PRACE POGL¥DOWE Nefropatia IgA Œ aspekty … · Nefropatia IgA Œ aspekty terapeutyczne...

5
53 Nefrologia i Dializoterapia Polska 2006 10 Numer 2 IgA Nephropathy therapeutic aspects Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Andrzej WiŒcek Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii l„skiej Akademii Medycznej w Katowicach, 40-027 Katowice, ul. Francuska 20/24 Tel.: 0322552695; Fax: 0322553726 e-mail: [email protected] Andrzej WI˚CEK Henryk KARKOSZKA Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii l„skiej Akademii Medycznej w Katowicach Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Andrzej WiŒcek S‡owa kluczowe: nefropatia IgA leczenie czynnoæ wydalnicza nerek nadcinienie tŒtnicze bia‡komocz Key words: IgA nephropathy treatment renal function hypertension proteinuria Nefropatia IgA aspekty terapeutyczne Nefropatia IgA (IgAN) jest obecnie najczŒstsz„ postaci„ pierwotnego zapa- lenia k‡Œbuszków nerkowych na wiecie oraz g‡ówn„ przyczyn„ schy‡kowej nie- wydolnoci nerek (ESRD) wród chorych na pierwotne glomerulopatie. Uznany- mi czynnikami ryzyka rozwoju przewlek‡ej niewydolnoci nerek u chorych na IgAN s„: obni¿ona wartoæ przes„czania k‡Œbuszkowego (GFR) w chwili rozpo- znania choroby, bia‡komocz przekraczaj„cy 1,0 g/24h, nadcinienie tŒtnicze oraz niestosowanie leków hamuj„cych aktywnoæ uk‡adu renina-angiotensyna-aldo- steron (RAA). Zwraca siŒ równie¿ uwagŒ na udzia‡ niektórych czynników gene- tycznych, jak polimorfizm DD genu dla enzymu przekszta‡caj„cego angiotensy- nŒ (ACE) oraz genotyp naczyniowo-nab‡onkowego czynnika wzrostu (VEGF), a tak¿e na stŒ¿enie produktów zaawansowanej oksydacji bia‡ek (AOPP) w pro- gresji IgAN. Wyniki badaæ klinicznych wskazuj„ jednoznacznie, ¿e optymalna kontrola cinienia tŒtniczego oraz maksymalna redukcja bia‡komoczu przy wy- korzystaniu leków hamuj„cych aktywnoæ uk‡adu RAA w istotny sposób zwal- niaj„ progresjŒ IgAN. NajwiŒksze korzyci z leczenia glikokortykosteroidami (GS) lub/i lekami immunosupresyjnymi odnosz„ chorzy na IgAN z szybko postŒpuj„- cym upoledzeniem czynnoci wydalniczej nerek oraz obecnoci„ zmian ak- tywnych w obrazie histologicznym bioptatu nerkowego. Tonsilektomia przynosi korzyci w przypadkach znacznego nasilenia zmian w moczu bezporednio po incydentach zaka¿enia migda‡ków podniebiennych oraz przy jedynie umiarko- wanym zaawansowaniu zmian w obrazie histologicznym bioptatu nerki. Stoso- wanie oleju rybiego nie znajduje uzasadnienia w rutynowej praktyce lekarskiej. Konieczne jest prowadzenie dalszych badaæ nad przydatnoci„ mykofenolanu mofetylu w leczeniu chorych na IgAN. W niniejszej pracy podsumowano aktual- ny stan wiedzy oraz algorytm postŒpowania terapeutycznego u chorych na IgAN. (NEFROL. DIAL. POL. 2006, 10, 53-57) IgA nephropathy (IgAN) is currently the most common form of primary glomerulonephritis worldwide, and the main cause of end-stage renal disease (ESRD) in patients with primary glomerular diseases. Reduced glomerular fil- tration rate (GFR) at the time of diagnosis, proteinuria greater than 1.0g/24h, and hypertension are the well known factors accelerating the progression of chronic renal failure. Recent studies indicated the influence of some genetic factors i.e. DD gene polymorphism of angiotensin converting enzyme (ACE) and genotype of vascular endothelial growth factor (VEGF) as well as concentration of advanced oxidation protein products (AOPP) on the progression of IgAN. Clinical studies clearly indicate, that optimal blood pressure control, and reduc- tion of proteinuria with the renin-angiotensin-aldosteron system inhibitors sig- nificantly slow the progression of IgAN. The effects of steroids or immunosup- pressive drugs in the treatment of IgAN are not spectacular. This type of treat- ment seems to be most effective in patients with IgAN and rapide deterioration of renal function and active lesions in renal biopsy. Tonsillectomy is indicated in patients with episodic haematuria which occurs directly after infection of up- per airways and moderate lesions in histology. At present there is no strong evidence supporting routine use of fish oil in clinical practice. Larger, randomized trials are needed to determine whether mycophenolate mofetil is effective in the treatment of patients with IgAN. This paper summarizes the current knowledge on treatment approaches in IgAN patients. Based on the literature, therapeutic algorithm in patients with IgAN was presented. (NEPHROL. DIAL. POL. 2006, 10, 53-57) PRACE POGL¥DOWE Nefropatia IgA (IgAN) po raz pierwszy zosta‡a opisana w 1968 r. przez Bergera i Hinglaisa [10]. W chwili obecnej IgAN jest najczŒciej rozpoznawan„ postaci„ pierwot- nego zapalenia k‡Œbuszków nerkowych na wiecie [6,10,22] i stanowi od 25% do 50% wszystkich rozpoznaæ histologicznych biop- tatów nerek. IgAN jest g‡ówn„ przyczyn„

Transcript of PRACE POGL¥DOWE Nefropatia IgA Œ aspekty … · Nefropatia IgA Œ aspekty terapeutyczne...

Page 1: PRACE POGL¥DOWE Nefropatia IgA Œ aspekty … · Nefropatia IgA Œ aspekty terapeutyczne Nefropatia IgA (IgAN) jest obecnie najczŒstsz„ postaci„ pierwotnego zapa-lenia k‡Œbuszków

53Nefrologia i Dializoterapia Polska � 2006 � 10 � Numer 2

IgA Nephropathy � therapeutic aspects

Adres do korespondencji:Prof. dr hab. n. med. Andrzej WiêcekKatedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologiii Chorób Przemiany Materii �l¹skiejAkademii Medycznej w Katowicach,40-027 Katowice, ul. Francuska 20/24Tel.: 0322552695; Fax: 0322553726e-mail: [email protected]

Andrzej WIÊCEK

Henryk KARKOSZKA

Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologiii Chorób Przemiany Materii�l¹skiej Akademii Medycznej w KatowicachKierownik: Prof. dr hab. n. med. Andrzej Wiêcek

S³owa kluczowe:� nefropatia IgA� leczenie� czynno�æ wydalnicza nerek� nadci�nienie têtnicze� bia³komocz

Key words:� IgA nephropathy� treatment� renal function� hypertension� proteinuria

Nefropatia IgA � aspekty terapeutyczne

Nefropatia IgA (IgAN) jest obecnie najczêstsz¹ postaci¹ pierwotnego zapa-lenia k³êbuszków nerkowych na �wiecie oraz g³ówn¹ przyczyn¹ schy³kowej nie-wydolno�ci nerek (ESRD) w�ród chorych na pierwotne glomerulopatie. Uznany-mi czynnikami ryzyka rozwoju przewlek³ej niewydolno�ci nerek u chorych naIgAN s¹: obni¿ona warto�æ przes¹czania k³êbuszkowego (GFR) w chwili rozpo-znania choroby, bia³komocz przekraczaj¹cy 1,0 g/24h, nadci�nienie têtnicze orazniestosowanie leków hamuj¹cych aktywno�æ uk³adu renina-angiotensyna-aldo-steron (RAA). Zwraca siê równie¿ uwagê na udzia³ niektórych czynników gene-tycznych, jak polimorfizm DD genu dla enzymu przekszta³caj¹cego angiotensy-nê (ACE) oraz genotyp naczyniowo-nab³onkowego czynnika wzrostu (VEGF), atak¿e na stê¿enie produktów zaawansowanej oksydacji bia³ek (AOPP) w pro-gresji IgAN. Wyniki badañ klinicznych wskazuj¹ jednoznacznie, ¿e optymalnakontrola ci�nienia têtniczego oraz maksymalna redukcja bia³komoczu przy wy-korzystaniu leków hamuj¹cych aktywno�æ uk³adu RAA w istotny sposób zwal-niaj¹ progresjê IgAN. Najwiêksze korzy�ci z leczenia glikokortykosteroidami (GS)lub/i lekami immunosupresyjnymi odnosz¹ chorzy na IgAN z szybko postêpuj¹-cym upo�ledzeniem czynno�ci wydalniczej nerek oraz obecno�ci¹ zmian ak-tywnych w obrazie histologicznym bioptatu nerkowego. Tonsilektomia przynosikorzy�ci w przypadkach znacznego nasilenia zmian w moczu bezpo�rednio poincydentach zaka¿enia migda³ków podniebiennych oraz przy jedynie umiarko-wanym zaawansowaniu zmian w obrazie histologicznym bioptatu nerki. Stoso-wanie oleju rybiego nie znajduje uzasadnienia w rutynowej praktyce lekarskiej.Konieczne jest prowadzenie dalszych badañ nad przydatno�ci¹ mykofenolanumofetylu w leczeniu chorych na IgAN. W niniejszej pracy podsumowano aktual-ny stan wiedzy oraz algorytm postêpowania terapeutycznego u chorych na IgAN.

(NEFROL. DIAL. POL. 2006, 10, 53-57)

IgA nephropathy (IgAN) is currently the most common form of primaryglomerulonephritis worldwide, and the main cause of end-stage renal disease(ESRD) in patients with primary glomerular diseases. Reduced glomerular fil-tration rate (GFR) at the time of diagnosis, proteinuria greater than 1.0g/24h,and hypertension are the well known factors accelerating the progression ofchronic renal failure. Recent studies indicated the influence of some geneticfactors i.e. DD gene polymorphism of angiotensin converting enzyme (ACE) andgenotype of vascular endothelial growth factor (VEGF) as well as concentrationof advanced oxidation protein products (AOPP) on the progression of IgAN.Clinical studies clearly indicate, that optimal blood pressure control, and reduc-tion of proteinuria with the renin-angiotensin-aldosteron system inhibitors sig-nificantly slow the progression of IgAN. The effects of steroids or immunosup-pressive drugs in the treatment of IgAN are not spectacular. This type of treat-ment seems to be most effective in patients with IgAN and rapide deteriorationof renal function and active lesions in renal biopsy. Tonsillectomy is indicated inpatients with episodic haematuria which occurs directly after infection of up-per airways and moderate lesions in histology. At present there is no strongevidence supporting routine use of fish oil in clinical practice. Larger, randomizedtrials are needed to determine whether mycophenolate mofetil is effective in thetreatment of patients with IgAN.

This paper summarizes the current knowledge on treatment approaches inIgAN patients. Based on the literature, therapeutic algorithm in patients withIgAN was presented. (NEPHROL. DIAL. POL. 2006, 10, 53-57)

PRACEPOGL¥DOWE

Nefropatia IgA (IgAN) po raz pierwszyzosta³a opisana w 1968 r. przez Bergera iHinglaisa [10]. W chwili obecnej IgAN jestnajczê�ciej rozpoznawan¹ postaci¹ pierwot-

nego zapalenia k³êbuszków nerkowych na�wiecie [6,10,22] i stanowi od 25% do 50%wszystkich rozpoznañ histologicznych biop-tatów nerek. IgAN jest g³ówn¹ przyczyn¹

Page 2: PRACE POGL¥DOWE Nefropatia IgA Œ aspekty … · Nefropatia IgA Œ aspekty terapeutyczne Nefropatia IgA (IgAN) jest obecnie najczŒstsz„ postaci„ pierwotnego zapa-lenia k‡Œbuszków

A. Wiêcek i H. Karkoszka54

schy³kowej niewydolno�ci nerek (ESRD)w�ród chorych na pierwotne zapalenia k³ê-buszków nerkowych. Szacuje siê, ¿e w oko³o25%-30%-50% przypadków prowadzi dorozwoju ESRD i konieczno�ci leczenia ner-kozastêpczego po up³ywie 20-25 lat od roz-poznania choroby. IgAN rozwija siê zwyklew wieku dzieciêcym i u m³odzie¿y, w zwi¹z-ku z tym, w Europie po³owê chorych rozpo-czynaj¹cych dializoterapiê z powodu IgANstanowi¹ pacjenci poni¿ej 40 roku ¿ycia [10].Obecnie w�ród wszystkich chorych leczo-nych nerkozastêpczo 10% stanowi¹ pacjen-ci z IgAN [10].

Na przestrzeni ostatnich dziesiêciolecipoznano wiele czynników ryzyka wyst¹pie-nia przewlek³ej niewydolno�ci nerek (PNN)u chorych na IgAN, w�ród których ugrunto-wan¹ pozycjê maj¹ przede wszystkim: ob-ni¿ona warto�æ przes¹czania k³êbuszkowe-go (GFR) w chwili rozpoznania choroby [10],wielko�æ bia³komoczu (zw³aszcza przewy¿-szaj¹ca 1 g/24h) zarówno wyj�ciowo [7,8],jak i w trakcie leczenia [8], wystêpowanienadci�nienia têtniczego [17], niestosowanieleków hamuj¹cych aktywno�æ uk³adu reni-na-angiotensyna-aldosteron (RAA) [25], pa-lenie papierosów [26]. W ostatnim okresiezwraca siê tak¿e uwagê na znaczenie nie-których czynników genetycznych [31,32],jak: polimorfizm DD genu dla enzymu prze-kszta³caj¹cego angiotensynê I do angioten-syny II (ACE) i genotyp naczyniowo-nab³on-kowego czynnika wzrostu (VEGF). Wyka-zano równie¿, ¿e wzrost stê¿enia produk-tów zaawansowanej oksydacji bia³ek(AOPP) powy¿ej 40 mmol/l jest wa¿nymczynnikiem przyspieszaj¹cym progresjêIgAN [7]. W nastêpstwie poznania czynni-ków wywieraj¹cych niekorzystny wp³yw naprzebieg choroby oraz coraz pe³niejszegopoznawania jej patogenezy wprowadzonowiele metod i schematów leczenia chorychna IgAN. Zestawiono je w tabeli I. Wiêkszo�æmetod leczenia nefropatii IgA spe³ni³a zwi¹-zane z nimi oczekiwania, czê�æ z nich maugruntowan¹ pozycjê w leczeniu chorych naIgAN, natomiast pozosta³e wymagaj¹ dal-szych badañ klinicznych celem oceny ichprzydatno�ci [22,25,29,36,37,38].

Niniejszy artyku³ jest prób¹ podsumowa-nia aktualnego stanu wiedzy na temat zna-czenia tonsilektomii, zastosowania wielonie-nasyconych kwasów t³uszczowych, hamo-wania aktywno�ci uk³adu RAA, glikokorty-kosteroidów oraz leków immunosupresyj-nych i cytotoksycznych w leczeniu chorychna IgAN. W oparciu o wyniki badañ maj¹-cych istotne znaczenie z punktu widzeniaprzydatno�ci ich zastosowania w praktyceklinicznej przedstawiono algorytm postêpo-wania terapeutycznego u chorych na IgAN[11-13,19].

TonsilektomiaStwierdzenie z³ogów IgA w obrêbie me-

zangium k³êbuszków nerkowych stanowi¹-ce podstawê rozpoznania IgAN [10,16], su-geruje ¿e w patogenezie tej nefropatiiwa¿n¹ rolê odgrywa sekrecyjna IgA, pocho-dz¹ca ze zmienionych zapalnie b³on �luzo-wych [10]. Ponadto wykazano, ¿e wyst¹pie-nie lub nasilenie krwio- lub krwinkomoczu,bywa czêsto poprzedzone zapaleniem mig-da³ków podniebiennych lub górnych drógoddechowych [10,38]. Jednak¿e, wp³yw

usuniêcia migda³ków podniebiennych naprzebieg kliniczny IgAN pozostaje wci¹¿ nie-jednoznaczny. Analiza krzywej Kaplana-Meiera wskazuje na lepsz¹ odleg³¹ prze¿y-walno�æ chorych na IgAN, u których usu-niêto migda³ki podniebienne, w porównaniudo grupy chorych na IgAN, w której nie wy-konano tego zabiegu [38]. Jednak¿e wynikiinnych badañ nie potwierdzaj¹ tak korzyst-nego wp³ywu tonsilektomii na przebieg kli-niczny IgAN [11]. Wydaje siê, ¿e ta formaleczenia wywiera korzystny wp³yw na prze-bieg kliniczny IgAN u chorych z nasileniemzmian w moczu wystêpuj¹cych bezpo�red-nio po incydentach zaka¿enia migda³kówpodniebiennych, przy jednocze�nie umiar-kowanym zaawansowaniu zmian w obraziehistologicznym bioptatu nerki (< 25% zw³ók-nianych k³êbuszków nerkowych) [38]. Z ko-lei, w przypadku wiêkszego zaawansowa-nia zmian zw³óknieniowych lub obecno�cipó³ksiê¿yców w ponad 25% k³êbuszkównerkowych tonsilektomia nie przynosi ju¿ zregu³y korzy�ci [38].

Olej rybi � wielonienasycone kwasyt³uszczowePierwsze doniesienie wskazuj¹ce na

korzy�ci wynikaj¹ce ze stosowania oleju ry-biego u chorych na IgAN zosta³o opubliko-wane przez Hamazakiego i wsp. [19]. Nato-miast Bennet i wsp. [3], badali przez okresdwóch lat 37 chorych na IgAN z prawid³ow¹� znacznie upo�ledzon¹ czynno�ci¹ wydal-nicz¹ nerek, którzy zostali w sposób losowyprzydzieleni do grupy otrzymuj¹cej olej rybilub dotychczasowe leczenie. W badaniutym, nie wykazano wp³ywu oleju rybiego nawielko�æ bia³komoczu oraz warto�æ GFR.Podobnie Peterson i wsp. [27], nie potwier-dzili korzy�ci ze stosowania wy¿szych da-wek oleju rybiego przez okres 6-ciu miesiê-cy w grupie 32 chorych na IgAN z bia³ko-moczem subnerczycowym oraz prawid³ow¹� nieznacznie upo�ledzon¹ czynno�ci¹ wy-dalnicz¹ nerek. Jedynie w du¿ym, randomi-zowanym, wieloo�rodkowym badaniu Dona-dio i wsp. [9], wykazali korzystny wp³yw ole-ju rybiego na czynno�æ nerek w trakcie 2-letniej obserwacji, w grupie 106 chorych naIgAN z prawid³ow¹ lub umiarkowanie upo-�ledzon¹ czynno�ci¹ wydalnicz¹ nerek orazbia³komoczem nerczycowym. W trakcie 2-letniej obserwacji wzrost stê¿enia kreatyni-ny w surowicy o ponad 50% warto�ci wyj-�ciowej obserwowano znamiennie czê�ciejw grupie chorych otrzymuj¹cych placebo wporównaniu do chorych leczonych prepara-tami oleju rybiego. Powy¿szy trend obser-wowano tak¿e w trakcie dalszej 6-letniejobserwacji. Wyniki te nie uleg³y jednak po-prawie po zastosowaniu wy¿szych dawekwielonienasyconych kwasów t³uszczowych.Nie wykazano równie¿ istotnego, korzyst-nego wp³ywu leczenia preparatami wielonie-nasyconch kwasów t³uszczowych na wiel-ko�æ bia³komoczu. Nale¿y jednak zwróciæuwagê na fakt, ¿e odsetek chorych z bia³-komoczem nerczycowym by³ wiêkszy w gru-pie chorych otrzymuj¹cych placebo, co mo-g³o mieæ wp³yw na szybsz¹ progresjê nie-wydolno�ci nerek w porównaniu do grupyleczonej olejem rybim [9,12,22]. Wynikimetaanaliz wszystkich badañ nad zastoso-waniem wielonienasyconych kwasów t³usz-czowych w leczeniu chorych na IgAN prze-

prowadzonych przez Stripolli i wsp. [33] orazVillon i wsp. [37], nie wykaza³y znamiennychkorzy�ci z zastosowania oleju rybiego, dla-tego te¿ obecnie nie zaleca siê takiego po-stêpowania w rutynowej praktyce lekarskiej.

Nadci�nienie têtniczeNadci�nienie têtnicze jest uznanym

czynnikiem ryzyka rozwoju chorób uk³adusercowo-naczyniowego [5]. Bardzo dobrzezosta³ udokumentowany tak¿e niekorzyst-ny wp³yw nadci�nienia têtniczego na progre-sjê chorób nerek [25,29].

Zgodnie z zaleceniami amerykañskimi(The JNC 7 Raport) [5], w leczeniu k³êbusz-kowych chorób nerek przebiegaj¹cych zbia³komoczem nale¿y d¹¿yæ do utrzymaniaci�nienia têtniczego poni¿ej 125/75 mmHgprzy jednoczesnym maksymalnym zahamo-waniu aktywno�ci uk³adu renina-angioten-syna-aldosteron wykorzystuj¹c do tego celuleki z grupy inhibitorów enzymu konwertu-j¹cego (ACEI) lub/i blokery receptora typu1 dla angiotensyny II (ARB). Wyniki kilkuopublikowanych dotychczas badañ potwier-dzi³y korzy�ci wynikaj¹ce z takiego postê-powania tak¿e u chorych na IgAN. I tak,Kanno i wsp. [17], wykazali, ¿e utrzymywa-nie �rednich warto�ci ci�nienia têtniczegow granicach 129/70 mmHg, w grupie cho-rych z prawid³ow¹ lub nieznacznie upo�le-dzon¹ czynno�ci¹ wydalnicz¹ nerek i bia³-komoczem < 1,0 g/24 h zapobiega³o spad-kowi GFR w trakcie trzy-letniego okresu ob-serwacji. Z kolei, spadek GFR w podobnymokresie obserwacji w grupie chorych, u któ-rych �rednie warto�ci ci�nienia têtniczegoutrzymywa³y siê w granicach 136/76 mmHgwyniós³ 13 ml/min. Praga i wsp. [29], wyka-zali dodatkowe korzy�ci wynikaj¹ce z zasto-sowania ACEI u 44 chorych z IgAN, prawi-d³ow¹ lub nieznacznie upo�ledzon¹ czyn-no�ci¹ wydalnicz¹ nerek oraz bia³komoczem< 3,0 g/24 h. Po okresie obserwacji wyno-sz¹cym �rednio ponad sze�æ lat, mimo iden-tycznych warto�ci ci�nienia têtniczego gru-pa chorych leczona ACEI (enalapryl), w od-ró¿nieniu od chorych otrzymuj¹cych inne lekiprzeciwnadci�nieniowe wykazywa³a zna-miennie wolniejsze upo�ledzenie czynno�ciwydalniczej nerek (wzrost stê¿enia kreaty-niny o 50% warto�ci wyj�ciowej stwierdzo-no tylko u 13% chorych w porównaniu do57% chorych nie otrzymuj¹cych ACEI). Ta-kie wyniki wi¹zano z dodatkowym nefropro-tekcyjnym dzia³aniem tej grupy leków blo-kuj¹cej uk³ad reninowo-angiotensynowy,g³ównie przez wp³yw na zmniejszenie bia³-komoczu. Ponadto w du¿ym randomizowa-nym badaniu klinicznym COOPERATE, oce-niaj¹cym skuteczno�æ skojarzonego lecze-nia ACEI (trandolapril) oraz ARB (losartan)w grupie chorych na niecukrzycow¹ choro-bê nerek, w której znajdowa³o siê równie¿131 chorych na IgAN wykazano efekt addy-cyjny po³¹czenia tych dwóch grup leków,który manifestowa³ siê wiêkszym zmniejsze-niem bia³komoczu przy podobnych warto-�ciach ci�nienia têtniczego [25].

Tak wiêc ACEI lub/i ARB powinny sta-nowiæ grupy leków z wyboru u chorych naIgAN przebiegaj¹c¹ z bia³komoczem i/lubnadci�nieniem têtniczym oraz prawid³ow¹lub nieznacznie upo�ledzon¹ czynno�ci¹wydalnicz¹ nerek.

Page 3: PRACE POGL¥DOWE Nefropatia IgA Œ aspekty … · Nefropatia IgA Œ aspekty terapeutyczne Nefropatia IgA (IgAN) jest obecnie najczŒstsz„ postaci„ pierwotnego zapa-lenia k‡Œbuszków

55Nefrologia i Dializoterapia Polska � 2006 � 10 � Numer 2

Bia³komoczPodobnie jak nadci�nienie têtnicze, rów-

nie¿ bia³komocz jest wa¿nym i uznanymczynnikiem ryzyka progresji chorób nerek,w tym IgAN. Radford i wsp. [30], wykazali,¿e bia³komocz >1,0 g/24h w chwili rozpo-znania choroby nerek jest niekorzystnymczynnikiem rokowniczym, sprzyjaj¹cym roz-wojowi ESRD. Nale¿y jednak wyra�nie pod-kre�liæ, ¿e bia³komocz <1,0 g/24h wp³ywarównie¿ niekorzystnie, choæ w mniejszymstopniu na progresjê IgAN. Z kolei badaniaDonadio i wsp. [8], dowodz¹, ¿e nie tylkowarto�æ bia³komoczu przekraczaj¹ca 1,0 g/24h w chwili rozpoznania IgAN, lecz tak¿eutrzymuj¹ca siê w trakcie leczenia jest istot-nym czynnikiem prognostycznym. I tak,utrzymywanie siê bia³komoczu po up³ywieroku od chwili rozpoczêcia leczenia jest �ci-�le zwi¹zane z rozwojem ESRD w przysz³o-�ci. Wykazano ¿e, je¿eli bia³komocz wynosi< 0,5, <1,5, < 3,0 lub > 3,0 g/24h, wówczasprawdopodobieñstwo rozwoju ESRD w trak-cie 5-letniej obserwacji wynosi odpowiednio,0, 10, 15 i 60%. Uwzglêdniaj¹c przytoczonefakty oraz pamiêtaj¹c, ¿e w 40-80% przy-padków IgAN wystêpuje bia³komocz o ró¿-nym stopniu nasilenia (z czego w 10% bia³-komocz nerczycowy) [10], nale¿y uznaæ goza bardzo istotny czynnik prognostyczny,który zgodnie z zaleceniami nale¿y ozna-czaæ nie tylko wyj�ciowo, ale tak¿e po rokuterapii, co w indywidualnych przypadkachu³atwi ocenê efektywno�ci leczenia oraz ro-

kowanie [8]. Jak to zosta³o przedstawionew tabeli II, u chorych na IgAN z bia³komo-czem <1,0 g/24h oraz prawid³ow¹ lub nie-znacznie upo�ledzon¹ czynno�ci¹ wydalni-cz¹ nerek zaleca siê stosowanie ACEI w mo-noterapii lub w skojarzeniu z ARB. W przy-padku bia³komoczu >1,0 g/24h oraz upo�le-dzenia czynno�ci wydalniczej nerek ACEIlub/i ARB stosowane s¹ najczê�ciej ³¹czniez innymi grupami leków (np. glikokortyko-steroidy, leki cytotoksyczne) [11,13,19].

GlikokortykosteroidyPodejmuj¹c decyzje dotycz¹ce leczenia

glikokortykosteroidami (GS) u chorych naIgAN przebiegaj¹c¹ z bia³komoczem nerczy-cowym, nie do przecenienia wydaje siê byæwynik badania histopatologicznego biopta-tu nerki [11]. U wielu bowiem chorych naIgAN bia³komocz nerczycowy jest wynikiemzaawansowanego i nieodwracalnego uszko-dzenia k³êbuszków nerkowych z towarzy-sz¹cym upo�ledzeniem czynno�ci wydalni-czej nerek [11]. W takich przypadkach pró-by leczenia GS zwykle nie przynosz¹ ocze-kiwanych rezultatów (tj. pe³na remisja, po-prawa czynno�ci wydalniczej nerek), nato-miast czêsto wi¹¿¹ siê z efektami niepo¿¹-danymi ich stosowania. Tak wiêc, aktualnienie ma wskazañ do podejmowania próbprzed³u¿onego stosowania GS w przypad-ku nie uzyskania wczesnej i wyra�nej po-prawy po takim leczeniu lub w przypadkustwierdzenia zaawansowanych i nieodwra-

calnych zmian histologicznych [11,13]. Zkolei, u czê�ci chorych na IgAN bia³komocznerczycowy wi¹¿e siê z obecno�ci¹ zmianminimalnych , którym niejednokrotnie towa-rzysz¹ z³ogi IgA [11,15]. Ta grupa chorychna IgAN ze wspó³istniej¹c¹ nefropati¹ zmianminimalnych oraz bia³komoczem nerczyco-wym i prawid³ow¹ lub bardzo nieznacznieupo�ledzon¹ czynno�ci¹ wydalnicz¹ nerekcharakteryzuje siê wysokim odsetkiemwczesnych, pe³nych i d³ugotrwa³ych remisjipo w³¹czeniu pe³nego cyklu leczenia GS[15]. Po raz pierwszy skuteczno�æ takiegopostêpowania udowodniono na pocz¹tku lat80-tych XX-go wieku u dzieci, a w kolejnychlatach tak¿e w grupie chorych doros³ych[19]. Metaanaliza sze�ciu randomizowa-nych, kontrolowanych badañ klinicznych[33] potwierdzi³a efektywno�æ GS zarównow redukcji bia³komoczu jak i zwolnieniu po-stêpu choroby nerek do stadium ESDR uchorych na IgAN. Natomiast Lai i wsp. [20],opublikowali w 1986 r. wyniki pierwszegorandomizowanego badania klinicznego, wktórym wykazano czê�ciow¹ skuteczno�æterapii GS w redukcji bia³komoczu w grupie17 chorych na IgAN przebiegaj¹c¹ z zespo-³em nerczycowym oraz umiarkowanie upo-�ledzon¹ czynno�ci¹ wydalnicz¹ nerek.Czteromiesiêczny okres leczenia prednizo-nem w �redniej dawce 40-60 mg/dz dopro-wadzi³ w grupie badanej do 65% redukcjibia³komoczu w porównaniu do 30% reduk-cji w�ród chorych grupy kontrolnej oraz nie-istotny statystycznie wp³yw na czynno�æwydalnicz¹ nerek w trakcie 38-miesiêcznejobserwacji. Tak¿e w badaniach [18], który-mi objêto chorych na IgAN z prawid³ow¹ lubnieznacznie upo�ledzon¹ czynno�ci¹ wydal-nicz¹ nerek, bia³komoczem subnerczyco-wym oraz nieznacznym lub umiarkowanymzaawansowaniem zmian histologicznych,wykazano szybk¹ redukcjê bia³komoczu pow³¹czeniu GS, która pozosta³a jednak bezwp³ywu na czynno�æ wydalnicz¹ nerek.Wyj¹tek stanowi badanie przeprowadzoneprzez Pozziego i wsp. [28], którzy wykazaliumiarkowan¹, ale znamienn¹ poprawêczynno�ci wydalniczej nerek w trakcie piê-cio-letniej obserwacji po leczeniu GS. Pod-sumowuj¹c, wyniki poszczególnych badañ[18-20,28], jak i przeprowadzonej metaana-lizy [33], s¹ zgodne i wskazuj¹ na korzystnywp³yw leczenia GS na redukcjê bia³komo-czu u chorych na IgAN z bia³komoczem sub-nerczycowym i wzglêdnie dobrze zachowa-n¹ czynno�ci¹ wydalnicz¹ nerek. Efekt le-czenia GS ujawnia siê wzglêdnie wcze�nietj. w ci¹gu pierwszych miesiêcy i utrzymujesiê przynajmniej przez okres 5-ciu lat, z wy-j¹tkiem tych przypadków, w których lecze-nie prowadzono bardzo ma³ymi dawkamiGS [19]. Wp³yw leczenia GS na czynno�æwydalnicz¹ nerek jest niejednoznaczny i wy-daje siê byæ bardziej wyra¿ony w grupie cho-rych zwiêkszonego ryzyka (wiêkszy bia³ko-mocz, bardziej aktywne, (czê�ciowo) odwra-calne zmiany histologiczne) [1,11,13].

Leczenie cytotoksycznei immunosupresyjneRozwa¿aj¹c wskazania do leczenia cy-

totoksycznego lub/i immunosupresyjnego uchorego na IgAN, nale¿y szczególnie wni-kliwie przeanalizowaæ dotychczasowy prze-bieg schorzenia, wyniki badañ dodatkowych

� tonsilektomia� dieta ubogo-antgenowa, kromoglikan sodu� fenytoina, dapsone, danazole� olej rybi� leki hamuj¹ce aktywno�æ uk³adu RAA� glikokortykosteroidy� leki cytotoksyczne, przeciwp³ytkowe, antykoagulanty� immunoglobuliny� leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus, azatiopryna, mykofenolan mofetylu)� antagoni�ci receptora endoteliny (NO, Witamina E)

Tabela IMetody leczenia nefropatii IgA.Therapeutic approaches in IgAN.

Tabela IIAlgorytm postêpowania terapeutycznego u chorych na IgAN.Therapeutic algorithm in patients with IgAN.

1. Grupa I � bia³komocz < 0,5 g/24h; GFR > 60 ml/min� grupa bardzo niskiego ryzyka progresji choroby� brak wskazówek terapeutycznych� zalecana obserwacja oraz coroczna kontrola bia³komoczu dobowego oraz GFR

2. Grupa II � bia³komocz > 0,5 � < 1,0 g/24h; GFR > 60 ml/min� grupa po�redniego ryzyka progresji choroby� wskazane w³¹czenie ACEI lub/i ARB, nawet mimo braku nadci�nienia têtniczego (dawka leku(ów)

powinna byæ zwiêkszana do momentu uzyskania maksymalnej redukcji bia³komoczu orazzalecanych warto�ci ci�nienia têtniczego tj. 125/75 mmHg)

� zaleca siê tak¿e ograniczenie soli w diecie (szczególnie u chorych na nadci�nienie têtnicze),normalizacjê masy cia³a, ograniczenie spo¿ycia alkoholu, zaprzestanie palenia tytoniu

� zaleca siê kontrolê bia³komoczu dobowego co kwarta³, natomiast badanie krwi oraz badanie ogólnemoczu jeden raz w roku

3. Grupa III � bia³komocz > 1,0 � < 3,0 g/24h; GFR < 60 ml/min� grupa du¿ego ryzyka progresji choroby� rozwa¿yæ leczenie GS w pe³nej dawce przez okres sze�ciu miesiêcy (podejmuj¹c decyzjê dotycz¹c¹

GS � terapii nale¿y znaæ wynik badania histopatologicznego bioptatu nerki)� metylprednizolon 1 g i.v. przez trzy kolejne dni w miesi¹cach 1, 3, 5� prednizon 0,5 mg/kg m.c. co drugi dzieñ w miesi¹cach 1-6

4. Grupa IV � bia³komocz > 3,0 g/24h; GFR < 60 ml/min lub jego spadek > 15%/rok� rozwa¿yæ cytostatyki � pocz¹tkowo cyklofosfamid

Page 4: PRACE POGL¥DOWE Nefropatia IgA Œ aspekty … · Nefropatia IgA Œ aspekty terapeutyczne Nefropatia IgA (IgAN) jest obecnie najczŒstsz„ postaci„ pierwotnego zapa-lenia k‡Œbuszków

A. Wiêcek i H. Karkoszka56

� w tym badania histologicznego bioptatunerki oraz schorzenia wspó³istniej¹ce.

Obecno�æ zmian aktywnych, tj.: rozple-mu pozaw³o�niczkowego (pó³ksiê¿yców ko-mórkowych) oraz �ródw³o�niczkowego wobrazie histologicznym bioptatu nerkowego,wi¹¿e siê z ponad pó³tora-krotnie zwiêkszo-nym ryzykiem rozwoju ESRD [6]. Abe i wsp.[1], wykazali, ¿e ryzyko rozwoju ESRD za-le¿y od odsetka k³êbuszków z obecno�ci¹pó³ksiê¿yców. I tak, obecno�æ pó³ksiê¿ycóww 25-30% k³êbuszków doprowadza w okre-sie trzech lat do rozwoju ESRD u 10% cho-rych. Natomiast, 45% chorych z obecno�ci¹pó³ksiê¿yców w ponad 50% k³êbuszkównerkowych wymaga leczenia nerkozastêp-czego po up³ywie trzech lat od wykonaniabiopsji. Z kolei Haas [16], wykaza³ rozwójESRD w ci¹gu trzech lat od wykonania biop-sji u 35% chorych z obecno�ci¹ rozplemu�ródw³o�niczkowego w ponad 50% k³êbusz-ków nerkowych.

Wykonywanie biopsji nerki u chorych naIgAN przed rozpoczêciem leczenia cytotok-sycznego lub immunosupresyjnego potwier-dzi³o wcze�niejsze przypuszczenia, ¿e cho-rzy z obecno�ci¹ zmian aktywnych w obra-zie histologicznym odnosz¹ z tego leczenianajwiêksze korzy�ci [36]. Tumulin i wsp. [36],analizowali grupê 12 chorych na IgAN zpostêpuj¹cym upo�ledzeniem czynno�ciwydalniczej nerek oraz obecno�ci¹ pó³ksiê-¿yców w > 10% k³êbuszków. Po up³ywie 6-miesiêcznego leczenia GS i cyklofosfami-dem uzyskano znamienne zmniejszeniebia³komoczu oraz poprawê czynno�ci wy-dalniczej nerek. Stabilna czynno�æ wydal-nicza nerek oraz warto�æ bia³komoczu utrzy-mywa³a siê równie¿ po 36-miesi¹cach odzakoñczenia leczenia. Tylko u 8,5% chorychgrupy leczonej rozwinê³a siê ESRD w po-równaniu do 42% chorych historycznej gru-py kontrolnej. Kontrolna biopsja nerki wy-konana po zakoñczeniu 6-miesiêcznego le-czenia wykaza³a prawie ca³kowity zanik pó³-ksiê¿yców komórkowych oraz rozplemu�ródw³o�niczkowego, zahamowanie w³ók-nienia tkanki �ródmi¹¿szowej oraz zanikucewek. Równie¿ McIntyre i wsp. [24], oce-niali skuteczno�æ leczenia dziewiêciu cho-rych z IgAN oraz obecno�ci¹ pó³ksiê¿ycówkomórkowych w 20-70% k³êbuszków. Po 6-miesiêcznym leczeniu cykofosfamidem iprednizonem, przez okres kolejnych dwóchlat kontynuowano leczenie prednizonem zazatiopryn¹. Odleg³a obserwacja tych cho-rych wykaza³a, ¿e kombinacja GS ze �rod-kami alkiluj¹cymi prowadzi do zmniejszeniabia³komoczu i poprawy GFR. Tak¿e w tymprzypadku, kontrolna biopsja nerki wykona-na po zakoñczeniu leczenia cyklofosfami-dem wykaza³a znaczn¹ redukcjê aktywno-�ci histologicznej. W trzech przypadkachstwierdzono zwiêkszenie odsetka glomeru-losklerozy w porównaniu do wyj�ciowegoobrazu histologicznego. Podobnie Ballardiei Roberts [2], wykazali znamiennie lepsz¹czynno�æ wydalnicz¹ nerek po up³ywie 5-letniej obserwacji w grupie 38 chorych zpostêpuj¹c¹ postaci¹ IgAN, stosuj¹c lecze-nie GS i cyklofosfamidem doustnie przez 34-miesi¹ce, a przez kolejne dwa lata GS i aza-tiopryn¹.

Wyniki dotychczasowych badañ wska-zuj¹ na szczególne korzy�ci wynikaj¹ce zleczenia immunosupresyjnego u chorych z

gwa³townie przebiegaj¹c¹ postaci¹ IgANoraz obecno�ci¹ zmian aktywnych (pó³ksiê-¿yce komórkowe, rozplem wewn¹trzw³o-�niczkowy) w obrazie histologicznym biop-tatu nerki [19,36]. Leczenie immunosupre-syjne jest równie¿ wskazane u chorych naIgAN, którzy nie uzyskali remisji choroby wtrakcie leczenia zachowawczego, gdy wy-dalanie bia³ka z moczem przekracza 1,0 g/24h, stwierdza siê postêpuj¹ce upo�ledze-nie czynno�ci wydalniczej nerek, a w obra-zie histologicznym nie obserwuje siê zde-cydowanej przewagi zmian przewlek³ychnad aktywnymi [13,19]. W pozosta³ych przy-padkach uboczne efekty leczenia immuno-supresyjnego przewa¿aj¹ nad korzy�ciamiwynikaj¹cymi z tak agresywnej terapii [11,13,19].

Badania oceniaj¹ce skuteczno�æ cyklo-sporyny w leczeniu chorych na IgAN nie s¹zachêcaj¹ce [21], przez co nie znajduje onaszerszego zastosowania w leczeniu tej gru-py chorych.

Maes i wsp. [23], badali skuteczno�æmykofenolanu mofetylu (MMF) u chorych naIgAN z upo�ledzon¹ czynno�ci¹ wydalnicz¹nerek (klirens inuliny > 20 ml/min; < 70 ml/min) i/lub bia³komoczem przekraczaj¹cym1,0 g/24h, nadci�nieniem têtniczym oraz nie-korzystnymi zmianami histologicznymi. Wtrakcie 3-letniej obserwacji nie wykazanoró¿nic w czynno�ci nerek miêdzy grup¹ 21chorych otrzymuj¹cych MMF, a 12 chorymigrupy kontrolnej. Podobnie Frisch i wsp. [14],nie stwierdzili korzystnego wp³ywu leczeniaMMF w dawce 1,0 g/dobê na przebieg kli-niczny IgAN w grupie 32 chorych z umiar-kowanie upo�ledzon¹ czynno�ci¹ wydalni-cz¹ nerek. Równie¿ retrospektywna anali-za chorych po zabiegu transplantacji nerki,wykaza³a prawie identyczn¹ czêstotliwo�ænawrotu IgAN w nerce przeszczepionej za-równo w grupie chorych otrzymuj¹cych MMF� 8,1% jak i Azatioprynê � 10% [4]. JedynieTang i wsp. [35], stosuj¹c MMF u chorychna IgAN z grupy wysokiego ryzyka progre-sji choroby (bia³komocz powy¿ej 1,0 g/24h,sze�ciomiesiêczny okres leczenia ACEI lubARB, optymalna kontrola ci�nienia têtnicze-go, kreatyninemia poni¿ej 300 µmol/l) przezokres sze�ciu miesiêcy uzyskali korzystneefekty leczenia. W trakcie 72-tygodniowejobserwacji remisjê ca³kowit¹ (redukcja bia³-komoczu poni¿ej 0,3 g/24h) lub czê�ciow¹(redukcja bia³komoczu poni¿ej 50% warto-�ci wyj�ciowej) stwierdzono odpowiednio u80% chorych leczonych MMF i 30% cho-rych grupy kontrolnej. Ponadto, w grupiechorych na IgAN leczonych MMF, stwierdzo-no znamienny wzrost stê¿enia albuminy wsurowicy krwi z 38,3 g/l do 40 g/l oraz spa-dek stê¿enia IgA w surowicy z 3600mg/l do3300 mg/l (p=0,003 dla obu badanych pa-rametrów). W grupie kontrolnej nie uzyska-no podobnych zmian. Odmienne wynikiomówionych badañ [14,23,35], mog¹ wska-zywaæ, ¿e skuteczno�æ MMF w leczeniuchorych na IgAN mo¿e wynikaæ ze zró¿ni-cowania genetycznego badanej populacji(azjatycka vs kaukaska), p³ci (agresywniej-szy przebieg IgAN stwierdzono u mê¿czyznrasy kaukaskiej), dawki MMF w przelicze-niu na kilogram masy cia³a oraz stopnia za-awansowania choroby [22]. Tak wiêc, MMFnie nale¿y w chwili obecnej do leków pierw-szego rzutu w leczeniu chorych na IgAN.

Istnieje potrzeba przeprowadzenia du¿ych,wieloo�rodkowych, randomizowanych ba-dañ klinicznych celem oceny skuteczno�cioraz ustalenia wskazañ do leczenia MMF wgrupie chorych na IgAN.

Pi�miennictwo1. Abe T., Kida H., Yshimura H. et al.: Participation of

extracapillary lesions (ECL) in progression of IgAnephropathy. Clin. Nephrol. 1986, 25, 37.

2. Ballardie F.W., Roberts I.S.D.: Controlled prospec-tive trial of prednisolone and cytotoxics in progres-sive IgA nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2002,13, 142.

3. Bennett W.M., Walker R.G., Kindkaid-Smith P.:Treatment of IgA nephropathy with eicosapentanoicacid (EPA): a two-year prospective trials. Clin.Nephrol. 1989, 31, 129.

4. Chandrakantan A., Ratanapanichkich P., Said M.et al.: Recurrent IgA nephropathy after renal trans-plantation despite immunosuppressive regimen withmycophenolate mofetil. Nephrol. Dial. Transplant.2005, 20, 1214.

5. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al.: Theseventh report of the Joint National Committee onprevention, detection, evaluation, and treatment ofhigh blood pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003,289, 2560.

6. D'Amico G.: Natural history of idiopathic IgA neph-ropathy: Role of clinical and histological prognosticfactors. Am. J. Kidney Dis. 2001, 36, 227.

7. Descamps-Latscha B., Witko-Sarsat V., Nguyen-Khoa T. et al.: Early prediction of IgA nephropathyprogression: proteinuria and AOPP are strong prog-nostic markers. Kidney Int. 2004, 66, 1606.

8. Donadio J.V., Bergstrahl E.J., Grande J.P. et al.:Proteinuria patterns and their association with sub-sequent end-stage renal disease in IgA nephropa-thy. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, 1197.

9. Donadio J.V., Bergstralh E.J., Oxford K.P. et al.: Acontrolled trial of fish oil in IgA nephropathy. N. Engel.J. Med. 1994, 331, 1194.

10. Donadio J.V., Grande J.: IgA Nephropathy. N. Engl.J. Med. 2002, 347, 738.

11. Feehally J.: Treatments options for IgA Nephropa-thy. Rev. Port. Nefrol. Hipert. 2005, 19, 193.

12. Floege J., Eitner F.: Present and future therapy op-tions in IgA-nephropathy. J. Nephrol. 2005, 18, 354.

13. Floege J.: Evidence based recommendations forimmunosupression in IgA nephropathy: handle withcaution. Nephrol. Dial. Transplant. 2003, 18, 241.

14. Frisch G., Rosenstock J., Markowitz G. et al.:Mycophenolate mofetil (MMF) vs placebo in patientswith moderately advanced IgA nephropathy: a dou-ble-blind randomized controlled trial. Nephrol. Dial.Transplant. 2005, 20, 2139.

15. Furuse A., Hiramatsu M., Adachi N.: Dramatic re-sponse to corticosteroid therapy of nephrotic syn-drome associated with IgA nephropathy. Int. J. Ped.Nephrol. 1985, 6, 205.

16. Haas M.: Histological subclassification of IgA neph-ropathy: clinicopathologic study of 244 cases. Am. J.Kidney Dis. 1997, 29, 829.

17. Kanno Y., Okada H., Saruta T. et al.: Blood pres-sure reduction associated with preservation of renalfunction in hyertensive patients with IgA nephropa-thy: A 3-year follow-up. Clin. Nephrol. 2000, 54, 360.

18. Katafichi R., Ikeda K., Mizusama T. et al.: Control-led prospective trial of steroid treatment in Iga neph-ropathy: a limitation of low-dose prednizolonetherapy. Am. J. Kidney Dis. 2003, 41, 972.

19. Laville M., Alamartine E.: Treatment options for IgAnephropathy in adults: a proposal for evidence-basedstrategy. Nephrol. Dial. Transplant. 2004, 19, 1947.

20. Lai K.N., Lai F.M., Ho C.P. et al.: Corticosteroidtherapy in IgA nephropathy with nephritic syndrome:a long term controlled trial. Clin. Nephrol. 1986, 26,174.

21. Lai K.N., Lai F.M., Li P.K. et al.: Cyclosporin treat-ment of IgA nephropathy: a short term controlled trial.Br. Med. J. 1987, 295, 1165.

Page 5: PRACE POGL¥DOWE Nefropatia IgA Œ aspekty … · Nefropatia IgA Œ aspekty terapeutyczne Nefropatia IgA (IgAN) jest obecnie najczŒstsz„ postaci„ pierwotnego zapa-lenia k‡Œbuszków

57Nefrologia i Dializoterapia Polska � 2006 � 10 � Numer 2

22. Locatelli F., Del Vecchio L., Pozzi C.: IgA glomeru-lonephritis: beyond the angiotensin-converting en-zyme inhibitors. Nature Clinical Practice Nephrology.2006, 2, 24.

23. Maes B.D., Oyen R., Claus K. et al.: Mycophenolatemofetil in IgA nephropathy: results of a 3-year pro-spective placebo-controlled randomized study. Kid-ney Int. 2004, 65, 1842.

24. Mc Intyre C.W., Gluck R.J., Lambie S.H.: Steroidand cyclophosphamide therapy for IgA nephropathyassociated with crescentic change: An effective treat-ment. Clin. Nephrol. 2001, 56, 193.

25. Nakao N., Yoshimura A., Morita H. et al.: Combi-nation treatment of angiotensin-II receptor blockerand angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomizedcontrolled trial. Lancet 2003, 361, 117.

26. Orth S.R., Stockmann A., Conradt C. et al.: Smok-ing as a risk factor for end-stage renal failure in menwith primary renal disease. Kidney Int. 1998, 54, 926.

27. Pettersson E.E., Rekola S., Berglund L. et al.:Treatment of IgA nephropathy with omega-3-

polyunsatured fatty acids: a prospective trial. Clin.Nephrol. 1994, 41, 183.

28. Pozzi C., Andrulli S., Del Vecchio L. et al.: Corticos-teroid effectiveness in IgA nephropathy: long-termresults of a randomized controlled trial. J. Am. Soc.Nephrol. 2004, 15, 157.

29. Praga M., Gutierrez E., Gonzalez E. et al.: Treat-ment of IgA nephropathy with ACE inhibitors: Arandomized and controlled trial. J. Am. Soc. Nephrol.2003, 14, 1578.

30. Radford M., Donadio J.V., Bergstrahl E. et al.: Pre-dicting renal outcome in IgA nephropathy. J. Am. Soc.Nephrol. 1997, 8, 199.

31. Schena F.P, D'Altri C., Cerullo G.: ACE gene poly-morphism and IgA nephropathy: An ethnically homo-geneous study and a meta-analysis. Kidney Int. 2001,60, 732.

32. Schrijvers B.F., Flyvbjerg A., de Vriese A.S.: Therole of vascular endothelial growth factor (VEGF) inrenal patophysiology. Kidney Int. 2004, 65, 2003.

33. Strippoli G., Mano C., Schena F.: An 'evidnce-based'

survey of therapeutic options for IgA nephropathy:assessment and criticism. Am. J. Kidney Dis. 2003,41, 1129.

34. Szeto C.C., Lai F.M., To K.F.: The natural history ofIgA nephropathy among patients with hematuria andminimal proteinuria. Am. J. Med. 2001, 15, 497.

35. Tang S., Leung J.C., Chan L.Y., Lui Y.H. et al.:Mycophenolate mofetil alleviates persistent pro-teinuria in IgA nephropathy. Kidney Int. 2005, 68,802.

36. Tumlin J.A., Lohavichan V., Hennigar R.:Crescentic, proliferative IgA nephropathy: clinicaland histological respons to methylprednisolone andintravenous cyclophosphamide. Nephrol. Dial.Transplant. 2003, 18, 1321.

37. Villon J.J.: Fish oil therapy for IgA nephropathy:efficacy and interstudy variability. J. Am. Soc.Nephrol. 1997, 8, 1739.

38. Xie Y., Chen X., Niski S. et al.: Relationship be-tween tonsils and IgA nephropathy as well as indi-cations of tonsillectomy. Kidney Int. 2004, 65, 1135.