Dr hab. n. med. Michał Kukla

Klinika Gastroenterologii i Hepatologii w Katowicach

Nowe możliwości leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia

wątroby typu C

Rozmieszczenie zakażeń WZW C na świecie

* Szacunkowa liczba osób przewlekle zakażonych (2010).

Lavanchy D. Clin Microbiol Infect. 2011; 17:107–115; CDC:

http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-c.htm;

Inicjatywa WHO: Zapobieganie zakażeniom wirusowym zapaleniem wątroby i ich kontrola http://who.int/csr/disease/hepatitis/GHP_Framework_En.pdf?ua=1.

Afryka 28 mln*

Ameryka Płn. i Pd.

14 mln*

Europa 18 mln*

Bliski Wschód 16 mln*

Region Azji i Pacyfiku 83 mln*

>10% 5–10% 2–5%

<1% Brak danych

1–2%

Częstość występowania zakażeń WZW C

Wystepowanie anty-HCV w polskich badaniach epidemiologicznych

n=2 561

n=143

n=1 069

n=26 057

anty-HCV(+), %

n=4 824

Naturalny przebieg zakażenia WZW C

u pacjentów nieleczonych

% = odsetek poprzedniej grupy;

ESLD — krańcowa niewydolność wątroby (End-Stage Liver Disease).

Di Bisceglie AM, et al. Hepatology. 2000;31:1014–1018;

Chen SL, Morgan TR. Int J Med Sci. 2006;3:47–52;

Alazawi, et al. Aliment pharmacol Ther. 2010;32:344–355.

Narażenie na zakażenie WZW C

Przeszczep/zgon 4,6%/rok

Marskość wątroby 10–15%

Przewlekłe zakażenie 85%

10 20

HCC 3,4%/rok

Spożycie alkoholu, otyłość i współzakażenie HIV lub HBV

powodują przyspieszenie progresji zakażenia WZW C

Niewyrównana czynność wątroby 6,4%/rok

Ustąpienie objawów 15%

wszyscy zbadani anty-HCV 26 057

anty-HCV (+) 496

1,9%

Występowanie anty-HCV HCV RNA wśród pacjentów i personelu zakładów opieki zdrowotnej, nie

realizujących programów terapii wirusowych zapaleń wątroby

Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23: 1213-1217

730 000 anty-HCV (+)

31% HCV RNA (+)

230 000

Polska Grupa Ekspertów HCV (2010)

Wirus zapalenia wątroby typu C jest

wirusem zmiennym genetycznie

Smith DB, et al. Hepatology. 2014;59:318–327. Baza danych sekwencji wirusa zapalenia wątroby typu C (http://hcv.lanl.gov).

Wyróżnia się 7 różnych genotypów i 67

podtypów wirusa zapalenia wątroby typu C

1

4

5

7 2

6

3

HCV jest wirusem z

rodziny Flaviviridae,

którego materiał

genetyczny zawarty jest w

jednoniciowym RNA.

7

* Region, w którym wirus o genotypie 7 (GT7) występuje endemicznie, nie został jeszcze ostatecznie ustalony;

1. Alberti A, Negro F. Liver Int. 2011;31(Suppl. 2):1–3; 2. Kershenobich D et al. Liver Int. 2011;31(Suppl. 2):18–29;

3. Cornberg M et al. Liver Int. 2011;31(Suppl. 2):30–60; 4. Smith DB et al. Hepatology. 2014;59:318–327.

KANADA NIEMCY

STANY ZJEDNOCZONE

FRANCJA

HISZPANIA

ARGENTYNA

Brak danych

BRAZYLIA

WŁOCHY

EGIPT

INDIE

AUSTRALIA

CHINY

WIELKA BRYTANIA

Rozmieszczenie geograficzne genotypów

1–6* wirusa zapalenia wątroby typu C

9 Panasiuk A, Flisiak R, Mozer-Lisewska I i wsp. Przeg Epidemiol 2013, 67.

Genotypy HCV w Polsce 14 651 pacjentów kwalifikowanych do leczenia w latach 2003-2012

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (WZW C) jest znaczącym

ogólnoświatowym obciążeniem dla zdrowia publicznego oraz główną

przyczyną śmiertelności ludzi na całym świecie*

W latach 1990–2010 nastąpił:

• wzrost o 97,1% liczby zgonów związanych z WZW C

• wzrost o 73,3% liczby zgonów wywołanych HCC w przebiegu WZW C

• wzrost o 35,6% liczby zgonów spowodowanych marskością w

przebiegu WZW C

*Na podstawie badania Global Burden of Disease 2010.

Cowie BC, et al. Antivir Ther. 2013;18:953–954;

Lozano R, et al. Lancet. 2012;380:2095–2128.

Szacunkowa liczba zgonów w 2010 r.

spowodowanych zakażeniem HCV

499 000

Z powodu niewydolności

wątroby związanej z WZW C

287 400

Z powodu HCC

195 700

11

Celem leczenia jest eradykacja HCV

SVR 12 lub SVR 24 (sustained virologic response,

trwała odpowiedź wirusologiczna)

SVR ma duże znaczenie, gdyż wiąże się z mniejszą

liczbą powikłań związanych z WZW C

van der Meer AJ, et al. JAMA. 2012;308:2584–2593.

Pacjenci z SVR

Pacjenci bez SVR

Sku

mu

low

any

10

-le

tni o

dse

tek

częs

tośc

i w

ystę

po

wan

ia (

%)

8,9

26,0

1,9

27,4

5,1

21,8

2,1

29,9

25

20

15

10

5

0

30

Śmiertelność z dowolnej przyczyny

Śmiertelność związana z

chorobą lub

przeszczepieniem wątroby

HCC Niewydolność wątroby

530 pacjentów z zaawansowanym zwłóknieniem lub marskością wątroby obserwowano przez 8,4 lat (mediana)

SVR może doprowadzić do regresji zwłóknienia wątroby u pacjentów

ze współzakażeniem HIV/WZW C

Regresję włóknienia uzyskano

u 71% pacjentów z SVR,

w porównaniu z 44% pacjentów bez SVR (p<0,01)

Casado JL, et al. J Viral Hepat. 2013;20:829–837.

Czas (w latach)

Pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o p

otw

ierd

zon

ej

regr

esj

i zw

łókn

ien

ia w

ątro

by

Pacjenci, u których uzyskano SVR

Pacjenci, u których nie uzyskano SVR

0 2 4 6 8 10 12

1,0

0,8

0,6

0,4

0,0

0,2

Analiza 216 pacjentów leczonych

p/WZW C, którzy mieli ≥3

elastografie impulsowe (TE) w

czasie wizyty kontrolnej

Regresję zwłóknienia wątroby

określa się jako obniżenie o ≥1

punkt wyniku w skali METAVIR,

bez pogorszenia stanu przy

kolejnej TE

14

Clinical Practice Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015.

Kogo leczyć?

Postęp w leczeniu zakażeń WZW C. Wzrost wskaźnika SVR

1. AASLD/IDSA. Recommendations for Testing, Managing, and Treating HCV. http://www.hcvguidelines.org

2. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998; 339:1485–1492; 3. Manns MP, et al. Lancet 2001; 358:958–965;

4. Fried MW, et al. N Engl J Med 2002; 347:975–982; 5. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011; 364:1195–1206;

6. Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011; 364:2405–2416; 7. Simeprewir, Informacja o leku, listopad 2013 r.;

8. Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013; 368:1878–1887; 9. Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014; 370:1889–1898;

10. Ferenci P, et al. N Engl J Med 2014; 370:1983–1992.

7

28

42–46

66–75

80–90

0

20

40

60

80

100

IFN 48 tyg.2

IFN + RBV 48 tyg.2

P/R 48 tyg.3,4

TVR/BOC + P/R5,6

SMV/SOF + P/R7,8

Doustne schematy

leczenia9,10

>95

Trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response, SVR) zdefiniowano jako niewykrywalne stężenie RNA WZW C po przynajmniej

12 tygodniach od zakończenia leczenia.1.

1989 2011 2013

16

Składa się z sześciu etapów.

Każdy może być potencjalnym celem leków przeciwwirusowych.

przyłączenie wirionu do komórki gospodarza

endocytoza i fuzja wirionu

inicjacja translacji wirusowego RNA i syntezy prekursorowej

poliproteiny zależnej od miejsca wiązania rybosomu (IRES)

proteolityczne cięcia wirusowego polimeru białkowego przez

proteazy wirusowe i komórkowe

replikacja HCV-RNA

składanie nukleokapsydu, formowanie wirionu w retikulum

endoplazmatycznym (ER), transport i dojrzewanie wirionu w ER

i kompleksie Golgiego, fuzja z błoną lipidową komórki

gospodarza i uwolnienie dojrzałych wirusów.

Cykl replikacyjny wirusa HCV

co wiemy o możliwości wpływu

na kluczowe etapy replikacji HCV

• NS3 (aktywność helikazy) - współtworzy kompleks replikacyjny

HCV RNA; blokuje szlaki sygnałowe TRIF i RIG-I hamuje

indukcję IFN

zahamowanie utrudni replikację, może wspomóc odbudowę

naturalnych mechanizmów odpowiedzi immunologicznej

• NS3/4A (aktywność proteazy) – blokowanie miejsca aktywnego

(inhibitory liniowe lub makrocykliczne)

silny wpływ hamujący na replikację HCV;

NIE są stosowane w monoterapii - selekcja mutantów

co wiemy o możliwości wpływu

na kluczowe etapy replikacji HCV

• NS5B (aktywność polimerazy) – możliwe zahamowanie

aktywności przez fałszywe substraty (analogi nukleozydowe)

lub inhibicję miejsc aktywnych enzymu (nienukleozydowe

inhibitory, potencjalnie 4 miejsca wiązania)

TYLKO w terapii złożonej

• NS5A (udział w replikacji – wzmożenie aktywności NS5B,

składaniu wirionów i uwalnianiu z hepatocyta, modulacja

szlaków sygnałowych - udział w oporności na IFN) – inhibitory

aktywne wobec różnych genotypów

TYLKO w terapii złożonej

Inhibitory proteazy NS3/4A

- telaprewir (Incivo)

- boceprewir (Victrelis)

- symeprewir (Olysio)

- parytaprewir (wchodzi w skład Viekiraxu)

- asunaprevir (BMS-650032)

Symeprewir – inhibitor proteazy serynowej NS3/4A.

Aktywność wobec genotypów 1, 2, 4-6 HCV

Leki o bezpośrednim działaniu

przeciwwirusowym

Inhibitory polimerazy NS5B - RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa.

• nukleotydowe:

sofosbuwir (Sovaldi) –

inhibitor pangenetyczny

• nienukleotydowe:

dazabuvir (Exviera)

Leki o bezpośrednim działaniu

przeciwwirusowym

• Inhibitory NS5A, która ma podstawowe znaczenie

dla replikacji RNA i formowania wirionów HCV.

- daklataswir (Daklinza)

- ledipaswir (wchodzi w skład Harvoni)

- ombitaswir (wchodzi w skład Viekiraxu)

Leki o bezpośrednim działaniu

przeciwwirusowym

Leki złożone:

- sofosbuwir + ledipaswir (Harvoni)

- parytaprewir/ritonawir + ombitaswir (Viekirax)

Leki o bezpośrednim działaniu

przeciwwirusowym

Rodzaj terapii – genotyp 1

683/903 166/361 n/N =

74–79

Jacobson I et al. N Engl J Med 2011; 364; 25: 2405-2416

terapia dwulekowa PegIFNalfa2a + RBV

terapia trójlekowa Telaprevir + PegIFNa2a + RBV

70%

Telaprewir (TVR) Inhibitor Proteazy

NS3

Coś za coś

Leczenie skuteczniejsze lecz trudniejsze

Inhibitory proteazy NS3/4A 2 fali I generacji Symeprewir – zakażenie genotypem 1b

100

80

60

40

20

0

SV

R12 (

%)

80

50

210/

264

65/

130

81

209/

257

50

67/

134

QUEST-1[1] QUEST-2[2]

100

80

60

40

20

0

SV

R12 (

%)

79

37

206/

260

49/

133

PROMISE[3]

Pacjenci wcześniej nieleczeni

Pacjenci z nawrotem

1. Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 1425. 2. Manns M, et al. EASL 2013. Abstract 1413.

3. Lawitz E, et al. DDW 2013. Abstract 869b.

P/R

SMV + P/R

Inhibitor polimerazy NS5B SOFOSBUWIR NEUTRINO: Sofosbuwir + P/R przez 12 tygodni

Pacjenci wcześniej nieleczeni: 17% marskość; 89% GT1; 9% GT4; < 1% GT5; 2% GT6

Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.

Wszyscy

SV

R12 (

%)

89 96

100 100

80

60

40

20

0 GT1 GT4 GT5/6

261/292 27/28 7/7 n/N =

90

295/327

92

80

100

80

60

40

20

0 Bez

marskości Marskość

252/273 43/54

Hezode C et al., AASLD 2012, 755

Inhibitor NS5A Daklatasvir + P/R Genotypy HCV (subgenotypy 1a vs. 1b)

Czy interferon jest niezbędny ?

Kohorta1 (F0-F2 NR)*[1] Kohorta 2 (F3-F4 nieleczeni/NR)*[2]

1. Sulkowski M, et al. EASL 2014. Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O165.

SMV/SOF ±

RBV

SVR12 (%)

SMV/SOF +

RBV

SMV/SOF+

RBV

SMV/SOF SMV/SOF

24 Wks 12 Wks Overall

4/

4

7/

7

8/

9

3/

3

7/

7

3/

3

6/

6

12/

12

8/

9

4/

4

4/

4

5/

6

100 100 93

88

95 100 100

88

100 96

SMV/SOF ±

RBV SMV/SOF +

RBV

SMV/SOF +

RBV

SMV/SOF SMV/SOF

24 Wks 12 Wks Overall

6/

6

11/

11

11/

11

4/

4

7/

7

4/

4

5/

5

13/

14

7/

8

3/

3

7/

8

3/

3

18/

18

38/

40

25/

26

100 100 100 100 100

100

80

60

40

20

0

100 100

89

100 100 100 100 100

89

100 100

83

100 100

89

GT1b

GT1a bez Q80K

GT1a z Q80K

30/

30

7/

17

24/

27

Symeprewir 150mg + SOF 400 mg +/- RBV

Odsetki odpowiedzi w badaniu COSMOS

Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-21.

Daklataswir + Sofosbuwir +/- Rybawiryna

Wcześniej nieleczeni: GT 2 lub 3 Wcześniej nieleczeni: GT 1a lub 1b

DCV = daklataswir; SOF = sofosbuwir; RBV = rybawiryna

Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-21

Daklataswir + Sofosbuwir +/- Rybawiryna

Wcześniej nieleczeni: GT 1a lub 1b Po nieskutecznym P/R + BOC/TEL GT 1a lub 1b

DCV = daklataswir; SOF = sofosbuwir; RBV = rybaviryna

32

LDV/SOF

8 tygodni

(n = 215)

LDV/SOF+RBV

8 tygodni

(n = 216)

LDV/SOF

12 tygodni

(n = 216)

SVR

94%

(202/215)

93%

(201/216)

96%

(208/216)

Genotyp

Genotyp 1a

93%

(159/171)

92%

(159/172)

96%

(165/172)

Genotyp 1b

98%

(42/43)

95%

(42/44)

98%

(43/44)

HARVONI (400 mg SOF / 90 mg LDV)

Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-3

Dorośli uprzednio nieleczeni bez marskości wątroby

Kowdley KV et al. N Eng J Med 2014; 370(20):1879-88

33

LDV/SOF

12 tygodni

(n = 214)

LDV/SOF + RBV

12 tygodni

(n = 217)

LDV/SOF

24 tygodnie

(n = 217)

LDV/SOF + RBV

24 tygodnie

(n = 217)

SVR

99% (210/213) 97% (211/217) 98% (213/217) 99% (215/217)

Genotyp

Genotyp 1a 98% (142/145) 97% (143/148) 99% (144/146) 99% (141/143)

Genotyp 1b 100% (67/67 99% (67/68) 97% (67/69) 100% (72/72

Marskość

Nie 99% (176/177

97% (177/183) 98% (181/184) 99% (178/180)

Tak 94% (32/34) 100% (33/33) 97% (32/33) 100% (36/36)

HARVONI (400 mg SOF / 90 mg LDV)

Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-1

Dorośli uprzednio nieleczeni bez lub z marskością wątroby

Kowdley KV et al. N Eng J Med 2014; 370(20):1879-88

Sofosbuwir + Ledipaswir (Harvoni) badanie ION-2

Nieskuteczność

P/R

Nieskuteczność

Terapii 3L

Afdhal N, et al. EASL 2014. Abstract O109.

Afdhal N, et al. N Engl. J Med. 2014;370:1483-1493.

40/

43

62/

66

45/

47

62/

64

58/

58

49/

50

58/

59

51/

51

12 tyg. 24 tyg.

LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBV LDV/SOF LDV/SOF

SV

R12 (

%)

100

80

60

40

20

0

93 94 96 97 100 98 98 100

składowe schematu terapii 3D firmy

AbbVie

Inhibitor proteazy

NS5A

Inhibitor polimerazy PTV/r parytaprewir/r*

OBV ombitaswir

DSV dazabuwir

* Właściwości farmakokinetyczne parytaprewiru wzmacnia rytonawir

(parytaprewir/r); rytonawir nie wykazuje aktywności przeciwko WZW C.

Wiązanie receptora i endocytoza

Transport i uwalnianie

Fuzja i odpłaszczenie

Składanie wirionów

Replikacja RNA

Translacja i przetwarzanie poliprotein

SAPPHIRE I: 3DAA u chorych wcześniej nieleczonych

1. Feld JJ, et al. EASL 2014. Abstract O60. Reproduced with permission. 2. Feld JJ, et al. N Engl J Med.

2014;370:1594-1603.

SV

R12 (

%)

GT1a GT1b

Parytaprewir/ombitasvir +

dasabuvir + RBV

100

75

50

25

0 All

Patients

96.2 95.3 98.0

455/

473

307/

322

148/

151

SAPPHIRE II: 3DAA u chorych po nieskutecznej terapii P/R

Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract O1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.

SV

R12 (

%)

100

80

60

40

20

0 Wszyscy GT1a GT1b

Wynik leczenia P/R

Nawrót

Odp. częściowa

Brak odpowiedzi

95.3 100

95.2 94.0 100 100

95.4 97.2 94.9

TURQUOISE II: 3 DAAs + RBV u chorych z marskością

12 tyg.

24 tyg. 100 100

Naive Relapse

100 100 85.7 100 100 100

Partial

Response

Null

Response

GT1b

Poordad F, et al. EASL 2014. Abstract O163. Reproduced with permission. Poordad F, et al al. N Engl J

Med. 2014;370:1973-1982.

SV

R1

2 (

%)

Naive Relapse Partial

Response

Null

Response

GT1a

59/

64

14/

15

52/

56

13/

13

11/

11

40/

50

10/

10

39/

42

100

80

60

40

20

0

92.2 92.9 93.3 100 100 100

80.0

92.9 100

80

60

40

20

0

22/

22

25/

25

18/

18

20/

20

6/7 14/

14

3/3 10/

10

39

Leki zarejestrowane w Unii Europejskiej do leczenia pzwC w 2015r

Clinical Practice Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015.

40

Clinical Practice Guidelines. EASL Recommendations

on Treatment of Hepatitis C 2015

41

Rekomendacje do leczenia pacjentów z infekcją HCV

lub koinfekcją HCV/HIV bez marskości wątroby wcześniej

nieleczonych lub leczonych nieskutecznie PegIFN-α i RBV

Clinical Practice Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015.

42

Rekomendacje do leczenia pacjentów z infekcją HCV lub koinfekcją

HCV/HIV z marskością wątroby skompensowaną (Child-Pugh A)

wcześniej nieleczonych lub po niepowodzeniu terapii PegIFN-α i RBV.

Clinical Practice Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015.

43

• Opracowanie metod namnażania HCV umożliwiło

dokładne poznanie struktury wirusa oraz rozpoczęcie prac

nad lekami o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym

• Od roku 2010 akceleracja badań nad lekami anty-HCV

• Terapie stają się coraz skuteczniejsze i bezpieczniejsze

• Zakażenie HCV będzie prawdopodobnie pierwszą w pełni

wyleczalną chorobą przewlekłą

• Możliwa jest eradykacja zakażenia w skali globalnej

• Zapewnienie szerokiego dostępu do terapii bezinterferonowych

• Genotyp 3?

PODSUMOWANIE

Bezpieczeństwo

Sk

ute

czn

oś

ć

Peg/RBV

Peg/RBV

+ BOC/TVR

IFN-free

DAA combo

IFN-free

DAA combos

Peg/RBV

+ 2 DAAs

1 tabl, 1 x dz.

No AEs,

100% SVR

„Perfectovir”

Co dalej?

Idealna terapia

Peg/RBV

+ 2-gen DAA

Skuteczność 100%

Stosowanie doustne

Proste dawkowanie (1 tabletka dziennie)

Krótki czas trwania terapii

Jeden lek/zestaw leków dla wszystkich genotypów

Bez objawów niepożądanych

Nie powodujący lekooporności

NISKA CENA

Telaprevir

Boceprevir

Symeprevir

Sofosbuvir

Daclatasvir

Faldaprevir Ledipasvir

Ombitasvir Dazabuvir Parytaprewir/

rytonawir

AbbVie Schemat 3D Viekirax Exviera