormonóóww..

Inhibitory Inhibitory aromatazaromatazy y –– zastosowanie klinicznezastosowanie kliniczne

-- Inhibitory Inhibitory aromatazaromatazyy silniej hamujsilniej hamująą proliferacjproliferacjęę komkomóórek raka piersi nirek raka piersi niżż tamoksifentamoksifen. .

-- MoMożżna ich una ich użżywaywaćć jedyniejedynie u u kobiet po menopauziekobiet po menopauzie, , alboalbo u u takich przed menopauzatakich przed menopauza u u ktktóórych nierych nie ma ma produkcji estrogenprodukcji estrogenóóww w w jajnikachjajnikach ((np. po np. po usuniusunięęciciuu jajnikjajnikóóww) ) –– u u kobiet kobiet przed menopauzprzed menopauząą inhibitory inhibitory dajdająą tylko cztylko częśęściowciowąą supresjsupresjęę produkcji estrogenprodukcji estrogenóóww..

-- W W popołłowieowie lat 1990 lat 1990 wprowadzone zostawprowadzone zostałłyy inhibitory III inhibitory III generacjigeneracji ((anastrozolanastrozolee, , letrozolletrozolee, , exemestanexemestanee). ).

-- PrPróóby na ponadby na ponad 2000 2000 kobiet wykazakobiet wykazałłyy, , żże se sąą one one znacznie lepsze niznacznie lepsze niżż antagoniantagoniśścici ER (ER (npnp. . tamoxifentamoxifen) i ) i niniżż inihibitory aromataz wczesniejszych generacjiinihibitory aromataz wczesniejszych generacji..

Inhibitory Inhibitory aromatazaromatazy y ––próby klinicznepróby klinicznePPrróóbaba ATAC (ATAC (anastrozoleanastrozole, , tamoxifentamoxifen, or combination , or combination tamoxifentamoxifen and and anastrozoleanastrozole))

-- 9366 9366 pacjentek po menopauziepacjentek po menopauzie, , z z wczesnnymwczesnnym rakiem piersi podzielono narakiem piersi podzielono na 3 3 grupygrupy::

a) a) tamotamoksksiiffenen ((bloker bloker receptorów ER)receptorów ER), , b) b) anastanastrrozoleozole ((ibnhibitor aromatazyibnhibitor aromatazy))c) c) kombinacja obu lekówkombinacja obu leków

-- popo 33 33 miesimiesiąącach stwierdzonocach stwierdzono u pacjentek leczonych u pacjentek leczonych anastrozolemanastrozolem::

* * znacznie wiznacznie więększy odsetek pacjentek bez objawkszy odsetek pacjentek bez objawóów choroby w choroby

* * znacznie mniej znacznie mniej przypadków przypadków rozwoju nowotworurozwoju nowotworu w w drugiej piersidrugiej piersi; ;

* m* mniejsze efekty uboczneniejsze efekty uboczne, , chochoćć wiwięęcej zdarzacej zdarzałło sio sięę zzłłamaamańń kokośścici i i wywyżższy byszy byłł we we krwikrwi i i moczu moczu poziom markerpoziom markeróów resorpcji kow resorpcji kośścici

-- kombinacja obu lekkombinacja obu lekóów byw byłła mniej efektywna nia mniej efektywna niżż terapia samym anastozolemterapia samym anastozolem..

Inhibitory Inhibitory aromatazaromatazy y ––próby klinicznepróby kliniczne

--papacjentkcjentkii po menopauziepo menopauzie, , z z dużymi dużymi (>3 cm)(>3 cm) nowotworami nowotworami piersi podzielono napiersi podzielono na 22 grupygrupyleczoneleczone::

* * tamoksifenemtamoksifenem ((bloker bloker receptorów ER)receptorów ER)** letrozolemletrozolem (inhibitor (inhibitor aromatazyaromatazy))

-- Nowotwory byNowotwory byłły usuwane chirurgicznie, ale wczey usuwane chirurgicznie, ale wcześśniej podawano pacjentkom jeden z lekniej podawano pacjentkom jeden z lekóów, byw, bywyindukowawyindukowaćć zmniejszenie sizmniejszenie sięę nowotworu i unowotworu i ułłatwiatwićć usuniusunięęcie nowotworu z jak najmniejszymi cie nowotworu z jak najmniejszymi uszkodzeniami piersi). uszkodzeniami piersi).

-- Inhibitor Inhibitor aromatazyaromatazy bybyłł skuteczniejszy (55%skuteczniejszy (55% versusversus 36% nowotwor36% nowotworóóww, , ktktóórych wielkorych wielkośćśćzmniejszyzmniejszyłła sia sięę o poo połłowowęę))..

FitoestrogenyFitoestrogeny

-- fitoestrogeny sfitoestrogeny sąą niesteroidowymi polifenolami wystepujniesteroidowymi polifenolami wystepująącymicymi w w wieluwielu gatunkach rogatunkach rośślinlin, także , także jadalnychjadalnych

-- na podstawie budowy chemicznej mona podstawie budowy chemicznej możżba je podzieliba je podzielićć nana 4 4 klasyklasy::

* * izoflawonoidyizoflawonoidy ((genisteingenisteinaa, , daidzeindaidzeinaa, , formononetinformononetinaa, , biochaninbiochaninaa A) A) ggłłóównym wnym źźrróóddłłemem jest jest sojasoja

* * flawonoidyflawonoidy ((chrychryzyzynnaa, , apigeninapigeninaa, , naringeninnaringeninaa, , kwercetynakwercetyna) ) –– wystwystęępujpująą w w wielu rowielu rośślinach jadalnychlinach jadalnych

* * kkoumestanoumestanyy ((kkoumestroloumestrol) ) –– wystwystęępujpująą w w rorośślinachlinach, ale , ale raczej nieraczej nie w w tych powszechnie jadanychtych powszechnie jadanych

* * ssacze lignanyssacze lignany ((enterolaenterolakkton, ton, enterodiolenterodiol) ) –– nienie ma ma ichich w w ludzkiej diecieludzkiej diecie, ale , ale ssąą zjadane jako rozjadane jako rośślinne linne lignanylignany ((sporosporo jest jest ichich w w rorośślinachlinach o o dudużżej iloej ilośści wci włłóókienkien, , npnp. w . w siemieniu lnianymsiemieniu lnianym) i ) i trawione przez flortrawione przez floręębateryjnbateryjnąą do do ssaczych lignanssaczych lignanóóww..

Dziękuję i zapraszam za tydzieńDziękuję i zapraszam za tydzień

Warto zapamiętać:Warto zapamiętać:

-- jaka jest rola estrogenów w nowotworach piersijaka jest rola estrogenów w nowotworach piersi-- na czym polega terapia na czym polega terapia antyestrogenowaantyestrogenowa